KR20100015341A - β-케토니트릴의 제조 방법 - Google Patents

β-케토니트릴의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100015341A
KR20100015341A KR1020097020626A KR20097020626A KR20100015341A KR 20100015341 A KR20100015341 A KR 20100015341A KR 1020097020626 A KR1020097020626 A KR 1020097020626A KR 20097020626 A KR20097020626 A KR 20097020626A KR 20100015341 A KR20100015341 A KR 20100015341A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
reaction
cycloalkyl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020097020626A
Other languages
English (en)
Inventor
우베 요세프 보겔바허
페터 오토
미하엘 락
Original Assignee
바스프 에스이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바스프 에스이 filed Critical 바스프 에스이
Publication of KR20100015341A publication Critical patent/KR20100015341A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/17—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 니트릴을 하기 화학식 III의 카르복실산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 반응은 칼륨 알콕시드의 존재 하에 수행하고, 화학식 II의 니트릴의 80％ 이상을 반응 조건 하에 반응에 첨가하는 것인, 하기 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009060601163-PCT00031
<화학식 II>
Figure 112009060601163-PCT00032
<화학식 III>
Figure 112009060601163-PCT00033
식 중,
R1은 특히 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이고;
R2는 특히 수소, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C8-시클로알 킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이고;
R3은 C1-C12-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이다.
니트릴, 카르복실산 에스테르, 칼륨 알콕시드, β-케토니트릴, 헤테로시클릭 활성 화합물

Description

β-케토니트릴의 제조 방법 {METHOD FOR THE PRODUCTION OF β-KETONITRILES}
본 발명은 하기 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009060601163-PCT00001
식 중,
R1은 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이며, 여기서 C1-C12-알킬은 라디칼 RA 중 하나에 의해 치환될 수 있고, 상기 언급된 라디칼에서의 C3-C8-시클로알킬기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RB에 의해 치환될 수 있으며, 상기 언급된 라디칼에서의 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RC에 의해 치환될 수 있고;
RA는 C1-C10-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C10-알킬티오, NH2, C1-C10-알킬아미노 및 디-C1-C10-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는 불소, C1-C4-알킬, C1-C4-퍼플루오로알킬 및 RA에 대해 주어진 의미로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 불소, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-퍼플루오로알킬 및 RA에 대해 주어진 의미로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이며, 여기서 C1-C12-알킬은 라디칼 RA 중 하나에 의해 치환될 수 있고, 상기 언급된 라디칼에서의 C3-C8-시클로알킬기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RB에 의해 치환될 수 있으며, 상기 언급된 라디칼에서의 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RC에 의해 치환될 수 있다.
β-케토니트릴, 특히 화학식 I의 β-케토니트릴은 헤테로시클릭 활성 화합물의 제조, 특히 살진균성 활성 7-아미노아졸로피리미딘의 제조에 대한 관심있는 출발 물질이다 (예를 들어, EP-A-141317, WO2006/087325 참조).
보통, β-케토니트릴은 염기의 존재 하에 니트릴기에 대한 α-위치에서 수소 원자를 갖는 니트릴을 카르복실산 에스테르와 축합하여 제조한다. 하기 반응식 1 에서, 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조에 대한 반응을 나타낸다. 반응식 1에서, 변수 R1 및 R2는 상기 언급된 의미를 갖는다. R은 탄소 원자를 통해 부착되며 일반적으로 1개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 불활성 라디칼이다.
Figure 112009060601163-PCT00002
이에 따라, 예를 들어 EP 141317은 알킬 시아니드와 카르복실산 에스테르 및 강 염기, 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 아미드 및 금속 알킬과의 반응에 의한 β-아실화된 알킬 시아니드의 제조를 기재한다. 그러나, 상기 염기는 비교적 고가이며 취급이 어려워, 상기 반응이 산업적 규모로 전달되기 어렵도록 한다.
US2004/0171863은 그의 일부에서, 밀폐된 용기에서 145 내지 300℃의 온도에서 카르복실산 에스테르와 α-위치에 2개 수소 원자를 갖는 알킬니트릴 및 염기와의 반응에 의해 β-케토니트릴을 제조하여 β-케토니트릴의 알칼리 금속 염을 얻으며, 이후 이를 산을 사용하여 이용하는 것을 기재한다. 그러나, 상기 참고문헌에서 언급된 반응 조건은 특히 4개 이상의 탄소 원자를 갖는 니트릴에 대하여 보통의 수율만을 제공한다.
WO2006/087325는 그의 일부에서, 무수 디메틸포름아미드 중 데칸니트릴과 메틸 메톡시아세테이트 및 칼륨 tert-부톡시드와의 반응을 기재한다. 밝혀진 수율은 불만족스럽다. 게다가, 출원인의 연구는 상대적으로 고온이 사용되는 경우 제거가 어려운 부산물의 증가된 형성이 있다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 문제점을 해결하는 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조 방법을 제공하는 것이다. 특히, 상기 방법은 값싼 알콕시드의 사용을 허용하며, 높은 수율 및 우수한 순도로 화학식 I의 원하는 생성물을 수득하도록 한다.
상기 목적은 하기 화학식 II의 니트릴을 하기 화학식 III의 카르복실산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 반응은 칼륨 알콕시드의 존재 하에 수행하고, 화학식 II의 니트릴의 80％ 이상을 반응 조건 하에 반응에 첨가하는 것인 방법에 의해 달성된다.
Figure 112009060601163-PCT00003
Figure 112009060601163-PCT00004
식 중, R1은 상기 언급된 의미 중 하나를 가지고,
R2는 상기 언급된 의미 중 하나를 가지고, R3은 C1-C12-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시- C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 니트릴을 화학식 III의 카르복실산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 반응은 칼륨 알콕시드의 존재 하에 수행하고, 화학식 II의 니트릴의 80％ 이상을 반응 조건 하에 반응에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조 방법을 제공한다.
취급이 쉬운 칼륨 알콕시드를 사용할 때에도, 본 발명에 따른 방법은 β-케토니트릴을 높은 수율 및 우수한 선택성으로 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 특히 R1이 3개 이상의 탄소 원자, 특히 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조에도 적합하다. 반응식 1에서 나타낸 반응 순서를 사용하면, 화학식 II의 니트릴 모 화합물의 반응성 불활성으로 인해 상기 β-케토니트릴은 반응식 1에 나타낸 경로 및 선행 기술의 방법의 사용에 의해, 특히 사용된 염기가 알콕시드인 경우 불량한 수율로만 얻어질 수 있다.
상기 및 하기 화학식에서 주어지는 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5 및 RA, RB 및 RC의 정의에서, 구체적인 유기 라디칼에 일반적으로 대표적인 집합적 용어를 사용하였다. 본원에서, 용어 Cn-Cm에서, 변수 n 및 m은 각각의 라디칼에서의 가능한 탄소 원자 수를 각각 명시한다. 구체적인 의미는 아래와 같다:
알킬, 및 또한 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서의 알킬 잔기: 일 반적으로 1개 내지 12개 탄소 원자, 1개 내지 4개 탄소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자 또는 5개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 그의 이성질체, 2-에틸헥실, 3,5,5-트리메틸헥실, 3,5-디메틸헥실, n-헵틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 2-에틸헵틸, 2-프로필헵틸, n-옥틸, 1-메틸옥틸, 2-메틸옥틸, n-노닐, 1-메틸노닐, 2-메틸노닐, n-데실, 1-메틸데실, n-운데실, 1-메틸운데실 및 n-도데실.
상응하게, 알케닐은 일반적으로 2개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 에틸렌계 모노불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-헵테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-옥테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-노네닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-데세닐을 의미한다.
알키닐은 일반적으로 2개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아세틸렌계 불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 3-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-헵티닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-옥티닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-노니닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-데시닐이다.
시클로알킬은 일반적으로 3개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸이다.
시클로알킬-C1-C4-알킬은 바람직하게는 3개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬 라디칼을 갖는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
페닐-C1-C4-알킬은 페닐 라디칼을 갖는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸이다.
페녹시-C1-C4-알킬은 치환체로서 페녹시 라디칼을 갖는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 상응하게, 벤질옥시-C1-C4-알킬은 벤질옥시 라디칼을 갖는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
알콕시는 산소를 통해 부착된 1개 내지 10개, 특히 1개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 및 그의 이성질체, 2-에틸헥실옥시, 3,5,5-트리메틸헥실옥시, 3,5-디메틸헥실옥시, n-헵틸옥시, 1-메틸헵틸옥시, 2-메틸헵틸옥시, 2-에틸헵틸옥시, 2-프로필헵틸옥시, n-옥틸옥시, 1-메틸옥틸옥시, 2-메틸옥틸옥시, n-노닐옥시, 1-메틸노닐옥시, 2-메틸노닐옥시 및 n-데실옥시이다.
상응하게, 알킬티오는 황 원자를 통해 부착된 일반적으로 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다.
알킬아미노는 NH기를 통해 부착된 1개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 상응하게, 디알킬아미노는 NR2기이고, 여기서 R은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 일반적으로 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
알콕시알킬은 상기 정의된 것과 같은 알콕시 라디칼을 갖는 일반적으로 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, -CH2OCH2-C2H5, -CH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메틸, -CH2-OCH(CH3)-C2H5, -CH2-OCH2- CH(CH3)2, -CH2-OC(CH3), 메톡시에틸, 에톡시에틸, -(CH2)2OCH2-C2H5, -(CH2)2OCH(CH3)2, n-부톡시에틸, -(CH2)2OCH(CH3)-C2H5, -(CH2)2OCH2-CH(CH3)2 또는 -(CH2)2-OC(CH3), 1-메틸부톡시메틸, 2-메틸부톡시메틸, 3-메틸부톡시메틸, 2,2-디메틸프로폭시메틸, 1-에틸프로폭시메틸, 헥실옥시메틸, 1,1-디메틸프로폭시메틸, 1,2-디메틸프로폭시메틸, 1-메틸펜틸옥시메틸, 2-메틸펜틸옥시메틸, 3-메틸펜틸옥시메틸, 4-메틸펜틸옥시메틸, 1,1-디메틸부톡시메틸, 1,2-디메틸부톡시메틸, 1,3-디메틸부톡시메틸, 2,2-디메틸부톡시메틸, 2,3-디메틸부톡시메틸, 3,3-디메틸부톡시메틸, 1-에틸부톡시메틸, 2-에틸부톡시메틸, 1,1,2-트리메틸프로폭시메틸, 1,2,2-트리메틸프로폭시메틸, 1-에틸-1-메틸프로폭시메틸, 1-에틸-2-메틸프로폭시메틸 및 그의 이성질체, 2-에틸헥실옥시메틸, 3,5,5-트리메틸헥실옥시메틸, 3,5-디메틸헥실옥시메틸, n-헵틸옥시메틸, 1-메틸헵틸옥시메틸, 2-메틸헵틸옥시메틸, 2-에틸헵틸옥시메틸, 2-프로필헵틸옥시메틸, n-옥틸옥시메틸, 1-메틸옥틸옥시메틸, 2-메틸옥틸옥시메틸, n-노닐옥시메틸, 1-메틸노닐옥시메틸, 2-메틸노닐옥시메틸, n-데실옥시메틸, 1-(1-메틸부톡시)에틸, 1-(2-메틸부톡시)에틸, 1-(3-메틸부톡시)에틸, 1-(2,2-디메틸프로폭시)에틸, 1-(1-에틸프로폭시)에틸, 1-(헥실옥시)에틸, 1-(1,1-디메틸프로폭시)에틸, 1-(1,2-디메틸프로폭시)에틸, 1-(1-메틸펜틸옥시)에틸, 1-(2-메틸펜틸옥시)에틸, 1-(3-메틸펜틸옥시)에틸, 1-(4-메틸펜틸옥시)에틸, 1-(1,1-디메틸부톡시)에틸, 1-(1,2-디메틸부톡시)에틸, 1-(1,3-디메틸부톡시)에틸, 1-(2,2-디메틸부톡시)에틸, 1-(2,3-디메틸부톡시)에틸, 1-(3,3-디메틸부톡시)에틸, 1-(1-에틸부톡시)에틸, 1-(2-에틸부톡시)에틸, 1-(2-에틸헥실옥시)에틸, 1-(3,5,5-트리메틸헥실옥시)에틸, 1-(3,5-디메틸헥실옥시)에틸, 1-(n-헵틸옥시)에틸, 1-(1-메틸헵틸옥시)에틸, 1-(2-프로필헵틸옥시)에틸, 1-(n-옥틸옥시)에틸, 1-(1-메틸옥틸옥시)에틸, 1-(2-메틸옥틸옥시)에틸, 1-(n-노닐옥시)에틸, 1-(1-메틸노닐옥시)에틸, 1-(2-메틸노닐옥시)에틸, 1-(n-데실옥시)에틸, 2-(1-메틸부톡시)에틸, 2-(2-메틸부톡시)에틸, 2-(3-메틸부톡시)에틸, 2-(2,2-디메틸프로폭시)에틸, 2-(1-에틸프로폭시)에틸, 2-(헥실옥시)에틸, 2-(1,1-디메틸프로폭시)에틸, 2-(1,2-디메틸프로폭시)에틸, 2-(1-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(2-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(3-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(4-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(1,1-디메틸부톡시)에틸, 2-(1,2-디메틸부톡시)에틸, 2-(1,3-디메틸부톡시)에틸, 2-(2,2-디메틸부톡시)에틸, 2-(2,3-디메틸부톡시)에틸, 2-(3,3-디메틸부톡시)에틸, 2-(1-에틸부톡시)에틸, 2-(2-에틸부톡시)에틸, 2-(2-에틸헥실옥시)에틸, 2-(3,5,5-트리메틸헥실옥시)에틸, 2-(3,5-디메틸헥실옥시)에틸, 2-(n-헵틸옥시)에틸, 2-(1-메틸헵틸옥시)에틸, 2-(2-프로필헵틸옥시)에틸, 2-(n-옥틸옥시)에틸, 2-(1-메틸옥틸옥시)에틸, 2-(2-메틸옥틸옥시)에틸, 2-(n-노닐옥시)에틸, 2-(1-메틸노닐옥시)에틸, 2-(2-메틸노닐옥시)에틸 및 2-(n-데실옥시)에틸이다.
알콕시알콕시는 상기 정의된 것과 같은 알콕시 라디칼을 갖는 일반적으로 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 예를 들어 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, -OCH2OCH2-C2H5, -OCH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메톡시, -OCH2-OCH(CH3)-C2H5, -OCH2- OCH2-CH(CH3)2, -OCH2-OC(CH3), 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, -O(CH2)2OCH2-C2H5, -O(CH2)2OCH(CH3)2, n-부톡시에톡시, -O(CH2)2OCH(CH3)-C2H5, -O(CH2)2OCH2-CH(CH3)2 또는 -O(CH2)2-OC(CH3) 등이다.
퍼플루오로알킬은 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된, 일반적으로 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 퍼플루오로알킬의 예는 특히 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이다.
본 발명에 따르면, 화학식 II의 니트릴과 화학식 III의 카르복실산 에스테르와의 반응시, 화학식 II의 니트릴의 80％ 이상, 특히 90％ 이상, 특히 바람직하게는 95％ 이상, 및 특별히 총 양 또는 99％ 이상을 반응 조건 하에 반응에 첨가한다.
용어 "반응 조건 하에"는 당업자들에게 친숙하며, 원하는 반응이 수행되는 반응 용기 또는 반응 구역에서, 존재하는 조건이 원하는 반응이 만족할 만한 반응 속도로 진행되도록 하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 방법에서, 이는 니트릴 II와 에스테르 III과의 반응이 수행되는 반응 용기 또는 반응 구역에서, 칼륨 알콕시드의 존재 하에, 화합물 I의 칼륨 염의 형성과 함께 니트릴 II와 카르복실산 에스테르 III과의 반응이 반응에 충분한 속도로 진행될 수 있는 온도를 의미한다.
반응에 요구되는 온도는 통상적인 실험에 의해 당업자들에 의해 측정될 수 있으며, 보통 50℃ 이상, 특히 80℃ 이상, 특히 바람직하게는 100℃ 이상이다. 반응 온도는 일반적으로 200℃ 이하, 바람직하게는 80 내지 180℃ 범위, 특별히 110 ℃ 내지 150℃ 범위일 것이다.
반응 압력은 반응에 덜 중요하다. 일반적으로, 반응은 압력이 대기압과 동일한 반응기에서 수행되어, 반응은 대기압에서 수행된다. 기술적인 이유로, 약간 감압에서, 예를 들어 0.9 bar (절대) 내지 대기압에서, 또는 약간 승압에서, 예를 들어 대기압 내지 3.0 bar (절대)에서 반응을 수행하는 것이 유리할 수도 있다.
원하는 양의 니트릴을 1회 이상 나누어서 또는 일정하거나 또는 변화하는 첨가 속도로 상대적으로 장기간에 걸쳐 연속적으로 첨가할 수 있다. 종종, 반응 과정 동안 첨가되는 니트릴의 양을 특정 기간에 걸쳐, 일반적으로 5분 내지 1시간, 특히 10분 내지 30분 범위에서 첨가할 것이다.
본 발명에 따른 방법에 대하여, 대부분의 양, 특히 80％ 이상의 화학식 III의 카르복실산 에스테르를 반응 조건 하에 반응에 첨가하는 것이 유리하다는 것이 추가로 발견되었다. 본 발명의 제1 바람직한 실시양태에 따르면, 90％ 이상, 특히 95％ 이상, 특히 바람직하게는 총 양 또는 99％ 이상의 화학식 III의 카르복실산 에스테르를 반응 조건 하에 첨가한다. 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 1 내지 20 중량％, 특히 5 내지 15 중량％의 카르복실산 에스테르를 먼저 반응 용기에 충전하고, 나머지 양의 카르복실산 에스테르를 반응 조건 하에 첨가한다.
대부분의 양의 화학식 III의 카르복실산 에스테르를 반응 과정 동안 첨가하는 경우, 한번에, 여러 부분으로 나누어, 또는 일정하거나 또는 변화하는 첨가 속도로 연속적으로 상대적으로 긴 기간에 걸쳐 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 원하는 양의 카르복실산 에스테르 III을 특정 기간에 걸쳐 첨가하며, 이는 일반적으로 5분 내지 1시간, 특히 10분 내지 30분이다.
니트릴 II와 카르복실산 에스테르 III의 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행된다. 적합한 불활성 용매의 예는 지방족 및 지환족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄, 방향족 탄화수소, 특히 알킬방향족, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디메틸벤젠 및 그의 혼합물, 메시틸렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 (쿠멘), 1,2-, 1,3- 및 1,4-메틸이소프로필벤젠 (시멘) 및 그의 혼합물, 1,3- 및 1,4-디이소프로필벤젠 및 그의 혼합물, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디에틸벤젠 및 그의 혼합물, 추가의 디알킬 에테르 및 지환족 에테르, 예컨대 디-n-프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산 및 테트라히드로피란이다. 상기 언급된 불활성 용매의 혼합물 또한 가능하다.
바람직한 불활성 용매는 상기 언급된 알킬방향족, 및 이와는 상이한 불활성 용매, 예를 들어 지방족 및 지환족 탄화수소 또는 상기 언급된 에테르와의 그의 혼합물이다. 바람직하게는, 불활성 용매는 불활성 용매의 총 양을 기준으로 80 중량％ 이상, 특히 90 중량％ 이상의 하나 이상의 알킬방향족, 또는 하나 이상의 알킬방향족과 하나 이상의 지방족 또는 지환족 탄화수소와의 혼합물을 포함한다. 매우 특히 바람직하게는, 불활성 용매는 80 중량％ 이상, 특히 90 중량％ 이상의 알킬방향족, 특히 크실렌 또는 메시틸렌을 포함한다. 바람직하게는, 용매 또는 용매 혼 합물은 상기 언급된 온도 범위의 비점을 갖는다.
일반적으로, 용매의 양은 사용된 물질의 총 양 (즉, 화합물 II, III 및 칼륨 알콕시드의 총 농도)이 사용된 물질 및 용매의 총 양을 기준으로 20 내지 80 중량％, 특히 30 내지 70 중량％이도록 선택된다.
본 발명에 따르면, 반응은 칼륨 알콕시드의 존재 하에 수행한다. 본원에서, 칼륨 알콕시드는 염기로서 기능한다. 적절한 경우, 소량의 다른 염기 또한 반응 동안 존재할 수 있다. 일반적으로, 사용된 염기의 70 중량％, 바람직하게는 80 중량％, 특히 90 중량％ 이상은 칼륨 알콕시드이다. 적합한 칼륨 알콕시드는 특히 C1-C6-알칸올의 칼륨 염, 예컨대 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 프로폭시드, 칼륨 n-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 2-부톡시드 및 칼륨 (2-메틸-2-부톡시드)이다. 또한, 칼륨 알콕시드는 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 적합한 추가 염기는 특히 약산의 나트륨 염 및 칼륨 염, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 나트륨 알콕시드, 특히 C1-C6-알칸올의 나트륨 염 등, 뿐만 아니라 수소화나트륨 및 수소화칼륨이다. 바람직하게는, 사용된 염기의 총 양을 기준으로 95％ 이상, 특히 98％ 이상은 칼륨 알콕시드이다. 칼륨 알콕시드의 가수분해로부터 얻어진 소량의 수산화칼륨은 일반적으로 방해하지 않는다. 그러나, 바람직하게는 그의 비율은 염기의 총 양을 기준으로 3 중량％, 특히 1.5 중량％를 초과하지 않는다.
사용된 칼륨 알콕시드의 양은 화학식 II의 니트릴의 몰 당 바람직하게는 0.9 mol 이상, 특히 1 mol 이상, 및 특히 바람직하게는 1.1 mol 이상이다. 또한, 보다 다량의 염기가 일반적으로 반응에 대해 임의의 불리한 효과를 갖지 않기 때문에 칼륨 알콕시드의 양은 니트릴 II의 몰 당 2.5, 3 또는 4 mol일 수 있다. 바람직하게는, 칼륨 알콕시드 대 화학식 II의 니트릴의 총 양의 몰 비는 1.1:1 내지 4:1, 특히 2:1 내지 4:1이다.
추가적으로, 반응에 사용되는 유기 용매가 소량의 C1-C4-알칸올을 포함하는 경우 반응에 유리하다는 것을 발견하였다. C1-C4-알칸올의 양은 일반적으로 50 mol％ 이하, 특히 20 mol％ 이하이며, 예를 들어 반응에서 사용되는 화학식 III의 에스테르의 총 양을 기준으로 1 내지 50 mol％ 또는 1 내지 20 mol％의 범위이다. 본원에서, 먼저 상기 양의 알칸올을 반응 용기에 충전하는 것이 유리함을 발견하였다.
화학식 II의 니트릴 대 화학식 III의 에스테르의 몰 비는 통상적으로 1:3 내지 1.5:1의 범위, 바람직하게는 1:2 내지 1:1의 범위, 특히 1:1.1 내지 1:1.5의 범위이다.
반응은 일반적으로 반응물의 혼합을 위한 통상적인 수단, 예를 들어 교반기, 화학식 II 및 III의 반응물의 첨가를 위한 수단, 반응 온도 및 반응 압력 등의 조절을 위한 수단 등을 갖는 상기 목적에 통상적인 반응 용기에서 수행된다. 반응은 연속적으로 또는 불연속적으로, 즉 뱃치식으로 수행될 수 있으며, 뱃치식이 바람직하다.
통상적인 뱃치식 반응에서, 반응은 보통 화학식 II의 니트릴, 및 적절하게는 화학식 III의 에스테르의 첨가를 위한 수단, 및 반응물의 혼합을 위한 적합한 수단, 예를 들어 교반기를 갖는 반응 용기에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 뱃치식 반응에서, 칼륨 알콕시드의 부분적 양 또는 총 양, 바람직하게는 칼륨 알콕시드의 총 양을 기준으로 80％ 이상의 칼륨 알콕시드를 적절하게는 부분적 양 또는 총 양의 불활성 용매, 및 적절하게는 부분적 양 또는 총 양의 화학식 III의 에스테르, 적절하게는 20％ 이하의 화학식 II의 니트릴, 및 적절하게는 C1-C4-알칸올과 함께 먼저 반응 용기에 충전한다. 이러한 방식으로 얻어진 혼합물을 이후 반응 온도로 가열하고, 이후 나머지 양의 칼륨 알콕시드 및 나머지 양의 불활성 용매의 첨가를 개시한다. 바람직하게는, 모든 알콕시드 및 모든 불활성 용매를 바람직한 경우에 먼저 반응기에 충전한다. 부분적 양 또는 특히 대부분의 양의 화학식 III의 에스테르를 반응 조건 하에 첨가하는 경우, 화학식 III의 첨가는 바람직하게는 니트릴 II의 첨가와 동시에 수행하며, 즉 에스테르의 첨가의 시작 및 종료가 화학식 II의 니트릴의 첨가의 시작 및 종료와 다르지 않거나 또는 단지 몇 분 차이이다 (종종 5분 이하, 특히 2분 이하). 특히, 니트릴 II의 첨가 및 에스테르 III의 첨가는 동시에 (± 2분 미만) 개시되며, 동시에 종료된다 (± 2분 미만). 일반적으로, 니트릴 II 및 적절하게는 에스테르 III의 첨가의 종료에 이어서, 반응 혼합물을 특정 기간 동안 반응 온도에서 유지시키는 동안 후-반응 시기가 있다. 일반적으로 상기 기간은 30분 이상이며, 일반적으로 24시간을 초과하지는 않을 것이다. 특히, 이는 1시간 내지 12시간, 특별히 2시간 내지 8시간 범위이다.
반응이 종료된 이후, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리할 수 있으며, 필요한 경우 화학식 I의 β-케토니트릴을 단리시킬 수 있다.
반응 혼합물의 후처리를 위해, 화학식 I의 β-케토니트릴의 먼저 형성된 칼륨 염 및 존재하는 임의의 알콕시드를 일반적으로 중화시킬 것이다. 이를 위하여, 반응 혼합물을 물, 또는 수성 산, 예를 들어 수성 염산 또는 수성 황산과 혼합한다. 바람직하게는, 혼합 동안 pH를 모니터링하며, pH는 바람직하게는 pH = 2, 특히 pH = 3의 값보다 낮지 않아야 한다. 이를 위하여, 얻어진 수성 상의 pH가 pH 2 내지 9의 범위, 특히 pH 3 내지 8의 범위가 되도록 하는 양으로 묽은 수성 산을 반응 혼합물에 도입하는 절차를 채택할 수 있다. 별법으로, 반응 혼합물을 물 또는 수성 산으로 도입할 수 있으며, 수성 상의 pH는 필요한 경우 산의 첨가에 의해 pH 2 내지 9, 특히 pH 3 내지 8의 범위의 pH로 산을 첨가하여 재조정할 수 있다. 이제, 유기 상은 적절하게는 유기 용매에 용해된 원하는 화학식 I의 β-케토니트릴을 포함한다.
건조 이후, 적절한 경우 화학식 I의 β-케토니트릴을 유기 상으로부터 통상적인 방식으로, 예를 들어 유기 용매를 증류시켜 단리시킬 수 있다. 남아있는 β-케토니트릴을 이후 추가로 정제시킬 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 반응 조건 하에 화학식 I의 β-케토니트릴은 일반적으로 추가 반응에 충분한 순도로 수득되는 것을 발견하였다. 종종, 유기 용매의 제거도 생략할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 R1이 4개 이상의 탄소 원자를 갖는 치환체인 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조에 특히 적합하다. 화학식 I 및 II에서, R1은 특히 C4-C12-알킬, C3-C12-알케닐, 벤질, C5-C8-시클로알킬 또는 C1-C10-알콕시-C1-C6-알킬이다. 특히 바람직하게는, R1은 C6-C12-알킬이다. 유사하게는, R1은 바람직하게는 C3-C12-알케닐이다.
특히, 본 발명에 따른 방법은 R2가 C1-C8-알킬, CF3, C3-C8-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬인 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조에 적합하다. 화학식 I 및 III에서, R2는 특히 C1-C8-알킬, 특별히 C1-C4-알킬이다. 유사하게 바람직한 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 I 및 III에서의 R2는 C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 특히 C1-C4-알콕시메틸 또는 2-C1-C4-알콕시에틸이다.
화학식 I의 적합한 β-케토니트릴의 예는 R1 및 R2가 각각 표의 한 행에서 주어진 의미를 갖는 하기 표 1에 열거된 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112009060601163-PCT00005
Figure 112009060601163-PCT00006
Figure 112009060601163-PCT00007
Figure 112009060601163-PCT00008
Figure 112009060601163-PCT00009
Figure 112009060601163-PCT00010
언급할 수 있는 적합한 화학식 II의 니트릴의 예는 R1이 임의의 I-1 내지 I-35 행에서 주어진 의미 중 하나를 갖는 화합물이다. 언급할 수 있는 적합한 화학식 II의 니트릴의 예는 추가적으로 R1이 I-93 내지 I-126, I-179, I-180 및 I-217 행에서 주어진 의미 중 하나를 갖는 화합물이다.
본 발명에 따른 방법에 대하여, 화학식 III에서의 R3에 대해 C1-C8-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬인 것이 유리한 것으로 추가적으로 발견되었다. 특히, 화학식 III에서의 R3은 C1-C4-알킬, 특히 바람직하게는 직쇄 C1-C4-알킬, 특별히 메틸 또는 에틸이다.
화학식 III의 적합한 카르복실산 에스테르의 예는 R2 및 R3이 각각 표의 한 행에서 주어진 의미를 갖는 하기 표 2에 열거된 화합물 III-1 내지 III-30이다.
Figure 112009060601163-PCT00011
Figure 112009060601163-PCT00012
특히 유리한 방식에서, 본 발명에 따라 얻을 수 있는 β-케토니트릴을 하기 화학식 IV의 7-아미노아졸로피리미딘의 제조에 이용할 수 있다.
Figure 112009060601163-PCT00013
화학식 IV에서, R1 및 R2는 상기 언급된 의미를 갖는다. R4는 수소, NH2 또는 C1-C6-알킬이다. X는 N 또는 C-R5 기이며, 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, X는 N이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, X는 CH이다.
화학식 IV의 7-아미노아졸로피리미딘은 예를 들어 EP-A 141317 및 WO2006/087325에 기재된 것과 같은 선행 기술에서의 알려진 절차와 유사하게, 예를 들어 화학식 I의 β-케토니트릴을 하기 화학식 V의 아미노아졸 화합물 또는 V의 호변이성질체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009060601163-PCT00014
식 중, R4 및 X는 상기 언급된 의미를 갖는다.
따라서, 본 발명은 또한
a) 본원에서 기재된 방법에 의해 화학식 I의 β-케토니트릴을 제조하는 단계; 및
b) 화학식 I의 β-케토니트릴을 화학식 V의 아미노아졸 화합물 또는 그의 호변이성질체와 그 자체로 알려진 방식으로 반응시켜, 화학식 IV의 아졸로피리미딘을 얻는 단계
를 포함하는, 화학식 IV의 7-아미노아졸로피리미딘의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식 I의 β-케토니트릴과 화학식 V의 아미노아졸 화합물 또는 그의 호변이성질체와의 반응은 산의 존재 하에 수행된다. 적합한 산은 원칙적으로 카르복실산 및 또한 유기 술폰산이다. 술폰산의 경우, 통상적으로 촉매량을 사용하며, 이는 보통 화학식 V의 아미노아졸의 1 몰을 기준으로 1 내지 40 mol％의 범위에 있다. 카르복실산의 경우, 이들 카르복실산은 용매로서 작용할 수도 있다.
적합한 유기 술폰산의 예는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, 2,3-디메틸벤젠술폰산, 3,4-디메틸벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다. 적합한 유기 카르복신산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 2-메틸프로피온산, 벤조산 및 그의 혼합물이다.
바람직하게는, 반응은 유기 불활성 용매 중에서 수행된다. 출발 물질이 적어도 부분적으로 또는 완전히 가용성인 유기 용매가 바람직하다. 적합한 용매의 예는 특히 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 상기 언급된 비환식 및 지환족 에테르, 방향족 탄화수소, 특히 상기 언급된 것과 같은 알킬방향족, 및 또한 할로겐화된 방향족, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 추가적으로 글리콜 및 글리콜 모노알킬 에테르, 디에틸렌 글리콜 및 그의 모노알킬 에테르, 아미드 및 락탐, 특히 1개 내지 4개 탄 소 원자를 갖는 지방족 카르복실산의 N,N-디-C1-C4-알킬아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디부틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 상기 언급된 카르복실산 및 이들 용매의 혼합물, 및 또한 이들 용매와 물과의 혼합물이다. 바람직한 실시양태에서, 불활성 용매는 80 중량％ 이상, 특히 90 중량％ 이상의 방향족 용매, 특히 알킬방향족으로 구성된다.
IV와 I과의 반응은 바람직하게는 80 내지 250℃ 범위, 특히 120 내지 220℃ 범위, 특별히 150 내지 190℃ 범위의 온도에서 수행된다.
유리하게는, 반응에서, 예를 들어 사용된 용매와의 공비혼합물로서, 반응 동안 형성된 물을 적절하게는 증류시켜 제거한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X가 N인 아미노아졸 V을 사용한다. 또 다른 유사한 바람직한 실시양태에서, X가 CH인 화학식 V의 아미노아졸을 사용한다. 화학식 IV 및 V에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
바람직한 아미노아졸 V의 예는 3-아미노-2H-1,2,4-트리아졸 및 그의 호변이성질체 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸 및 3-아미노-4H-1,3,4-트리아졸, 및 또한 3-아미노-1H-피라졸 및 그의 호변이성질체 3-아미노-2H-피라졸이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 단계 b)는 단계 a) 직후 수행되며, β-케토니트릴의 단리는 필요하지 않다. 특히, 상기 공정의 단계 b)에 대하여, 불활성 유기 용매 중 β-케토니트릴 I의 단계 a)에서 형성된 화학식 I의 β-케토니트릴의 칼륨 염의 중화 이후 얻어진 용액을 사용한다. 특히, 이는 80 중량％ 이상, 특히 90 중 량％ 이상의 하나 이상의 알킬방향족으로 이루어진 불활성 용매 중 용액이다.
아미노아졸 IV 또는 그의 호변이성질체의 반응은 뱃치식 또는 달리 연속적으로 수행할 수 있다. 보통 뱃치식으로 수행한다. 이를 위하여, 일반적으로 아미노아졸 IV 및 β-케토니트릴을 적절하게는 용매 및 적절하게는 산과 함께 먼저 반응 용기에 충전하고, 혼합물을 반응 온도로 가열한다. 적절하게는 용매의 일부를 형성된 반응의 물과 함께 증류시킨다. 적합한 반응 용기는 단계 a)에 대해 언급된 반응기이며, 적절한 경우 용매의 증류 제거를 위한 수단을 가질 수도 있다.
이러한 방식으로 얻어진 반응 혼합물로부터, 화합물 IV를 통상적인 수단, 예를 들어 수성 후처리에 의해 단리시키고, 적절하게는 이어서 정제를 위해 재결정화하거나 또는 용매를 제거하고, 후속적으로 생성물을 재결정화시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 기능을 한다.
비교예 1 (US2004/0171863의 실시예 10)
실온에서, 나트륨 메톡시드 10.88 g (0.20 mol), n-부티로니트릴 41.70 g (0.60 mol) 및 n-부틸 아세테이트 30.14 g (0.43 mol)을 먼저 250 ml의 반응 부피를 갖는 강철 오토클레이브에 충전하였다. 오토클레이브를 질소로 플러싱하고, 밀봉시키고, 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 이후 얻어진 고체를 여과하고, 건조시켰다. 나트륨 염 형태의 3-시아노부탄-2-온 (조질의 생성물) 16.9 g을 얻었다.
조질의 생성물 16.7 g을 반응 용기로 옮겼다. 탈이온수 20 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 이후, 혼합물을 총 11 ml의 진한 염산으로 산성화시켰다. 이후, 수성 상의 pH는 pH 5였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 이후, 유기 상을 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 이로써 무색 오렌지색 액체 9.00 g을 얻었으며, 기체 크로마토그램에 따르면 이는 88.8％의 3-시아노펜타논으로 이루어져 있었다. 이는 사용된 n-부틸 아세테이트를 기준으로 7.99 g 또는 27.7％의 총 수율에 해당하였다.
비교예 2
나트륨 메톡시드 7.34 g, 크실렌 48.5 g, 데칸니트릴 64 g (0.40 mol) 및 에틸 프로피오네이트 17.9 g (0.17 mol)을 먼저 250 ml의 반응 부피를 갖는 강철 오토클레이브에 충전하였다. 오토클레이브를 질소로 플러싱하고, 밀봉시키고, 이후 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 이후 얻어진 나트륨 염을 여과하고, 건조시켰다. 이러한 방식에서 건조 조질의 생성물 38.8 g을 얻었으며, 이를 유리 플라스크에 채우고 탈이온수 27.00 g 및 에틸 아세테이트 60.84 g을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 진한 염산 14.50 ml로 산성화시켰다. 염산의 첨가 후, 수성 상의 pH는 pH 4.5였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 이후 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 이로써 조질의 생성물 62.80 g을 얻었으며, 기체 크로마토그램에 따르면 이는 미반응 니트릴 78.2％ 및 목적 생성물 11.27％로 이루어져 있었다.
본 발명에 따른 실시예
실시예 1: 2-(2-메톡시아세틸)데카노니트릴
환류 응축기 및 적하 깔때기가 장착된 교반 용기에, 고체 칼륨 메톡시드 199.96 g을 먼저 충전하고, o-크실렌 318 g을 첨가하였다. 에탄올 15 g을 첨가하고, 현탁액을 가열 환류시켰다. 이후, 데카노니트릴 170 g 및 에틸 메톡시 아세테이트 180.8 g의 혼합물을 10분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 6시간 동안 계속 교반하고, 이후 혼합물을 105℃로 냉각시켰다. 이후, 물 373 g을 첨가하고, 20％ 농도 염산 약 388 g의 첨가에 의해 혼합물을 pH 4로 조정하였다. 온도를 70℃로 설정하고, (하부) 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 추가의 물 186 g으로 세척하였다. 수성 상의 제거 이후, 물의 제거를 위해 유기 상을 그의 원래 부피의 절반으로 농축시켰다. 이로써 62％ a/a (GC)의 값의 생성물의 함량을 갖는 담황색 용액 235.5 g을 얻었으며, 이는 그 자체로 추가 반응시킬 수 있다. 정제를 위해, 화합물을 고 진공 하에 증류시키고, 생성물을 120 내지 134℃/1 mbar에서 통과시켰다.
Figure 112009060601163-PCT00015
실시예 2: 2-아세틸데카노니트릴
환류 응축기 및 적하 깔때기가 장착된 교반 용기에, o-크실렌 317 g을 먼저 충전하고, 고체 칼륨 메톡시드 198.96 g을 첨가하였으며, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 이후, 데카노니트릴 170 g 및 에틸 아세테이트 133.9 g을 10분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 4시간 동안 계속 교반하고, 이후 혼합물을 105℃로 냉각시켰다. 이후, 물 372 g을 첨가하고, 20％ 농도 염산 약 470 g의 첨가에 의해 혼합물을 pH 4.3으로 조정하였다. 온도를 65℃로 설정하고, (하부) 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 추가의 물 186 g으로 세척하였다. 수성 상의 제거 후, 유기 상을 그의 원래 부피의 약 절반으로 농축시켜 물을 제거하였다. 이로써 66.8％ a/a (GC)의 값의 생성물의 함량을 갖는 밝은 황색 용액 211.7 g을 얻었으며, 이 용액은 그 자체로 추가 반응시킬 수 있다. 정제를 위해, 화합물을 고 진공 하에 증류시키고, 생성물을 106 내지 121℃/1 mbar에서 통과시켰다.
Figure 112009060601163-PCT00016
실시예 3: 2-프로피오닐펜트-4-엔니트릴
가열/냉각 회로 및 환류 응축기가 장착된 20 l 자켓 반응기에서, 칼륨 tert-부톡시드 3500 g을 먼저 충전하고, 테트라히드로푸란 6316 g을 첨가하였다. 최대 10℃의 온도에서, 펜텐니트릴 1200 g 및 에틸 프로피오네이트 1651 g의 혼합물을 이후 75분에 걸쳐 펌핑하였다. 8 내지 10℃에서 3시간 동안 계속 교반하고, 이후 15℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 온도를 48℃로 상승시키면서 20％ 농도 염산 6316 g으로 펌핑하여 혼합물을 pH 3.8로 조정하였다. 이후, 물 2400 ml 및 o-크실렌 4000 ml를 첨가하였다. 이후, 수성 (하부) 상을 제거하고, 유기 상을 각 경우 물 2400 ml로 2회 이상 세척하였다. 남은 것은 유기 상 14650 g이었다. 60℃ 및 10 mbar에서 회전 증발기로 농축시켜 87.4％ a/a (GC)의 함량을 갖는 호박색 생성물 1873 g을 얻었으며, 이를 그 자체로 추가 반응시켰다.
Figure 112009060601163-PCT00017
실시예 4: 2-프로피오닐데카노니트릴
환류 응축기 및 적하 깔때기가 장착된 교반 용기에서, o-크실렌 724 g을 먼저 충전하고, 고체 칼륨 메톡시드 454.2 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 이후, 데카노니트릴 392.0 g 및 에틸 프로피오네이트 360.6 g의 혼합물의 10％를 먼저 1분의 기간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후, 나머지 혼합물을 10분에 걸쳐 계량투입하였다. 첨가가 종료된 후, 혼합물을 추가의 4시간 동안 부드럽게 환류시키고, 이후 105℃로 냉각시켰다. 혼합물을 제2 탱크의 물 848 g에 배출시키고, 20％ 농도 염산 약 1020 g을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 온도를 80℃로 설정하고, (하부) 수성 상을 제거하였다. 이로써 37.6％ a/a (GC)의 값의 생성물의 함량을 갖는 밝은 황색 용액 1316 g을 얻었으며, 이는 그 자체로 추가 반응시킬 수 있다. 정제를 위해, 화합물을 고 진공 하에 증류시키고, 생성물을 130 내지 140℃/1 mbar에서 통과시켰다.
Figure 112009060601163-PCT00018
화학식 I의 β-케토니트릴의 제조를 위한 일반 절차 A:
칼륨 메톡시드 587 g (7.96 mol), 오르토-크실렌 940 g 및 에탄올 25 g을 먼저 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 장착된 반응 용기에 충전하고, 이후 혼합물을 질소 하에 환류 하에 가열하였다 (배쓰 온도 150℃, 내부 온도 132℃). 2개 별도의 공급을 통해, 21분에 걸쳐, 화학식 I의 니트릴 3.23 mol 및 화학식 II의 에스테르 4.4 mol을 이후 반응 용기에 동시에 첨가하고, 온도를 유지시켰다. 이후, 혼합물을 추가로 4시간 동안 환류 하에 가열하고, 후속적으로 105℃로 냉각시 켰다. 이후, 반응 플라스크의 고온 내용물을 물 1190 g을 함유하는 반응 탱크로 배출시켰다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 이후 20 중량％ 농도 수성 염산 1350 g을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 20 중량％ 농도 염산을 사용하여, 수성 상을 pH 4 내지 5로 조정하고, 이후 15분 동안 교반하였다. 이후, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 총 1100 g의 탈이온수로 세척하였다. 이후, 회전 증발기를 사용하여 유기 상을 원래 부피의 약 75％로 농축시켰다.
화합물의 정제를 위해, 용매를 먼저 감압 하에 증류시켰다. 이후, 나머지 잔류물을 고 진공 하에 정류시켰다. 이로써 주 분획물로서 무색 내지 담황색 오일 형태의 화학식 I의 화합물을 얻었다. 출발 물질의 미반응 부분을 재순환에 적합한 예비분획물로서 얻었다.
이러한 방식으로, 달리 명시되지 않는 한, 하기 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009060601163-PCT00019
Figure 112009060601163-PCT00020
실시예 48: 5-에틸-6-옥틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민:
응축기 및 물 분리기가 장착된 2.5 l 자켓 용기에, o-크실렌 737 g을 먼저 충전하고, 클로로술폰산 39.5 g을 첨가하였다. 3-아미노-1,2,4-트리아졸 191.2 g 및 2-프로피오닐데카노니트릴의 용액 (o-크실렌 중 37.7 중량％) 1254 g을 첨가하였으며, 혼합물을 가열 환류시켰다. 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하고, 형성된 반응의 물을 상 분리기를 통해 제거하였다. 더 이상 물이 분리되지 않으면, 혼합물을 140℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 59.4 g을 첨가하였다. 추가 냉각시, 무색 결정 형태로 생성물이 침전되었다. 105℃ 온도에서, 메탄올 152.8 g을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20℃로 냉각시키고, 형성된 고체를 분리하였다. 여과 케이크를 메탄올 850 g 및 물 119 g의 혼합물로 세척하고, 이후 감압 하에 건조시켰다. 이로써 98.3％ a/a (HPLC) 함량을 갖는 무색 결정 525.5 g을 얻었다. 각 각 199℃ 및 201℃의 융점을 갖는 2개 변형체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 수율: 83.0％.
실시예 49: 6-알릴-5-에틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
환류 응축기 및 물 분리기가 장착된 20 l 자켓 용기에, o-크실렌 14650 g을 먼저 충전하고, 클로로술폰산 411 g을 첨가하였다. 3-아미노-1,2,4-트리아졸 2074 g 및 2-프로피오닐펜트-4-엔니트릴의 용액 (o-크실렌 중 87.4％) 3690 g을 첨가하였으며, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 교반하고, 형성된 반응의 물을 상 분리기를 통해 제거하였다. 더 이상 물이 분리되지 않으면, 혼합물을 130℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 634 g을 첨가하였다. 추가 냉각시, 무색 결정 형태로 생성물이 침전되었다. 100℃의 온도에서, 이소프로판올 2350 g을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20℃로 냉각시키고, 형성된 고체를 분리하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 및 물의 1:1 혼합물 1500 ml로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 무색 분말 4057 g을 얻었다. 융점: 258℃ (분해),
Figure 112009060601163-PCT00021
실시예 50:
실시예 48과 유사하게, 2-(2-메톡시아세틸)데카노니트릴로부터 5-메톡시메틸-6-옥틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 제조하였다. 이로써 181 내지 182℃의 융점을 갖는 무색 결정을 얻었다. 수율: 85.1％.
실시예 51:
실시예 48과 유사하게, 2-아세틸데카노니트릴로부터 5-메틸-6-옥틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 제조하였다. 각각 199 내지 200℃, 및 216 내지 217℃의 융점을 갖는 2개 변형체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 수율: 79.2 ％.
화학식 IV의 7-아미노아졸로피리미딘의 제조를 위한 일반 절차 B:
변형법 1:
절차 A에 따른 케토니트릴 97 mmol의 용액을 메시틸렌 60 ml에 용해시키고, 3-아미노-1,2,4-트리아졸 8.1 g (97 mmol) (또는 3-아미노피라졸 97 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 3.8 g과 함께 180℃에서 3시간 동안 가열하고, 이 동안 약간의 용매 및 반응의 물이 증류되었다. 이후, 용매를 완전히 증류시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척한 후, 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분해시켰다. 무색 내지 담황색 결정 또는 무색 내지 담황색 오일로서 화학식 IV의 화합물이 남았다.
변형법 2:
실온에서, 올레움 (18.4 mmol SO3)을 o-크실렌 60 ml에 첨가하고, 이후 혼합물을 절차 A에 따른 케토니트릴 97 mmol, 3-아미노-1,2,4-트리아졸 8.1 g (97 mmol) (또는 3-아미노피라졸 97 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 3.8 g과 함께 8시간 동안 환류 하에 가열하였으며, 이 시간 동안 반응의 물이 제거되었다. 이후, 용매를 완전히 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척한 이후, 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하였으며, 잔류물을 디에틸 에테르로 분해시켰다. 무색 내지 담황색 결정 또는 무색 내지 담황색 오일로서 화학식 IV의 화합물을 얻었다.
변형법 3:
실온에서, 클로로술폰산 2.14 g (18.4 mmol)을 o-크실렌 60 ml에 첨가하고, 이후 혼합물을 절차 A에 따른 케토니트릴 97 mmol, 3-아미노-1,2,4-트리아졸 8.1 g (97 mmol) (또는 3-아미노피라졸 97 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 3.8 g과 함께 10시간 동안 환류 하에 가열하고, 형성된 반응의 물을 제거하였다. 이후, 혼합물을 10시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고, 이후 여과 케이크를 메탄올 및 물로 세척하였다. 감압 하에 건조시킨 이후, 무색 내지 담황색 결정 또는 무색 내지 담황색 오일로서 화학식 IV의 화합물을 얻었다.
이러한 방식으로, 달리 명시되지 않는 한, 하기 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009060601163-PCT00022
Figure 112009060601163-PCT00023
Figure 112009060601163-PCT00024
Figure 112009060601163-PCT00025

Claims (12)

  1. 하기 화학식 II의 니트릴을 하기 화학식 III의 카르복실산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 반응은 칼륨 알콕시드의 존재 하에 수행하고, 화학식 II의 니트릴의 80％ 이상을 반응 조건 하에 반응에 첨가하는 것인, 하기 화학식 I의 β-케토니트릴의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009060601163-PCT00026
    <화학식 II>
    Figure 112009060601163-PCT00027
    <화학식 III>
    Figure 112009060601163-PCT00028
    식 중,
    R1은 C2-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이며, 여기서 C1-C12-알킬은 라디칼 RA 중 하나에 의해 치환될 수 있고, 상기 언급된 라디칼에서의 C3-C8-시클로알킬기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RB에 의해 치환될 수 있으며, 상기 언급된 라디칼에서의 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RC에 의해 치환될 수 있고;
    RA는 C1-C10-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C10-알킬티오, NH2, C1-C10-알킬아미노 및 디-C1-C10-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB는 불소, C1-C4-알킬, C1-C4-퍼플루오로알킬 및 RA에 대해 주어진 의미로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC는 불소, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-퍼플루오로알킬 및 RA에 대해 주어진 의미로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이며, 여기서 C1-C12-알킬은 라디칼 RA 중 하나에 의해 치환될 수 있고, 상기 언급된 라디칼에서의 C3-C8-시클로알킬기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RB에 의해 치환될 수 있으며, 상기 언급된 라디칼에서의 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 라디칼 RC에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 C1-C12-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페녹시-C1-C4-알킬 또는 벤질옥시-C1-C4-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III의 카르복실산 에스테르의 80％ 이상을 반응 조건 하에 반응에 첨가하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III의 에스테르의 1 내지 20％를 먼저 충전하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 불활성 용매 중에서 수행하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 불활성 용매가 불활성 용매의 총 양을 기준으로 80 중량％ 이상의 하나 이상의 알킬방향족, 또는 하나 이상의 알킬방향족과 하나 이상의 지방족 또는 지환족 용매와의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 에스테르의 총 양 을 기준으로 1 내지 20 mol％의 하나 이상의 C1-C4-알칸올을 먼저 충전하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 알콕시드 대 화학식 II의 니트릴의 총 양의 몰 비가 0.9:1 이상인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 II에서의 R1이 C4-C12-알킬, C5-C8-시클로알킬 또는 C1-C10-알콕시-C2-C6-알킬인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 III에서의 R2가 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III에서의 R3이 C1-C8-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬인 방법.
  11. a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화학식 I의 β-케토니트릴을 제조하는 단계; 및
    b) 화학식 I의 β-케토니트릴을 하기 화학식 V의 아미노아졸 화합물 또는 그 의 호변이성질체와 알려진 방식으로 반응시켜, 하기 화학식 IV의 아졸로피리미딘을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 IV의 아졸로피리미딘의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009060601163-PCT00029
    <화학식 V>
    Figure 112009060601163-PCT00030
    식 중,
    R1 및 R2는 제1항에서 주어진 의미 중 하나를 가지고,
    R4는 수소, NH2 또는 C1-C6-알킬이고,
    X는 N 또는 C-R5기이며, 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 II의 β-케토니트릴을 포함하는 단계 a)에서 얻어진 반응 혼합물을 중화시키고, 추가 정제 없이 단계 b)에서 화학식 V의 아미노아졸 화합물과 반응시키는 방법.
KR1020097020626A 2007-03-02 2008-02-29 β-케토니트릴의 제조 방법 KR20100015341A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103412.8 2007-03-02
EP07103412 2007-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100015341A true KR20100015341A (ko) 2010-02-12

Family

ID=39427546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097020626A KR20100015341A (ko) 2007-03-02 2008-02-29 β-케토니트릴의 제조 방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8309751B2 (ko)
EP (1) EP2132167B1 (ko)
JP (1) JP5351052B2 (ko)
KR (1) KR20100015341A (ko)
CN (1) CN101657415A (ko)
AR (1) AR065575A1 (ko)
AU (1) AU2008223883B2 (ko)
BR (1) BRPI0807665B1 (ko)
CA (1) CA2679287A1 (ko)
DK (1) DK2132167T3 (ko)
EA (1) EA200901139A1 (ko)
ES (1) ES2447891T3 (ko)
IL (1) IL200230A0 (ko)
MX (1) MX2009008402A (ko)
WO (1) WO2008107397A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016001110A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Basf Se Process for producing 2-propionylalkanonitriles

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3209472C2 (de) * 1982-03-16 1984-05-17 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 3-Oxonitrilen sowie neue 3-Oxonitrile
DE3338292A1 (de) 1983-10-21 1985-05-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)-pyrimidine und diese enthaltende fungizide
JPS63264448A (ja) * 1988-02-29 1988-11-01 Shionogi & Co Ltd 新規β−ケトニトリル
JP4000433B2 (ja) * 1998-01-29 2007-10-31 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
JP2006312644A (ja) * 2000-12-22 2006-11-16 Ube Ind Ltd β−ケトニトリル類の製法
JP4030293B2 (ja) * 2001-01-25 2008-01-09 宇部興産株式会社 β−ケトニトリル類の製造法
JP4538993B2 (ja) * 2001-06-26 2010-09-08 宇部興産株式会社 β−ケトニトリル誘導体の製法
WO2003014067A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-20 Ube Industries, Ltd. PROCESS FOR PRODUCING ß-OXONITRILE COMPOUND OR ALKALI METAL SALT THEREOF
JP4032861B2 (ja) * 2001-08-02 2008-01-16 宇部興産株式会社 β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
DE10159329A1 (de) * 2001-12-03 2003-06-18 Haarmann & Reimer Gmbh Verfahren zur Herstellung von beta-Ketonitrilen
WO2006087325A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Aktiengesellschaft 5-alkoxyalkyl-6-alkyl-7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
BRPI0607502A2 (pt) * 2005-03-01 2016-11-01 Basf Ag compostos processo para a preparação dos mesmos, agente, semente, e, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos
EP1994023A1 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008107397A1 (de) 2008-09-12
US8309751B2 (en) 2012-11-13
AR065575A1 (es) 2009-06-17
EP2132167B1 (de) 2013-12-25
CN101657415A (zh) 2010-02-24
US8501748B2 (en) 2013-08-06
CA2679287A1 (en) 2008-09-12
US20100105903A1 (en) 2010-04-29
JP5351052B2 (ja) 2013-11-27
DK2132167T3 (en) 2014-03-10
AU2008223883A1 (en) 2008-09-12
JP2010520180A (ja) 2010-06-10
EA200901139A1 (ru) 2010-04-30
ES2447891T3 (es) 2014-03-13
IL200230A0 (en) 2010-04-29
US20130005970A1 (en) 2013-01-03
BRPI0807665A2 (pt) 2014-06-10
BRPI0807665B1 (pt) 2017-02-14
EP2132167A1 (de) 2009-12-16
AU2008223883B2 (en) 2012-10-18
MX2009008402A (es) 2009-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8115012B2 (en) Process for preparing difluoromethylpyrazolyl carboxylates
KR102026059B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
RU2553990C2 (ru) Получение замещенных производных 2-фторакриловой кислоты
JP2010106027A (ja) ２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼンの製造法
CN103261173B (zh) 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(ⅰ)的制备方法
TW201429933A (zh) 高純度原冰片烯烷醇及其衍生物之製備方法
US8476470B2 (en) Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
KR20100015341A (ko) β-케토니트릴의 제조 방법
US20120071662A1 (en) Preparing aminoarylalkyl compounds
US20040171863A1 (en) Process for poducing beta-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof
KR102247402B1 (ko) 시클로부탄테트라카르복실산 및 그 무수물의 제조 방법
WO2021110859A1 (en) One step process for the preparation of phenyl ethyl amine derivatives
KR20230154213A (ko) 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법
KR20230154214A (ko) 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법
Lu et al. Synthesis and Characterization of New 2-Methoxy-Thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3 H)-One
Antonevich et al. Synthesis and reductive cleavage of 3-(2-flurophenyl) and 3-(4-flurophenyl)-cyclopent-5-en [d] isoxazolines by raney nickel in trifluroacetic acid
WO2016001110A1 (en) Process for producing 2-propionylalkanonitriles
ITMI20110340A1 (it) Procedimento per la preparazione di ammidi secondarie e lattami
PL216764B1 (pl) Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid