KR20090096070A - 발사르탄 함유 경구 고형제의 신규 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 습식과립법을 통하여 활성성분인 발사르탄의 경구 고형제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명을 통해 기존의 기술에 비해 제품의 생산을 용이하게 하면서도 성능이 우수한 발사르탄 함유 경구 고형제를 제공할 수 있다.

발사르탄, 습식과립법

Description

발사르탄 함유 경구 고형제의 신규 제조방법 {New method of manufacturing oral solid dosage form containing valsartan}

본 발명은 발사르탄(valsartan)을 함유한 경구 고형 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

발사르탄은 안지오텐신II(angiotensin II) 수용체 길항작용을 통해 혈압 강하작용을 나타내는 활성제로서, 본태성 고혈압과 출혈성 심부전의 치료에 효과적이며 심근 경색후의 사망위험 감소의 목적으로도 사용되고 있으며 내약성 또한 우수한 것으로 알려져 있다.

대한민국 등록특허 제 10-0618038호에서는 발사르탄 함유 제형에 대하여 다음과 같이 기술하고 있다. 여러 가지 제형중에서 경구제형은 많은 치료적 장점을 가진다. 그러나, 발사르탄은 경구제로 제형화하는데 어려운 것으로 알려져 있으며, 이전에 경구 제제를 정제의 형태로 신뢰성 있고 확고한 방식으로 제조할 수 없었다. 경구제형의 한 형태인 캡슐에 적용할 경우 발사르탄의 밀도가 낮고, 오히려 부피가 커지는 활성제의 유효량을 수용하는데 큰 캡슐이 사용되어야 하므로 바람직하지 않다. 따라서, 고형제제로 성형하기 위해 밀도를 높이고 제조성능을 높일 수 있 는 과립화(granulation) 공정이 반드시 필요하다. 상기의 특허를 포함하여, 대한민국 등록특허 제 10-0525341호, 제 10-0659644호, 제 10-0792389호 및 대한민국 공개특허 제 10-2008-0014149호에서는 활성제인 발사르탄과 약제학적 첨가제의 혼합물을 압축시켜 코프리메이트(Coprimate)를 제조하여 이를 다시 고형 경구제형을 성형시키는 방법을 개시하고 있다. 이러한 과립제조 방법에서는 용매를 사용하지 않고 슬러그(slug) 제조 장치나 롤러 압축 장치(roller compactor)를 사용하여, 응축체인 코프리메이트를 제조하게 된다.

일반적으로 고형제는 활성 성분 이외에 몇가지 종류의 물질로서 구성되어 있다. 이들의 첨가제는 무해하지만, 고형제의 제조 성능 및 복용시 약효발현에 있어서 많은 영향을 미친다. 첨가제는 그 기능에 따라서 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등으로 분류된다. 이중에서 결합제는 분말상의 물질이 결합할 수 있도록 접착력을 제공하는 물질이다. 결합제는 과립제조 공정에서 사용량 및 방법에 따라 과립의 경도(단단한 정도)를 결정하게 되고, 이후 경구고형제 성형공정에서도 많은 영향을 미치게 된다. 또한 활택제는 성형기내에서의 과립의 압축조작을 원활하게 하기 위해서 첨가하는 것으로서 기계와 과립사이에 마찰등을 감소시켜 연속 작업을 가능하게 해준다. 이러한 활택제는 발수성이 높아 사용량이 많을수록 고형제제의 경도가 저하되고 붕해가 지연되므로, 필요한 최소량만을 사용하는 것이 권장된다.

그러나, 상기의 코프리메이트를 제조하는 과립방법에서는 용매를 사용하지 않고 건조 분말형태의 결합제만을 사용할 수 있기 때문에 경도가 낮고 부서지기 쉬운 과립이 형성된다. 또한, 고형제 성형기내에서의 압축조작 이외에, 과립을 제조 하기 위한 압축조작이 추가로 요구된다. 따라서, 두 번의 압축조작에서 각각 활택제를 첨가해주어야 하므로, 다른 제조공정에 비해 과량을 활택제를 사용해야만하는 단점이 있다.

상기의 문제를 개선하기 위해서는 용매를 사용하여 과립을 제조하는 습식 과립법이 바람직하다. 이 방법으로는 결합용매나 비교적 적은 양의 결합제를 사용하여 높은 경도를 가진 과립의 제조가 가능하므로 부피가 큰 발사르탄의 밀도를 높이는데 보다 적합한 방법이다. 또한, 압축공정이 1회만 있으므로, 최소량의 활택제를 적용하여, 과량 사용했을 때의 단점을 극복할 수 있다. 이러한 습식과립공정은 제약산업에서 일반적으로 널리 사용되고 있는 방법이지만, 개개의 활성물질에 따라 적용하기 어렵거나 불가능한 경우도 있다. 습식과립법에서 사용되는 용매는 일반적으로 물이나 유기용매가 많이 이용되며, 용매만을 단독으로 사용하거나, 적절한 결합제를 용해 또는 분산하여 적용이 가능하다.

본 발명에서의 활성제인 발사르탄은 물에 약간 녹고(1 mL 당 약 8 mg 이 용해됨), 에탄올이나 메탄올에는 잘 녹는 특성을 갖고 있다. 그러나 물을 이용할 경우에는 발사르탄 자체의 발수성이 매우 커서 습윤(wetting)이 전혀 되지 못하여 충분한 결합력을 발휘하지 못하므로 생성되는 과립의 밀도를 높이기 어렵다. 또한, 유기용매를 사용할 경우에는 발사르탄이 녹으면서 끈적거리는 성상으로 변하게 되고, 이는 다시 건조공정을 매우 어렵게 만들뿐 아니라, 고형제제 제조 이후에도 활성제의 붕해시간을 지연시켜 최종적으로 용출률을 저하시킨다. 발사르탄은 혈압 강하 작용을 나타내는 약물로서 신속한 약효발현이 요구되므로, 붕해시간의 지연은 약효를 지연시키게 된다. 따라서, 습식과립법을 적용하여 발사르탄 함유 과립을 제 조하는 것이 용이하지 않다.

본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해, 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하여 습식과립법을 적용하였으며, 많은 노력의 결과로서 프로판올이나 이소프로판올을 특정 비율로 물과 혼합하여 사용하였을 때, 다른 용매와는 달리 상기와 같은 문제점 없이 습식과립법으로 발사르탄 함유과립을 제조하는 것이 가능함을 발견하였다.

프로판올이나 이소프로판올로서 적합한 제조가 가능한 물과의 혼합비율은 바람직하게는 부피비로서 1:99 ~ 20:80이며, 가장 바람직하게는 5:95 ~ 10:90 이다. 상기의 비율을 초과하면, 끈적거림이 매우 심한 겔화(gelling)현상이 나타나게 되고 이는 고형제제의 용출률의 저하를 나타내게 된다.

본 발명을 통해 기존의 코프리메이트 제조법의 단점인 과다한 활택제의 사용과 부서지기 쉬운 과립물의 형성을 개선함으로써 제품의 생산을 용이하게 하면서도 제품의 붕해성에는 영향을 주지 않는 발사르탄 함유 경구 고형제를 제공할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예1 , 2 및 비교예

구분		실시예1	실시예2	비교예1
조성	발사르탄	320 g	320 g	320 g
	미결정셀룰로오스	100 g	100 g	100 g
	저치환도히드록시프로필 셀룰로오스	180 g	180 g	180 g
	콜로이드성이산화규소	12 g	12 g	12 g
	스테아르산마그네슘	8 g	8 g	8 g
과립화방법		습식과립법	습식과립법	습식과립법
이소프로판올 혼합용매 사용량		700 mL	400 mL	150 mL
이소프로판올:물 비율		5:95	15:85	50:50
물에서의 붕해시간		1 분 이내	1 분 이내	-

상기 조성에서 발사르탄 320 g, 미결정셀룰로오스 100 g, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 180 g 및 콜로이드성이산화규소 8 g을 20 메쉬체로 체과하는 공정까지는 동일하게 진행하여 전혼합물을 제조하였다.

실시예1에서는 전혼합물 608 g을 연합기에 넣고 혼합용매 700 mL를 3분에 걸쳐서 가하면서 아지테이터 120 rpm, 쵸파 1500 rpm의 조건으로 연합하였다. 연합물을 50℃에서 14시간동안 건조하였다. 건조물을 20 메쉬체로 체과하여 콜로이드성이산화규소 4 g 및 스테아르산 마그네슘 8 g을 5분간 혼합하여 장방형 펀치를 장착한 타정기로 1정당 310 mg으로 하여 경도 6~9 Kp가 되도록 타정하였다. 여기에서 스테아르산 마그네슘의 양은 타정시의 압축공정을 원활하게 하기 위한 필요량으로 설정된 것이다.

실시예2는 혼합용매의 양이 400 mL인 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 공정으로 제조하였다.

비교예는 전혼합물 608 g을 연합기에 넣고 혼합용매 150 mL를 3분에 걸쳐서 가하면서 아지테이터 120 rpm, 쵸파 1500 rpm의 조건으로 연합하였다. 그러나 이과정에서 겔화(gelling)현상이 과다하게 발생하여, 연합공정을 지속할 수 없었으며 이후의 공정의 수행이 불가능하였다.

상기와 같이 제조된 것을 대한약전 9개정에 수록된 붕해시험법을 적용하여 물에서의 붕해시간을 시험하였다. 상기 표예서 볼 수 있듯이 실시예1 및 2의 붕해시간은 1분 이내로 나타나서 매우 양호한 결과를 나타내었다. 동일처방으로 제조된 비교예의 경우에는 고형제제로의 성형이 불가할 정도였는데, 주성분이 용매에 의해 용해되면서 결합력이 과다하게 증가하는 현상이 나타났기 때문이다.

Claims (2)

1. 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량, 약제학적으로 허용되는 활성제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 경구 고형제를 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 습식과립법에 의한 과립제조공정을 포함하며, 상기 과립제조공정에 사용되는 용매는 이소프로판올과 물의 부피비가 5:95에서 15:85인 것을 특징으로 하는 발사프탄 함유 경구 고형제의 제조방법.
2. 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량, 약제학적으로 허용되는 활성제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 경구 고형제를 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 습식과립법에 의한 과립제조공정을 포함하며, 상기 과립제조공정에 사용되는 용매는 프로판올과 물의 부피비가 5:95에서 15:85인 것을 특징으로 하는 발사프탄 함유 경구 고형제의 제조방법.