KR20100017781A - 관절염으로 인한 통증 치료용 악소마돌 - Google Patents

Abstract

본 발명은 관절증으로부터의 통증 치료용 약물의 제조를 위한 악소마돌(axomadol)의 용도에 관한 것이다.

악소마돌, 관절증, 통증

Description

관절염으로 인한 통증 치료용 악소마돌{Axomadol for treating pain from arthritis}

본 발명은 관절증인 경우의 통증 치료를 위한 악소마돌(axomadol)의 용도에 관한 것이다.

관절증(골관절염, 변형성 관절염)은 사람에서 가장 널리 퍼진 관절 질환이다. 이는 주로 고령자에서 간헐적인 염증 에피소드를 갖는, 동적이지만 서서히 진행되는, 연골 및 다른 관절 조직의 퇴행성 질환이다. 이는 염증 파라미터의 부재, 제한된 이동성, 단기간의 관절 강직 및 방사선학적 징후에 의해 다른 류마티스성 질환과 구별될 수 있다.

관절증이나 관절의 마모는 관절 연골의 퇴행으로 시작되는 관절 손상이다. 몇몇 경우에, 이는 궁극적으로 인접한 뼈에서 화생성 과정(metaplastic process)을 초래하며, 이는 관절 표면을 파괴시킨다. 따라서, 당해 질환의 결과는 운동성이 제한된 관절의 통증 및 강직이다. 이러한 관절은 변형될 수 있으며, 결국 완전히 골화된다. 관절증은 일반적으로 서서히 진행되는 과정이다. 계속해서, 연골층이 먼저 두꺼워지고, 연골세포가 대사적으로 더욱 활성화된다. 연골하 잔기둥의 변화는 해면골에 의한 감소된 압박 완화를 야기한다. 재생 조직은 더욱 과중하게 응력을 받게 되고, 당해 질환이 진행됨에 따라, 평형이 파괴 쪽으로 변화된다. 방사선 과학을 통하여 관절강의 좁혀짐을 볼 수 있게 되며, 골극이 이의 가장자리에 형성된다. 추가의 상세 내용에 대해서는, 예를 들면, 문헌[참조: D. Hoffler et al., Therapy Recommendations of the Drug Commission of the German Medical Association, drug prescription in practice, "Degenerative Joint diseases", 2nd edition 2001]; 및 문헌[참조: H. Broll et al., CliniCum, special edition September 2001, Consensus Statement, "Arthrosis, Diagnosis & Therapy"]을 전면적으로 참고할 수 있다.

원칙적으로, 모든 관절은 관절염성 변화에 의해 영향을 받을 수 있다. 그러나, 가장 많은 영향을 받는 부위는 상당량의 체중 부하를 지탱하는 무릎 관절(무릎관절증) 및 힙 관절(고관절증)이다. 당해 질환은 또한 척추의 소관절(척추관절증) 및 손가락 관절에서도 빈번하게 일어난다. ICD-10에 따르면, 힙 및 무릎의 관절증은 운동에서의 동통성 제한(충격(impact) 통증, 체중-부하 통증)이나 보행 장애에 관련된 원발성 연골 질환으로서 정의된다. 윤활막염과 같은 염증이 확립될 수는 있지만, 확립되어야 할 필요는 없다.

관절증의 주요 증상 및 초기 증상은 통증(초기 3대 통증: 충격 통증, 피로 통증, 체중-부하 통증; 후기 3대 통증: 지속통, 야간통, 근육통)이다. 이들은 운동의 제한, 날씨 변화에의 민감성 및 비빔소리(crepitation)을 수반한다. 관절증인 경우 통증의 원인은 주로 관절 주위 힘줄 및 인대 부착부에서의 자극, 2차적 염증, 관절낭 팽창, 자극의 결과로서의 분비물, 연골하 골에서의 증가된 압박 및 미소골절(microfracture)로부터 기인된다.

초기 단계에서, 통증은 단지 체중을 지탱할 때 일어나며, 운동을 계속할 경우, 예를 들면, 보다 장기간 걷는 동안, 수 분 후 다시 완화된다. 염증이 추가로 발생될 경우, 다음은 활성화된 관절증의 전형적인 호소증상임이 명백하다: 관절이 통증을 일으키며, 따뜻하게 느껴지고 붓는다. 이동성이 제한된다. 염증은 흔히 치료 없이도 진정된다. 다음은 관절증의 일반적인 간헐적 과정임을 설명한다: 심한 통증 및 운동의 제한의 단계는 적은 통증 및 양호한 이동성의 단계와 교대로 일어난다. 마모의 징후가 더욱 진행됨에 따라, 추가적인 하나의 통증 단계가 다른 통증 단계로 더욱 빠르게 이어질 것이다. 결국, 통증은 일정하게 유지될 것이다.

이용 가능한 많은 대안적인 비-약물 및 약물 치료법이 있으며, 이들은 개별적으로 또는 조합되어 사용된다.

ㆍ 일반적인 방법, 예를 들면, 수영, 자전거 타기, 목표를 정한 운동, 보행 보조도구의 사용, 식이요법 등;

ㆍ 물리요법, 예를 들면, 온열 팩, 전기요법 및 운동요법 등;

ㆍ 약물요법;

ㆍ 정형외과 보조제, 예를 들면, 붕대, 보조기학 장치(orthotic device) 등; 및

ㆍ 수술 요법, 예를 들면, 자가 연골 세포의 이식술, 인공 관절 치환술 등

특정 요법의 성공을 평가하기 위해서, 유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism, EULAR)는 레쿠에슨 지수(Lequesne Index), 즉 의사에 의한 전체적 평가 및 환자의 통증 평가를 권고한다. 관절의 부종, 발적 및 압박 저항의 평가 외에도, FDA는 WOMAC(Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index) 및 레쿠에슨 지수에 의한 통증 및 기능의 평가를 권고한다. 관절증의 증상들을 치료하는데 사용되는 약물에 대해서, 세계골관절염학회(Osteoarthritis Research Society)는 주요 목표 기준으로서 WOMAC 통증 점수의 척도와 2차 목표 기준으로서 WOMAC 운동 제한 점수 또는 레쿠에슨 지수, 그리고 추가로 의사 및 환자에 의한 전체적 평가를 권고한다.

관절증의 치료에 이용 가능한 활성 성분들의 그룹의 약물요법 범위에는 하기의 물질들이 포함된다.

ㆍ 비-오피오이드 진통제, 예를 들면, 파라세타몰;

ㆍ 비스테로이드성 항류마티스성/소염성 약물(NSAR), 예를 들면, 아세메타신, 아세틸살리실산, 아세클로페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 메페남산; 티아프로펜산, 인도메타신, 로나졸락, 나프록센, 프로글루메타신, 멜록시캄, 피록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브;

ㆍ 오피오이드 진통제, 예를 들면, 디하이드로코데인, 트라마돌, 틸리딘-날록손, 모르핀, 부프레노르핀, 옥시코돈, 펜타닐 및 하이드로모르폰;

ㆍ 경피 투여형 소염성 약물 및 충혈제(hyperemic);

ㆍ 관절내 주사용 글루코코르티코스테로이드 결정 현탁제; 및

ㆍ 경구용 또는 관절내 주사용의 다른 활성 제제, 예를 들면, 글루코사민, 아데메티오닌, 옥사세프롤, 히알루론산 등

오피오이드 진통제는 관절증의 약물 치료에 있어서의 목록의 일반적인 부분 은 아니지만, 특정 상황에서는 불가피하다. 그러나, 통상의 오피오이드 진통제는 어떤 경우에는 심각한 부작용을 나타내며, 특히 변비, 구역, 구토, 두통, 진정, 피로, 호흡 저하, 알러지 및 때때로 혈압 강하를 나타낸다. 이러한 부작용들은 관절증의 만성 통증의 장기간 치료를 어렵게 만든다. 따라서, 통상의 오피오이드 진통제에 의한 치료는 단지 다른 모든 치료학적 가능성을 다 써본 후에만, 예를 들면, 진통 활성인 다른 물질에 반응하지 않는 극도의 안정시 통증으로 고생하지만 수술을 받을 수 없는 환자인 경우에, 일반적으로 적응된다.

효과적인 통증 경감 및 개선된 부작용 프로파일에 의해 구별되는, 관절증을 위한 대안적인 약물요법적 치료 방법이 요구된다.

따라서, 본 발명의 목적은 관절증의 통증 경감에 효과적이고, 통상의 진통제를 능가하는 이점을 가진 화합물을 찾아내는 것이다.

본 목적은 청구의 범위의 주제에 의해 달성된다.

본 발명은 관절증인 경우의 통증 치료용 약물의 제조를 위한 악소마돌의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 악소마돌이 관절증의 통증 치료에서의 우수한 효능 및 감소된 부작용 범위를 겸비함이 밝혀졌다. 또한, 만성 염증 통증 모델에서, 악소마돌이, 예를 들면, 모르핀, 옥시코돈 및 트라마돌과 같은 통상의 진통제에 비하여 더 우수한 진통 효능을 나타냄이 밝혀졌다.

악소마돌, 즉 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올은 중등도 내지 중증(moderate to severe)의 급성 또는 만성 통증의 치료에 효과적인, 합성의 중추 작용성 진통제이다. 악소마돌은 이의 유리 염기 형태로 사용되거나, 염이나 용매화물로서 사용될 수 있다.

유럽 특허 제EP-A 0 753 506호는 악소마돌의 합성 및 마우스에서의 꼬리-치기 시험(tail-flick test)에서의 이의 진통 효능에 대한 실험을 개시한다. 상응하는 에스테르 전구체의, 효소적 라세미체 분해에 의한 악소마돌의 입체선택적 합성이 국제공개공보 제01/57232호로부터 공지되어 있다. 국제공개공보 제WO 02/43714호는 증가된 배뇨 욕구 또는 요실금을 치료하기 위한 악소마돌을 개시한다. 국제공개공보 제03/024444호는 악소마돌과 무스카린 길항제를 함유하는 활성 제제 병용제가 또한 요실금을 치료하는데 사용될 수 있음을 개시한다. 국제공개공보 제WO 02/067916호는 악소마돌 염산염의 용액 거동 및 물에서의 악소마돌 사카리네이트의 용해도를 개시한다. 국제공개공보 제WO 2005/009329호는 지연된 활성 제제 방출성을 가진, 악소마돌의 약제학적 제형을 개시한다.

본 개시의 목적을 위하여, "악소마돌"은 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸-아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 이의 약제학적으로 상용성인 염 및 용매화물을 의미한다.

적합한 약제학적으로 상용성인 염에는, 예를 들면, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 바람직하게는 아세틸화 아미노산, 예를 들면, N-아세틸알라닌, N-아세틸시스테인, N-아세틸글리신, N-아세틸이소류신, N-아세틸류신, N-아세틸메티오닌, N-아세틸페닐알라닌, N-아세틸프롤린, N-아세틸세린, N-아세틸트레오닌, N-아세틸티로신, N-아세틸발린, 아디프산, 알길산, 아스코르브산, L-아 스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, (-)-캄포르산, (+)-캄포르 설폰산, (-)-캄포르 설폰산, (+)-캄포르-10-설폰산, (-)-캄포르-10-설폰산, (±)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 양이온 교환 수지, 신남산, 시트르산, 사이클로헥실 설팜산, 황산 모노도데실 에스테르, 에탄-1,2-설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 뮤크산(갈락토사카르산), 겐티스산, 글루코스 모노카복실산(글루코헵톤산), d-글루콘산, d-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산(α-케토글루타르산), 하이드록시아세트산(글리콜산), 히푸르산(N-벤조일글리신), 브롬화수소, 염화수소, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산(4-O-β-D-갈락토피라노실-D-글루콘산), 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-2,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프탈렌-카복실산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산(우라실-6-카복실산), 옥살산, 팔미트산, 파모아산(엠본산), 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 아세틸살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르산, (±)-DL-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산과 같은 무기산 및 유기산의 염이 포함된다. 바람직한 염은 염산염, 사카린산염, 이수소인산염, 수소인산염 및 인산염이다.

악소마돌은 또한 임의의 원하는 비로 상기 언급된 유기산 및 무기산의 염들의 혼합물로서 존재할 수 있다.

바람직한 양태에서, 약물은 고체 약물 형태이다. 약물은 바람직하게는 경구 투여용으로 제조된다. 그러나, 다른 투여 형태들이 또한 가능하며, 예를 들면, 구 강, 설하, 경점막, 직장, 요내(intralumbal), 복강내, 경피, 정맥내, 근육내, 둔근내, 피내 및 피하 적용용으로 가능하다.

형상에 따라서는, 약물은 바람직하게는 적합한 첨가제 및/또는 보조제를 함유한다. 본 발명의 의미에서 적합한 첨가제 및/또는 보조제는 생약 제형의 형성을 위한, 당업자에게 공지된 모든 물질이다. 이러한 보조제 및 또한 사용하려는 양의 선택은 약물이 투여되는 방법에 좌우된다(즉, 경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비강내, 구강 또는 국소).

경구 투여에 적합한 제제는 정제, 츄어블 정제, 로젠지제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 액제 또는 시럽제 형태의 것들이며, 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합한 것들은 액제, 현탁제, 용이하게 재구성되는 건조 제제 및 분무제이다. 추가로 가능한 것은 직장 투여용 좌제이다. 용해된 형태의 데포(depot), 패치 또는 플라스터(피부 침투를 촉진시키는 제제의 첨가가 가능함)로의 적용은 적합한 경피 적용 형태의 예이다.

경구 적용 형태를 위한 보조제 및 첨가제의 예는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 가능하게는 용제, 향미제, 당, 특히 담체, 희석제, 착색제, 산화방지제 등이다.

무엇보다도 왁스 또는 지방산 에스테르가 좌제에 사용될 수 있으며, 담체 물질, 방부제, 현탁 조제 등이 비경구 적용 형태에 사용될 수 있다.

보조제는, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 사카로스, 덱스트로스, 당밀, 전분, 변성 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셸락, 세틸 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 고무, 아카시아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티타늄, 이산화티타늄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 가성칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 탈크, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트일 수 있다.

이들 약물 및 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 part 8, chapters 76 to 93]에 기술된 바와 같은, 약제학적 기술 분야에서 익히 공지된 수단, 장치, 방법 및 공정을 이용하여 수행된다.

이에 따라, 예를 들면, 정제와 같은 고체 제형의 경우, 균질한 분산액으로 활성 물질을 함유하는 고체 조성물을 형성하기 위해서, 약물의 활성 물질이 약제학적 담체 물질, 예를 들면, 통상의 정제 성분들, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 고무, 및 물과 같은 약제학적 희석제와 함께 과립화될 수 있다. 본 명세서에서, 균질한 분산액은 활성 물질이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있어, 이것이 동일하게 유효한 표준 용량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 로젠지제로 용이하게 분리될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이어서, 고체 조성물은 표준 용량 형태로 분리된다. 정제 또는 환제는 또한, 느린 방출 용량 형태를 제조하기 위해서, 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합될 수 있다. 적합한 코팅제에는, 중합체성 산, 및 중합체성 산과, 예를 들면, 셸락, 세틸 알코올 및/또는 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물이 포함된다.

환자에게 투여되는 악소마돌의 양은 환자의 체중, 적용 유형 및 질병의 중증도에 따라 다르다. 바람직한 양태에서, 약물은 악소마돌을, 이의 유리 염기를 기준으로 10 내지 2000mg, 더욱 바람직하게는 15 내지 1000mg, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 20 내지 500mg의 양으로 함유한다.

악소마돌은 경구, 직장 또는 경피로 적용될 수 있는 제제로부터 느리게 방출될 수 있다. 약물은 바람직하게는 일일 2회 투여(bid)용 또는 일일 3회 투여용으로 제조되며, 일일 2회 투여(bid)가 특히 바람직하다.

악소마돌의 느린 방출은, 예를 들면, 매트릭스, 코팅 또는 삼투적으로 활성인 방출 시스템을 이용한 지연에 의해 달성될 수 있다(예를 들면, 국제공개공보 제WO 2005/009329호 참조).

바람직한 양태에서,

ㆍ 약물은 경구 투여용으로 제조되고/되거나;

ㆍ 약물은 고체 및/또는 압축된 및/또는 필름-코팅된 약물 형태이고/이거나;

ㆍ 약물은 악소마돌을 매트릭스로부터 느리게 방출하고/하거나;

ㆍ 약물은 악소마돌을 당해 약물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 99.999중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 99.9중량%, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 내지 99.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 50중량%, 그리고 특히 7.5 내지 40중량%의 양으로 함유하고/하거나;

ㆍ 약물은 약제학적으로 상용성인 담체 및/또는 약제학적으로 상용성인 보조제를 함유하고/하거나;

ㆍ 약물은 총 질량이 25 내지 2,000mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,800mg, 훨씬 더 바람직하게는 60 내지 1,600mg, 더욱 바람직하게는 70 내지 1,400mg, 가장 바람직하게는 80 내지 1,200mg, 그리고 특히 100 내지 1,000mg 범위이고/이거나;

ㆍ 약물은 정제, 캡슐제, 펠릿제 및 과립제를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

약물은 단순 정제로서 그리고 코팅 정제(예를 들면, 필름-코팅 정제 또는 로젠지제)로서 제공될 수 있다. 이러한 정제는 대체로 둥글거나 양면이 볼록하지만, 편장(oblong) 형상이 또한 가능하다. 샤세이제 또는 캡슐제 내에 담기거나, 압축되어 붕해 정제를 형성하는, 과립제, 스피어제(sphere), 펠릿제 또는 마이크로캡슐제가 또한 가능하다.

0.001 이상 내지 99.999중량% 악소마돌, 특히 낮은 유효 용량을 함유하는 약 물이 부작용을 피하는데 바람직하다. 약물은 바람직하게는 0.01중량% 내지 99.99중량% 악소마돌, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 90중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 50중량% 그리고 특히 5.0 내지 20중량%를 함유한다.

약물이, 일일 2회 적용용으로 형성되고, 악소마돌을 이의 유리 염기를 기준으로 10 내지 2000mg의 양으로 함유하는 경구 투여용 형태일 경우가 특히 바람직하다.

악소마돌은 명백한 항통각과민(antihyperalgesic) 효과를 나타내는데, 이 효과는 CFA(Complete Freund's Adjuvant) 동물 모델에서 측정된 것이다.

본 발명에 따르면, 악소마돌은 관절증인 경우의 통증 치료에 사용된다. 관절증은 바람직하게는 무릎관절증, 고관절증 및 척추관절증을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

동통성 관절증은 바람직하게는 ICD-10(International Classification of Diseases and Related Health Problems, WHO edition, 바람직하게는 2007년)에 따른 관절증이다. 관절증은 바람직하게는 다발성 관절증[M15], 고관절증[M16], 무릎관절증[M17], 제1 손목손허리 관절의 관절증[M18], 기타 관절증[M19] 및 척추의 관절증[M47]으로부터 선택된다. 괄호 안에 제공된 표기는 ICD-10에 사용된 명명법에 관련된다.

관련되는 관절증이 다발성 관절증[M15]일 경우, 이는 바람직하게는 원발성 전신성 (골)관절증[M15.0], 헤베르덴 결절(관절병증을 가짐)[M15.1], 부샤르 결절 (관절병증을 가짐)[M15.2], 속발성 다발성 관절증(외상 후 다발성 관절증)[M15.3], 미란성 (골)관절증[M15.4], 기타 다발성 관절증[M15.8] 및 추가로 특정되지 않은 다발성 관절증(비특정 전신성 (골)관절증)[M15.9]을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

관련되는 관절증이 고관절증[M16]일 경우, 이는 바람직하게는 양측성 원발성 고관절증[M16.0], 기타 원발성 고관절증(일측성 또는 비특정)[M16.1], 이형성증으로부터 기인된 양측성 고관절증[M16.2], 기타 이형성 고관절증(일측성 또는 비특정)[M16.3], 양측성 외상 후 고관절증[M16.4], 기타 외상 후 고관절증[M16.5](일측성 또는 비특정), 기타 양측성 속발성 고관절증[M16.6], 기타 속발성 고관절증(일측성 또는 비특정)[M16.7] 및 추가로 특정되지 않은 고관절증[M16.9]을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

관련되는 관절증이 무릎관절증[M17]일 경우, 이는 바람직하게는 양측성 원발성 무릎관절증[M17.0], 기타 원발성 무릎관절증(일측성 또는 비특정)[M17.1], 양측성 외상 후 무릎관절증[M17.2], 기타 외상 후 무릎관절증[M17.3](일측성 또는 비특정), 기타 양측성 속발성 무릎관절증[M17.4], 기타 속발성 무릎관절증(일측성 또는 비특정)[M17.5] 및 추가로 특정되지 않은 무릎관절증[M17.9]을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

관련되는 관절증이 제1 손목손허리 관절의 관절증[M18]일 경우, 이는 바람직하게는 제1 손목손허리 관절의 양측성 원발성 관절증[M18.0], 제1 손목손허리 관절의 기타 원발성 관절증(일측성 또는 비특정)[M18.1], 제1 손목손허리 관절의 양측 성 외상 후 관절증[M18.2], 제1 손목손허리 관절의 기타 외상 후 관절증[M18.3](일측성 또는 비특정), 제1 손목손허리 관절의 기타 양측성 속발성 관절증[M18.4], 제1 손목손허리 관절의 기타 속발성 관절증(일측성 또는 비특정)[M18.5] 및 제1 손목손허리 관절의 추가로 특정되지 않은 관절증[M18.9]을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

관련되는 관절증이 기타 관절증[M19]일 경우, 이는 바람직하게는 기타 관절의 원발성 관절증(비특정의 원발성 관절증)[M19.0], 기타 관절의 외상 후 관절증(비특정의 외상 후 관절증)[M19.1], 기타 속발성 관절증(비특정의 속발성 관절증)[M19.2], 기타 추가로 특정된 관절증[M19.8] 및 추가로 특정되지 않은 관절증[M19.9]을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

통증은 바람직하게는 중등도 내지 중증이다. 바람직한 양태에서, 통증은 충격 통증, 체중-부하 통증, 피로 통증, 압박에 의해 야기되는 관절주위 통증, 방사통(예를 들면, 선재성(existing) 고관절증인 경우의 무릎 통증), 장기간 동안 동일한 자세로 유지한 후의 안정시 통증, 지속통, 자발통, 운동시 통증, 야간통, 근육통, 사지의 통증 및 자발통 및 안정시 통증으로서의 골 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 통증은 바람직하게는 통각과민 또는 무해자극통증이다. 통각과민은 바람직하게는 열적으로 또는 기계적으로 유발된다.

본 발명에 따른 약물이 미약한 부작용을 단지 나타내더라도, 예를 들면, 특정 형태들의 의존성을 피하기 위해서, 악소마돌 외에도, 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 또한 사용하는 것이 유리할 수 있다.

본 발명은 추가로, 악소마돌이 약제학적으로 상용성인 양으로 환자에게 투여되는, 관절증인 경우의 통증 치료 방법에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공되지만, 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다.

1. 임상 연구

각각 치료 기간이 4주인 2개의 연구를 수행하여 기능적 분류 I-III의 골관절염(관절증, OA)의 결과로서 중등도 내지 중증의 만성 통증을 가진 환자들에서 악소마돌의 효능 및 안전성을 측정하였다. 양쪽 연구는 무작위 배정, 다중심성, 이중 맹검, 이중 위약, 플라세보- 및 활성 대조 평행군 형태를 가졌다.

악소마돌로 치료받은 환자들은 4주 후 통증 세기에서 임상적으로 유의한 감소를 나타내었다.

전체 연구 기간에 걸친 양쪽 연구에서, 플라세보를 투여받은 환자 집단보다 활성 물질로 치료받은 환자 집단에서 바람직하지 않은 효과가 더 빈번하게 발생되었다. 이러한 바람직하지 않은 효과는 일반적으로 중추 작용성 진통제에 있어 전형적이다.

연구 A:

이번 연구에서는, 힙이나 무릎의 OA 환자를 5개의 집단으로 분리하였다. 상 이한 일일 용량의 악소마돌을 이들 집단 중 세 집단의 환자들에게 투여하였으며(유리 염기를 기준으로 44, 66 및 110mg을 각각 일일 2회), 한 집단에는 트라마돌을 투여하였으며(일일 2회 100mg), 한 집단은 일일 2회 플라세보로 치료하였다.

매 평가시마다, 모든 환자 집단에서 기준선 통증과 비교한 통증 세기의 감소를 관찰하였다. 29일로 설정된 완전 분석(full analysis)에서, 악소마돌로 치료받은 환자 집단에서, 임상적으로 의의가 있는 통증 세기의 감소가 관찰되었다. 이러한 개선은 트라마돌 및 플라세보 집단에서는 관찰되지 않았다.

계획서 순응군(per protocol set)에서 임상적으로 의의가 있는 통증 세기의 감소는 용량(더 높은 용량에서 더 높은 효능)에의 의존이 입증될 수 있을 것이며, 일일 2회 110mg의 악소마돌을 투여받은 환자 집단의 결과가 플라세보 집단과 비교하여 통계학적으로 유의하였다(p < 0.05).

가장 빈번한 바람직하지 않은 효과의 사례는 모든 다른 치료군에서보다 일일 2회 110mg의 악소마돌 염산염을 투여받은 환자 집단에서 더 높았다. 가장 빈번한 바람직하지 않은 효과는 구역, 변비, 과도한 발한, 현기증, 구토, 두통, 구강 건조 및 기면이었다.

연구 B:

이번 연구에서는, 무릎의 OA 환자들을 4개의 집단으로 분리하였다. 이들 환자 집단 중 두 집단에는 상이한 용량의 악소마돌 염산염을 투여하였다: 2주의 적정 기간(이 기간에는 악소마돌의 용량을 주 1회 기준으로 증가시켰다) 후, 매 경우 마다 일일 2회, 유리 염기를 기준으로 100mg 및 150mg. 다른 환자 집단에는 적정 기간(이 기간에는 옥시코돈 CR을 일일 2회 10mg에서 20mg으로 증가시켰다) 후, 옥시코돈 CR(일일 2회 20mg)을 투여하였다. 다른 집단에는 일일 2회 플라세보를 투여하였다.

일일 2회 100mg의 악소마돌을 투여받은 환자 집단에 대한 29일째의 마지막 24시간의 평균 통증 세기의 분석은 완전 분석군(full analysis set)에서 플라세보와 비교하여 통계학적으로 유의한 차이(p = 0.0190)를 보여주었다.

계획서 순응군에서는, 양쪽의 악소마돌 집단(100mg의 악소마돌 집단의 경우 p = 0.0068, 그리고 150mg의 악소마돌 집단의 경우 p = 0.0079)과 옥시코돈 집단(p = 0.0154)은 플라세보 집단과 비교하여, 1차 종료점(primary endpoint)에 대하여 통계학적으로 유의한 차이를 보여주었다. 상이한 2차 종료점은 완전분석군 및 또한 계획서 순응군에 대하여 이들 결과를 확증하였다.

연구 B에서는, 플라세보 집단에서 보다 3개의 활성군에서 더 많은 바람직하지 않은 효과가 발생되었다. 이들 바람직하지 않은 효과는 악소마돌 집단의 경우 대부분의 사례에서 일반적으로 경도 내지 중등도(slight to moderate)였다. 그러나, 개개인의 환자들이 이번 연구를 중단하게 만든 바람직하지 않은 부작용의 빈도수는 두 악소마돌 집단(100mg 집단에서는 16.3%, 그리고 150mg 집단에서는 17.7%)에서보다 옥시코돈 집단(환자의 31.5%)에서 2배만큼 더 높았다. 가장 빈번한 바람직하지 않은 효과는 변비, 구역, 구토 및 구강 건조였다.

2. 만성 염증 통증 모델에서의 항통각과민 효과

만성 염증 통증에서 악소마돌의 항통각과민 효과를 측정하기 위한 시험을 CFA 동물 모델의 래트에 수행하였다.

만성 통증용 모델은 CFA에 의해 유발된 단관절염을 나타낸다. 소량의 CFA(100μg의 엠. 튜베르큘로시스(M. tuberculosis))를 뒷발에 주사함으로써, 2 내지 4주에 맞추어 제한된 국소 염증 반응이 일어났다. 기계적 또는 열적 자극에 대하여 병행하여 일어나는 통각과민(따라서, 명칭 CFA-통각과민(CFA-HA)이 이후에 사용된다)은 염증을 일으킨 발에만 제한된다.

상업 육종가(Janvier, 벨기에)의 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(체중 140 내지 160g)을 시험 동물로서 사용하였다. CFA(100μl의 1mg/ml 마이코박테리아(열 살균된 엠. 튜베르큘로시스) / 오일 현탁액(IFA; Difco))를 뒷발에(동측으로) 족저하 주사(subplantar injection)하여, 래트에서 CFA-HA를 유발시켰다. 이 주사일을 0일(d 0)로 정의하였다.

전자 본 프레이(von Frey) 측정 기기(소메딕 전자 본 프레이 시스템(Somedic Electronic von Frey System), Somedic Sales AB, 스웨덴 회르뷔 소재)에 의해, 기계적 촉각 자극에 대한 통각과민을 검지하였다. 발을 족저하 적용(subplantar application)에 의해 자극하였다. 기계적 자극에 대하여 동측 발 및 대측 발 둘 다의 민감도를 정량화하기 위해서, 발 회피 역치를 수 그램의 가압으로 제공하였다. 이의 중앙값(median)이 발당 4개의 측정값으로부터 형성되었다. CFA 주사 후 1일째에, 물질 용량 전(초기값)과 물질 투여 후(측정값)의 상이한 시간(15, 20 및 60분)에 동측 및 대측 발의 회피 역치를 측정하였다. 물질의 효능은 하기와 같이 통각과민의 억제율(%)로서 계산하였다.

HA의 억제율(%) = (1 - HA 측정값 / HA 초기값) x 100

HA 초기값 = 물질 용량 전의 회피 역치 대측 - 회피 역치 동측

HA 측정값 = 물질 용량 후의 회피 역치 대측 - 회피 역치 동측

합계로, 10마리의 래트가 각각의 시험 동물군에 사용되었다. 개개의 동물들의 중앙값으로부터 평균±SEM을 계산하였다. 유의성 계산은 반복 측정에 대한 2원 분산 분석(two-factor ANOVA)을 이용하여 수행하였다. 유의한 처리 효과의 사례에서는, 피셔(Fisher)의 유의성 검정에 이어, 사후 던넷(Dunnett) 검정에 의해 상이한 측정 시간에, 쌍으로의 비교를 수행하였다. 이들 결과는 p < 0.05로 통계학적으로 유의한 것으로 평가되었다.

최대 효능의 측정을 위하여, 물질을 최대 가능한 용량까지 동맥내(IV) 적용하였다. 최고 가능한 용량은, 이들 측정에 영향을 주는 어떠한 부작용도, 그리고 치료되지 않은 발에 대하여 어떠한 심각한 항통각(antinociceptive) 효과도 여전히 나타내지 않는 용량이며, 이러한 효과를 야기하는 용량의 추가 증가량으로 정의하였다.

1. 대측 발에 대한 항통각 효과와의 어떠한 중복도 유발하지 않고/않거나, 2. 어떠한 부작용도 측정값들의 해석에 영향을 주게 될 정도로 유발하지 않는 용량 범위에서 도달될 수 있는 항통각과민의 최대 달성 가능한 억제에 기초하여 최대 효능을 측정하였다.

결과:

악소마돌은 CFA-유발 통각과민을 유의하게 감소시킨다.

10mg/kg 악소마돌-HCl의 정맥내 적용 후 40%의 최대 항통각과민 효과에 도달하였다. 더 높은 용량은 항통각과민 효과를 9%로 감소시켰으며, 또한 추가의 항통각 효과와의 중복을 야기했다.

악소마돌-HCl과 비교하여, 중추 작용성 진정제인 모르핀, 옥시코돈 및 트라마돌의 적용 후에는 명백히 더 낮은 최대 효과가 달성되었다(표 참조) (어느 경우에도 항통각과민의 억제가 30% 미만이다).

악소마돌-HCl과 추가의 중추 작용성 진정제에 대한 시험 결과가 하기 표에 열거되어 있다.

	물질	용량 [mg/kg] IV	HA의 억제율(%)	설명
발명예	악소마돌-HCl	2.15	16	최대 효과 = 10mg/kg에서 40%. 14.7mg/kg부터: 항통각 효과와의 중복.
		4.64	31
		10.0	40
		14.7	9
비교예	모르핀	0.46	8	최대 효과 = 2.15mg/kg에서 27%. 4.64mg/kg부터: 항통각 효과와의 중복 및 측정을 손상시키는 부작용의 발생.
		1.00	20
		2.15	27
		4.64	18
	옥시코돈	0.215	18	최대 효과 = 0.681mg/kg에서 26%. 0.681mg/kg부터: 항통각 효과와의 중복 및 측정을 손상시키는 부작용의 발생.
		0.464	12
		0.681	26
	트라마돌	2.15	5	최대 효과 = 4.64mg/kg에서 29%. 4.64mg/kg부터: 항통각 효과와의 중복 및 측정을 손상시키는 부작용의 발생.
		4.64	29
		6.81	28

Claims (9)

1. 관절증인 경우의 통증 치료용 약물의 제조를 위한 악소마돌(axomadol)의 용도.
2. 제1항에 있어서, 상기 약물이 고체 약물 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물이 경구 투여용으로 형성되는 것을 특징으로 하는 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 일일 2회(bid) 투여용으로 제조되는 것을 특징으로 하는 용도.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 악소마돌을 10 내지 2000mg의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 악소마돌이 염산염으로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관절증이 무릎관절증, 고관 절증 및 척추관절증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 중등도 내지 중증(moderate to severe)인 것을 특징으로 하는 용도.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 충격(impact) 통증, 체중-부하 통증, 피로 통증, 압박에 의해 야기되는 관절주위 통증, 방사통, 장기간 동안 동일한 자세로 유지한 후의 안정시 통증(rest pain), 지속통, 자발통, 운동시 통증, 야간통, 근육통, 사지의 통증, 및 자발통 및 안정시 통증으로서의 골 통증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.