KR20090126252A - 신규한 포스포디에스테라제 억제제 - Google Patents

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KR20090126252A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이며, 상기 화합물은 포스포디에스테라제 억제제, 특히 PDE4 억제제로서 사용된다. 본 발명은 또한 치료시 사용하기 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 질환, 예를 들면, 피부 질환을 상기 화합물로 치료하는 방법 및 약제 제조시 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009053102228-PCT00069
상기 화학식 I에서,
X, A, G, E, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 제시된 바와 같다.
염증성 질환, 포스포디에스테라제 억제제, PDE4 억제제

Description

신규한 포스포디에스테라제 억제제{Novel phosphodiesterase inhibitors}
본 발명은 포스포디에스테라제 억제제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 염증성 질환과 상태의 치료시 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제는 세포에서 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP의 5'-AMP 및 5-GMP로의 가수분해를 각각 촉매화하는 효소이며, 또한 이들은 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포 조절에 대해 엄격하다. 지금까지 확인된 11개의 포스포디에스테라제 중, 포스포디에스테라제(PDE)4, PDE7 및 PDE8이 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 면역 및 염증 세포(예: 호중구, 대식세포 및 T-림프구)에서 발현된 cAMP의 가장 중요한 조절 인자이다(참조: Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). cAMP가 염증성 반응의 조절시 주요한 제2 메신저이기 때문에, PDE4는 전염증성(proinflammatory) 사이토카인(예: TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF 및 LTB4)을 조절함으로써 염증 세포의 염증성 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PDE4의 억제는 염증성 질환(예: 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 크론병 등)의 치료를 위한 매력적인 표적이 된 다(참조: M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10(22), 2005, pp. 1503-1519). 아토피 피부염(AD) 환자는 증가된 PDE-활성을 갖기 때문에, PDE4-억제는 또한 AD의 실행 가능한 치료가 되는 것으로 나타났다(참조: Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
PDE4 유전자 그룹은 높은 정도의 상동성을 갖는, 4개 이상의 유전자 A, B, C 및 D로 이루어진다(참조: V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). 4개의 PDE4 이소 형태는 상이한 조직 및 세포 형태에서 상이하게 발현된다. 따라서, PDE4B는 주로 단핵 세포 및 호중구에서 발현되지만, 피질 및 상피 세포는 아닌 반면에, PDE4D는 폐, 피질, 소뇌 및 T-세포에서 발현된다(참조: C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). 뇌에서 PDE4D의 억제는 PDE4 억제제를 임상적으로 투여하는 경우에, 부작용, 주로 오심 및 구토와 관련이 있는 반면에, PDE4B의 억제는 소염 효과와 관련이 있는 것으로 예상되었다(참조: B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). 그러나, 지금까지 개발된 PDE 억제제는 4개의 PDE4 이소 형태 중 어느 하나에 대해 특이적인 것으로 여겨지지 않는다.
수많은 PDE4 억제제가 염증성 질환, 주로, 천식, 염증성 장 질환 및 COPD에 대한 이들의 치료학적 효과에 대해 연구되었다. 이들중 먼저, 테오필린은 호흡성 질환(예: 천식 및 COPD)의 치료시 사용되는 약하고, 비-선택적인 포스포디에스테라제 억제제이다. 그러나, 테오필린에 의한 치료는 약하고 심한 역효과, 예를 들면, 부정맥 및 경련을 모두 일으킬 수 있으므로, 테오필린의 임상적 사용을 제한할 수 있다(참조: 상기 Kroegel and Foerster). 포스포디에스테라제가 소염 치료시 매력적인 표적으로 남기 때문에, 몇몇 다른, 보다 선택적인 PDE4 억제제가 임상적 셋팅시 개발되고 연구되었다. 제1-세대 PDE4 억제제(예: 롤리프람) 중 많은 것의 임상적 개발이 용량-제한 부작용, 주로 오심 및 구토로 인해 중단되었다. 확실히 두드러진 부작용이 덜한 제2-세대 PDE4 억제제가 통상 임상적으로 시도된다(참조: 상기 Houslay).
최근 개발된 PDE4 억제제는, 예를 들면, EP 제0771794호 및 EP 제0943613호에 기술되어 있다. 제WO 96/31476호는 사이클릭 AMP 포스포디에스테라제의 억제제인 구조적으로 상이한 4-치환된-3,5-디클로로피리딘을 기술하고 있다.
이들의 치료학적 소염 효과를 유지하면서, 보다 유용한 치료 범위(therapeutic window)를 갖는, 즉 부작용이 더 없는 신규한 PDE4 억제제를 개발하기 위한 필요성이 계속 존재한다. 아토피 피부염 및 건선을 치료하기 위한 억제제를 포함한, 선택적인 PDE4 억제제를 사용한 임상전 및 임상적 시도의 개관이 최근 문헌(참조: Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26)에 제시되었다.
발명의 요약
본 발명자는 놀랍게도 본 발명의 신규한 화합물이 PDE4 억제 활성을 나타내며, 염증성 알러지 질환(예: 기관지 천식, 알러지성 비염 및 신장염); 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 전신 홍반 루프스); 중추신경 계 질환(예: 우울증, 기억상실증 및 치매); 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환 등에 의해 유발되는 허혈성 역류와 관련된 장기병증; 인슐린-저항 당뇨병; 상처 및 AIDS 등을 위한 치료제로서 유용할 수 있다고 밝혔다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 질환, 예를 들면, 피부 질환 또는 상태, 증식성 및 염증성 피부 장애 및 특히, 건선, 상피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 예방, 치료 또는 완화에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112009053102228-PCT00001
상기 화학식 I에서,
m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내며,
G 및 E는 독립적으로, 황, 산소, -N=, -N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-를 나타내고,
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 산소, 황, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N(R5)-로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 상기 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되거나;
G 및 E는 독립적으로 황, 산소, -N=, -N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-를 나타내고,
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 포화 카보사이클릭 환을 형성하며, 이때 상기 포화 카보사이클릭 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 단 G가 산소인 경우에, m 및 n은 모두 0이 아니며, 또한 G 및 E가 모두 산소인 경우에, m 및 n의 합은 6 이상이고;
R3은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 포밀, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐이며,
R4는 수소, 아미노, 티옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 옥소, 티아 또는 하이드록시이고,
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 아미노설포닐이며,
X는 결합, -CH2- 또는 -NH-이고,
A는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제나, 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환 또는 상태나, 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환 또는 상태나, 급성 또는 만성 피부 상처 장애들 중 적어도 하나를 앓고 있는 사람에게, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 및 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여, 유효량의 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환 또는 상태나, 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화법에 관한 것이다.
용어 "탄화수소 라디칼"은 단지 수소원자와 탄소원자만을 함유하는 라디칼을 나타내고자 하며, 이는 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 측쇄 또는 직쇄 잔기와 함께 사이클릭 잔기를 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는 1 내지 20개의 탄소원자를 포함하며, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면, 1 내지 6개, 예를 들면, 1 내지 4개, 예를 들면, 1 내지 3개, 예를 들면, 1 내지 2개의 탄소원자를 포함한다. 이 용어는 하기 제시되는 바와 같이, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴 및 아릴알킬을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 6 내지 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 환, 특히 5- 또는 6-원 환, 하나 이상의 방향족 환(예: 페닐, 나프틸, 인데닐 및 인다닐)을 갖는 임의로 융합된 카보사이클릭 환의 라디칼을 나타내고자 한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 헤테로원자(O, S 및 N으로부터 선택됨) 및 1 내지 20개의 탄소원자(예: 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 3개의 탄소원자)를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환, 특히 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합된 바이사이클릭 환의 라디칼을 나타내고자 하며, 이때 하나 이상의 환은 방향족 환, 예를 들면, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조푸라닐이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 하나의 수소 원자가 탄화수소로부터 제거되는 경우에 수득되는 라디칼을 나타내고자 한다. 상기 알킬은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면, 1 내지 6개(예: 1 내지 4개)의 탄소원자를 포함한다. 이 용어는 하위그룹인 n-알킬, 2급 및 3급 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 소헥실)을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합된 바이사이클릭 환을 포함하는, 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 특히 3 내지 8개의 탄소원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 포화 사이클로알칸 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타내고자 한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1 내지 19개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하고, 추가로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로 1회 또는 2회 산화될 수 있는, 예를 들면, [1,3]-디옥솔, 옥세탄, [1,3]-디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 피페리딘, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드 또는 티에탄-1-옥사이드나, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 환을 포함하는(이때, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하며, 다른 환은, 예를 들면, 카보사이클릭 환(예: 이소인돌릴)일 수 있다) 상기 기술한 바와 같은 사이클로알칸 라디칼(이때 하나 이상의 탄소원자는 헤테로원자에 의해 대체된다)을 나타내고자 한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자, 특히 2 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 나타내고자 한다.
용어 "사이클로알케닐"은 통상 3 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 3, 4 또는 6개의 탄소원자를 포함하는, 융합된 바이사이클릭 환을 포함하는, 3 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 나타내고자 한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 1 내지 19개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하고, 추가로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 환을 포함하는[이때, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하며, 다른 환은, 예를 들면, 카보사이클릭 환(예: 디하이드로푸라닐 또는 2,5-디하이드로-1H-피롤릴)일 수 있다] 상기 기술한 바와 같은 사이클로알켄 라디칼(이때 하나 이상의 탄소원자는 헤테로원자에 의해 대체된다)을 나타내고자 한다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 그룹에 공유결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼(예: 벤질)을 나타내고자 한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 그룹에 공유결합된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 나타내고자 한다.
용어 "알키닐"은 1 내지 5개의 삼중 C-C 결합 및 2 내지 20개의 탄소원자를 포함하고, 통상 2 내지 10개의 탄소원자, 특히 2 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 나타내고자 한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 주기율표의 7족으로부터의 치환체를 나타내고자 한다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹, 예를 들면, 디플루오로메틸을 나타내고자 한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹, 예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필을 나타내고자 한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼(여기서, R'는 상기 제시된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 나타내고자 한다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-OR'-의 라디칼(여기서, R'는 상기 제시된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등을 나타내고자 한다.
용어 "알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R'의 라디칼(여기서, R'는 상기 제시된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 에타노일, 아세틸을 나타내고자 한다.
용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2-NR"의 라디칼(여기서, R"는 상기 제시된 바와 같다), 예를 들면, -SO2Me를 나타내고자 한다.
용어 "헤테로사이클릭 환"은 서로에 의해 또는 사이클릭 탄화수소에 의해 어닐링된 환 시스템을 추가로 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 정의 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐, 예를 들면, 2,5-디하이드로벤조(b)디옥소신, 2,3,5,8-테트라하이드로-[1,4]디옥소신, 5,8-디하이드로-[1,4]디옥소신을 포함하고자 한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 적절한 무기 또는 유기산(예: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산)과 화학식 I의 화합물을 반응시켜 제조한 염을 나타내고자 한다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 적절한 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화은, 암모니아 등)나, 적절한 비독성 아민[예: 저급 알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민(예: 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민), 사이클로알킬아민(예: 디사이클로헥실아민), 벤질아민(예: N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민) 또는 L-아르기닌이나 L-리신]과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기와의 반응에 의해 수득된 염은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 염, 염소 염, 2-(디메틸아미노)-에탄올 염, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 염, L-리신 염, N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염, 에탄올아민 염, 칼륨 염, 테트라부틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 세틸트리메틸암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염, 테트라프로필암모늄 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염, N-메틸-D-글루카민 염, 은 염, 벤즈에토늄 염 및 트리에탄올아민 염을 포함한다.
용어 "용매화물"은 화합물(예: 화학식 I의 화합물)과 용매(예: 알콜, 글리세롤 또는 물) 간의 상호작용에 의해 형성된 종을 나타내고자 하며, 이때 상기 종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우에, 상기 종은 수화물로서 언급된다.
본 발명의 양태
본 발명의 하나 이상의 양태에서, E 및 G는 모두 산소이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, m 및 n은 모두 1이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, m 및 n은 모두 0이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N= 및 -N(R5)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하며; 상기 헤테로사이클릭 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -N(R5)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 특히 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 헤테로사이클릭 환은 테트라하이드로피란, 옥세탄, [1,3]디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 피페리딘, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드, 티에탄-1-옥사이드 또는 티에탄-1,1-디옥사이드이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 R1 및 R2로부터 형성되는 헤테로사이클릭 환은 상기 환에 1개의 헤테로원자 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 헤테로원자는 헤테로사이클릭 환의 4위치에 위치한다. 헤테로원자는, 예를 들면, O일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 헤테로원자(들)는 산소, 황, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, A는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, A는 피리딜, 피라지닐 또는 퀴놀릴을 나타낸다.
다른 양태에서, A는 페닐을 나타낼 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, A는 할로겐, 특히 염소, 불소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R3은 C1-6 알콕시, C1-6 할로겐알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R3은 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, X는 -CH2- 또는 -NH-이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, A는 4-(3,5-디클로로피리딜)이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시된다.
Figure 112009053102228-PCT00002
Figure 112009053102228-PCT00003
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
X, A, G, E, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, R3이 C1 -6 알콕시인 경우 X는 -NH-이다.
본 발명은 X, A, G, E, R1, R2, R3, R4, R5를 본 명세서에 기술된 방법으로 조합한 모든 양태를 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화합물 중 하나로부터 선택될 수 있다:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물 101),
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복스아미드(화합물 102),
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물 103),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-4',5'-디하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,3'-(2H)-티오펜]-4-일)에타논(화합물 104),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 105),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-[메톡시카보닐]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 106),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-[메틸설포닐]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 107),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-아세틸-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 108),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-메틸-스피로[1,5-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 109),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 110),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란 1'-옥사이드]-4-일)에타논(화합물 111),
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물 112) 또는
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물 113);
2-(3-브로모피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 114);
2-(3-브로모-피라진-2-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 115);
2-(-피라진-2-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 116);
2-(-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 117);
2-(-퀴놀린-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 118);
2-(2,6-디클로로-페닐)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 119);
2-(2-클로로-페닐)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 120);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 121);
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 122);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄]-6-일}에타논(화합물 123);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄-1',1'-디옥사이드]-6-일}에타논(화합물 124);
2-(3,5-디클로로피리딘-1-옥시도-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄-1',1'-디옥사이드]-6-일}에타논(화합물 125);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),2'-(1,3-디옥솔란)]-6-일}에타논(화합물 126);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물 127);
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물 128);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-2',2'-디메틸-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 129);
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 130);
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 131) 및
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디티안]-6-일}에타논(화합물 132)과 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분자량이 800 Dalton 미만, 예를 들면, 750 Dalton 미만(예: 700 Dalton 미만 또는 650, 600, 550 또는 500 Dalton 미만)이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 치료시 유용하다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매로부터 직접 농축에 의해 또는 유기 용매나 상기 용매의 혼합물 및 유기 또는 무기일 수 있는 조용매(예: 물)로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 결정 형태로 수득될 수 있다. 결정은 필수적으로 용매-비함유 형태로 또는 용매화물(예: 수화물)로서 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정성 변형 및 형태와, 이들의 혼합물을 또한 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및 가능하게는 부분입체이성체의 존재를 야기하는 비대칭적으로 치환된 (키랄) 탄소원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명은 순수한 형태로 또는 이의 혼합물(예: 라세미체)로서의, 모든 이러한 이성체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당해 분야에 공지된 방법의 적용에 의해 수득할 수 있 다. 다양한 이성체 형태는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술(예: 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피)과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리할 수 있다. 에난티오머는 광학 활성 아민(예: l-에페드린)을 갖는 이들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리할 수 있다. 또한, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체이성체 형태로부터 유도될 수 있지만, 반응은 입체선택적으로 또는 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 순수한 키랄 출발 물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
본 발명의 화합물은 임의로 다른 활성 화합물과 병용하여, 피부 질환 또는 상태나, 급성 또는 만성 피부 상처 장애를 치료하는데, 특히 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 상피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진을 치료하는데 유용할 수 있다.
사람 치료에 유용한 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 포함한 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다.
치료시 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 화학식 I의 화합 물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분들과 혼화성이고, 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용될 수" 있어야 한다.
편의상, 활성 성분은 제형의 0.05 내지 99.9중량%를 포함한다.
용량 단위 형태에서, 화합물은 항상 환자의 상태에 따라 그리고 전문의의 처방전에 따라, 적절한 간격으로 1일 1회 이상 투여할 수 있다. 편의상, 제형의 용량 단위는 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎(예: 5 내지 50㎎)으로 함유한다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은, 특히 환자의 연령 및 상태, 치료할 질환의 중증도 및 전문의에게 잘 공지된 다른 요인에 따라 좌우될 것이다. 당해 화합물은 상이한 용량 스케쥴에 따라, 예를 들면, 매일 또는 주 간격으로, 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 체중 ㎏당 0.01 내지 400㎎의 범위일 수 있다. 당해 화합물은 대형 환제(즉, 전체 하루 용량을 한 번에 투여한다)로서 또는 분할 용량으로 하루에 2회 이상 투여할 수 있다.
국소 치료에 있어서, 이는 환자에 투여될 수 있고, 용이하게 취급 및 포장함으로써, 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와 함께, 활성 물질 자체 또는 이의 혼합물을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 잔류할 수 있는 단일 용량을 나타내는 "용량 단위(usage unit)"로 언급되는 것이 보다 적합할 수 있다.
국소 사용과 관련하여 용어 "용량 단위"는 단일형(unitary), 즉 감염 부위 ㎠당 0.1 내지 10㎎ 및 바람직하게는 0.2 내지 1㎎의 활성 성분의 적용으로 환자에 국소 투여될 수 있는 단일 용량을 의미한다.
특정 치료 섭생시, 보다 긴 간격, 예를 들면, 격일, 매주 또는 심지어 보다 더 긴 간격의 투여가 유용할 수 있음이 또한 예상된다.
치료가 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 포함한다면, 상기 화합물의 유용한 용량을 위하여 문헌(참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995)을 고려하도록 권장된다.
하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 본 발명의 화합물의 투여는 동시에 또는 연속하여 수행할 수 있다.
제형은, 예를 들면, 경구(서방출 또는 지효성 방출을 포함함), 직장내, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내를 포함함), 경피, 안과용, 국소, 피부, 비내 또는 구강내 투여에 적합한 형태를 포함한다. 청구된 제형의 국소 투여가 특히 적합하다.
제형은 편의상 용량 단위 형태로 제공될 수 있고, 예를 들면, 문헌(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000)에 기술된 바와 같이 약학 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법들은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 활성 성분을 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 경우에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형시킴으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는, 캅셀제, 사쉐제, 정제 또는 로젠지제(lozenge)로서 별도의 단위 형태로; 분말 또는 과립의 형태로; 수성 액체 또는 비-수성 액체(예: 에탄올 또는 글리세롤)중 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 오일은 식용가능한 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일일 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 고무(예: 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈)를 포함한다. 활성 성분은 또한 거환제, 연약(electuary) 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압축 또는 성형시켜 제조할 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계에서 결합제(예: 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 왁스 등); 윤활제(예: 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 나트륨 아세테이트 또는 염화나트륨 등); 붕해제(예: 전분, 메틸셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈 등) 또는 분산제(예: 폴리소르베이트 80)에 의해 임의로 혼합된 자유-유동 형태(예: 분말 또는 과립)의 활성 성분(들)을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성 형 정제는 적절한 기계에서 분말 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 적절한 담체와의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물과 저융점의 수용성 또는 불용성 고체(예: 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르)를 혼합한 좌제의 형태로 존재할 수 있는 반면에, 엘릭시르제는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편의상 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 투여자의 혈액과 등장성이고, 예를 들면, 등장성 염수, 등장성 글루코즈 용액 또는 완충 용액이다. 제형은 편의상, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통한 여과, 제형에 멸균제의 부가, 제형의 조사 또는 제형의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌(참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994)에 기술된 바와 같은 리포좀 제형이 또한 비경구 투여에 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들면, 동결-건조 분말로서 나타낼 수 있고, 이는 사용 직전에 멸균 용매에 용이하게 용해시킨다.
경피용 제형은 석고 또는 패치의 형태로 존재할 수 있다.
안구 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 미세결정성 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 문헌(참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989)에 기술된 바와 같은 리포좀 제형 또는 생분해가능한 중합체 시스템 이 또한 안구 투여를 위한 활성 성분을 나타내는데 사용될 수 있다.
국소 또는 안구 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반액체 제제, 예를 들면, 도찰제(liniment), 로션, 겔, 스프레이, 거품, 수중유 또는 유중수 에멀젼(예: 크림, 연고 또는 페이스트); 또는 용제나 현탁제(예: 드롭제)를 포함한다. 안구 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 부가로 함유할 수 있다.
국소 투여를 위하여, 화학식 I의 화합물은 통상 조성물의 0.01 내지 20중량%, 예를 들면, 0.1 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있지만, 조성물의 약 50% 이하의 양으로 또한 존재할 수 있다.
비내 또는 협측 투여에 적합한 제형은 분말, 자동 및 분무 제형(예: 에어로졸 및 분무기)을 포함한다. 이러한 제형은, 예를 들면, 문헌(참조: Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes(Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes(Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York)에 보다 상세히 기술되어 있다.
상기 언급한 성분 이외에, 화학식 I의 화합물의 제형은 하나 이상의 부가 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 계면 활성제, 점증제, 보존제(예: 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제를 포함함)) 및 유화제 등을 포함할 수 있다.
활성 성분을 약제학적으로 허용되는 비-독성 산 또는 염기와의 염 형태로 투여하는 경우에, 바람직한 염은, 예를 들면, 특별하고 적절한 흡수 속도를 수득하기 위하여 물에 용이하게 수용성이거나 다소 가용성이다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 비타민 D 및 비타민 D 동족체, 항히스타민제, 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제, 항콜린제, 메틸크산틴, β-아드레날린제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 저하제, 레티노이드, 아연 염, 살리실아조설파피리딘 및 칼시뉴린 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 피부 질환 또는 상태의 치료시 통상 사용되는 하나 이상의 다른 활성 성분을 부가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에서 보다 상세히 기술하며, 이는 어떠한 방법으로든 청구된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조방법
본 발명의 화합물은 합성 분야의 숙련가에게 잘 공지된 수 많은 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 합성 유기화학 분야에 공지된 방법 또는, 당업자가 이해하는 바와 같은 이의 변환과 함께, 하기 제시되는 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하기 기술된 것들을 포함한다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합하고, 수 행되는 변형에 적합한 용매 속에서 수행한다. 또한, 하기 기술되는 합성법에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 방법을 포함한, 모든 제안된 반응 조건이 반응에 대해 표준 조건이 되도록 선택됨을 알아야 하며, 이는 당업자가 용이하게 인지해야만 한다. 제시된 부류에 속하는 모든 화합물이 기술된 방법 중 일부에 필요한 일부 반응 조건과 양립되지 않을 수도 있다. 반응 조건과 양립되는 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자가 용이하게 알 것이고, 대안적인 방법이 사용될 수 있다.
출발 물질은 시판중인 공지된 화합물이거나, 이들은 당업자에게 잘 공지된 통상의 합성법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체는 경우에 따라, 합성 유기화학에 잘 공지된 표준 방법, 예를 들면, 문헌(참조: "Purification of Laboratory Chemicals", 5th ed. 2003)에 기술된 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 출발 물질은 시판중인 공지된 화합물이거나, 이들은 당업자에게 잘 공지된 통상적인 합성법에 의해 제조할 수 있다.
일반적인 방법, 제조 및 실시예
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 300㎒에서 기록하고, 13C NMR 스텍트럼은 75.6㎒에서 기록한다. 화학적 이동값(δ, ppm으로)은 내부 테트라메틸실란(δ = 0.00) 또는 클로로포름(δ = 7.25) 또는 듀테리오클로로포름(13C NMR의 경우 δ = 76.81) 표준에 대한 특정 용매로 언급된다. 근사치 중간 지점에서 정의(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q))되거나 그렇치 않은(m), 다중선의 값은 범위가 언급되지 않으면 제시된다. (bs)는 넓은 단일선을 나타낸다. 사용된 유기 용매는 대개 무수 상태이다. 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카 겔 60(0.040 - 0.063㎜) 상에서 수행한다. 제시된 용매 비는 달리 언급이 없는 한, v:v로 언급된다.
하기의 약어가 전체적으로 사용되었다:
DCM 디클로로메탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
L 리터
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
m 밀리
Me 메틸
MeOH 메탄올
NMR 핵자기 공명
ppt 침전물
rt 실온
TsCl p-톨루엔설포닐 클로라이드
THF 테트라하이드로푸란
v 용적
예비 HPLC/MS
예비 HPLC/MS는 두 개의 시마츠(Shimadzu) PP150 제조용 펌프 및 Thermo MSQ 플러스 질량 분석계가 있는 다이오넥스(Dionex) APS-시스템 상에서 수행한다. 칼럼: 워터스 XTerra C-18, 150 ㎜ x 19 ㎜, 5 ㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유량 = 18㎖/min; 방법(10분): 6분내에 10% B로부터 100% B로 이동하여, 다시 2분 동안 100% B에서 머무는 선형 구배법. 분획은 관련 이온의 이온 흔적량 및 PDA 시그널(240 내지 400㎚)을 기준으로 하여 수거한다.
분석 HPLC/MS
방법 A: 분석 HPLC/MS는 P680A 분석 펌프 및 Thermo MSQ 플러스 질량 분석계가 있는 다이오넥스 APS-시스템에서 수행한다. 컬럼: 워터스 XTerra C-18, 150 ㎜ x 4.6 ㎜, 5 ㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유량 = 1.0㎖/min; 방법(10분): 6.6분내에 10% B로부터 100% B로 이동하여, 다시 1.5분 동안 100% B에서 머무는 선형 구배법.
방법 B: 분석 HPLC/MS는 워터스 2795 HPLC, Micromass ZQ 질량 분석계, 워터스 996 PDA로 이루어진 시스템상에서 수행한다. 칼럼: 워터스 XTerra C-18, 50㎜ x 3.0㎜, 5㎛; 용매 시스템: A = 물:아세토니트릴 95:5(0.05% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.05% 포름산); 유량 = 1.0㎖/min; 방법(8분): 6.0분내에 10% B로부터 100% B로 이동하여, 1분 동안 100% B에서 머무는 선형 구배법.
일반적인 제조방법
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기의 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다:
화학식 Ia의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다)은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009053102228-PCT00004
화학식 1a의 출발 물질은 당해 분야에서 숙련된 화학자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조한다. 2,3,4-트리메톡시 벤조산은 문헌(참조: Kaisalo et al. Synth. Commun, (1986), 16, 645-48)에 따라 BCl3을 사용하여 2-위치 및 3-위치에서 선택적으로 디-탈메틸화시킨다. 부가 촉매(예: 파라-톨루엔설폰산 또는 루이스산)의 존재 또는 부재하에 마이크로웨이브 또는 통상적인 가열을 사용하여 실온 내지 180℃인 온도에서 순수 케톤, 엔올 에테르, 케탈 또는 이들의 혼합물 중 탈보호 화합물의 후속 반응으로 화합물 2a를 생성한다.
적절한 용매(예: DMF, 아세톤, THF 또는 DCM) 속에서 적절한 염기(예: K2CO3, KHCO3 또는 Et3N)의 존재하에 실온 내지 100℃의 온도에서 화학식 2a의 화합물과 MeI(또는 디메틸 설페이트)의 반응으로 화학식 3a의 화합물을 수득한다.
에스테르 3a는 또한 알콜 및 적절한 산(예: H2SO4)을 사용하여 고전적인 에스테르화 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물(X=CH2)은 적절한 용매(예: THF) 속에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 A-메틸(여기서, A는 상기 정의한 바와 같다)로부터 생성된 리티오 카반이온과 생성된 메틸 에스테르 및 적절한 염기(예: LDA 또는 LiHMDS)의 축합에 의해 수득된다. 대안적으로 리티오 카반이온에 그리냐드 시약이 사용될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물(X=NH)은 적절한 용매(예: DCM 또는 톨루엔) 속에서 촉매량의 DMF의 존재 또는 부재하에 0 내지 70℃의 온도에서 화학식 2a의 화합물과 (COCl)2, SOCl2 또는 PCl5를 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득함으로써 수득한다. 진공하에 용매의 증발후, 적절한 용매(예: THF) 속에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 적절한 염기(예: NaH, LDA 또는 LiHMDS)를 A-NH2(여기서, A는 상기 기술된 바와 같이 정의된다)에 부가함으로써 생성된 산 클로라이드와 질소-음이온의 후속 축합 반응을 수행한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다)은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009053102228-PCT00005
표준 방법, 예를 들면, MeOH 및 H2SO4을 사용한 화학식 Ib의 에스테르화로 에스테르 2b가 생성된다. 적절한 염기(예: K2CO3)의 존재하에 적절한 용매(예: DMSO)속에서 실온 내지 120℃의 온도에서 화학식 3b의 화합물(X = Br, I, OTs)을 사용한 화학식 2b의 화합물의 알킬화로 화학식 4b의 화합물이 수득된다. 화학식 Ib의 화합물(X=CH2)은 적절한 용매(예: THF) 속에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 생성된 메틸 에스테르와 A-메틸(여기서, A는 상기 정의된 바와 같다)로부터 생성된 리티오 카반이온 및 적절한 염기(예: LDA 또는 LiHMDS)의 축합에 의해 수득된다. 리티오 카반이온과 달리, 그리냐드 시약이 사용될 수 있다.
표준 조건(산성 또는 염기성)을 사용한 에스테르 가수분해로 카복실산 7b가 생성되리라 예상되며, 이는 화학식 Ia의 화합물(X=NH)의 합성에 대해 기술된 바와 같이 카복실산 클로라이드로 전환된 다음, 질소-음이온(A-NH2로부터 생성됨)과 반응할 수 있다.
제조 1:
7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실산(화합물 501)
Figure 112009053102228-PCT00006
5,6-디하이드로-4-메톡시-2H-피란(20㎖, 152mmol) 중의 2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조산(6.04g, 32.8mmol)의 현탁액을 3일 동안 140℃에서 유지한다. 실온에서, 에틸 아세테이트(200㎖)를 가하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3(2 x 50㎖)으로 추출한다. 수성상을 Et2O(2 x 40㎖)으로 세척한 다음, 진한 HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시키고, 디클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실산(1.23g, 14%)과 함께 미량의 2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조산을 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 164.9, 148.2, 146.6, 134.5, 123.7, 117.0, 107.1, 106.8, 64.4, 56.0, 35.3.
제조 2:
메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실레이트(화합물 502)
Figure 112009053102228-PCT00007
아세톤(62㎖) 중의 조악한 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실산(2.17g, 8.15mmol), KHCO3(2.58g, 26.0mmol) 및 디메틸 설페이트(1.58㎖, 16.7mmol)의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반한 후에, 감압하에 증발 건조시킨다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 가한다. 유기상을 0.5M 수성 NaOH(6 x 30㎖)로 세척하고, 감압하에 증발 건조시킨다. 조생성물을 디클로로메탄(75㎖)에 다시 용해시키고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실레이트(1.87g, 79%)를 수득한다. 13C NMR(CDCl3) δ 164.9, 149.1, 147.2, 135.2, 124.0, 117.5, 107.1, 106.5, 65.2, 56.4, 51.8, 35.9.
표준 방법 A:
실시예 1:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피 로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물 101)
Figure 112009053102228-PCT00008
테트라하이드로푸란(33㎖) 중의 메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실레이트(1.80g, 6.42mmol) 및 3,5-디클로로-4-피콜린(1.46g, 8.99mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(19.3㎖, 19.3mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에 이르도록 한다. 포화 수성 NH4Cl(70㎖)을 가한다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(50㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어서, 이소프로판올로부터 재결정화하여, 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(1.90g, 71%)을 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 189.1, 148.2, 147.7, 147.0, 141.2, 134.5, 132.8, 122.0, 118.0, 113.0, 107.8, 64.4, 56.3, 43.5, 35.2.
실시예 2:
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[ 1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복스아미드(화합물 102)
Figure 112009053102228-PCT00009
옥살릴 클로라이드(92㎕, 1.1mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 디클로로메탄(2㎖) 중의 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복실산(48㎎, 0.18mmol)의 현탁액에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 조악한 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란(2㎖)에 다시 용해시킨다. 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 3,5-디클로로피리딘-4-아민(67㎎, 0.40mmol) 및 NaH(광유중 60% 분산액, 16㎎, 0.40mmol)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온에서 조악한 산 클로라이드를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(30㎖)로 희석하고, 유기상을 0.5M 수성 NaOH(3 x 10㎖)로 세척한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복스아미드(14㎎, 19%)를 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 160.8, 148.0, 146.5, 146.2, 141.1, 134.1, 130.5, 122.5, 118.2, 108.3, 107.6, 64.2, 56.2, 35.2.
실시예 3:
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물 103)
Figure 112009053102228-PCT00010
디클로로메탄(0.5㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(41㎎, 0.99mmol)의 용액에 30% H2O2(25㎕) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(3㎎)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MnO2(3㎎)를 가한 다음, 다시 1시간 동안 교반한다. 물(10㎖)을 가하고, 수성상을 디클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 103(8㎎, 19%)을 수득한다. LC/MS(방법 B): (m/z) 426.1; 428.1(MH+); RT = 2.98 min; 순도(UV) = 100%
제조 3:
테트라하이드로-3,3-디메톡시티오펜(화합물 503)
Figure 112009053102228-PCT00011
무수 메탄올(25㎖) 중의 테트라하이드로티오펜-3-온(10.0g, 97.9mmol), 메틸 오르토포르메이트(21.4㎖, 196mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물(50㎎, 0.29mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 1.0M 메탄올성 NaOMe(0.30㎖, 0.30mmol)를 가하고, 과량의 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트를 증류(대기압)에 의해 제거한다. 감압하에 다시 증류시켜 테트라하이드로티오펜-3-온(∼0.67g, 7%) 및 테트라하이드로-3,3-디메톡시티오펜(∼9.8g, 67%)의 혼합물을 수득한다. 13C NMR(MeOH) δ 113.01, 50.11, 36.90, 36.11, 27.72.
제조 4:
7-메톡시-4',5'-디하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,3'-(2H)-티오펜]-4-카복실산(화합물 504)
Figure 112009053102228-PCT00012
p-톨루엔설폰산(54㎎, 0.28mmol)을 테트라하이드로-3,3-디메톡시티오펜(∼9.8g, 66mmol) 및 테트라하이드로티오펜-3-온(∼0.67g, 6.6mmol)의 혼합물에 가한다. 오일 욕을 145℃로 가열하고, 대략 1당량의 메탄올(2.7㎖, 67mmol)을 증류한다. 온도를 저하시키고, 감압하에 증류시켜 2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조산(1.00g, 5.43mmol)을 가한 오일 7.04g을 수득한다. 현탁액을 밀봉된 반응 용기에서 마이크로웨이브 가열(180℃, 1시간)에 노출시킨다. 여과 및 이어지는 표준 HPLC 정제로 화합물 504(164㎎, 11%)를 수득한다. LC/MS(방법 B): (m/z) 267.2(M-1); RT = 2.79 min; 순도(UV) = 100%
제조 5:
메틸 7- 메톡시 -4',5'- 디하이드로 -스피로[1,3- 벤조디옥솔 -2,3'-(2H)-티오펜]-4-카 복실레이 트(화합물 505)
Figure 112009053102228-PCT00013
아세톤(1㎖) 중의 7-메톡시-4',5'-디하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,3'-(2H)-티오펜]-4-카복실산(161㎎, 0.600mmol), K2CO3(166g, 1.20mmol) 및 디메틸 설페이트(74㎕, 0.78mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 유지한다. 실온에서, 물(15㎖)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시켜, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 505(24㎎, 14%)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.44(d, 1H), 6.56(d, 1H), 3.94(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.32(d, 1H), 3.24(d, 1H), 3.05(t, 2H), 2.49(td, 2H).
실시예 4:
2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(7- 메톡시 -4',5'- 디하이드로 -스피로[1,3- 벤 조디옥솔 -2,3'-(2H)-티오펜]-4-일) 에타논 (화합물 104)
Figure 112009053102228-PCT00014
테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 메틸 7-메톡시-4',5'-디하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,3'-(2H)-티오펜]-4-카복실레이트(24㎎, 85μmol) 및 3,5-디클로로-4-피콜린(21㎎, 0.13mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(0.26㎖, 0.26mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에 이르도록 한다. 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 가한다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(20㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 표제 화합물(12㎎, 34%)을 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 189.02, 148.09, 147.51, 147.05, 140.98, 134.48, 132.69, 127.57, 122.31, 112.81, 107.81, 56.35, 43.26, 37.54, 36.54, 25.70.
제조 6:
1-아세틸-4,4-디메톡시-피페리딘(화합물 506)
Figure 112009053102228-PCT00015
무수 메탄올(34㎖) 중의 1-아세틸-4-피페리돈(17.0g, 121mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(26.4㎖, 241mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물(80㎎, 0.42mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 1.0M 메탄올성 NaOMe(0.42㎖, 0.42mmol)를 가하고, 과량의 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트를 증류(대기압)에 의해 제거한다. 감압하에 다시 증류시켜 1-아세틸-4,4-디메톡시-피페리딘(20.2g, 89%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 3.45-3.32(m, 4H), 3.10(s, 6H), 1.99(s, 3H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.61-1.52(m, 2H).
제조 7:
1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-메톡시-피리딘(화합물 507)
Figure 112009053102228-PCT00016
1-아세틸-4,4-디메톡시-피페리딘(20.2g, 108mmol)에 파라-톨루엔설폰산 일수화물(80㎎, 0.42mmol)을 가한다. 혼합물을 160℃로 가열하고, 대략 1당량의 메탄올(4.38㎖, 108mmol)을 증류시킨다. 온도를 저하시키고, 감압하에 증류시켜 1-아세틸-4,4-디메톡시-피페리딘(1.4g, 7%) 및 1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-메 톡시-피리딘(14.2g, 85%)의 혼합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 4.68-4.62(m, 1H), 4.00-3.88(m, 2H), 3.59-3.49(m, 2H), 3.49-3.45(m, 3H), 2.19-2.12(m, 1H), 2.09-2.03(m, 1H), 2.03-1.96(m, 3H).
제조 8:
7-메톡시-1'-아세틸-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-카복실산(화합물 508)
Figure 112009053102228-PCT00017
2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조산(1.23g, 6.67mmol), 1-아세틸-4,4-디메톡시-피페리딘(1.4g, 7.6mmol) 및 1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-메톡시-피리딘(14.2g, 91.5mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 마이크로웨이브 가열(180℃, 1시간)에 노출시킨다. 여과 및 이어지는 표준 HPLC 정제로 화합물 508(0.54g, 26%)을 수득한다. LC/MS(방법 B): (m/z) 308.2(MH+); RT = 2.27 min; 순도(UV) = 95%.
제조 9:
메틸 7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-카복실레이트(화합물 509)
Figure 112009053102228-PCT00018
물(3㎖)과 MeOH(3㎖) 중의 7-메톡시-1'-아세틸-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-카복실산(143㎎, 0.467mmol) 및 LiOH(224㎎, 9.34mmol)의 용액을 75℃에서 5시간 동안 가열한다. 실온에서, 혼합물을 2M HCl로 중화시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 조악한 7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-카복실산[LC/MS(방법 B): (m/z) 266.2 (MH+); RT = 1.57 min; 순도(UV) = 82%]을 1.7M 메탄올성 HCl(5㎖)에서 밤새 환류시킨다. 실온에서, 물(20㎖)을 가한다. 수성상을 Et2O(10㎖)로 세척하고, Na2CO3를 첨가하여 염기성으로 만든후, 디클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 메틸 7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-카복실레이트(75㎎, 57%)를 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 7.31(d, 1H), 6.72(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.96-2.77(m, 4H), 1.94-1.83(m, 4H).
실시예 5:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 105)
Figure 112009053102228-PCT00019
테트라하이드로푸란(2.5㎖) 중의 메틸 7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-카복실레이트(75㎎, 0.268mol) 및 3,5-디클로로-4-피콜린(65㎎, 0.40mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(0.80㎖, 0.80mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에 이르도록 한다. 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 가한다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 105(58㎎, 53%)를 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ8.66(s, 2H), 7.38-7.36(m, 1H), 6.83-6.80(m, 1H), 4.62(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.02-2.91(m, 4H), 2.12-1.93(m, 4H).
실시예 6:
2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(7- 메톡시 -1'-[ 메톡시카보닐 ]-스피로[1,3- 벤조디옥솔 -2,4'-피페리딘]-4-일) 에타논 (화합물 106)
Figure 112009053102228-PCT00020
디클로로메탄(200㎕) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(10㎎, 24μmol), 트리에틸아민(24㎕, 171μmol) 및 메틸 클로로포르메이트(10㎕, 122μmol)의 용액을 실온에서 밤새 유지한다. 물(500㎕)을 가하고, 수성상을 디클로로메탄(3 x 500㎕)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 106(2.5㎎, 22%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 8.65(s, 2H), 7.39(d, 1H), 6.84(d, 1H), 4.62(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.80-3.66(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.58-3.46(m, 2H), 2.18-1.97(m, 4H).
실시예 7:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-[메틸설포닐]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 107)
Figure 112009053102228-PCT00021
디클로로메탄(200㎕) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(10㎎, 24μmol), 트리에틸아민(24㎕, 171μmol) 및 메실 클로라이드(10㎕, 122μmol)의 용액을 실온에서 밤새 유지한다. 물(500㎕)을 가하고, 수성상을 디클로로메탄(3 x 500㎕)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 107(1.8㎎, 15%)를 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 8.66(s, 2H), 7.45-7.38(m, 1H), 6.88-6.81(m, 1H), 4.62(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.50-3.36(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.29-2.11(m, 4H).
실시예 8:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-아세틸-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 108)
Figure 112009053102228-PCT00022
디클로로메탄(200㎕) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(10㎎, 24μmol), 트리에틸아민(24㎕, 171μmol) 및 아세트산 무수물(12㎕, 122μmol)의 용액을 실온에서 밤새 유지한다. 물(500㎕)을 가하고, 수성상을 디클로로메탄(3 x 500㎕)으로 추출한다. 유 기상을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 108(7.2㎎, 65%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 8.66(s, 2H), 7.40(d, 1H), 6.84(d, 1H), 4.63(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.75-3.68(m, 1H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 2.21-2.15(m, 1H), 2.15-2.05(m, 5H), 2.01-1.94(m, 1H).
제조 10:
4,4-디메톡시테트라하이드로-(4H)-티오피란(화합물 510)
Figure 112009053102228-PCT00023
메탄올(40㎖) 중의 테트라하이드로-(4H)-티오피란-4-온(15.0g, 129mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(28.3㎖, 258mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물(67㎎, 0.35mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M NaOMe(0.35㎖, 0.35mmol)를 가한 다음, 과량의 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트를 증류(대기압)에 의해 제거한다. 감압하에 다시 증류시켜 4,4-디메톡시테트라하이드로-(4H)-티오피란(20.7g, 99%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 3.07(s, 6H), 2.56(m, 4H), 1.84(m, 4H).
제조 11:
7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실산(화합물 511)
Figure 112009053102228-PCT00024
p-톨루엔설폰산(97㎎, 0.51mmol)을 4,4-디메톡시테트라하이드로-(4H)-티오피란(20.7g, 128mmol)에 가하고, 혼합물을 145℃로 가열한 다음, 대략 1당량의 메탄올(5.17㎖, 128mmol)이 증류될 때 까지 그 온도에서 유지한다. 그 다음에, 혼합물을 130℃로 냉각시키고, 감압하에 증류하여 5,6-디하이드로-4-메톡시-(2H)-티오피란[1H NMR(DMSO) δ 4.87(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.15(dt, 2H), 2.72(t, 2H), 2.22(m, 2H)] 및 4,4-디메톡시테트라하이드로-(4H)-티오피란의 5:3 혼합물 10.1g을 수득한다. 추가의 정제없이, 혼합물을 2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조산(2.00g, 10.9mmol)에 가하고, 현탁액을 밀봉된 반응 용기에서 마이크로웨이브 가열(180℃, 1시간)에 노출시킨다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고, 유기상을 먼저 0.5M HCl(40㎖)로 세척한 다음, 포화 수성 NaHCO3(2 x 30㎖)으로 추출한다. 수성상을 Et2O(2 x 40㎖)으로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄(2 x 30㎖)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)- 티오피란]-4-카복실산(1.86g, 61%)을 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 164.9, 148.2, 146.6, 134.5, 123.8, 118.0, 107.2, 106.9, 56.1, 35.9, 25.4.
제조 12:
메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트(화합물 512)
Figure 112009053102228-PCT00025
아세톤(14㎖) 중의 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실산(570㎎, 2.02mmol), K2CO3(558㎎, 4.04mmol) 및 디메틸 설페이트(0.25㎖, 2.62mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 교반한다. 실온에서 물(30㎖)을 가한다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 15㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트(407㎎, 68%)를 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 163.8, 148.1, 146.9, 134.6, 123.4, 118.3, 107.1, 105.9, 56.1, 51.6, 35.9, 25.4.
실시예 9:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 110)
Figure 112009053102228-PCT00026
테트라하이드로푸란(1.1㎖) 중의 메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트(40㎎, 0.14mol) 및 3,5-디클로로-4-피콜린(33㎎, 0.20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(0.41㎖, 0.41mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에 이르도록 한다. 포화 수성 NH4Cl(20㎖)을 가한다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 15㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(38㎎, 67%)을 수득한다. 13C NMR(DMSO) δ 189.1, 148.2, 147.7, 147.0, 141.3, 134.5, 132.8, 122.0, 119.1, 113.0, 107.9, 56.3, 43.6, 35.9, 25.5.
실시예 10:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란 1'-옥사이드]-4-일)에타논(화합물 111)
Figure 112009053102228-PCT00027
디클로로메탄(0.5㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(17㎎, 4μmol)의 용액에 먼저 에탄올 중의 0.25M H2O2(128㎕, 32μmol)에 이어서, 두 번째로 메틸트리옥소레늄(VII)(1㎎, 4μmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란 1'-옥사이드]-4-일)에타논(7㎎, 40%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 8.66(s, 2H), 7.42(d, 1H), 6.85(d, 1H), 4.63(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.17-2.94(m, 4H), 2.69-2.55(m, 2H), 2.36-2.24(m, 2H).
실시예 11:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물 112)
Figure 112009053102228-PCT00028
디클로로메탄(0.25㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(11㎎, 26μmol)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산(10㎎, 58μmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 NaHCO3(1㎖)을 가하고, 수성상을 디클로로메탄(2 x 2㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(5㎎, 42%)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.52(s, 2H), 7.55(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.55(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.45-3.37(m, 2H), 3.33-3.25(m, 2H), 2.79-2.66(m, 4H).
실시예 12:
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물 113)
Figure 112009053102228-PCT00029
무수 에탄올(2㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(10㎎, 23μmol)의 용액에 먼저 H2O2(100㎕, 0.97mmol)에 이어서, 두 번째로 메틸트리옥소레늄(VII)(2㎎, 8μmol)을 가한다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 5% W/V 수성 NaHSO3(10㎖)을 가한다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(2.5㎎, 23%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) δ 8.64(s, 2H), 7.42(d, 1H), 6.85(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.51(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.59(m, 4H).
일반적인 방법 A:
LiHMDS(THF 중 1M, 3.0당량)를 무수 THF 중의 에스테르 512(1당량) 및 A-메틸(1.3당량)의 빙-냉 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반 하고, H2O(10㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(20㎖)을 가한 다음, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 케톤을 수득한다.
Figure 112009053102228-PCT00030
실시예 13:
2-(3- 브로모피리딘 -4-일)-1-(7- 메톡시 -2',3',5',6'- 테트라하이드로 -스피로[1,3-벤 조디 옥솔-2,4'-(4H)- 티오피란 ]-4-일) 에타논 (화합물 114)
4-브로모-3-메틸피리딘 18㎎을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조함(수율: 40%)
Figure 112009053102228-PCT00031
LC/MS(방법 B): (m/z) 436.2(MH+); RT = 4.17 min; 순도(UV) = 100%
실시예 14:
2-(3-브로모-피라진-2-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[ 1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 115)
2-브로모-3-메틸피라진 17㎎을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조함(수율: 9%)
Figure 112009053102228-PCT00032
LC/MS(방법 B): (m/z) 437.2; 439.22(MH+); RT = 4.22 min; 순도(UV) = 100%
실시예 15:
2-(-피라진-2-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 116)
2-메틸피라진 16㎎을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조함(수율: 52%)
Figure 112009053102228-PCT00033
LC/MS(방법 B): (m/z) 359.3(MH+); RT = 3.33 min; 순도(UV) = 100%
실시예 16:
2-(-피리딘-4-일)-1-(7- 메톡시 -2',3',5',6'- 테트라하이드로 -스피로[1,3- 벤조 디옥솔 -2,4'-(4H)- 티오피란 ]-4-일) 에타논 (화합물 117)
4-메틸-피리딘 18㎎을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조함(수율: 13%)
Figure 112009053102228-PCT00034
LC/MS(방법 B): (m/z) 358.3(MH+); RT = 2.50 min; 순도(UV) = 100%
실시예 17:
2-(퀴놀린-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 118)
4-메틸퀴놀린 16㎎을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조함(수율: 12%)
Figure 112009053102228-PCT00035
LC/MS(방법 B): (m/z) 408.3(MH+); RT = 3.33 min; 순도(UV) = 100%
실시예 18:
2-(2,6-디클로로-페닐)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 119)
2,6-디클로로톨루엔 15㎎을 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 제조함(수율: 8%)
Figure 112009053102228-PCT00036
LC/MS(방법 B): (m/z) 425.24(MH+); RT = 5.28 min; 순도(UV) = 100%
실시예 19:
2-(2-클로로-페닐)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 120)
Figure 112009053102228-PCT00037
무수 THF(500㎖) 중의 메틸 7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트(14㎎)의 용액을 Ar하에 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 에테르 중의 2-클로로벤질 마그네슘클로라이드(0.25M 용액, 189㎕)를 가하고, 냉각을 제거한다. 실온에서 2시간 후에, 디에틸 에테르중 2-클로로벤질 마그네슘클로라이드(0.25M 용액, 189㎕)의 부가 분획을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합 한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 화합물 120을 수득한다(9.2%).
LC/MS(방법 B): (m/z) 391.22(MH+); RT = 4.90 min; 순도(UV) = 100%
제조 13:
메틸 2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조에이트(화합물 513)
Figure 112009053102228-PCT00038
무수 MeOH(150㎖) 중의 시판중인 2,3-디하이드록시-4-메톡시벤조산(11.6g, 63mmol)의 용액을 빙-욕에서 냉각시키고, 진한 H2SO4(8㎖)을 적가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. H2O(100㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(50㎖)을 가하고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 화합물 513을 담황색 고체로서 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다. LC-MS: RT = 2.31 min; m/z 197.3(M-H)-. 1H NMR(CDCl3): δ 10.83(1H, s), 7.41(1H, d, J 9.0), 6.50(1H, d, J 8.9), 5.45(1H, s), 3.94(3H, s), 3.93(3H, s).
일반적인 방법 B:
Figure 112009053102228-PCT00039
무수 DMSO 중의 화합물 513 및 3b(1.1당량)의 교반된 용액에 K2CO3(2.5당량)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 4 내지 12시간 동안 불활성 대기하에 교반한다. 실온으로 냉각후, 빙수 혼합물을 가하고, 15분 동안 교반한 다음, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
일반적인 방법 B를 사용하여, 하기의 화합물을 수득한다:
제조 14:
9- 메톡시 - 스피로 [2H-1,5- 벤조디옥세핀 -3(4H),3'- 옥세탄 ]-6- 카복실산 메틸 에스테르(화합물 514)
Figure 112009053102228-PCT00040
일반적인 방법에 따라, K2CO3(345㎎, 2.5mmol)의 존재하에 DMSO(5㎖) 중에서 시판중인 3,3-비스(요오도메틸)옥세탄(372㎎, 1.1mmol)에 의한 화합물 513(198㎎, 1mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 50-65% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 514가 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 2.40 min; m/z 281.26(M+H)+. 1H NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, d, J 8.8), 6.62(1H, d, J 8.8), 4.61(2H, d, J 6.8), 4.58(2H, d, J 6.8), 4.48(4H, s), 3.90(3H, s), 3.87(3H, s).
제조 15:
9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄]-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 516)
단계 A:
Figure 112009053102228-PCT00041
3,3-비스(브로모메틸)티에탄 515는 문헌의 방법(참조: Petrukhina, M.A.; Henck, C.; Li, B.; Block, E.; Jin, J.; Zhang, S-Z; Clerac, R. Inorg. Chem. 2005, 44, 77-84)에 따라 1,3-디브로모-2,2-비스(브로모메틸)프로판으로부터 2단계 공정으로 수득된다. 따라서, 무수 THF(30㎖) 중의 1,3-디브로모-2,2-비스(브로모메틸)프로판(7.76g, 20mmol)과 KSAc(2.28g, 20mmol)의 혼합물을 30시간 동안 환류시킨다. ppt를 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 수득된 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 10 내지 25% EtOAc)로 정제하여 티오아세트산(2,2-비스브 로모메틸)-3-브로모프로필)에스테르를 담황색 고체 물질로서 수득한다. 무수 MeOH(10㎖) 중의 티오아세트산(2,2-(비스브로모메틸)-3-브로모프로필)에스테르(1.53g, 4mmol) 및 NaOMe(324㎎, 6mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. MeOH를 진공하에 제거하고, 톨루엔(2 x 2㎖)과 함께 공증발시켜, 수득된 잔사는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하여 3,3-비스(브로모메틸)티에탄 515를 농후한 오일로서 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
단계 B:
Figure 112009053102228-PCT00042
일반적인 방법에 따라, K2CO3(1.16g, 8.4mmol)의 존재하에 DMSO(15㎖) 중에서 화합물 515(962㎎, 3.7mmol)에 의한 화합물 513(665㎎, 3.36mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 40-60% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 516이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.17 min; m/z 297.19(M+H)+. 1H NMR(CDCl3): δ 7.49(1H, d, J 8.8), 6.63(1H, d, J 8.8), 4.30(2H, s), 4.28(2H, s), 3.90(3H, s), 3.87(3H, s), 3.11(4H, s).
제조 16:
9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),2'-(1,3-디옥솔란)]-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 518)
단계 A:
Figure 112009053102228-PCT00043
2,2-비스(브로모메틸)-1,3-디옥솔란 517은 문헌의 방법(참조: Valentin, M-L.; Bolte, J. Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 1167-71)에 따라 디브로모아세톤으로부터 수득된다. 따라서, 벤젠(70㎖) 중의 디브로모아세톤(4.04g, 18.7mmol), 에틸렌 글리콜(2.32g, 37.4mmol) 및 p-TsOH(25㎎)의 용액을 물의 공비 제거와 함께, 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, Et2O(50㎖)를 가한 다음, 유기층을 H2O(2 x 50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜, 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사는 플래시 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 7 내지 10% EtOAc)로 정제하여 2,2-비스(브로모메틸)-1,3-디옥솔란(517)을 무색 액체로서 수득한다.
단계 B:
Figure 112009053102228-PCT00044
일반적인 방법에 따라, K2CO3(690㎎, 5mmol)의 존재하에 DMSO(10㎖) 중에서 화합물 517(572㎎, 2.2mmol)에 의한 화합물 513(396㎎, 2mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 45-60% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 518이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 2.70 min; m/z 297.18(M+H)+, 319.16(M+Na)+. 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.34(1H, d, J 8.8), 6.76(1H, d, J 8.8), 4.11(2H, s), 4.09(2H, s), 3.94(4H, s), 3.80(3H, s), 3.75(3H, s).
제조 17:
9- 메톡시 - 스피로 [2H-1,5- 벤조디옥세핀 -3(4H),4'- 테트라하이드로피란 ]-6- 카복실산 메틸 에스테르(화합물 520)
단계 A:
Figure 112009053102228-PCT00045
4,4-비스(p-톨루엔설포닐옥시메틸)테트라하이드로피란(519)은 시판중인 테트라하이드로피란-4,4-디카복실산 디메틸 에스테르로부터 2단계 공정으로 수득된다. 따라서, 무수 톨루엔(45㎖) 중의 디에스테르(3.03g, 15mmol)의 빙-냉각 용액에 신하이드라이드(톨루엔 중 70%, 19.5㎖, 66mmol)를 적가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(50㎖)를 서서히 가한 다 음, 실리카 겔(35g)상에서 농축시킨다. CH2Cl2 중의 MeOH의 선형 구배를 갖는 신속한 칼럼 크로마토그래피로 4,4-(비스하이드록시메틸)테트라하이드로피란이 백색 고체 물질로서 수득된다. 무수 피리딘(25㎖) 중의 디올(1.46g, 10mmol) 및 TsCl(4.77g, 25mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔(3 x 10㎖)과 함께 공증발시킨다. CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(100㎖)를 가하고, 상을 분리한 다음, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사는 플래시 크로마토그래피(경질 석유 중 35-45% EtOAc)하여 4,4-비스(p-톨루엔설포닐옥시메틸)테트라하이드로피란(519)을 백색 고체 물질로서 수득한다.
단계 B:
Figure 112009053102228-PCT00046
일반적인 방법에 따라, K2CO3(166㎎, 1.2mmol)의 존재하에 DMSO(3㎖) 중에서 화합물 519(240㎎, 0.53mmol)에 의한 화합물 513(95㎎, 0.48mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 45-65% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 520이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 2.40 min; 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.34(1H, d, J 8.8), 6.78(1H, d, J 8.8), 3.99(4H, s), 3.80(3H, s), 3.76(3H, s), 3.61(4H, t, J 5.5), 1.54(4H, t, J 5.5).
제조 18:
9-메톡시-2',2'-디메틸-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 522)
단계 A:
Figure 112009053102228-PCT00047
벤젠(75㎖) 중의 2,2-비스(브로모메틸)-1,3-프로판디올(5.0g, 19.1mmol), 무수 아세톤(20㎖) 및 p-TsOH(100㎎)의 용액을 물의 공비 제거와 함께, 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAC(100㎖)를 가한 다음, 유기층을 H2O(3 x 30㎖)로 및 염수(30㎖)로 차례로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜, 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 백색 고체는 n-펜탄(20㎖)으로 분쇄하여 5,5-비스(브로모메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산(521)을 무색 결정으로서 수득한다.
단계 B:
Figure 112009053102228-PCT00048
일반적인 방법에 따라, K2CO3(2.07g, 15mmol)의 존재하에 DMSO(30㎖) 중에서 화합물 521(2.0g, 6.62mmol)에 의한 화합물 513(1.19g, 6mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 30-40% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 522가 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 2.99 min; m/z 339.31(M+H)+, 361.25(M+Na)+. 1H NMR(CDCl3): δ 7.45(1H, d, J 8.8), 6.59(1H, d, J 8.8), 4.22(2H, s), 4.18(2H, s), 3.89(3H, s), 3.86(7H, s), 1.43(6H, s).
제조 19:
9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 524)
단계 A:
Figure 112009053102228-PCT00049
5,5-비스(브로모메틸)-[1,3]디옥산(523)은 문헌의 방법(참조: Bitha, P.; Carvajal, S.G.; Citarella, R.V.; Delos Santos, E.F.; Durr, F.E. Hlavka, J.J; Lang, S.A., Jr.; Lindsay, H.L.; Thomas, J.P.; Wallace, R.E.; Yang-I, L.J. Med. Chem. 1989, 32(9), 2063-7 and Mitkin, O.D.; Wan, Y.; Kurchan, A.N.; Kutateladze, A.G. Synthesis, 2001, (8), 1133-42)에 따라 2,2-비스(브로모메틸)- 1,3-프로판디올로부터 수득된다. 따라서, 2,2-비스(브로모메틸)-1,3-프로판디올(2.5g, 9.55mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 3.5㎖) 및 진한 HCl(2.0㎖)의 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, H2O(25㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 이는 CH2Cl2(2 x 25㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 Na2CO3(25㎖) 및 H2O(25㎖)로 차례로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜, 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 무색 액체는 1H NMR에 의해 순도가 >95%인 것으로 밝혀졌으며, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
단계 B:
Figure 112009053102228-PCT00050
일반적인 방법에 따라, K2CO3(345㎎, 2.5mmol)의 존재하에 DMSO(5㎖) 중에서 화합물 523(301㎎, 1.1mmol)에 의한 화합물 513(198㎎, 1mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 50-65% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 524가 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 2.65 min; m/z 311.23(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.37(1H, d, J 8.8), 6.81(1H, d, J 8.8), 4.80(1H, d, J 6.4), 4.78(1H, d, J 6.4), 4.07(2H, s), 4.01(2H, s), 3.81(7H, s), 3.76(3H, s).
제조 20:
9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디티안]-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 526)
단계 A:
Figure 112009053102228-PCT00051
4,4-비스(하이드록시메틸)-[1,3]디티안은 문헌의 방법(참조: Mitkin, O.D.; Wan, Y.; Kurchan, A.N.; Kutateladze, A.G. Synthesis, 2001, (8), 1133-42)에 따라 화합물 523으로부터 2단계 공정으로 수득된다. 따라서, 무수 DMF(10㎖) 중의 화합물 523(1.36g, 5mmol) 및 KSAc(1.71g, 15mmol)의 혼합물을 30시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 톨루엔(3 x 5㎖)과 함께 공증발시킨다. 빙수 혼합물을 가한 다음, 디이소프로필 에테르(2 x 25㎖)로 추출을 수행한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과한 다음, 농축시켜, 5,5-비스(아세틸티오메틸)-[1,3]디옥산(1.32g, 정량적)을 담황색 점성 오일로서 수득한다. 이는 1H NMR에 의해 순도가 >95%인 것으로 밝혀졌으며, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
수성 HCl(2N, 25㎖) 중의 5,5-비스(아세틸티오메틸)-[1,3]디옥산(1.32g, 5mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물은 수성 Na2CO3(2M)를 적가하여 알칼리성으로 만든 다음, CH2Cl2(3 x 40㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시켜, 여과한 다음, 감압하에 백색 고체 물질로 농축시키고, 이는 뜨거운 n-헥산-디이소프로필 에테르(2:1, 15㎖)로 분쇄한다. 백색 고체를 여과하여 4,4-비스(하이드록시메틸)-[1,3]디티안을 제공하고, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
무수 피리딘(4㎖) 중의 4,4-비스(하이드록시메틸)-[1,3]디티안(405㎎, 2.25mmol) 및 TsCl(1.29g, 6.75mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔(3 x 3㎖)과 함께 공증발시킨다. CH2Cl2(40㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(40㎖)를 가하고, 상을 분리하여, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사는 플래시 크로마토그래피(경질 석유 중 35-55% EtOAc)하여 4,4-비스(p-톨루엔설포닐옥시메틸)-[1,3]디티안(525)을 백색 고체 물질로서 제공한다.
단계 B:
Figure 112009053102228-PCT00052
일반적인 방법에 따라, K2CO3(518㎎, 3.75mmol)의 존재하에 DMSO(7.5㎖) 중에서 화합물 525(806㎎, 1.65mmol)에 의한 화합물 513(297㎎, 1.5mmol)의 디알킬화에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 40-50% EtOAc)에 의한 정제후 화합 물 526이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.53 min; m/z 343.14(M+H)+, 365.12(M+Na)+, 327.28(M-CH3)-. 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.36(1H, d, J 8.8), 6.81(1H, d, J 8.8), 4.20(2H, s), 4.14(2H, s), 3.83(2H, s), 3.81(3H, s), 3.77(3H, s), 2.85(4H, s).
Figure 112009053102228-PCT00053
일반적인 방법 C:
LiHMDS(THF 중 1M, 3.0당량)를 무수 THF 중의 에스테르 4b 및 시판중인 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(1.3당량)의 빙-냉 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, H2O(10㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(20㎖)을 가한 다음, 혼합물을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 케톤 Ib를 수득한다.
일반적인 방법 C를 사용하여, 하기의 화합물을 수득한다:
실시예 20:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 121)
Figure 112009053102228-PCT00054
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(2.4㎖, 2.4mmol)의 존재하에 THF(4㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(169㎎, 1.04mmol)과 화합물 514(224㎎, 0.8mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 65-80% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 121이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.24 min; m/z 410.07(M+H)+, 408.19, 410.22(M-H)-. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.66(2H, s), 7.45(1H, d, J 8.9), 6.91(1H, d, J 9.0), 4.66(2H, s), 4.57(2H, s), 4.50(2H, d, J 6.5), 4.46(2H, d, J 6.5), 4.36(2H, s), 3.85(3H, s).
실시예 21:
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 122)
Figure 112009053102228-PCT00055
CH2Cl2(1㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논[121](20.5㎎, 50μmol)의 용액에 30% H2O2(15㎕) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(5㎎)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, MnO2(5㎎)를 가한 다음, 다시 1시간 동안 교반한다. CH2Cl2(10㎖)를 가하고, 유기상을 물로 세척한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 생성물 14㎎을 수득한다.
LC/MS(방법 B): (m/z) 426.18; 428.20(MH+); RT = 2.42 min; 순도(UV) = 100%
실시예 22:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄]-6-일}에타논(화합물 123)
Figure 112009053102228-PCT00056
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(5.2㎖, 5.2mmol)의 존재하에 THF(10㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(366㎎, 2.26mmol)과 화합물 516(516㎎, 1.74mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 55-65% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 123이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 4.23 min; m/z 426.24, 428.25(M+H)+, 424.23(M-H)-. 1H NMR(CDCl3): δ 8.51(2H, s), 7.57(1H, d, J 9.2), 6.71(1H, d, J 9.2), 4.64(2H, s), 4.46(2H, s), 4.33(2H, s), 3.93(3H, s), 3.20(2H, d, J 9.9), 3.12(2H, d, J 9.9).
실시예 23:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄-1',1'-디옥사이드]-6-일}에타논(화합물 124)
Figure 112009053102228-PCT00057
CH2Cl2(1㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄]-6-일}에타논[123](42.6㎎)의 용액에 30% H2O2(38㎕) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(5㎎)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 생성물 6㎎을 수득한다.
LC/MS(방법 B): (m/z) 458.13; 460.10, 462.14(MH+); RT = 3.30 min; 순도(UV) = 100%
실시예 24:
2-(3,5-디클로로피리딘-1-옥시도-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄-1',1'-디옥사이드]-6-일}에타논(화합물 125)
Figure 112009053102228-PCT00058
CH2Cl2(1㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄]-6-일}에타논[123](39.6㎎)의 용액에 30% H2O2(76㎕) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(5㎎)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물을 가한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 생성물 8.4㎎을 수득한다.
LC/MS(방법 B): (m/z) 474.17; 476.16, 478.18(MH+); RT = 2.39 min; 순도(UV) = 100%
실시예 25:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),2'-(1,3-디옥솔란)]-6-일}에타논(화합물 126)
Figure 112009053102228-PCT00059
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(0.75㎖, 0.75mmol)의 존재하에 THF(1.5㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(53㎎, 0.33mmol)과 화합물 518(74㎎, 0.25mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 60-80% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 126이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.63 min; m/z 426.18, 428.16(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.64(2H, s), 7.39(1H, d, J 8.8), 6.86(1H, d, J 8.9), 4.60(2H, s), 4.34(2H, s), 4.17(2H, s), 3.97(4H, s), 3.84(3H, s).
실시예 26:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물 127)
Figure 112009053102228-PCT00060
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(0.85㎖, 0.85mmol)의 존재하에 THF(1.5㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(59㎎, 0.36mmol)과 화합물 520(85㎎, 0.28mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 60-70% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 127이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.70 min; m/z 438.21, 440.21(M+H)+, 436.30, 438.27(M-H)-. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.65(2H, s), 7.42(1H, d, J 8.9), 6.87(1H, d, J 9.0), 4.63(2H, s), 4.25(2H, s), 4.07(2H, s), 3.84(3H, s), 3.64(4H, t, J 5.3), 1.60(4H, t, J 5.3).
실시예 27:
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물 128)
Figure 112009053102228-PCT00061
CH2Cl2(2㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5- 벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논[127](66㎎, 150μmol)의 용액에 30% H2O2(45㎕) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(10㎎)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, MnO2(10㎎)를 가하고, 다시 1시간 동안 교반한다. CH2Cl2(10㎖)를 가하고, 유기상을 물로 세척한다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 생성물 5.6㎎을 수득한다.
LC/MS(방법 B): (m/z) 454.32; 456.16(MH+); RT = 2.80 min; 순도(UV) = 100%
실시예 28:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-2',2'-디메틸-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 129)
Figure 112009053102228-PCT00062
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(1.3㎖, 1.3mmol)의 존재하에 THF(2㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(93㎎, 0.58mmol)과 화합물 522(150㎎, 0.44mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 55-60% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 129가 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.95 min; m/z 468.19, 470.23(M+H)+, 466.36, 468.33(M-H)-. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.65(2H, s), 7.42(1H, d, J 8.8), 6.89(1H, d, J 9.1), 4.63(2H, s), 4.33(2H, s), 4.08(2H, s), 3.84(3H, s), 3.82(4H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s).
실시예 29:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 130)
Figure 112009053102228-PCT00063
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(3㎖, 3.0mmol)의 존재하에 THF(6㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(211㎎, 1.3mmol)과 화합물 524(310㎎, 1.0mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 60-80% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 130이 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 3.64 min; m/z 440.16, 442.17(M+H)+, 438.27, 440.29(M-H)-. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.65(2H, s), 7.43(1H, d, J 8.9), 6.89(1H, d, J 8.9), 4.84(1H, d, J 6.1), 4.79(1H, d, J 6.1), 4.64(2H, s), 4.34(2H, s), 4.08(2H, s), 3.90(2H, d, J 11.4), 3.85(3H, s), 3.82(2H, d, J 11.2).
실시예 30:
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 131)
Figure 112009053102228-PCT00064
CH2Cl2(2㎖) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논[130](100㎎)의 용액에 30% H2O2(120㎕) 및 메틸트리옥소레늄(VII)(5㎎)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 표준 HPLC 정제로 생성물 85㎎을 수득한다.
LC/MS(방법 B): (m/z) 456.23(MH+); RT = 2.55 min; 순도(UV) = 95%
실시예 31:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디티안]-6-일}에타논(화합물 132)
Figure 112009053102228-PCT00065
일반적인 방법에 따라, LiHMDS(2.2㎖, 2.2mmol)의 존재하에 THF(4㎖) 중에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(154㎎, 0.95mmol)과 화합물 526(250㎎, 0.73mmol)의 축합에 이어서, 칼럼 크로마토그래피(경질 석유 중 45-55% EtOAc)에 의한 정제후 화합물 132가 백색 고체 물질로서 수득된다. LC-MS: RT = 4.39 min; m/z 472.15, 474.14(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.65(2H, s), 7.42(1H, d, J 8.9), 6.88(1H, d, J 8.9), 4.64(2H, s), 4.43(2H, s), 4.24(2H, s), 3.85(3H, s), 3.84(2H, s), 2.91(4H, s).
실시예 32:
PDE4 검정법
사람의 재조합 PDE4(Genbank accession no NM_006203)를 10μM 이하의 농도인 시험 화합물, cAMP(1 x 10-5M) 및 저용량(0.021 MBq)의 방사능 표지 cAMP와 함께 1시간 동안 배양한다. 배양 말기에, 기질의 분해는 SPA 비이드에 대한 AMP 생성물의 결합에 의해 평가하며, 이는 방사능 표지 물질에 결합시 화학적 발광(chemoluminescence)을 생성한다. AMP 생성물은 비이드에 대한 방사능 표지 물 질의 결합을 억제하며, 상기 발광 시그널이 경쟁적이다. 결과는 대조용 샘플에 비하여 기질 분해의 50% 억제를 일으키는 몰(molar) 농도로서 계산하고, IC50(M)으로 나타낸다.
결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112009053102228-PCT00066
실시예 33
TNF-α 방출
사람의 말초 혈관 단핵 세포(PBMC; peripheral blood mononuclear cell)는 연막(buffy coat)으로부터 분리한다. 혈액을 식염수와 1:1의 비로 혼합하고, PBMC는 림포프렙 튜브(Lymphoprep tube)TM (Nycomed, Norway)을 사용하여 분리한다. PBMC는 5 x 105 c/㎖의 농도로 2% 태아 송아지 혈청(FCS), pen/스트렙 및 2 mM L-글루타민과 함께 RPMI1640에 현탁시킨다. 세포를 96개 웰의 조직 배양판에서 시험 화합물과 함께 30분 동안 예비-배양시키고, 지질다당류 1 ㎎/㎖(Sigma)로 18시간 동안 자극한다. TNF-α의 수준은 R&D 시스템으로부터 1차 및 2차 비오틴화 항체를 사용하여 효소 면역검정법에 의해 배양 상등액에서 측정한다. 결과는 LPS 자극된 웰에서의 분비를 포지티브 제어하고, 자극되지 않은 세포에서의 분비를 네가티브 제어함을 사용하여 억제 곡선으로부터 계산된 IC50 값으로서 나타낸다.
결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112009053102228-PCT00067

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112009053102228-PCT00068
    상기 화학식 I에서,
    m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내며,
    G 및 E는 독립적으로, 황, 산소, -N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-를 나타내고,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 산소, 황, -S(O)-, -S(O)2-, -N= 및 -N(R5)-로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이때 상기 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되거나;
    G 및 E는 독립적으로 황, 산소, -N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-를 나타내고,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 포화 카보사이클릭 환을 형성하 며, 이때 상기 포화 카보사이클릭 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 단 G가 산소인 경우에, m 및 n은 모두 0이 아니며, 또한 G 및 E가 모두 산소인 경우에, m 및 n의 합은 6 이상이고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 포밀, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐이며,
    R4는 수소, 아미노, 티옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 옥소, 티아 또는 하이드록시이고,
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 아미노설포닐이며,
    X는 결합, -CH2- 또는 -NH-이고,
    A는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이다.
  2. 제1항에 있어서, E 및 G가 모두 산소인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m 및 n이 모두 1인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, m 및 n이 모두 0인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N= 및 -N(R5)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 환에서 하나 이상의 탄소원자는 R4로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 헤테로사이클릭 환이 테트라하이드로피란, 옥세탄, [1,3]디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 피페리딘, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드, 티에탄-1-옥사이드 또는 티에탄-1,1-디옥사이드인, 화합물.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 헤테로사이클릭 환이 하나의 헤테로원자를 포함 하는, 화합물.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, 헤테로사이클릭 환이 두 개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 헤테로원자(들)이 산소인, 화합물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 헤테로원자(들)이 황, -S(O)- 또는 -S(O)2-인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, A가 피리딜, 피라지닐 또는 퀴놀릴인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 페닐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 할로겐으로 치환된, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-6 알콕시, C1-6 할로겐알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -NH-인, 화합물.
  20. 제13항에 있어서, A가 4-(3,5-디클로로피리딜)인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서,
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물 101),
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-카복스아미드(화합물 102),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하 이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물 103),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-4',5'-디하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,3'-(2H)-티오펜]-4-일)에타논(화합물 104),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 105),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-[메톡시카보닐]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 106),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-[메틸설포닐]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 107),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-아세틸-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 108),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-1'-메틸-스피로[1,5-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-4-일)에타논(화합물 109),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 110),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란 1'-옥사이드]-4-일)에타논(화합물 111),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물 112),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물 113),
    2-(3-브로모피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 114),
    2-(3-브로모-피라진-2-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 115),
    2-(-피라진-2-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 116),
    2-(-피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 117),
    2-(퀴놀린-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 118),
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 119),
    2-(2-클로로-페닐)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 120),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 121),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디 옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 122),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄]-6-일}에타논(화합물 123),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄-1',1'-디옥사이드]-6-일}에타논(화합물 124),
    2-(3,5-디클로로피리딘-1-옥시도-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-티에탄-1',1'-디옥사이드]-6-일}에타논(화합물 125),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),2'-(1,3-디옥솔란)]-6-일}에타논(화합물 126),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물 127),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물 128),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-2',2'-디메틸-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 129),
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 130),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),5'-[1,3]디옥산]-6-일}에타논(화합물 131) 및
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀- 3(4H),5'-[1,3]디티안]-6-일}에타논(화합물 132)과 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 분자량이 800 Dalton 미만인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료시 사용하기 위한, 화합물.
  25. 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클이나, 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 피부 질환이나 상태, 또는 급성이나 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 상피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 완화에 사용하기 위한 화합물.
  29. 피부 질환 또는 상태나, 급성 또는 만성 피부 상처 장애들 중 하나 이상을 앓고 있는 환자에게, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여, 유효량의 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환 또는 상태나, 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화법.
  30. 제29항에 있어서, 피부 질환 또는 상태가 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 상피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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