KR20100059885A

KR20100059885A - 에탄올의 영향에 대하여 내성을 가지는 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물

Info

Publication number: KR20100059885A
Application number: KR1020107006071A
Authority: KR
Inventors: 한스-울리히 페테라이트; 헤마 라비샨카르; 아쉬니 사멜
Original assignee: 에보니크 룀 게엠베하
Priority date: 2007-09-21
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2010-06-04
Also published as: CA2699227A1; EP2187876B1; JP2010539197A; SI2187876T1; EP2187876A1; US9700520B2; JP5204847B2; MX2010003032A; IL203901A; CN101801357A; US20100226978A1; WO2009036812A1; BRPI0721990A2; BRPI0721990B8; PL2187876T3; ES2393934T3; CA2699227C; CN101801357B; BRPI0721990B1; KR101424653B1

Abstract

본 발명은 오피오이드인 1종 이상의 제약학적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하며, 상기 코어는 적어도 제약 조성물의 방출을 조절하는 하나의 코팅 층에 의해 코팅되고, 상기 코팅 층은 i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40-95 중량%의, 1종 이상의 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체, 및 ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5-60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매체에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온계 중합체 또는 공중합체의 중합체 혼합물을 포함하며, 상기 코팅 층은 중합체 혼합물의 건조 중량으로 계산하여 110 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제를 추가적으로 포함하고, 상기 코팅 층은 코어의 중량으로 계산하여 60 중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

에탄올의 영향에 대하여 내성을 가지는 ＰＨ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물{PH-DEPENDENT CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL OPIOID COMPOSITION WITH RESISTANCE AGAINST THE INFLUENCE OF ETHANOL}

본 발명은 활성 화합물의 방출에 대한 에탄올의 영향에 감소된 감수성을 가지는, 마약성 약물 (오피오이드(opioid))용의 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

US 2003/0118641 A1호는 추출가능 오피오이드를 함유하는 경구용 제약학적 형태의 남용 가능성을 감소시키기 위한 절차에 대해 기술하고 있다. 상기 절차에서는, 구체적으로 통상적인 가정용 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 보드카, 화이트 와인 식초, 열수 또는 과산화물, 희석 알콜 중 0.01 HCl에 의한 활성 화합물 추출에 대한 내성이 야기되어야 했다. 활성 화합물을 매트릭스-형성 중합체 및 이온 교환 물질, 예컨대 스티렌-디비닐벤젠 중합체와 함께 미분화된 형태로 제제화하는 것이 제안되고 있다. 이온 교환 물질이 활성 화합물 추출에 대한 증가된 내성의 기능에 결정적이다. 매트릭스-형성 중합체는 명확하게 제약학적 코어를 위한 구조-형성 제제로서 기능한다. 가능한 물질들의 많은 목록이 매트릭스-형성 중합체용으로 특정되어 있는데, 많은 다른 물질들과 함께 폴리메타크릴레이트도 포함하고 있다. 바람직한 매트릭스-형성 제제는 C₁-C₆-히드록시알킬-셀룰로스이다.

US 2004/0052731 A1호는 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성 감소에 기여해야 하는, 특히 오피오이드 활성 화합물에 적합한 제약학적 형태에 대해 기술하고 있다. 친지성 활성 화합물 변형체를 예를 들면 지방산 또는 가교결합 수용성 다당류와 같은 수불용성 첨가제와 조합하는 것이 제안되고 있다.

US 2005/0163856 A1호는 용매 중의 용해 및 이후의 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성이 감소된 옥시코돈-함유 제약학적 형태를 사용한, 통증으로 고통받는 환자의 치료를 위한 치료 절차에 대해 기술하고 있다. 이를 위하여, 활성 화합물은 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스로 구성되는 군에서 선택되는 매트릭스-형성 중합체와 함께 제제화되어야 한다.

WO 2006/002884 A1호는 500 N 이상의 파괴 내성(fracture resistance)을 가지는 중합체, 특히 폴리알킬렌 옥시드를 함유하는, 남용으로부터 보호되는 경구 투여 형태에 대해 기술하고 있다.

WO 2006/094083 A1호는 조절되는 벤라팍신 방출 특성을 가지는 제약학적 형태에 대해 기술하고 있다. 에탄올 첨가에 의한 남용 가능성의 감소를 위하여, 활성 화합물은 겔화 가교결합 중합체, 예컨대 크산탄의 매트릭스에 통합된다. 추가적인 소수성 중합체, 특히 폴리메타크릴레이트도 첨가제로서 첨가될 수 있다.

WO 2006/125483호는 코팅된 제약학적 제제 및 혼합 중합체 코팅을 가지는 제약학적 제제의 제조를 위한 중합체 혼합물의 용도에 대해 기술하고 있다. 상기 중합체 혼합물은 표준 중합체를 사용해서는 달성될 수 없는, 상이한 제약학적 성분들의 소정의 치료적 요건을 위하여 맞추어진 변형된 방출 프로필을 제공하도록 되어 있다. 에탄올 내성인 제약학적 형태에 대해서는 표시한 바 없다. 실시예에서는, 유드라지트(Eudragit)® FS가 5 내지 50 중량%의 비인 유드라지트® NE와 유드라지트® FS의 혼합물로 코팅된 제약학적 형태가 기술되고 있다. 그러나, 활석이 본 발명에서 사용되는 바와 같이 다량으로 상세한 설명에서 권장되거나 또는 실시예에서 사용되지 않는다. 코어 중량 기준으로 2-20 중량%인 적합한 코팅 두께는 본 발명에서 필요로 하는 두께에 비해 매우 작다.

WO 1994/0022431 A1호는 치료적 유효량의 투여용 모르핀을 함유하는 경구용 제약학적 조제약에 대해 기술하고 있다. 그것은 0.7 내지 1.4 mm 범위의 개별 입자 크기를 가지는 50 이상의 개별 입자로 구성된다. 각 입자는 장벽 층으로 코팅된 모르핀의 염을 함유하는 코어를 가진다. 상기 장벽 층은, 1.0 내지 7.0 범위의 pH에 실질적으로 비의존성인 코팅 장벽 층을 통해 약물 방출을 제공하기 위하여, 에틸 셀룰로스, 아크릴 에스테르 또는 메타크릴 에스테르로부터 합성되는 공중합체 및 천연 왁스의 군에서 선택되는 1종 이상의 수 불용성 성분, 및 가소제를 함유한다. 수득되는 모르핀의 최종 혈청 농도는 상기 조제약의 단일 투여량 투여 후 12시간 이상 동안 최대 혈청 농도의 50 % 이상이다.

US 2007/053698호는 수성 알콜과의 공동-섭취와 관련하여 개선된 특성을 나타내는, 비제한적으로 히드로모르폰 및 옥시코돈을 포함한 오피오이드의 지속 방출 투여 방법에 대해 개시하고 있다.

[정의]

pH -의존성 조절 방출 제약 조성물

pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 제약학적으로 허용가능한 필름 형성 중합체, 및 임의로 다른 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화된 오피오이드인 제약학적 성분을 포함하며, 해당 제약 조성물이 상기 제약학적 성분의 pH-의존성 조절 방출을 나타내는 제약 조성물을 의미한다.

pH -의존성 조절 방출

제약학적 성분의 pH-의존성 조절 방출은 제약 조성물이 시험관내 용해 시험에서 약 1 pH 간격으로 약 pH 1 내지 약 pH 7 범위의 상이한 pH 값을 가지는 완충 USP 매체에 노출될 때, 소정 시간 간격에서 매체에 방출 또는 용해되는 제약학적 성분의 양이 서로 다른 pH 값을 가지는 매체에서 상당히 다르다는 것을 의미한다.

상이한 pH 값을 가지는 완충 USP 매체에 대해서는 업계 숙련자에게 알려져 있다. 상이한 pH 값을 가지는 USP 매체는 예를 들면 pH 1.2, pH 2.0, pH 5.8, pH 6.8 및 pH 7.4의 pH 값을 가질 수 있다. 시험관내 용해 시험은 USP 용해 장치, 예를 들면 장치 No. II (패들(paddle))에서, 37 ℃, 용해 휘저음 50 rpm으로 수행될 수 있다. 소정 시간 간격은 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10시간 또는 그 이상의 시간일 수 있다.

pH 1.2, 2.0, 4.5, 6.8 및 7.4의 상이한 pH 값을 가지는 매체에서 시험될 경우, 서로 다른 pH 값을 가지는 매체 중에서의 용해 속도는 상당히 다르다.

일례로, 본 발명의 pH-의존성 조절 방출 거동과는 달리 통상적으로 pH 비의존성인 조절 방출 거동에 대해서는 예를 들면 WO1994/022431A1호 (특히 p.13, 표 5 부문)에 제시되어 있다.

특히 본 발명 제약 조성물의 pH 방출 거동은 그의 위에서의 내성으로 인하여 pH 의존성인데, 이는 pH 1.2의 USP 매체에서는 2시간 이내에 10 % 이하의 제약학적 성분이 방출되어 존재하는 반면, 더 높은 pH 값, 예를 들면 pH 7.4에서는 2시간 이내에 10 %를 상당히 초과하는 제약학적 성분이 방출되어 존재한다는 것을 의미한다. 이와 달리, WO1994/022431A1호 (p.13, 표 5 부문)의 pH 비의존성 조절 방출 형태는 pH 1.2 또는 pH 7.4 완충 매체에서 2시간 후에 15 %의 동일한 방출 속도를 나타낼 수 있다.

오피오이드

본 발명의 의미에서 오피오이드는 인간 또는 포유류 동물의 중추 신경계 또는 위장관에서 볼 수 있는 바와 같은 오피오이드 수용체에 결합하며, 다소 강한 마약성 효과를 나타내는 제제 (오피오이드 효능제)를 의미한다. 오피오이드와 달리, 예를 들어 날옥손과 같은 오피오이드 길항제는 역시 오피오이드 수용체에 결합할 수는 있으나 강한 마약성 효과를 나타내지는 않는다. 본 발명의 의미에서의 오피오이드에는 아편 알칼로이드, 반-합성 오피오이드 또는 완전 합성 오피오이드에서 선택되는 오피오이드가 포함된다.

본 발명의 의미에서의 오피오이드에는 아편 알칼로이드의 제약학적으로 허용가능한 염, 유리 염기 또는 유리 산 형태, 반-합성 또는 완전 합성 오피오이드가 포함된다.

제약학적으로 허용가능한 염에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:

ㆍ 금속 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등;

ㆍ 알칼리토 금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등;

ㆍ 무기 산 염, 예컨대 염산염, 히드로브로미드, 술페이트, 포스페이트 등;

ㆍ 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디씨클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등;

ㆍ 유기 산 염, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등;

ㆍ 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등.

아편 알칼로이드의 예에는 모르핀, 코데인 및 테바인이 포함된다.

반-합성 오피오이드의 예에는 디아모르핀 (헤로인),옥시코돈, 히드로코돈, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 옥시모르폰 및 니코모르핀이 포함된다.

완전 합성 오피오이드의 예에는 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 염산염 (LAAM), 페티딘 (메페리딘), 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 베지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신 및 페나조신이 포함된다.

기타 오피오이드에 대해서는 업계 숙련자에게 알려져 있다. 본 발명의 실행에 바람직한 오피오이드는 경구적으로 생체이용가능한 것이다. 더욱 바람직한 오피오이드에는 모르핀, 히드로모르핀, 히드로코돈, 옥시모르폰 및 옥시코돈이 포함된다. 기타 오피오이드로는 부프레노르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 트라마돌, 틸리딘, 수펜타닐, 펜토조신, 날부핀, 멥타지놀, 메페리딘 또는 펜타닐이 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 제약 조성물은 1종의 오피오이드 (오피오이드 효능제) 만을 함유할 수 있으며, 다른 활성 성분은 함유할 수 없다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서는, 제약 조성물이 상이한 오피오이드들 (오피오이드 효능제들)의 혼합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 오피오이드 혼합물을 제외하고는, 오피오이드가 아닌 추가적인 제약학적 활성 성분은 포함될 수 없으며, 특히 오피오이드 길항제는 함유될 수 없다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 제약 조성물은 1종 이상의 오피오이드 (오피오이드 효능제)와 1종 이상의 오피오이드 길항제의 혼합물 또는 조합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 오피오이드 1종과 오피오이드 길항제 1종의 한 가지 조합만이 포함될 수 있다. 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 알려져 있는 혼합물 또는 조합으로는 예를 들면 펜타조신과 날옥손, 틸리딘과 날옥손 및 모르핀과 날옥손의 조합이 있다 (예컨대 EP 1 810 678 A1호 또는 US 2007/053698호 참조).

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 제약 조성물은 바람직하게는 오피오이드 (오피오이드 효능제)인 제약학적 활성 성분, 및 경우에 따라 오피오이드가 아닌 또 다른 제약학적 활성 성분을 함유한다.

불활성 비-다공성 윤활제

코팅 층은 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하였을 때 110 내지 250, 바람직하게는 140-220 중량%의 비-다공성인 불활성 윤활제를 추가적으로 함유할 수 있다.

윤활제 (종종 활택제로도 지칭됨)는 코팅 공정 동안 중합체의 응집을 방지하는 것에 도움을 주는 제약학적으로 허용가능한 물질이다.

실리카 분말과 같은 다공성 윤활제는 본 발명의 목적에 적합하지 않다. 다공성 구조는 수성의 알콜계 매체, 구체적으로는 에탄올계 매체에 의한 코팅의 침투 강화를 촉진하는 모세관 효과를 야기할 가능성이 있다.

불활성은 상기 윤활제가 정상적으로는 다른 물질과 화학적으로 상호작용하지 않으며, 물 및/또는 에탄올에 불용성이거나 난용성이라는 것을 의미한다. 불용성이거나 난용성이라는 것은 용질 1 중량부 당 10 중량부를 초과하는 용매가 요구된다는 것을 의미한다. 또한, 불활성인 비-다공성 윤활제는 특히 코팅의 중합체 혼합물의 유리 전이 온도에 영향을 주지 않는다.

에탄올 함유 수성 매체에 대하여 내성을 부여하기 위한 코팅 층에 충분한 양으로 적용될 수 없는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)와 같은 윤활제는 원래 본 발명의 의미에 적합하지 않다. 따라서, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)는 본 발명의 의미에서 불활성이 아니다.

비-다공성 불활성 윤활제는 층상화된 실리카 성분, 색소 또는 스테아레이트 화합물일 수 있다.

상기 불활성 윤활제는 Ca- 또는 Mg-스테아레이트일 수 있다. 상기 불활성 윤활제는 TiO₂일 수 있다.

불활성 비-다공성 윤활제로서 가장 바람직한 것은 활석(talc)이다.

에탄올 내성인 제약학적 제제

에탄올 내성인 제약학적 제제는 에탄올의 존재에 크게 영향을 받지 않는 방출 동역학을 가지는 제제이다. 에탄올 내성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다. 특히 펠렛 상의 통상적인 제약학적 코팅은 알콜에 대하여 충분히 내성이지 못하다. 놀랍게도, 불용성 및 가용성 필름 형성물을 조합한 코팅이 알콜에 대하여 더 높은 내성을 제공한다는 것이 발견되었다.

에탄올 내성 또는 종종 강성으로도 지칭되는 제제는 무알콜 매체 및 에탄올 40 %를 함유하는 동일 매체 중 pH 6.8에서의 시험 (세부사항은 첨부 참조)으로부터의 시험관내 방출 데이터를 비교하여, 무알콜 매체에서의 방출이 총 투여량의 20 % 미만인 경우에는 15 % 미만의 방출 프로필 차이를, 총 투여량의 상기 방출이 20 % 내지 80 % 사이인 경우에는 30 % 차이 미만의 차이를 유지하는 것으로 정의된다.

목적 및 달성

본 발명은 경구 투여를 위한 조절 방출 제약학적 형태로부터 유래한다. 이와 같은 유형의 제약학적 형태는 보통 장관 통과시 활성 화합물의 좀 더 오래 지속되는 방출을 위한 것이다. 제약학적 형태의 적절한 제제화에 의해, 혈중 수준 중 활성 화합물 농도의 최초 증가 후, 상기 혈중 수준이 가능한 한 오래 치료적으로 최적인 범위에서 유지되도록 하는 것을 달성하고자 한다. 특히, 독성 효과를 가질 수 있는 너무 높은 활성 화합물의 혈중 수준 농도가 방지되어야 한다.

경구용 제약학적 형태의 방출-지연 제제의 경우에는, 위액 및 장액의 영향, 특히 이온 강도 및 주변 pH가 원래 알려져 있는 방식으로 실질적으로 고려되어야 한다. 활성 화합물의 방출을 위하여 여기에서 취해지는 이상적인 비가 일반적인 생활 습관에 의해, 부주의에 의해, 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 습관성 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제점이 존재한다. 이러한 경우, 수성 매체용으로만 실제로 설계된 제약학적 형태는 크고 작은 농도의 에탄올 함유 매체에 추가적으로 노출된다.

경구용 지연-방출 제약학적 형태의 알콜성 음료에서의 용해, 또는 그의 알콜성 음료와의 동시 또는 복합 섭취를 고려하면, 바람직하지 않거나 심지어는 위험한 활성 화합물 방출의 가속 또는 저속화가 발생할 수 있다. 대부분의 경우, 에탄올의 존재는 성분 방출의 가속화로 이어진다. 따라서, 가속화가 주요 문제인 반면, 저속화는 보통 덜 중요하다. 순수하게 40 % 에탄올 부재하의 %로 나타낸 방출에 비해 30 %를 초과하는 제약학적 활성 성분 방출의 가속화 또는 추가는 위험한 것으로 간주되어야 한다.

모든 환자가 조절 방출 제약학적 형태와 에탄올-함유 음료 동시 섭취의 위험을 알고 있지 않거나, 환자에 따라 적절한 경고, 조언 또는 권고를 따르지 않거나 또는 따를 수 없기 때문에, 그의 작용 양식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향을 받는 경구용 지연-방출 제약학적 형태를 설계하는 것이 목적이다.

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 경구 섭취 전의 에탄올 함유 매체를 사용한 시험관내 추출에 의해 포함된 제약학적 활성 성분의 남용 위험성을 감소시키는 데에도 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 지연-방출 제약학적 형태와 함께 에탄올-함유 음료를 섭취하는 것을 고무, 촉진 또는 가능하게 하는 것을 나타내는 것이 아니라, 의도적이거나 부주의에 의한 남용의 있을 수 있는 치명적인 결과를 완화 또는 방지하고자 하는 것이다. 시험관내란 예를 들면 유리잔 중 투약 형태에 위스키 또는 보드카와 같은 고도 백분율 알콜 음료를 첨가하는 것에 의한 오피오이드의 추출에 의해, 인간 신체 외부에서 추출이 이루어진다는 것을 의미한다.

본 발명의 목적

생체내 효과의 예상 불가능성으로 인하여, 본 발명은 측정의 객관적이고 알기 쉬운 기준으로서 시험관내 조건을 기준으로 한다. 엄격한 시험 조건으로서, pH 6.8 (유럽 약전(EP))의 완충된 40 % (v/v) 에탄올의 첨가가 있고 없는 매체 중에서 100 rpm의, USP 방법 1 (일괄(basket))에 따른 시험관내 조건이 선택될 수 있다.

본 발명의 하나의 목적은 조절 방출 제약 조성물이 하기의 조건을 충족하였을 때 해결된 것이다:

ㆍ pH 6.8 (유럽 약전)의 완충된 100 rpm의 USP 방법 1 (일괄)에 따른 조건하에서, 제약학적 활성 성분이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20 % 미만의 정도로 방출되는 경우, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 방출 속도에서의 차이는 상응하는 40 % (v/v) 에탄올이 없는 방출 값 ± 15 %를 초과하지 않아야 함. 예를 들어, 제약학적 활성 성분이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가 없이 18 %의 정도로 방출되는 조건하에서, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 방출 속도는 40 % (v/v) 에탄올이 없는 방출 값 ± 15 %를 초과하여 차이나지 않아야 하며, 이는 그것이 3 내지 33 % 범위에 있을 수 있음을 의미함.

ㆍ pH 6.8 (유럽 약전)의 완충된 100 rpm의 USP 방법 1 (일괄)에 따른 조건하에서, 제약학적 활성 성분이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20-80 %의 정도로 방출되는 경우, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 방출 속도에서의 차이는 상응하는 40 % (v/v) 에탄올이 없는 방출 값 ± 30 %를 초과하지 않아야 함. 예를 들어, 제약학적 활성 성분이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가 없이 50 %의 정도로 방출되는 조건하에서, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 방출 속도는 40 % (v/v) 에탄올이 없는 방출 값 ± 30 %를 초과하여 차이나지 않아야 하며, 이는 그것이 20 내지 80 % 범위에 있을 수 있음을 의미함.

이와 같은 조건을 충족하는 조절 방출 제약 조성물은 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 부주의 또는 습관적인 행동에 의한 활성 화합물의 위험하게 가속된 방출에 대하여 내성인 것으로 간주될 수 있다.

이와 같은 상황은 본질적으로 조절 방출 제약학적 형태의 섭취와 함께 알콜성 음료를 동시에 또는 연속적으로 섭취함으로써, 위 또는 장에서 제약학적 형태가 강한 에탄올-함유 매체에 노출되는 것과 관련된다.

측정 방법

방출되는 활성 화합물 백분율 양의 측정은 예를 들면 온-라인 UV 분광법에 의해 각 활성 화합물에 적합한 파장에서 수행될 수 있다. 방법론은 업계 숙련자에게 익숙한 것이다.

활성 화합물의 방출은 USP [구체적으로 USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (paddle), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard" correct citation needed!, Method B (100 rpm, 37 ℃), type I basket]에 따라, 하기의 변형을 사용하여 측정될 수 있다: 먼저 인공 장 매체에 해당하는 pH 6.8의 포스페이트 완충액 (유럽 약전 (EP))을 사용하여 제약학적 형태를 시험함. 매체 중 30 %, 바람직하게는 40 % 에탄올 (v/v)의 적절한 양을 사용하여 에탄올 함유 수성 매체에서의 측정을 수행함.

[발명의 세부 사항]

본 발명은 오피오이드인 1종 이상의 제약학적 활성 성분을 포함하는 코어 (상기 코어는 적어도 제약 조성물의 방출을 조절하는 하나의 코팅 층에 의해 코팅됨)를 포함하며, 여기서 상기 코팅 층은

i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40-95, 바람직하게는 50-80 중량%의, 1종 이상의 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체, 및

ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5-60, 바람직하게는 20-50 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매체에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온계 중합체 또는 공중합체

의 중합체 혼합물을 포함하고,

상기 코팅 층은 중합체 혼합물의 건조 중량으로 계산하여 110 내지 250, 바람직하게는 140-220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제를 추가적으로 포함하며, 상기 코팅은 코어의 중량으로 계산하여 60 중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

코어

공지의 방식에서는, 활성 성분-함유 코어 또는 펠렛 코어가 비닐 (공)중합체의 코팅을 위한 바탕을 형성한다. 펠렛화가 무-활성 성분 구체 (논파렐(nonpareilles)) 또는 무-코어 펠렛에서 수행될 수 있으며, 펠렛 코어가 제조될 수 있다. 먼저, 코어가 있거나 없는 구형의 활성 성분-함유 재료가 제조된다. 유동상 공정에 의해, 위약 펠렛 또는 기타 적합한 담체 재료에 액체가 적용될 수 있으며, 용매 또는 현탁제는 증발된다. 제조 공정에 따라, 건조 단계가 추가될 수 있다. 분무 단계 및 이후의 건조는 의도하는 양의 제약학적 활성 성분이 완전히 적용될 때까지 수회 반복될 수 있다.

활성 성분은 일반적으로 유기 용매 또는 물에 도입되어 혼합된다. 혼합물의 만족스러운 분무성을 보장하기 위해서는, 보통 상대적으로 낮은 점도로 혼합물을 배합하는 것이 필요하다. 0.1 내지 20, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량% 농도의 계면활성제(detergent), 예컨대 트윈(Tween)을 첨가하는 것이 표면 장력의 감소에 유리할 수 있다. 활성 성분 이외에도, 하기와 같은 다른 제약학적 부형제들을 함유할 수 있다: 바인더, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 수분 유지제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등.

적절한 적용 공정에 대해서는 예를 들면 문헌 [Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen" [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196]에 공지되어 있다.

또한, 교재들을 통해서도 세부사항이 업계 숙련자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 하기를 참조하라:

- 문헌 [Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle],

- 문헌 [Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], George Thieme Verlag Stuttgart (1991)], 특히 [chapters 15 and 16, pp. 626-642],

- 문헌 [Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573],

- 문헌 [List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart].

펠렛 코어는 로터 응집, 침전 또는 분무 공정과 같은 공정들, 특히 초음파 와류 분무 공정에 의해 구형화됨으로써, 규정된 크기, 예컨대 50 내지 1000 ㎛의 아직 코팅되지 않은 코어 또는 펠렛 코어를 제공할 수 있다. 이것은 전체 코어 부피가 활성 성분 적재에 가용하다는 장점을 가진다. 그에 의해, 활성 성분 적재는 불활성 코어를 가지는 양태와 관련하여 다시 증가될 수 있다.

미니타블렛(minitablet)용 코어를 제조하는 데에는 직접 압축 공정이 사용될 수 있다.

제약학적 활성 성분 이외에, 코어는 하기와 같은 다른 제약학적 부형제들을 포함할 수 있다: 바인더 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등.

제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층

코어는 적어도 하나, 바람직하게는 하나, 더욱 바람직하게는 오직 하나의 코팅 층에 의해 코팅되어 제약 조성물의 방출을 조절한다. 상기 코팅 층은 에탄올 함유 수성 매체에 대한 방출 프로필 내성의 효과를 부여한다. 제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층은 그것이 코어를 둘러싸고 있기 때문에 외부 코팅 층으로 지칭될 수도 있다.

상기 (외부) 코팅 층은 제약 조성물의 방출을 조절한다. 상기 코팅 층은 에탄올 함유 수성 매체에 대한 방출 프로필 내성의 효과를 부여한다.

코어의 성분과 코팅의 성분 사이가 상용성이 아닌 경우에는, 코어와 (외부) 코팅 층 사이에 절연 보조 코팅이 적용될 수 있다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층은 방출 특성에 대하여 본질적으로 영향을 주지 않는 비-기능성의 바람직하게는 수용성인 상부 코팅에 의해 추가적으로 피복될 수 있다.

활성 성분-함유 코어 또는 펠렛 코어의 제조 후, 이것은 코팅 층을 사용한 분무 공정에 제공됨으로써, 각각 코팅된 코어 또는 코팅된 펠렛이 수득된다. 코팅은 분무 적용에 의해 유기 용액, 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 제조된다. 실행시, 여기에서는 균일하고 무-세공인 코팅을 산출하는 것이 중요하다. 일반적으로, 코팅된 펠렛은 이어서 분무 적용 후 컨디셔닝 공정이 시작되기 전에 수 분 동안 추가적으로 건조된다. 일반적으로, 중합체 코팅은 예를 들면 이형제 또는 가소제와 같은 제약학적으로 통상적인 부형제들을 함유한다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 상기 코팅 층은 코어의 중량으로 계산하여 60 중량% 이상의 양으로 존재한다. 코팅은 바람직하게는 코어의 중량으로 계산하여 60-200, 더욱 바람직하게는 75-180 중량%의 양으로 존재한다.

코팅의 상기 양은 약 75-200 ㎛ 범위, 바람직하게는 100-150 ㎛ 범위의 코팅 층의 평균 두께에 상응할 수 있다.

펠렛

조절 방출 제약 조성물은 바람직하게는 100 내지 2000, 바람직하게는 300 내지 1000 ㎛의 전체 평균 직경을 가지는 코팅된 펠렛의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 100 내지 3000 ㎛ 범위의 전체 평균 직경을 가지는 코팅된 펠렛 또는 미니타블렛의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 100 내지 700 ㎛ 사이 범위의 전체 평균 직경을 가지는 코팅된 펠렛의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 1400 내지 3000 ㎛ 사이 범위의 전체 평균 직경을 가지는 코팅된 펠렛 또는 미니타블렛의 형태로 존재할 수 있다.

미니타블렛

조절 방출 제약 조성물은 바람직하게는 코팅된 미니타블렛의 형태로 존재할 수 있는데, 여기서 상기 미니타블렛은 1 내지 3 mm의 평균 직경을 가진다.

수 불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체

수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 1 내지 14의 전체 pH 범위에 걸쳐 수-불용성이며 수중에서 오직 팽윤성인 중합체 또는 공중합체를 의미하는 것으로 이해된다.

비닐 중합체는 (메트)아크릴 단량체와 같이 비닐 기를 가지는 단량체의 중합으로부터 유래한다.

본질적 중성은 중합체가 조금이라면 단지 소량의 이온 기를 함유할 수 있다는 뜻을 의미한다. 소량의 이온 기가 존재한다 할지라도, 해당 중합체의 물리-화학적 거동은 어떠한 이온 기도 없는 중합체의 물리-화학과 거의 동일하다. 본질적 중성은 특히 중합체가 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 음이온 또는 양이온 측기를 가지는 단량체 잔기를 함유한다는 뜻을 의미한다. 바람직하게는, 수-불용성의 중성 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 양이온 기도 함유하지 않는다. 가장 바람직하게는, 수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 이온 기도 전혀 함유하지 않으며, 그에 따라 중성인 수-불용성 비닐 중합체 (100 % 중성)이다.

특히 양이온성의 4차 암모늄 기를 함유하는 단량체 잔기 5 또는 10 중량%로 구성되는 수 불용성 (메트)아크릴 중합체, 예컨대 유형 유드라지트(Eudragit)^® RS 또는 유드라지트^® RL은 본 발명의 목적상 적합하지 않은데, 생성되는 제약 조성물이 40 % 에탄올의 영향에 대하여 충분히 내성이 아니기 때문이다.

일반적으로, 오직 1종 또는 한가지 유형의 수-불용성인 본질적 중성의 비닐 중합체 또는 공중합체가 제약 조성물에 존재한다. 그러나, 경우에 따라서는 2종 이상의 수-불용성 중합체 또는 공중합체, 또는 그와 같은 중합체 또는 공중합체의 유형이 서로 함께 또는 혼합물로서 존재하는 것 역시 가능하다.

폴리 비닐 아세테이트 유형의 수 불용성 중합체

적합한 수 불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트 중합체 또는 그로부터 유도되는 공중합체 유형의 것이다.

수 불용성인 폴리 비닐 아세테이트 유형 중합체 또는 공중합체의 예로는 폴리비닐 아세테이트 (PVA, 콜리코트(Kollicoat)), 비닐아세테이트-비닐피롤리돈-공중합체 (콜리돈(Kollidon)^® VA64)가 있다.

수 불용성 ( 메트 )아크릴 공중합체

수 불용성 (메트)아크릴 공중합체 중, 중성 또는 본질적 중성의 메타크릴레이트 공중합체는 본 발명의 목적에 적합하다.

중성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체 ( 유드라지트 ^® NE 유형, 유드라지트 ^® NM 유형)

중성 또는 본질적 중성의 메타크릴레이트 공중합체는 적어도 95 중량% 초과의 정도, 특히 98 중량% 이상의 정도, 바람직하게는 99 중량% 이상의 정도, 특히 99 중량% 이상의 정도, 더욱 바람직하게는 100 중량%의 정도까지 중성 라디칼, 특히 C₁- 내지 C₄-알킬 라디칼을 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성된다.

중성 라디칼을 가지는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들면 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 바람직한 것은 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트이다.

음이온 라디칼을 가지는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 중량% 이하, 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.

적합한 예는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산으로 구성되는 중성 또는 실질적 중성의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트^® NE 또는 유드라지트^® NM 유형)이다.

유드라지트^® NE 및 유드라지트^® NM은 에틸 아크릴레이트 30 중량%와 메틸 메타크릴레이트 70 중량%의 자유-라디칼식으로 중합된 단위체로 구성되는 공중합체이다.

바람직한 것은 WO 01/68767호에 따라 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 가지는 1-10 중량%의 비이온계 에멀션화제를 사용하여 분산액으로서 제조된 중성 또는 본질적 중성의 메틸 아크릴레이트 공중합체이다. 후자는 에멀션화제에 의해 결정 구조가 형성되는 상 분리가 없다는 장점을 제공한다 (유드라지트^® NM 유형).

그러나 EP 1 571 164 A2호에 따르면, 비교적 소량, 예컨대 0.001 내지 1 중량%의 음이온계 에멀션화제 존재하의 에멀션 중합에 의해, 0.05 내지 1 중량%의 소비율의 모노 올레핀식으로 불포화인 C₃-C₈-카르복실산을 가지는 실질적으로 중성인 해당 (메트)아크릴레이트 공중합체가 제조될 수도 있다.

적합한 수 불용성 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 95 중량% 초과 100 중량% 이하, 및 아크릴산 또는 메타크릴산 5 중량% 미만의 자유-라디칼 중합된 단위체로 구성되는 공중합체이다.

수용성 음이온계 중합체

본 발명의 관점에서의 수용성 음이온계 중합체는 적합한 완충 매체, 바람직하게는 USP 또는 유럽 약전 표준에 따른 완충 매체 중에서, pH 5.0 미만에서는 불용성이며, 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0의 범위, 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.0의 범위, 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0의 범위에서 가용성인 중합체이다. pH 7.0 내지 pH 8.0의 범위에서 적합한 완충된 수성 매체에 가용성인 대부분의 중합체는 순수한 물 또는 탈염수에서 가용성이 아니다.

수용성 음이온계 셀룰로스 유도체

음이온계 셀룰로스 유도체는 천연 셀룰로스 사슬을 기재로 하며, 음이온계 화합물을 사용하여 화학적으로 개질된다. 중합체는 바람직하게는 알칼리 이온을 사용하여 부분적으로 또는 전체적으로 중화될 수 있다. 음이온계 셀룰로스 유도체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 또는 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS)가 있다.

수용성 음이온계 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체

적합한 수용성 음이온계 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 25 내지 95, 바람직하게는 40 내지 95, 특히 60 내지 40 중량%, 및 음이온 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 75 내지 5, 바람직하게는 60 내지 5, 특히 40 내지 60 중량%의 자유-라디칼 중합된 단위체로 구성된다.

언급된 비율은 보통 합쳐서 100 중량%이다. 그러나 이 외에도, 10 중량% 이하 또는 0 내지 10 중량%, 예컨대 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로 예를 들면 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트와 같이 비닐성 공중합을 할 수 있는 추가 단량체가 존재하는 것 역시 가능하나, 이것이 본 발명의 본질적 특성의 손상 또는 변경으로 이어지는 것은 아니다. 그러나, 비닐성 공중합을 할 수 있는 추가 단량체는 존재하지 않는 것이 바람직하다. 수용성 음이온계 (메트)아크릴레이트 공중합체에는, 명시하여 언급된 것들 이외의 추가 단량체가 존재하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르로는 구체적으로 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트가 있다.

음이온 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들면 아크릴산이며, 메타크릴산이 바람직하다.

적합한 음이온계 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량%의 메타크릴산, 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트로 구성되는 것들 (유드라지트^® L 또는 유드라지트^® L 100-55 유형)이다.

유드라지트^® L은 메틸 메타크릴레이트 50 중량% 및 메타크릴산 50 중량%의 공중합체이다. 장액 또는 모조 장액에서의 특정 활성 성분 방출 개시의 pH는 pH 6.0인 것으로 언급될 수 있다.

유드라지트^® L 100-55는 에틸 아크릴레이트 50 중량% 및 메타크릴산 50 중량%의 공중합체이다. 유드라지트^® L 30 D-55는 30 중량%의 유드라지트^® L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모조 장액에서의 특정 활성 성분 방출의 개시 pH는 pH 5.5인 것으로 언급될 수 있다.

역시 적합한 것은 20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트로 구성되는 음이온계 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트^® S 유형)이다. 장액 또는 모조 장액에서의 특정 활성 성분 방출의 개시 pH는 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.

적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로 구성되는 것들 (유드라지트^® FS 유형)이다. 장액 또는 모조 장액에서의 특정 활성 성분 방출의 개시 pH는 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.

유드라지트^® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합되는 공중합체이다. 유드라지트^® FS 30 D는 30 중량%의 유드라지트^® FS를 포함하는 분산액이다.

추가적으로 적합한 것은 하기로 구성되는 공중합체로서:

20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트 및

0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 경우에 따라

0 내지 10 중량%의 비닐성 공중합을 할 수 있는 추가 단량체,

단, ISO 11357-2, 3.3.3 부문에 따른 공중합체의 유리 전이 온도는 60 ℃ 이하이다. 이와 같은 (메트)아크릴레이트 공중합체는 펠렛을 정제로 압축함에 있어서의 그의 우수한 파괴 신장 특성으로 인하여 특히 적합하다.

추가적으로 적합한 것은 하기로 구성되는 공중합체로서:

20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트 및

20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및

10 중량% 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 경우에 따라

0 내지 10 중량%의 비닐성 공중합을 할 수 있는 추가 단량체 (여기서 상기 단량체들의 비율은 합쳐서 100 중량%임),

단, ISO 11357-2, 3.3.3 부문 (중앙점 온도 T _mg )에 따른 공중합체의 유리 전이 온도는 55 내지 70 ℃이다. 이와 같은 유형의 공중합체는 펠렛을 정제로 압축함에 있어서의 그의 우수한 기계적 특성으로 인하여 특히 적합하다.

상기 언급된 공중합체는 특히 하기의 자유-라디칼 중합된 단위체로 구성되며:

20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산 (메타크릴산이 바람직함),

5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,

20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및

10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트,

여기서 단량체 조성은 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70 ℃, 바람직하게는 59 내지 66, 특히 바람직하게는 60 내지 65 ℃가 되도록 선택된다.

이와 관련하여 유리 전이 온도는 구체적으로 ISO 11357-2, 3.3.3 부문에 따른 중앙점 온도 T _mg 를 의미한다. 측정은 가소제의 첨가 없이, 100 ppm 미만의 잔류 단량체 함량 (REMO)으로 10 ℃/분의 가열 속도를 사용하여 질소 분위기하에 이루어진다.

공중합체는 바람직하게는 본질적으로 배제적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%의, 상기 표시된 양 범위의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트 단량체로 구성된다.

그러나, 0 내지 10, 예컨대 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로 예를 들면 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체와 같이 비닐성 공중합을 할 수 있는 추가 단량체가 추가적으로 존재하는 것이 가능하나, 이것이 반드시 본질적 특성의 훼손으로 이어지는 것은 아니다.

음이온계 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 제조

음이온계 (메트)아크릴레이트 공중합체는 단량체의 자유-라디칼 중합에 의해 공지의 방식으로 제조될 수 있다 (예컨대 EP 0 704 207 A2호 및 EP 0 704 208 A2호 참조). 본 발명에 따른 공중합체는 바람직하게는 음이온계 에멀션화제의 존재하에 수성 상에서의 자유-라디칼 에멀션 중합에 의해, 예를 들면 DE-C 2 135 073호에 기술되어 있는 공정에 의해 공지의 방식으로 제조될 수 있다.

공중합체는 자유-라디칼 형성 개시제, 및 경우에 따라 용액 중에서 비드(bead) 중합에 의해 또는 에멀션 중에서 분자량을 희석되지 않게 조정하는 조절제의 존재하에, 자유-라디칼 중합의 통상적인 공정에 의해 연속적으로 또는 불연속적으로 (배치 공정) 제조될 수 있다. 평균 분자량 Mw (중량 평균, 예컨대 용액 점도를 측정하는 것에 의해 측정됨)는 예를 들면 80 000 내지 1 000 000 (g/몰)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온계) 에멀션화제 존재하에 수성 상에서의 에멀션 중합이 바람직하다.

벌크 중합의 경우, 공중합체는 분쇄, 압출, 과립화 또는 고온 절단에 의해 고체 형태로 수득될 수 있다.

(메트)아크릴레이트 공중합체는 자유-라디칼 벌크, 용액, 비드 또는 에멀션 중합에 의해 공지의 방식으로 수득된다. 그것은 가공 전에 적합한 마쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명의 입자 크기 범위가 되어야 한다. 이것은 압출 및 냉각된 펠렛의 단순한 분쇄 또는 고온 절단에 의해 이루어질 수 있다.

분말의 사용은 특히 다른 분말 또는 액체와의 혼합물에서 유리할 수 있다. 분말을 제조하기 위한 적합한 장치는 예컨대 공기 제트 밀, 고정(pinned) 디스크 밀, 구획 밀로서 숙련자에게 익숙하다. 경우에 따라 적절한 체질 단계를 포함하는 것이 가능하다. 산업적 대량에 적합한 밀로는 예를 들면 약 6 바의 게이지 압력으로 작동되는 대향 제트 밀 (멀티(Multi) No. 4200)이 있다.

부분적 중화

음이온계 중합체는 염기에 의해 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. 적합한 염기로는 EP 0 088 951 A2호 또는 WO 2004/096185호에 특별히 언급되어 있는 것들 또는 그로부터의 유도체가 있다. 구체적인 것은 하기와 같다: 수산화 나트륨 용액, 수산화 칼륨 용액 (KOH), 수산화 암모늄, 또는 예를 들면 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 트리나트륨 포스페이트, 트리나트륨 시트레이트 또는 암모니아, 또는 생리학적으로 허용된 아민 예컨대 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과 같은 유기 염기. 다른 적합한 양이온계 유기 염기로는 염기성 아미노산인 히스티딘, 아르기닌 및/또는 라이신이 있다.

다중미립자 제약학적 형태

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 예를 들면 압축된 정제, 캡슐, 사셰, 발포 정제 또는 재구성가능 분말 형태로 다중미립자(multiparticulate) 제약학적 형태에 함유되어 있는 펠렛의 형태를 가질 수 있다.

상부 코팅 및 하부 코팅

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 하부 코팅 및/또는 상부 코팅을 사용하여 추가적으로 코팅될 수 있다.

하부 코팅은 코어와 제약학적 활성 물질의 방출을 조절하는 코팅 층 (조절 층) 사이에 위치될 수 있다. 하부 코팅은 코어의 물질을 서로 비상용성일 수 있는 조절 층의 물질로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 하부 코팅은 본질적으로 방출 특성에 영향을 주지 않는다. 하부 코팅은 바람직하게는 본질적으로 수용성인데, 예를 들면 필름 형성제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 구성될 수 있다. 하부 코팅 층의 평균 두께는 매우 얇아서, 예를 들면 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.

상부 코팅 역시 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 상부 코팅은 제약학적 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향, 예컨대 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 상부 코팅은 바인더, 예를 들면 다당류 또는 HPMC와 같은 수용성 중합체, 또는 사카로스와 같은 당 화합물로 구성될 수 있다. 상부 코팅은 색소 또는 윤활제와 같은 제약학적 부형제들을 소량으로 추가 함유할 수 있다. 상부 코팅은 본질적으로 방출 특성에 영향을 주지 않는다.

하부 코팅 및 상부 코팅이라는 표현에 대해서는 업계 숙련자에게 잘 알려져 있다.

본 발명에 따른 제약학적 형태의 제조 방법

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 이후의 구형화, 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠렛화와 같이 제약학적으로 통상적인 공정에 의해, 또는 무-활성 성분 비드 또는 중성 코어 (논파렐) 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말을 결합시키는 것 (분말 층상화)에 의해, 및 분무 공정에서 중합체 코팅을 적용하는 것에 의해 또는 유동상 과립화에 의해 공지의 방식으로 제조될 수 있다.

부형제/통상적인 첨가제

제약학적 활성 성분 이외에도, 코어는 업계 숙련자에게 알려져 있는 방식으로 각각 부형제 또는 통상적인 첨가제를 추가 함유할 수 있다.

또한, 코팅 층은 필수 성분으로서의 중합체 혼합물 및 비-다공성의 불활성 윤활제 이외에도, 업계 숙련자에게 알려져 있는 방식으로 각각 부형제 또는 통상적인 첨가제를 추가 함유할 수 있다.

부형제 또는 통상적인 첨가제는 각각 본원에서 개시되는 바와 같은 본 발명에 따른 코어 및 외부 코팅 층의 기능에 부정적인 영향을 주지 않는 양으로만 첨가될 수 있다. 지침으로서, 부형제 또는 통상적인 첨가제는 예를 들면 본원에서 개시되는 실행 실시예에서와 유사하거나 동일한 방식으로 사용될 수 있다.

종종 통상적인 첨가제로도 지칭되는 약학 분야의 통상적인 부형제들은 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조시에 본 발명의 제제에 첨가된다. 물론 언제나, 사용되는 모든 부형제 또는 통상적인 첨가제는 독성학적으로 허용가능하고, 특히 환자에 대한 위험 없이 약제에 사용가능할 필요가 있다.

약제 코팅 또는 층상화를 위한 사용 양 및 약학분야에서의 통상적인 부형제의 용도는 숙련자에게 익숙한 것이다. 약학분야에서 통상적인 가능한 부형제 또는 첨가제의 예로는 이형제, 색소, 안정화제, 항산화제, 세공 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향 물질 또는 향미제가 있다. 이들은 가공 조제로서 기능하며, 신뢰가능하고 재현가능한 제조 공정 및 우수한 장기 저장 안정성을 보장하기 위한 것이거나, 또는 제약학적 형태에서 추가적인 유리한 특성을 달성하기 위한 것이다. 이들은 가공 전에 중합체 조제물에 첨가되며, 코팅의 투과도에 영향을 줄 수 있으므로, 경우에 따라서는 이것을 추가적인 조절 파라미터로서 이용하는 것이 가능하다.

색소:

색소가 추가적으로 존재하는 경우, 그것은 바람직하게는 상부 코팅에 적용된다. 코팅제와 비상용성인 색소는 특히 (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량 기준 예컨대 20 내지 400 중량%의 보통 사용량으로 예를 들면 교반 투입에 의해 분산액에 직접 첨가되어 분산액의 불안정화, 응집, 불균일성의 신호 또는 유사한 원치 않는 효과로 이어질 수 있는 색소이다. 사용되는 색소는 또한 물론 비-독성이며, 제약학적 목적에 적합한 것이다. 이와 관련해서는 또한 예를 들어 하기를 참조하라: 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980].

코팅제와 비상용성인 색소는 예를 들면 알루미나 색소일 수 있다. 비상용성 색소의 예로는 오렌지 옐로, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료 기재의 착색 색소, 술폰산 염료, 오렌지 옐로 S (E110, C.I. 15985, FD&C 옐로 6), 인디고 카르민 (E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진 (E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로 5), 폰소우 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 옐로 (E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로 10), 에리트로신 (E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈 (E 122, C.I. 14720, FD&C 카르모이신), 아마란스 (E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 애시드 브릴리안트 그린 (E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이 있다.

색소에 대하여 표시되는 상기 E 수는 EU 번호체계와 관련된 것이다. 이와 관련해서도 역시 문헌 ["Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조하라. 상기 FD&C 수는 미국 식품 의약국 (FDA)에 의한 식품, 약물 및 화장품 승인에 관한 것으로서 하기에 기술되어 있다: 문헌 [U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)].

가소제

추가적인 첨가제는 가소제일 수도 있다. 가소제는 유리하게는 코팅 층에 첨가될 수 있다. 일반적인 양은 예를 들면 코팅 층의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 0 내지 50, 바람직하게는 5 내지 20 중량% 사이이다.

유형 (친지성 또는 친수성) 및 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체 층의 기능성에 영향을 줄 수 있다. 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체와의 물리적 상호작용을 통하여 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 보통 100 내지 20 000 사이의 분자량을 가지며, 분자 내에 1종 이상의 친수성 기, 예컨대 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.

적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC) 및 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 추가적으로, 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유와 같이 실온에서 보통 액체인 에스테르를 언급할 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 사용된다.

제제에 대한 가소제의 첨가는 직접, 수용액 중에서 또는 혼합물의 열적 예비-처리 후에, 알려져 있는 방식으로 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 사용하는 것 역시 가능하다.

용도

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 에탄올 함유 음료의 동시 소비 또는 이후 소비에 의한 경구 섭취 (오용) 후 포함된 제약학적 활성 성분의 강화된 방출의 위험성을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 경구 섭취 전의 에탄올 함유 매체를 사용한 시험관내 추출에 의해 포함된 제약학적 활성 성분의 남용 위험성을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.

[실시예]

방법

모델 약물

모델 약물로서 모르핀 술페이트를 사용하여 연구를 수행하였다. 미분화된 활석을 부형제로서 사용하였다.

용해 연구

문헌 [USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution]에 따라 코팅된 펠렛을 시험하였다.

용해 파라미터:

장치: USP Type-I (일괄)

RPM: 100/분

온도: 37.5 ± 0.5 ℃

용해 부피: 500 ml

회수 부피: 매체의 보충 없이, 피펫을 사용하여 수동으로 5 ml 회수

회수 간격: 1.0시간, 2.0시간, 3.0시간, 4.0시간, 5.0시간, 6.0시간, 7.0시간, 8.0시간, 9.0시간, 10.0시간, 11.O시간 및 12.0시간

검출 양식: HPLC.

용해 매체 1:

pH 6.8의 포스페이트 완충 염수 (유럽 약전 = EP).

용해 매체 2:

30 % v/v 알콜을 가지는 pH 6.8의 포스페이트 완충 염수 (EP) - 0.9 g의 KH₂PO₄, 1.8 g의 K₂HPO₄, 7.65 g의 NaCl과 630 ml의 탈염수 및 270 ml의 알콜.

용해 매체 3:

40 % v/v 알콜을 가지는 pH 6.8의 포스페이트 완충 염수 (EP) - 0.9 g의 KH₂PO₄, 1.8 g의 K₂HPO₄, 7.65 g의 NaCl과 540 ml의 탈염수 및 360 ml의 알콜.

공중합체

유드라지트^® NE는 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 70 중량%의 자유-라디칼식으로 중합된 단위체로 구성되는 공중합체이다.

유드라지트^® FS는 메틸 메타크릴레이트 25 중량%, 메틸 아크릴레이트 65 중량% 및 메타크릴산 10 중량%의 자유-라디칼식으로 중합된 단위체로 구성되는 공중합체이다.

유드라지트^® L 100-55는 에틸 아크릴레이트 50 중량% 및 메타크릴산 50 중량%의 자유-라디칼식으로 중합된 단위체로 구성되는 공중합체이다.

제제화 세부사항

400-600 마이크로미터의 코어 (당 구체 등)에, 저부 분무를 사용하는 유동상 가공장치에서 모르핀 술페이트 5수화물을 적재하였다. 폴리비닐 피롤리돈이 바인더로서 사용되었다.

코팅 현탁액 제조:

유드라지트^® 분산액을 적당한 교반을 적용하면서 적합한 용기에서 혼합하였다. 고도의 전단력을 적용하면서 윤활제 및 다양한 중합체들을 물에 용해 또는 분산시켰다. 적당한 교반을 적용하면서 윤활제 현탁액을 유드라지트^® 분산액에 부었다. 전체 코팅 공정을 통하여 교반을 계속하였다.

코팅 공정:

300 g의 약물이 층상화된 펠렛을 유동상 장치에서 적절한 조건, 즉 코어 kg 당 코팅 현탁액 대략 20 g/분의 분무 속도 및 대략 25-28 ℃의 상 온도하에, 다양한 코팅 현탁액을 사용하여 코팅하였다. 코팅 후, 유동상 가공장치에서 1시간 동안 50 ℃로 펠렛을 유동화하였다.

실시예 1 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D/활석 (중합체의 200 % w/w)/ 코팅 층에 의한 90 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 200 % w/w 활석과 함께 90 % w/w 농도의 유드라지트^® NE 30 D를 사용하여 300 g의 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

pH 6.8의 포스페이트 완충 염수 (EP) 및 30 % v/v 알콜을 가지는 상응하는 알콜 매체에서의 비교 방출 프로필

결론:

코팅된 펠렛은 30 % v/v 농도의 알콜에서도 내성을 나타내지 못하였으며, 그에 따라 40 % 에탄올에 대하여 내성일 것으로 기대되지 않으므로, 본 발명의 중합체 조합에 해당되지 않았다.

실시예 2 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D - HPMC (94:6)/활석 (중합체의 200 % w/w)/ 코팅 층에 의한 105 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 200 % w/w 활석과 함께 유드라지트^® NE 30 D와 조합된 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 5 cps를 사용하여 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질 대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 비는 94.3 %:5.7 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

pH 6.8의 포스페이트 완충 염수 (유럽 약전) 및 30 % v/v 알콜을 가지는 상응하는 알콜 매체에서의 비교 방출 프로필

결론:

코팅된 펠렛은 30 % v/v 농도의 알콜에서도 내성을 나타내지 못하였으며, 그에 따라 40 % 에탄올에 대하여 내성일 것으로 기대되지 않았는데, 수용성 중합체 (HPMC)가 음이온성이 아니라 오히려 중성이었기 때문이었다.

실시예 3 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D (1:9)/활석 (중합체의 200 % w/w)/ 코팅 층에 의한 105 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 200 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE 30 D와 유드라지트^® FS 30 D의 혼합물로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® FS 30 D 건조 물질의 비는 10 %:90 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

코팅된 펠렛은 30 % v/v 농도의 알콜에서도 내성을 나타내지 못하였으며, 그에 따라 40 % 에탄올에 대하여 내성일 것으로 기대되지 않았는데, 중성 메타크릴레이트 공중합체의 농도가 너무 낮았기 때문이었다.

실시예 4 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D (5.5:4.5)/활석 (중합체의 100 % w/w)/코팅 층에 의한 70 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 100 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE 30 D와 유드라지트^® FS 30 D의 혼합물로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® FS 30 D 건조 물질의 비는 55 %:45 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

pH 6.8의 포스페이트 완충 염수 (EP) 및 40 % v/v 알콜을 가지는 상응하는 알콜 매체에서의 비교 방출 프로필

결론:

코팅된 펠렛은 40 % v/v 농도의 알콜에서 내성을 나타내지 못하였는데, 비-다공성 불활성 윤활제의 농도가 너무 낮았기 때문이었다.

실시예 5 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® L 30 D-55 (7:3)/활석 (중합체의 150 % w/w)/ 코팅 층에 의한 50 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 150 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE와 유드라지트^® L 30 D-55의 조합으로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® L 30 D-55 건조 물질 (= 유드라지트^® L 100-55)의 비는 70 %:30 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

코팅된 펠렛은 40 % v/v 농도의 알콜에서 내성을 나타내지 못하였는데, 코팅 농도가 너무 낮았기 때문이었다.

실시예 6 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® L 30 D-55 (3.5:6.5)/활석 (중합체의 200 % w/w)/코 팅 층에 의한 105 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 200 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE와 유드라지트^® L 30 D-55의 조합으로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® L 30 D-55 건조 물질 (= 유드라지트^® L 100-55)의 비는 35 %:65 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

코팅된 펠렛은 40 % v/v 농도의 알콜에서 내성을 나타내지 못하였는데, 불용성 중합체 유드라지트^® NE 30 D의 농도가 너무 낮았기 때문이었다.

실시예 7

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D (8:2)/활석 (중합체의 200 % w/w)/ 코팅 층에 의한 105 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 100 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE와 유드라지트^® FS의 조합으로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® FS 30 D 건조 물질의 비는 80 %:20 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

알콜이 없는 용해 매체에서 시험된 코팅 펠렛의 방출 프로필과 비교해 보았을 때, 모든 시점에서 30 % v/v 히드로-알콜 용해 매체에서 시험된 코팅 펠렛의 방출 프로필 값은 내성이었다.

결론:

알콜이 없는 용해 매체에서 시험된 코팅 펠렛의 방출 프로필과 비교해 보았을 때, 모든 시점에서 40 % v/v 히드로-알콜 용해 매체에서 시험된 코팅 펠렛의 방출 프로필 값은 내성이었다.

실시예 8

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D (7:3)/활석 (중합체의 200 % w/w)/ 코팅 층에 의한 105 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 200 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE와 유드라지트^® FS의 조합으로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® FS 30 D 건조 물질의 비는 70 %:30 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

결론:

실시예 9

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D (5.5:4.5)/활석 (중합체의 200 % w/w)/코팅 층에 의한 105 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 200 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE와 유드라지트^® FS의 조합으로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® FS 30 D 건조 물질의 비는 55 %:45 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

결론:

pH 의존성을 밝히기 위한 용해 연구

알콜 내성 제제의 pH 의존성 및 서로 다른 pH를 가지는 알콜 용해 매체에서의 그의 내성이 입증되어야 한다.

(1) 2시간 동안 0.1 N HCl, USP (pH = 1.2) 및 40 % v/v 알콜을 가지는 그의 상응하는 알콜 매체에서 실시예 9의 제제를 분석하였다.

(2) 2시간 동안 0.01 N HCl, USP (pH = 2.0) 및 40 % v/v 알콜을 가지는 그의 상응하는 알콜 매체에서 실시예 9의 제제를 분석하였다.

(3) 2시간 동안 pH 4.5의 USP 용해 매체 및 40 % v/v 알콜을 가지는 그의 상응하는 알콜 매체에서 실시예 9의 제제를 분석하였다.

(4) 12시간 동안 pH 6.8의 USP 용해 매체 및 40 % v/v 알콜을 가지는 그의 상응하는 알콜 매체에서 실시예 9의 제제를 분석하였다.

(5) 12시간 동안 pH 7.4의 USP 용해 매체 및 40 % v/v 알콜을 가지는 그의 상응하는 알콜 매체에서 실시예 9의 제제를 분석하였다.

결론:

방출 프로필은 코팅된 펠렛이 pH 의존성인 것으로 판명됨을 증명하였다. 알콜이 없는 용해 매체에서 시험된 코팅 펠렛의 방출 프로필과 비교해 보았을 때, 모든 시점에서 40 % v/v 히드로-알콜 용해 매체에서 시험된 코팅 펠렛의 방출 프로필 값은 내성이었다.

실시예 10

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® L 30 D-55 (7:3)/활석 (중합체의 125 % w/w)/ 코팅 층에 의한 79 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 불활성 비-다공성 윤활제로서 125 % w/w 활석을 사용하여 유드라지트^® NE와 유드라지트^® L 30 D-55의 조합으로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 유드라지트^® NE 30 D 건조 물질과 유드라지트^® L 30 D-55 건조 물질 (= 유드라지트^® L 100-55)의 비는 70 %:30 %이었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

실시예 11 (본 발명)

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D (7:3)/활석 (중합체의 200 % w/w)/ 코팅 층에 의한 165 % w/w 중량 증가

300 g의 코어를 위한 55 % w/w 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 윤활제로서 200 % w/w 활석을 사용하여 7:3 비의 유드라지트^® NE 30 D와 유드라지트^® FS 30 D의 혼합물로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하였다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 수행되었다.

용해 결과:

결론:

용해 결과:

결론:

실시예 12 (비교 실시예 )

유드라지트 ^® NE 30 D/ 유드라지트 ^® FS 30 D, 7:3/윤활제: 글리세릴 모노스테아레이트 ( GMS ) (중합체의 50 % w/w)/84 % w/w 코팅/코어

300 g의 코어를 위한 코팅 현탁액의 제제화 세부사항

방법:

코팅 현탁액 중 윤활제로서 50 % w/w의 글리세릴 모노스테아레이트를 사용하여 7:3 비의 유드라지트^® NE 30 D와 유드라지트^® FS 30 D의 혼합물로 모르핀 술페이트 펠렛을 코팅하려 하였었다. 코팅은 일반적인 공정 파라미터를 사용하여 유동상 가공장치에서 적용될 예정이었다.

비고:

코팅 현탁액 중 윤활제로서 50 % w/w GMS를 사용하고 유드라지트^® NE 30 D와 유드라지트^® FS 30 D의 조합을 사용하여 약물 적재 펠렛을 코팅하는 것은 노즐 막힘으로 인하여 실제로는 실행가능하지 않았다.

Claims

오피오이드인 1종 이상의 제약학적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하며, 여기서 상기 코어는 적어도 제약 조성물의 방출을 조절하는 하나의 코팅 층에 의해 코팅되고, 상기 코팅 층은
i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40-95 중량%의, 1종 이상의 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체, 및
ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5-60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매체에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온계 중합체 또는 공중합체
의 중합체 혼합물을 포함하며,
상기 코팅 층은 중합체 혼합물의 건조 중량으로 계산하여 110 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제를 추가적으로 포함하고, 상기 코팅 층은 코어의 중량으로 계산하여 60 중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, pH-의존성 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 비-다공성 불활성 윤활제가 층상화된 실리카 성분, 색소 또는 스테아레이트 화합물인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제2항에 있어서, 불활성 윤활제가 활석인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제2항에 있어서, 불활성 윤활제가 Ca- 또는 Mg-스테아레이트인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 95 중량% 초과 100 중량% 이하, 및 아크릴산 또는 메타크릴산 5 중량% 미만의 자유-라디칼 중합된 단위체로 구성되는 공중합체인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 중합체가 폴리비닐 아세테이트 유형의 중합체 또는 공중합체인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 음이온계 중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 25 내지 95 중량%, 및 음이온 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 자유-라디칼 중합된 단위체로 구성되는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 40 % (v/v) 에탄올의 첨가가 있고 없는 매체 중 pH 6.8의 완충된 100 rpm의 USP 패들에 따른 시험관내 조건하에서, 하기의 특성을 가지는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물:
ㆍ 제약학적 활성 성분이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20 % 미만의 정도로 방출되는 경우, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 방출 속도에서의 차이가 상응하는 40 % (v/v) 에탄올이 없는 방출 값 ± 15 %를 초과하지 않으며,
ㆍ 제약학적 활성 성분이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20-80 %의 정도로 방출되는 경우, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 방출 속도에서의 차이가 상응하는 40 % (v/v) 에탄올이 없는 방출 값 ± 30 %를 초과하지 않음.
제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드에는 해당 물질의 제약학적으로 허용가능한 염, 유리 염기 또는 유리 산 형태, 또는 혼합물을 포함하여, 모르핀, 코데인 및 테바인, 디아모르핀 (헤로인),옥시코돈, 히드로코돈, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 니코모르핀, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 염산염 (LAAM), 페티딘 (메페리딘), 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 베지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신 또는 페나조신, 히드로모르핀, 히드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 부프레노르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 트라마돌, 틸리딘, 수펜타닐, 펜토조신, 날부핀, 멥타지놀, 메페리딘 또는 펜타닐이 포함되는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 제약학적 형태에 함유되어 있는 펠렛의 형태, 예를 들면 압축된 정제, 캡슐, 사셰, 발포 정제 또는 재구성가능 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하부 코팅 및/또는 상부 코팅이 구비된 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 100 내지 3000 ㎛ 범위의 전체 평균 직경을 가지는 코팅된 펠렛의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 펠렛이 100 내지 700 ㎛ 사이 범위의 전체 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 펠렛이 1400 내지 3000 ㎛ 사이 범위의 전체 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 이후의 구형화, 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠렛화에 의해, 또는 무-활성 성분 비드 또는 중성 코어 (논파렐(nonpareilles)) 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말을 결합시키는 것 (분말 층상화)에 의해, 및 분무 공정에서 중합체 코팅을 적용하는 것에 의해 또는 유동상 과립화에 의해 알려져 있는 방식으로, 제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 조절 방출 제약 조성물을 제조하는 방법.
제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 조절 방출 제약 조성물의, 에탄올 함유 음료의 동시 소비 또는 이후 소비에 의한 경구 섭취 후 포함된 제약학적 활성 성분의 강화 또는 감소된 방출의 위험성을 감소시키기 위한 용도.
제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 조절 방출 제약 조성물의, 경구 섭취 전의 에탄올 함유 매체를 사용한 시험관내 추출에 의해 포함된 제약학적 활성 성분의 남용 위험성을 감소시키기 위한 용도.