PT2155179E - Axomadol para tratamento de dor de artrite - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Axomadol para tratamento de dor de artrite" 0 invento refere-se à utilização de axomadol para o tratamento de dor no caso de artrose. A artrose (osteoartrite, artrite deformante) é a doença das articulações mais generalizada em humanos. É uma doença degenerativa da cartilagem e de outro tecido das articulações dinâmica, mas de progressão lenta, principalmente em indivíduos mais velhos, com episódios de inflamação intermitente. Pode distinguir-se de outras doenças reumáticas devido à ausência de parâmetros inflamatórios, mobilidade limitada, rigidez articular a curto prazo e indicações radiológicas. A artrose ou desgaste numa articulação é a deterioração articular que começa com a degeneração da cartilagem da articulação. Em casos graves, resulta finalmente em processos metaplásicos no osso adjacente, que destroem a superfície da articulação. Deste modo, os efeitos da doença são dor e rigidez articular com limitações no movimento. As articulações podem deformar-se e finalmente serem completamente ossifiçadas. A artrose é geralmente um processo de progressão lenta. Primeiro, a camada de cartilagem torna-se subsequentemente mais espessa e os condrócitos tornam-se metabolicamente mais activos. As variações na trabécula subcondral conduzem a alívio de pressão reduzida pelo osso esponjoso. 0 tecido regenerativo é mais fortemente esforçado e à medida que a doença progride, o equilíbrio altera-se no sentido da destruição. Torna-se visível um estreitamento da cavidade articular através de radiologia e formam-se osteófitos nas bordas. Para ainda mais detalhes, pode-se fazer referência na íntegra, por exemplo, a D. Hõffler et al., "Therapy Recommendations of the Drug Commission of the German Medicai Association, drug prescription in practice, "Degenerative Joint diseases”, 2nd edition 2001; e H. Brõll et al., CliniCum, special edition September 2001, Consensus Statement, "Arthrosis, Diagnosis & Therapy" . 2 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

Em princípio todas as articulações podem ser afectadas por alterações artróticas. No entanto, as mais afectadas são as articulações do joelho (gonartrose) e articulações da anca (coxartrose), que suportam uma carga substancialmente pesada. A doença também ocorre frequentemente nas pequenas articulações da coluna (espondilartrose) e também nas articulações dos dedos. Em conformidade com o CID-10 a artrose da anca e do joelho definem-se como doenças primárias da cartilagem, que estão associadas a limitações dolorosas de movimento (dor de impacto, dor na sustentação de peso) ou incapacidade de andar. A inflamação como sinovite pode ser estabelecida, mas não tem de ser.

Os primeiros sintomas principais da artrose são a dor (tríade precoce: dor de impacto, dor de fadiga, dor na sustentação de peso; tríade tardia: dor contínua, dor nocturna, dor muscular). Estas são acompanhadas por limitações ao movimento, sensibilidade às alterações meteorológicas, crepitação. As causas de dor no caso de artrose resultam principalmente de irritações nas uniões dos ligamentos e tendões periarticulares, inflamação secundária, expansão da cápsula articular, descarga como resultado de irritação, aumento de pressão no osso subcondral e microfracturas.

Nas fases mais precoces a dor ocorre apenas quando se sustenta peso e diminui novamente após alguns minutos de movimento continuado, e.g. caminhada durante períodos longos. Se a inflamação ocorre adicionalmente, as queixas típicas de artrose são evidentes: a articulação é dolorosa, sente-se quente e inchada. A mobilidade é limitada. A inflamação frequentemente subsiste sem tratamento. Isto explica o curso geralmente intermitente da artrose: fases de dor severa e limitação ao movimento alternadas com fases de pouca dor e boa mobilidade. À medida que os sinais de atrito progridem uma fase de dor será seguida mais rapidamente por uma outra. Finalmente, a dor permanecerá constante.

Existem, disponíveis, muitos tratamentos alternativos com fármacos e sem fármacos, que são usados individualmente ou combinados: 3 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ - medidas gerais, e.g., natação, ciclismo, exercício alvo, utilização de ajudas de trabalho, dieta, etc; - terapia física, e.g. sacos de calor, electroterapia e terapia de movimento, etc; - farmacoterapia; - auxiliares ortopédicos, e.g. ligaduras, dispositivos ortóticos, etc; e - terapia cirúrgica, e.g. transplantação de células autólogas de cartilagem, substituição de articulação artificial, etc.

Para avaliar o sucesso de uma terapia específica, a Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) recomenda o índice de Lequesne, i.e. a avaliação global pelo médico e a avaliação da dor do paciente. Para além da avaliação do inchaço, vermelhidão e resistência a pressão, a fda recomenda a avaliação da dor e função por meio do índice de osteoartrite de Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) e o índice de Lequesne. Para fármacos usados para tratar os sintomas de artrose, a Osteoarthritis Research Society recomenda as escalas da classificação de dor WOMAC como critério alvo principal e como critério alvo secundário a classificação da limitação de movimento de WOMAC ou o índice de Laquesne, e adicionalmente a avaliação global pelo médico e pelo paciente. O espectro farmacoterapêutico dos grupos de componentes activos disponíveis para a terapia de artrose compreende: • Analgésicos não opióides, e.g. paracetamol; • Fármacos anti-reumáticos/ antiflogísticos não esteróides (NSAR), e.g. acemetacina, ácido acetilsalicílico, aceclofenac, diclofenac, ibuprofeno, cetoprofeno, ácido mefenâmico, ácido tiaprofénico, indometacina, lonazolac, naproxeno, proglumetacina, meloxicam, piroxicam, rofecoxib, celecoxib; • Analgésicos opióides, e.g. di-hidrocodeína, tramadol (Fleischmann et al., Current Therapeutic Research, 2001, 62(2), pp. 113-128), tilidina-naloxona, morfina, buprenorfina, oxicodona, fentanil e hidromorfona; 4 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ • Fármacos antiflogísticos administrados por via percutânea e hiperémicos; • Suspensões de cristais de glucocorticosteróides para injecções intra-articulares; e • Outros agentes activos para injecções orais ou intra-articulares, e.g. glucosamina, ademetionina, oxaceprol, ácido hialurónico, etc.

Os analgésicos opióides não fazem rotineiramente parte do repertório no tratamento de artrose com fármacos, mas são inevitáveis em determinadas situações. No entanto, os analgésicos opióides convencionais exibem efeitos secundários significativos em alguns casos, em particular obstipação, náuseas, vómitos, cefaleias, sedação, cansaço, depressão respiratória, alergias e ocasionalmente queda de pressão sanguínea. Estes efeitos secundários tornam difícil qualquer terapia, a longo prazo, de dor crónica em artrose. Deste modo, o tratamento com analgésicos opióides convencionais é geralmente indicado apenas depois de esgotadas todas as outras possibilidades terapêuticas, e.g. em pacientes que não podem ser operados mas que sofrem de dor extrema em descanso que não responde a outras substâncias analgesicamente activas.

Existe um requisito para métodos farmacoterapêuticos alternativos de tratamento para a artrose, que se distingam por um alívio eficaz de dor e um melhor perfil de efeitos secundários.

Deste modo, é um objectivo do invento encontrar compostos que sejam eficazes no alívio de dor em artrose e possuam vantagens sobre os analgésicos convencionais.

Esse objectivo é alcançado pelo sujeito das reivindicações da patente. 0 invento refere-se à utilização de axomadol para a produção de um medicamento para o tratamento de dor no caso de artrose.

Surpreendentemente, verificou-se que o axomadol combina uma excelente eficácia no tratamento de dor em artrose e um reduzido espectro de efeitos secundários. Além disso, 5 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ verificou-se que no modelo de dor de inflamação crónica o axomadol apresenta uma melhor eficácia analgésica quando comparado a analgésicos convencionais tais como morfina, oxicodona e tramadol, por exemplo. 0 Axomadol, i.e. (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclohexano-1,3-diol, é um analgésico sintético centralmente activo, que é eficaz no tratamento de dor aguda ou crónica, de moderada a grave. O Axomadol pode ser utilizado na forma da sua base livre ou como sal ou solvato. A Patente EP-A0753506 descreve a síntese de axomadol e experiências sobre a sua eficácia analgésica no teste de tail-flick (retirada da cauda) em ratinhos. Do pedido WO 01/57232 conhece-se a síntese estereosselectiva de Axomadol através de resolução enzimática do racemato do correspondente precursor éster. O pedido WO 02/43714 apresenta o axomadol para tratar a maior necessidade de urinar ou a incontinência urinária. O pedido WO 03/024444 descreve que para tratar incontinência urinária também se pode utilizar uma combinação de agente activo contendo axomadol e um antagonista muscarínico. O pedido WO 02/067916 descreve o comportamento da solução de sal cloridrato de axomadol e a solubilidade de sacarinato de axomadol em água. O pedido WO 2005/009329 apresenta as formulações farmacêuticas de axomadol com libertação retardada de agente activo.

Para fins descritivos "axomadol" significa (1RS,3RS, 6RS)-6-dimetil-aminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclohexano-1,3-diol, os seus sais e solvatos farmaceuticamente compatíveis.

Os sais compatíveis farmaceuticamente adequados incluem os sais de ácidos inorgânicos e/ou orgânicos tais como e.g. ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, de preferência aminoácidos acetilados tais como e.g. N-acetilalanina, N-acetilcisteína, N-acetilglicina, N-acetilisoleucina, N-acetil-leucina, N-acetilmetionina, N-acetilfenilalanina, N-acetilprolina, N-acetilserina, N-acetiltreonina, N-acetiltirosina, N-acetilvalina, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido 6 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ ( + ) -canforsulfónico, ácido (-)-canforsulfónico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido (-)-canfor-10-sulfónico, ácido (±) -canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, resinas de permuta de catiões, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclo-hexilsulfâmico, éster de monododecilo de ácido sulfúrico, ácido etano-1,2-sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido múcico (ácido galactossacárico), ácido gentísico, ácido glicose monocarboxílico (ácido glucoheptónico), ácido d-glucónico, ácido d-glucurónico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxoglutárico (ácido α-cetoglutárico), ácido hidroxiacético (ácido glicólico), ácido hipúrico (N-benzoilglicina), brometo de hidrogénio, cloreto de hidrogénio, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico (ácido 4-0-β-ϋ-galactopiranosil-D-glucónico), ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-2,5-dissulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftaleno-carboxílico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico (ácido uracil-6-carboxílico), ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoa (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido (±)-DL-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico e ácido undecilénico. Os sais preferidos são cloridrato, sacarinato, di-hidrogeno-fosfato, hidrogenofosfato e fosfato. 0 axomadol pode também estar presente na forma de uma mistura de sais dos ácidos orgânicos e inorgânicos supramencionados em quaisquer razões desejadas.

Numa concretização preferida, o medicamento é uma forma de fármaco sólida. 0 medicamento é manufacturado preferencialmente para administração oral. No entanto, são também possíveis, outras formas de administração, e.g. para aplicação bucal, sublingual, transmucosal, rectal, intralumbal, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intragluteal, intracutânea e subcutânea. 7 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

Dependendo da configuração, o medicamento contem preferencialmente aditivos e/ou adjuvantes adequados. Os aditivos e/ou adjuvantes adequados no sentido do invento são todas as substâncias conhecidas dos especialistas na matéria para a formação de formulações galénicas. A escolha desses adjuvantes e também as quantidades a utilizar dependem do modo como é o medicamento administrado, i.e. por via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal ou local.

As preparações adequadas para administração oral são as na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, pastilhas, cápsulas, grânulos, gotas, líquidos e xaropes, e as para administração parentérica, tópica e por via inalatória são soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituídas e aerossóis. Uma outra possibilidade é supositórios para administração rectal. A aplicação num depósito em forma dissolvida, um penso ou emplastro, possivelmente com a adição de agentes promotores de penetração cutânea, são exemplos de formas percutâneas adequadas de aplicação.

Exemplos de adjuvantes e aditivos para formas orais de aplicação são os agentes desintegrantes, lubrificantes, aglutinantes, de preenchimento, de libertação de moldes, possivelmente solventes, aromatizantes, açúcar, em particular transportadores, diluentes, agentes corantes, antioxidantes, etc.

As ceras e os ésteres de ácidos gordos, entre outros, podem ser utilizados para supositórios e as substâncias transportadoras, conservantes, auxiliares de suspensão, etc. podem ser utilizadas para formas de aplicação parentérica.

Os adjuvantes podem ser, por exemplo: água, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenoglicol, propileno glicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicose, frutose, lactose, sacarose, dextrose, melaço, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetílico, polivinil-pirrolidona, parafinas, ceras, borrachas naturais e sintéticas, goma-arábica, alginatos, dextrano, ácidos gordos 8 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerilo, lauril sulfato de sódio, óleos alimentares, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, lecitina, lactato de sódio, ésteres de ácido gordo e polioxietileno e propileno, ésteres de ácido gordo e sorbitano, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tânico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silício, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, crospovidona, ágar e bentonite. A produção desses fármacos e composições farmacêuticas é conduzida usando meios, dispositivos, métodos e processos que são bastante conhecidos na especialidade de tecnologia farmacêutica, conforme se encontra descrito, por exemplo, em "Remíngton's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulos 76 a 93.

Deste modo, por exemplo, para uma formulação sólida na forma de comprimido, pode efectuar-se a granulação da substância activa do fármaco com uma substância transportadora farmacêutica, e.g., os constituintes convencionais dos comprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou borrachas farmaceuticamente aceitáveis, e diluentes farmacêuticos tais como água, por exemplo, para formar uma composição sólida que contém a substância activa numa dispersão homogénea. Dispersão homogénea é entendida neste documento como significando uma substância activa uniformemente dispersa na composição, para que esta possa facilmente ser dividida em formas de dosagem padrão igualmente eficazes tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas. A composição sólida é então dividida em formas de dosagem padrão. Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos ou compostos de outro modo para preparar uma forma de dosagem de libertação lenta. Os agentes de revestimento adequados incluem ácidos poliméricos e misturas de ácidos 9 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e/ou acetato de celulose, por exemplo.

As quantidades de axomadol a administrar aos pacientes variam de acordo com o peso do paciente, o tipo de aplicação e a gravidade da doença. Numa concretização preferida, o medicamento contém axomadol numa quantidade de 10 a 2000 mg, com maior preferência de 15 a 1000 mg, e com ainda maior preferência de 20 a 500 mg, baseado na base livre. O axomadol pode ser libertado lentamente a partir de preparações que podem ser aplicadas por via oral, rectal ou percutânea. O medicamento é fabricado preferencialmente para administração duas vezes por dia (bid), ou três vezes por dia, sendo particularmente preferida a administração de duas vezes por dia (bid).

Pode conseguir-se uma libertação lenta de axomadol, por exemplo, por retardação usando uma matriz, um revestimento ou sistemas de libertação osmoticamente activos (cf. WO 2005/009329, por exemplo).

Numa concretização preferida: • o medicamento é fabricado para administração oral e/ou • o medicamento é uma forma de fármaco sólida e/ou comprimida e/ou revestida com película; e/ou • o medicamento liberta axomadol lentamente de uma matriz; e/ou • o medicamento contém axomadol numa quantidade de 0,001 a 99, 999% em peso, com maior preferência de 0,1 a 99,9% em peso, com ainda maior preferência de 1,0 a 99,0% em peso, com mesmo maior preferência de 2,5 a 80% em peso, sendo a mais preferida de 5,0 a 50% em peso e em particular de 7,5 a 40% em peso, baseado no peso total do medicamento; e/ou • o medicamento contém um transportador farmaceuticamente compatível e/ou adjuvantes farmaceuticamente compatíveis; e/ou • o medicamento possui uma massa total no intervalo de 25 a 2000 mg, com maior preferência de 50 a 1800 mg, com ainda maior preferência de 60 a 1600 mg, com maior preferência 10 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ de 70 a 1400 mg, com maior preferência de 80 a 1200 mg e em particular de 100 a 1000 mg; e/ou • o medicamento é seleccionado do grupo que compreende comprimidos, cápsulas, pelotas e grânulos. O medicamento pode ser proporcionado na forma de um comprimido simples e na forma de um comprimido revestido (e.g., na forma de comprimido revestido com película ou pastilha). Os comprimidos são normalmente redondos e biconvexos, mas também são possíveis formas oblongas. Também são possíveis grânulos, esferas, pelotas ou microcápsulas, que estão contidas em hóstias ou cápsulas ou são comprimidas para formar comprimidos desintegrantes.

Os medicamentos contendo pelo menos 0,001 a 99,999% em peso de axomadol, em particular doses de baixa eficácia, são preferidos para evitar efeitos secundários. O medicamento contém, de preferência, de 0,01% em peso a 99,99% em peso de axomadol, com maior preferência de 0,1 a 90% em peso, com ainda maior preferência de 0,5 a 80% em peso, com maior preferência de 1,0 a 50% em peso e em particular de 5,0 a 20% em peso.

Se o medicamento for numa forma para administração oral, é particularmente preferido que seja configurado para aplicação duas vezes por dia e contenha axomadol numa quantidade de 10 a 2000 mg baseados na base livre. O axomadol exibe uma eficácia anti-hiperalgésica pronunciada que foi determinada no modelo animal de Adjuvante Completo de Freund (ACF).

Em conformidade com o invento, o axomadol é usado para o tratamento de dor no caso de artrose. A artrose é preferencialmente seleccionada do grupo que compreende gonartrose, coxartrose e espondilartrose. A artrose dolorosa é preferencialmente uma artrose em conformidade com a Classificação Internacional de Doenças CiD-10 (International Classification of Diseases and Related Health Problems, edição da OMS, preferencialmente 2007). A artrose é preferencialmente seleccionada de poliartrose [Ml5], coxartrose [M16], gonartrose [M17], artrose da 11 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ primeira articulação carpometacarpal [M18], outras artroses [Ml9] e artrose da coluna vertebral [M47]. As indicações dadas nos parênteses referem-se à nomenclatura usada no CID-10.

Se a artrose em questão for poliartrose [M15], então esta é preferencialmente seleccionada do grupo que compreende (osteo)artrose generalizada primária [Ml5.0], nódulos de Heberden (com artropatia) [Ml5.1], nódulos de Bouchard (com artropatia) [M15.2], artrose múltipla secundária (poliartrose pós-traumática) [Ml5.3], (osteo)artrose erosiva [M15.4], outra poliartrose [Ml5.8] e poliartrose não especificada ((osteo)artrose generalizada, não especificada) [M15.9],

Se a artrose em questão for coxartrose [M16], então esta é preferencialmente seleccionada do grupo que compreende coxartrose primária bilateral [M16.0], outra coxartrose primária (unilateral ou não especificada) [Ml6.1], coxartrose bilateral resultante de displasia [Ml6.2], outra coxartrose displásica (unilateral ou não especificada) [M16.3], coxartrose bilateral pós-traumática [M16.4], outra coxartrose pós-traumática [Ml6.5] (unilateral ou não especificada), outra coxartrose secundária bilateral [Ml6.6], outra coxartrose secundária (unilateral ou não especificada) [M16.7], e coxartrose não especificada [M16.9].

Se a artrose em questão for gonartrose [Ml7], então esta é preferencialmente seleccionada do grupo que compreende gonartrose primária bilateral [Ml7.0], outra gonartrose primária (unilateral ou não especificada) [M17.1], gonartrose bilateral pós-traumática [M17.2], outra gonartrose pós-traumática [M17.3] (unilateral ou não especificada), outra gonartrose secundária bilateral [Ml7.4], outra gonartrose secundária (unilateral ou não especificada) [M17.5], e gonartrose não especificada [Ml7.9].

Se a artrose em questão for artrose da primeira articulação carpometacarpal [Ml8], então esta é preferencialmente seleccionada do grupo que compreende artrose primária bilateral da primeira articulação carpometacarpal [M18.0], outra artrose primária bilateral da primeira articulação carpometacarpal (unilateral ou não especificada) [M18.1], artrose bilateral pós-traumática da 12 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ primeira articulação carpometacarpal [M18.2], outra artrose pós-traumática da primeira articulação carpometacarpal [M18.3] (unilateral ou não especificada), outra artrose secundária bilateral da primeira articulação carpometacarpal [M18.4], outra artrose secundária da primeira articulação carpometacarpal (unilateral ou não especificada) [Ml8.5], e artrose da primeira articulação carpometacarpal não especificada [Ml8.9].

Se a artrose em questão for outra artrose [Ml9], então esta é preferencialmente seleccionada do grupo que compreende artrose primária de outras articulações (artrose primária, não especificada) [M19.0], artrose pós-traumática de outras articulações (artrose pós-traumática, não especificada) [Ml9.1], outra artrose secundária (artrose secundária, não especificada) [M19.2], outra artrose especificada [Ml9.8], e artrose não especificada [Ml9.9]. A dor é preferencialmente de moderada a grave. Numa concretização preferida, a dor é seleccionada do grupo que compreende dor de impacto, dor na sustentação de peso, dor de fadiga, dor periarticular causada por pressão, dor irradiante (e.g., dor no joelho no caso de coxartrose existente), dor em descanso após permanência na mesma posição durante um longo periodo, dor continua, dor espontânea, dor no movimento, dor nocturna, dor muscular, dor nas extremidades e dor óssea na forma de dor em descanso e espontânea. A dor é de preferência hiperalgesia ou alodinia. A hiperalgesia é de preferência induzida térmica ou mecanicamente.

Mesmo que os medicamentos em conformidade com o invento apenas exibam efeitos secundários ligeiros, estes podem ser vantajosos, por exemplo, para evitar formas especificas de dependência, para usar também antagonistas de morfina, em particular naloxona, naltrexona e/ou levalorfano, além do axomadol. 0 invento refere-se adicionalmente a axomadol para utilizar num método para tratar dor no caso de artrose, no qual se administra axomadol a um paciente numa quantidade farmaceuticamente compatível. 13 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

Os exemplos que se seguem servem para explicar o invento com maior detalhe, mas não devem ser interpretados como restritivos.

Exemplos 1. Estudos clínicos

Efectuaram-se dois estudos com um respectivo período de tratamento de 4 semanas para determinar a eficácia e segurança de axomadol em pacientes com dor crónica de moderada a grave como uma consequência de osteoartrite (artrose, OA) de classe funcional I-III. Os dois estudos possuíram uma configuração de grupo paralelo controlado activamente e de placebo, de dupla simulação, duplo-cego, multicêntrica, aleatória.

Os pacientes que foram testados com axomadol exibiram uma diminuição na intensidade da dor clinicamente significativa após 4 semanas.

Nos dois estudos ao longo de todo o período de estudo, os efeitos secundários indesejados ocorreram mais frequentemente nos grupos de pacientes tratados com substância activa do que nos grupos de pacientes aos quais foi administrado o placebo. Esses efeitos indesejados são geralmente tipicos para os analgésicos centralmente activos.

Estudo A:

Neste estudo, dividiram-se em 5 grupos os pacientes com OA da coxa ou do joelho. Administraram-se diferentes doses diárias de axomadol aos pacientes de 3 desses grupos (44, 66 e 110 mg cada, duas vezes por dia, baseados em base livre), deu-se tramadol a um grupo (100 mg, duas vezes por dia) e tratou-se um grupo com placebo duas vezes por dia.

Em cada momento de avaliação, observou-se uma diminuição na intensidade da dor comparada com a dor de linha de base observada em todos os grupos de pacientes. Na análise completa efectuada no dia 29, observou-se uma diminuição clinicamente relevante na intensidade da dor nos grupos de pacientes tratados com axomadol. Esta melhoria não se observou no grupo do tramadol e do placebo. 14 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

Uma diminuição clinicamente relevante na intensidade da dor no conjunto per protocolo pode demonstrar-se ser dependente da dosagem (maior eficácia na dose mais elevada) e os resultados do grupo de pacientes que receberam 110 mg de axomadol duas vezes por dia foram estatisticamente significativos (p < 0,05) quando comparados ao grupo do placebo. A insistência dos efeitos indesejados mais frequentes foi maior no grupo de pacientes que receberam 110 mg de cloridrato de axomadol duas vezes por dia, do que em todos os outros grupos de tratamento. Os efeitos indesejados mais frequentes foram náuseas, obstipação, sudação excessiva, tonturas, vómitos, cefaleias, boca seca e sonolência.

Estudo B:

Neste estudo, dividiram-se em 4 grupos os pacientes com OA do joelho. Dois dos grupos de pacientes receberam doses diferentes de cloridrato de axomadol: 100 mg e 150 mg baseados em base livre, duas vezes por dia, em cada caso, após um período de titulação de 2 semanas, no qual se aumentou a dose de axomadol numa base semanal. A um outro grupo de pacientes deu-se oxicodona CR (20 mg, duas vezes por dia) após um período de titulação, no qual se aumentou a oxicodona CR de 10 mg para 20 mg duas vezes por dia. A um outro grupo deu-se um placebo duas vezes por dia. A análise da intensidade da dor média das últimas 24 horas no dia 29 para o grupo de pacientes que recebeu 100 mg de axomadol duas vezes por dia mostrou uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,0190) quando comparada ao placebo em todo o conjunto de análise.

No conjunto per protocolo, os dois grupos do axomadol (p = 0,0068 para o grupo do axomadol 100 mg e p = 0,0079 para o grupo do axomadol a 150 mg) assim como o grupo da oxicodona (p = 0,0154) mostraram uma diferença estatisticamente significativa para o termo principal quando comparados ao grupo de placebo. Termos secundários diferentes confirmaram esses resultados para todo o conjunto de análise e também para o conjunto por protocolo. 15 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

No estudo Β surgiram mais efeitos indesejados nos três grupos activos do que no grupo do placebo. Os efeitos indesejados foram geralmente ligeiros a moderados na maioria dos casos para os grupos do axomadol. No entanto, a frequência de efeitos secundários indesejados, que levaram pacientes individuais a abandonar o estudo, foi duas vezes tão elevada no grupo da oxicodona (31,5% de pacientes) como nos dois grupos do axomadol (16,3% no grupo de 100 mg e 17,7% no grupo de 150 mg). Os efeitos indesejáveis mais frequentes foram obstipação, náuseas, vómitos e boca seca. 2. Efeito anti-hiperalgésico no modelo de dor de inflamação crónica

Efectuou-se o teste para determinar o efeito anti--hiperalgésico de axomadol em dor de inflamação crónica em ratinhos no modelo animal Adjuvante Completo de Freund (ACF).

Um modelo para inflamação crónica representa a monoartrite despontada pelo Adjuvante Completo de Freund (ACF). Ao injectar uma pequena quantidade de ACF (100 pg de M. tuberculosis) na pata traseira ocorreu uma reacção inflamatória local limitada no tempo a 2-4 semanas. A hiperalgesia que ocorre em paralelo (daí o nome ACF -hiperalgesia (ACF-HA) usado a seguir neste documento) ao estímulo mecânico e térmico está limitada à pata inflamada.

Utilizaram-se como cobaias ratinhos Sprague Dawley de um produtor comercial (Janvier, Bélgica) com 140-160 g de peso. Induziu-se ACF-HA em ratinhos através de injecção subplantar de ACF (100 μΐ da suspensão de micobactérias [M. tuberculosis mortas por calor) em óleo (IFA; Difco) a 1 mg/ml) na pata traseira (ipsilateral). O dia da injecção foi definido como dia 0 (dO).

Detectou-se a hiperalgesia a estímulo táctil mecânico por meio de um instrumento de medida electrónico de von Frey (Sistema von Frey Electrónico Somedic, Somedic Sales AB, Hõrby, Suécia). Estimulou-se a pata por aplicação subplantar. Para quantificar a sensibilidade da pata ipsilateral e contralateral ao estímulo mecânico, o limiar de retirada da pata foi dado em gramas de pressão aplicada. Formou-se a mediana a partir dos quatro valores medidos por pata. 16 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ Ο limiar de retirada da pata ipsilateral e contralateral foi determinado no dia 1 após a injecção anterior de ACF (= valor inicial) e em instantes diferentes (15, 30 e 60 minutos) após a dose de substância (valor medido). Calculou-se a eficácia de uma substância como a % de inibição de hiperalgesia da seguinte forma: % de inibição de HA = (1 - valor medido de ha / valor inicial de HA) x 100

Valor inicial de HA = limiar de retirada contralateral -limiar de retirada ipsilateral, antes da dose de substância

Valor medido de HA = limiar de retirada contralateral -limiar de retirada ipsilateral, após a dose de substância

No total, utilizaram-se 10 ratinhos em cada grupo de cobaias. Calculou-se a Média ± SEM a partir das medianas de animais individuais. Conduziu-se o cálculo de significância usando a análise de variância de dois factores (ANOVA) para medições repetidas. No caso de um efeito de tratamento significante, efectuou-se uma comparação em pares em diferentes tempos de medição através de um teste de significância de Fisher, seguido de um teste post hoc de Dunnett. Avaliaram-se os resultados como estatisticamente significativos a p < 0,05.

Para a determinação da eficácia máxima, aplicou-se a substância por via intravenosa (IV) até à dose máxima possivel. Definiu-se a dose máxima possivel como a dose que ainda não exibia quaisquer efeitos secundários que influenciassem as medições e qualquer efeito antinociceptivo grave na pata não tratada e que ao sofrer mais um aumento de dose causaria esse efeito.

Determinou-se a eficácia máxima com base na inibição de hiperalgesia máxima atingível que podia ser obtida numa gama de doses que: 1. não induzisse qualquer sobreposição com efeitos antinociceptivos na pata contralateral e/ou 2. não induzisse quaisquer efeitos secundários ao ponto de influenciarem a interpretação dos valores medidos. 17 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

Resultado: Ο axomadol reduz significativamente a hiperalgesia induzida pelo ACF.

Foi atingido um efeito anti-hiperalgésico máximo de 40% após a aplicação intravenosa de 10 mg/kg de cloridrato de axomadol. Doses mais elevadas conduzem a uma diminuição no efeito anti-hiperalgésico para 9% e também a uma sobreposição com um efeito antinociceptivo adicional.

Em comparação com o cloridrato de axomadol, foi atingido um efeito máximo claramente inferior após a aplicação dos analgésicos centralmente activos morfina, oxicodona e tramadol (ver Quadro) (em cada caso < 30% de inibição de hiperalgesia).

Os resultados dos testes com o cloridrato de axomadol assim como com analgésicos centralmente activos estão comparados no quadro que se segue: 18 ΕΡ 2 155 179/ΡΤ

Substância Dose IV [mg/kg] % de Inibição de HA Observações 2,15 16 Efeito máximo = 40% a 10 mg/kg. 0 .μ) 4,64 31 A partir de 14,7 mg/kg: sobreposição com efeito antinociceptivo. C 0) Axomadol- 10, 0 40 > C Η HC1 14, 7 9 0,46 8 Efeito máximo = 27% a 2,15 mg/kg. 1,00 20 A partir de 4,64 mg/kg: sobreposição com efeito antinociceptivo assim como ocorrência de efeitos secundários que comprometem a medição. 2,15 27 Morfina 4,64 18 0,215 18 Efeito máximo = 26% a 0,681 mg/kg. 0 0, 464 12 A partir de 0,681 mg/kg: sobreposição com efeito antinociceptivo assim como ocorrência de efeitos secundários que comprometem a medição. ο ίΰ μ (C a Ε 0 ο Oxicodona 0,681 26 2,15 5 Efeito máximo = 29% a 4,64 mg/kg. 4,64 29 A partir de 4,64 mg/kg: sobreposição com efeito antinociceptivo assim como ocorrência de efeitos secundários que comprometem a medição. Tramadol 6,81 28

Lisboa, 2011-02-28

Claims (9)

1. ΕΡ 2 155 179/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de axomadol para a produção de um medicamento para o tratamento de dor no caso de artrose.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação anterior, que se caracteriza por o medicamento ser uma forma sólida de fármaco.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que se caracteriza por o medicamento ser configurado para administração oral.
4. 4. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, que se caracteriza por o medicamento ser produzido para administração duas vezes por dia (bid).
5. 5. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, que se caracteriza por o medicamento conter axomadol numa quantidade de 10 a 2000 mg.
6. 6. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, que se caracteriza por o axomadol estar presente na forma de cloridrato.
7. 7. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, que se caracteriza por a artrose ser seleccionada do grupo que compreende gonartrose, coxartrose e espondilartrose.
8. 8. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, que se caracteriza por a dor ser de moderada a grave.
9. 9. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, que se caracteriza por a dor ser seleccionada do grupo que compreende dor de impacto, dor na sustentação de peso, dor de fadiga, dor periarticular causada por pressão, dor irradiante, dor em descanso após permanência na mesma posição durante um longo período, dor contínua, dor ΕΡ 2 155 179/ΡΤ 2/2 espontânea, dor no movimento, dor nocturna, dor muscular, dor nas extremidades e dor óssea na forma de dor em descanso e espontânea. Lisboa, 2011-02-28