KR20100102660A - 항-골수종 약제로서의 이소티오시아네이트 유도체의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 골수종의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 식 (I,II)을 갖는 글루코모린긴 및 그의 데스-티오-글루코시드의 용도에 관한 것이다.

Description

항-골수종 약제로서의 이소티오시아네이트 유도체의 용도{Use of isothiocyanate derivatives as anti-myeloma agents}
본 발명은 글루코모린긴(glucomoringin) 또는 상응하는 이소티오시아네이트 유도체의 항-골수종 약제로서의 용도에 관한 것이다.
야채는 화학예방적 활성을 갖는 화합물의 가장 중요한 공급원(source)이다: 그 중에서, 십자화과 식물(Brassicaceae)(예, 브로콜리, 브루셀 스프라우트(Brussels sprout), 콜리플라워 등)에서 생산되는 이소티오시아네이트(ITC)는 ITC-유도 종양 성장 억제에 대한 Sidransky의 첫 번째 연구 이후 최근 많은 관심을 끌고 있다[1].
야채에서, ITC는 글루코시놀레이트(glucosinolate (GL))로 불리는 비활성 전구체의 형태로 저장되고, 조직 손상 후에 미로시나제(myrosinase)(MYR, E.C. 1.2.1.147), 정상 조건하에서 GL로부터 물리적으로 분리된 티오글루코시드 글루코히드롤라제(thioglucoside glucohydrolase)가 관여된 효소에 의한 가수분해에 의해 방출될 수 있다[2,3].
사람을 포함한 포유동물의 장 미생물총(microflora)이 미로시나제-유사 활성을 갖기 때문에 GL도 그들의 소화 관에서 ITC로 변환될 수 있다[4,5].
ITC는 상이한 인 비보 임상전 시험에서 종양 성장의 억제자로 보고되어 왔고 [6-8] 또한 역학적 연구는 십자화과 식물의 식이 섭취와 폐암, 유방암 및 결장암의 발병 위험과의 반비례 관계를 밝혔다[9-11].
ITC는 암 진행에 대해 그의 보호 활성을 나타냄으로써 많은 효과를 갖는다: ITC는 i) 글루타티온-S-전이효소(glutathione-S-transferase (GST)) 및 퀴논-환원효소 (QR)와 같은 상-2-효소(phase-2-enzyme)[12-15]를 Nrf-2 경로를 통해 유도하고 ii) 세포 사이클 정지 및 세포자멸사(apoptosis)를 유발하고 [16-18], iii) 상-1-효소 및 NF-kB 관련 유전자를 억제할 수 있다[19,20].
술포라페인(sulforaphane)은 그의 화학예방제로서의 역할로 인해 최근 몇 년간 널리 연구되었고 다양한 연구는 신규한 화학요법 화합물로서의 그의 잠재적 용도를 증명하였다[7,11,20].
글루코모린긴 (GMG)은 글루코시놀레이트 (GL) 패밀리의 특이한 일원으로 그의 곁사슬의 두 번째 사카라이드 잔기(saccharidic residue)에 특이한 특성을 나타낸다. 이 GL은, 그 중 M. 올레이페라(M. oleifera)가 가장 널리 분포해 있는, 14개의 종으로 이루어진 모링가 (Moringaceae) 속에 속하는 야채에 존재하는 통상적인 2차(secondary) 대사 산물이다. M. 올레이페라는 많은 열대 또는 적도 지방에서 자라는 다목적 나무이다. 민간요법에서 상기 식물의 종자 및 다른 부분의 의학적 가치가 오래전부터 인식되어 왔다[21]. GMG의 미로시나제-가수분해의 결과인 글리코실화된 이소티오시아네이트 (glycosylated isothiocyanate: GMG-ITC)는 광범위한 생물학적 활성을 보이는 것으로 밝혀져 왔고 효과적인 항 종양 촉진 활성을 발휘함도 밝혀졌다[22]. GMG-ITC는 순수한 GMG로부터 시작하여 많은 양으로 정제될 수 있다. 액체이고, 휘발성이고 톡 쏘는 냄새를 갖는 다른 천연 생물활성 ITC와는 달리 GMG-ITC는 실온에서 고체이고, 무향인 안정한 화합물이다.
다발 골수종은 골격 파괴, 신부전, 빈혈 및 고칼슘혈증을 특징으로 하는 형질 세포의 악성 질환(malignant disease)이다 [23]. 진단시 연령의 중앙값은 68세이다. 골수종은 백인 인구에서 모든 악성 질환의 1%를 차지하고 흑인 인구에서 2%를 차지하고 모든 혈액성 암의 각각, 13% 및 33%를 차지한다 [24].
골수종의 치료는 보조적인 치료 및 주입식 화학요법을 포함하고 보다 어린 환자의 경우, 높은 투여량의 화학요법 및 자가이식이 뒤따른다 [25]. 골수종의 생물학적 이해의 이용은 새로운 치료적 접근의 개발을 가져왔다 [26]. 이 새로운 치료법에 의해 골수종의 치료에 주요한 진전이 있었지만, 현재 표준적인 치료의 대체를 위한 역할은 하지 못한다. 따라서, 신규하고, 보다 활성이고 및/또는 대안적인 약제에 대한 지속적인 필요가 존재한다.
하기의 식을 갖는 글루코모린긴 (GMG) 또는 그의 데스-티오-글루코시드 (des-thio- glucoside (GMG-ITC))가 골수종 세포주에 대하여 주목할 만한 세포 독성 활성을 가짐이 밝혀졌다:
Figure pct00001
또한 상기 활성은 인비보 실험 모델에서 확인되었다.
본 발명은 따라서 골수종, 특히 다발골수종의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 GMG 또는 GMG-ITC의 용도에 관한 것이다.
고려하는 치료적 용도를 위해, GMG 또는 GMG-ITC는 투여 제형, 특히 소화관내 또는 비경구적 투여를 위한 투여 제형으로 잘 알려진 방법에 따라 적절히 제제화될 수 있을 것이다.
적절한 조성물의 예는 정제, 캡슐, 근육내 또는 정맥내 주사를 위한 멸균된 용액 또는 현탁액 등을 포함한다. 실제 투여량 및 치료 프로토콜은 통상적인 것과 같이 여러 요인들, 즉 약동학 및 독성학적 특성, 환자의 상태 (체중, 성별 및 나이), 질병의 스타디에이션(stadiation)에 따라 결정될 것이다. 당업자는 확립된 방법에 따라 가장 효과적인 투여 요법을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. GMG 및 GMG-ITC의 제한된 독성의 관점에서 볼 때, 더 높은 투여량도 배제될 수 없지만, 사람에게 효과적인 치료 용량은 1 mg/Kg/die 내지 30 mg/Kg/die의 범위일 것으로 사료된다.
GMG 및 GMG-ITC는 단독 치료 요법으로서 또는 골수종의 치료를 위해 이미 이용가능한 다른 알려진 화학요법 약제와 배합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에서 더 자세하게 기술될 것이다.
실시예 1 화합물의 분리 및 정제
GMG 및 GRA는 각각 모링가 올레이페라 L.(Moringa oleifera L.(Moringaceae 과)) 및 브라시카 올레라시 L.(Brassica oleracea L. (Brassicaceae 과; var. acephala; subvar. laciniata)) 종자로부터 분리하였다. 상기 두 GL은 두 개의 순차적인 단계로, 전에 보고된 방법[27, 28]에 따라 음이온 교환 및 크기 배제(size exclusion) 크로마토그레피에 의해 정제하였다. 각각의 GL을 1H 및 13C NMR 분광기에 의해 규명하고 순도는 ISO 9167-1 방법[29]에 따라 데술포-유도체(desulfo-derivative)의 HPLC 분석에 의해 분석하여 피크 면적 값에 기초하여 약 99%, 그러나 그들의 높은 흡습성(high hygroscopic property)으로 인해 중량에 기초하여서는 약 90-92%를 얻었다. 효소 MYR은 약간 변형된 보고된 방법[30]에 따라 시나피스 알바 L.(Sinapis alba L.)의 종자로부터 분리하였다. 본 연구에 사용된 스톡 용액(stock solution)은 ~60 유닛/mg 가용성 단백질의 특이활성도(specific activity)를 가졌고, 34 U/ml로 H2O에 희석한 후 4℃에 두었다. 1 MYR 유닛은 37℃, pH 6.5에서 시니그린(sinigrin) 1 μmole/분을 가수분해할 수 있는 효소의 양으로 정의하였다. MYR 용액을 사용할 때까지 멸균된 물 중에 4℃에서 보관하였다. GMG-ITC를 37℃, pH 6.5의 0.1 M 포스페이트 버퍼에서 수행한 미로시나제에 의해 촉매된 GMG의 가수분해를 통해 생산하였다. 순수한 GMG 7.0그램을 버퍼 350mL에 용해시켜 반응 혼합물을 제조하고 후에 미로시나제 40 U를 첨가하여 용액을 37℃에서 4-6 시간 동안 두었다. 순수한 GMG의 GMG-ITC로의 완전한 전환은 반응 혼합물 중 GMG가 완전히 사라질때 까지 그 감소를 모니터링 할 수 있게 하는 데술포-유도체의 HPLC 분석[29]에 의해 확인하였다. 그 후, 아세토니트릴을 최종 농도가 10%가 될 때까지 첨가하고, GMG-ITC를 Frac-900 분획 수집기 및 UV 모니터 UPC-900 (Amersham Bioscences)를 갖춘 AKTA-FPLC에 연결된, LiChrospher RP-C18 (MERCK) 또는 SOURCE 15 RPC (Amersham Biosciences)로 채워진 HR 16/10 컬럼을 사용하여 수행하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 10%로 세척한 뒤, 60% 아세토니트릴까지의 구배로 용리를 수행하였다. 분획을 모아 Inertsil ODS3 컬럼 (250 x 3 mm, 5 mm)이 장착된 Hewlett-Packard Model 1100 HPLC 시스템을 사용하여 분석하였다. 크로마토그래피는 30℃에서 1 mL/분 유속으로, 20분 동안 30% 아세토니트릴 (B)로부터 80% 까지, 물 (A) 과 아세토니트릴 (B)의 선형 구배로 용리시켜 수행하였다. GMG-ITC의 용리를 229 nm에서 흡광도를 모니터링하면서 다이오드 어레이(array)에 의해 검출하였다. GMG-ITC를 포함하는 분획 (피크 순도 > 99%)을 모아, 회전 증발기에서의 농축에 의해 용매를 제거하고 최종 용액을 동결 건조시켰다. GMG-ITC를 1H- 및 13C-NMR 질량 분석 기술에 의해 규명하고 명백하게 식별하였다.
실시예 2 생물학적 결과
인 비트로 데이터:
표 1은 H460 인간 폐 종양 세포주의 글루코모린긴에 대한 감수성을 나타낸다. 미로시나제의 존재하에서 GMG 농도의 증가는 세포독성 효과를 가져왔다.
Figure pct00002
이소티오시아네이트 (GMG-ITC)로부터 유래한, 인간 종양 세포주의 패널(panel) 상에서 모링가의 세포독성 활성. 동일한 표에서, 참고 표준으로서의 ITC 술포라페인(ITC sulphorafane (GRA))으로 얻은 값이 하기 표 2에 보고된다.
Figure pct00003
표에 보고된 데이터는 ITC가 상이한 종양 타입의 다른 종양 세포주에 비하여 골수종 세포주에서 더 세포독성이 높다는 것을 명백히 보여준다.
인비보 연구
표 3에서 피하로 이식된(s.c. transplanted) 인간 골수종 종양 세포주를 갖는 SCID 생쥐에 인 비보로 투여된 GMG-ITC의 항 종양 활성이 보고된다.
Figure pct00004
GMG-ITC를 인간 난소 암종 A2780에서 시험했을 때, 항 종양 활성은 하기 표 4에 보고된 바와 같이 낮았다.
Figure pct00005
참조
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Claims (4)

  1. 골수종의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 하기의 식을 갖는 글루코모린긴 및 그의 데스-티오-글루코시드의 용도:
    Figure pct00006

  2. 제1항에 있어서, 상기 약제는 글루코모린긴인 것인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제는 글루코모린긴 데스-티오-글루코시드인 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수종은 다발골수종인 것인 용도.
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