KR20090058567A - 자기 보존 수성 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다회-용량의 자기 보존 안과 조성물의 제공에 관한 것이다. 이 조성물은 USP 방부제 효능 요건 및 유사한 방부제 표준 (예: EP 및 JP)을 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드의 존재를 필요로 하지 않고 만족시키기에 충분한 항균 활성을 가진다. 이 조성물은 아연 이온을 0.04 내지 0.9 mM, 바람직하게는 0.04 내지 0.4 mM의 농도로 함유한 균형잡힌 이온성 완충제 시스템에 의해 효과적으로 보존된다. 균형잡힌 완충제 시스템의 일면은 존재하는 완충 음이온의 양을 15 mM 이하, 바람직하게는 5 mM 이하의 농도로 제한하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 또한, 붕산염, 또는 가장 바람직하게 하나 이상의 붕산염/폴리올 복합체를 함유한다. 이러한 복합체에서 폴리올로 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 매우 바람직하다. 아연을 제외한 2가 금속의 양 및 존재하는 이온화된 염의 양을 제한하는 것이 또한 균형잡힌 완충제 시스템의 항균 활성을 극대화시키는데 중요한 것으로 결정되었다.
Figure 112009022685613-PCT00014

Description

자기 보존 수성 약제학적 조성물{SELF PRESERVED AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
관련출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2006. 9. 28 자 출원된 미국 가출원 제 60/827,411호 및 2006. 9. 21 자 출원된 제 60/826,529호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 자기 보존 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 폴리쿼터늄-1, 과산화수소 (예: 과붕산나트륨) 또는 염소-함유 약제를 필요로 하지 않으면서 미국약전 ("USP")의 보존 효능 요건 및 다른 국가에서 유사한 가이드라인을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 갖도록 제제화된 수성의 다회-용량 약제학적 조성물의 제공에 관한 것이다. 자기 보존을 이루는 능력은 제제 성분의 독특한 배합 및 기준에 기초한다.
많은 약제학적 조성물이 멸균 (즉, 박테리아, 진균 및 다른 병원성 미생물이 없음)될 필요가 있다. 이러한 조성물의 예는 인간 또는 다른 포유류의 체내에 주사 되는 용액 및 현탁액; 상처, 찰상, 화상, 발진, 수술 절개상처, 또는 피부가 손상된 다른 상태에 국소적으로 적용되는 크림, 로션, 용액 또는 다른 제제; 및 눈에 직접적으로 적용되거나 (예: 인공눈물, 관주 용액 (irrigating solution) 및 약물 제품) 또는 눈과 접촉하는 장치에 적용되는 다양한 유형의 조성물 (예: 콘택트 렌즈)을 포함한다.
상기 유형의 조성물은 해당 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 통해 멸균 조건하에 제조될 수 있다. 그러나, 일단 제품의 포장이 개봉되면, 그 안에 함유된 조성물이 대기 및 잠재적인 미생물 오염의 다른 원천 (예: 인간 환자의 손)에 노출되고, 제품의 멸균성은 손상될 수 있다. 이러한 제품은 일반적으로 환자에 의해 다회로 이용되고, 따라서, 종종 "다회-용량" 특질로 언급된다.
다회-용량 제품이 미생물 오염의 위험에 빈번하게 반복적으로 노출되는 것 때문에 이러한 오염이 발생하는 것을 방지할 수단을 사용하는 것이 요구된다. 사용되는 수단은 (i) 본원에서 "항균 방부제"로 언급되는, 조성물에서 미생물의 증식을 방지하는 화학적 약제; 또는 (ii) 미생물이 용기내의 약제학적 조성물에 도달하는 위험을 방지하거나 감소시키는 포장 시스템일 수 있다.
이전의 다회-용량 안과 조성물은 박테리아, 진균류 및 다른 미생물의 증식을 방지하기 위해, 일반적으로 하나 이상의 항균 방부제를 함유하였다. 이러한 조성물은 각막과 직접 또는 간접적으로 접촉할 수 있다. 각막은 외인성 화학 약제에 특히 민감하다. 따라서, 각막에 대한 유해 효과의 잠재성을 최소화하기 위해, 각막에 비교적 비독성인 항균 방부제를 사용하고, 이러한 방부제를 가능한 가장 낮은 농도, 즉, 그들의 항균 기능을 수행하기 위해 요구되는 최소량으로 사용하는 것이 바람직하다.
때때로 항균 방부제의 항균 효능 및 잠재적인 독소 효과를 균형있게 달성하는 것은 어렵다. 더욱 구체적으로, 안과 제제를 미생물 오염으로부터 보존하는데 필요한 항균제의 농도는 각막 및/또는 다른 안과 조직에 잠재적인 독소 효과를 생성할 수도 있다. 항균제를 낮은 농도로 사용하는 것은 일반적으로 이러한 잠재적인 독소 효과를 감소시키는데 도움이 되지만, 낮은 농도는 살생물 효능 (즉, 항균 보존)의 요구되는 수준을 달성하는데 부족할 수도 있다.
부적절한 수준의 항균 보존을 사용하는 것은 이러한 오염으로부터 야기되는 조성물의 미생물 오염 및 안과 감염에 대한 잠재성을 생성시킬 수 있다. 이는 또한 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 또는 다른 유독한 미생물을 포함하는 안과 감염이 시각 기능 손실 또는 심지어 안구 손실을 유도할 수 있기 때문에 심각한 문제이다.
따라서, 독소 효과에 대한 잠재성을 증가시키거나, 또는, 환자가 용인할 수 없는 미생물 오염의 위험을 겪고, 안과 감염을 야기시키지 않으면서 매우 낮은 농도의 약제가 이용될 수 있도록 항균제의 활성을 강화하는 수단이 필요하다.
안과 조성물은 일반적으로 등장성 완충 용액으로 제제화된다. 이러한 조성물의 항균 활성을 강화하는 하나의 접근법은 조성물중에 다기능성 성분을 포함시키는 것이다. 그들의 주요 기능을 수행하는 것 외에, 이들 다기능성 성분은 또한, 조성물의 전체 항균 활성을 강화하도록 작용한다.
하기 문헌은 안과 조성물의 항균 활성을 강화하는 다기능성 성분의 용도에 관한 추가의 배경을 언급할 수도 있다:
1. 미국 특허 제 5,817,277호 (Mowrey-McKee, et al; 트로메타민);
2. 미국 특허 제 6,503,497호 (Chowhan, et al.; 붕산염/폴리올 복합체);
3. 미국 특허 제 5,741,817호 (Chowhan, et al.; 저분자량 아미노산, 예를 들어, 글리신);
4. 미국 특허 제 6,319,464호 (Asgharian; 저분자량 아미노 알콜);
5. 미국 특허출원 공개공보 제 2002/0122831 A1호 (Mowrey- McKee, et al.; 비스-아미노 폴리올);
6. 미국 특허 제 6,348,190호 (Illes, et al.; 아연); 및
7. 일본 제 2003-104870호 (아연).
안과 용액을 포함하는 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하기 위한 아연의 사용은 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 하기의 기사 및 특허 문헌 및 상기에서 인용된 미국 특허 제 6,348,190호 및 일본 제 2003-104870호를 참조바란다:
McCarthy, "Metal Ions and Microbial Inhibitors", Cosmetic & Toiletries, 100:69-72 (Feb. 1985);
Zeelie, et al., "The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries", Metal Compounds in Environment and Life, 4: 193-200 (1992);
Zeelie, et al., "Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine", Analyst, 123:503-507 (March 1998);
McCarthy, et al., "The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives", Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989);
미국 특허 제 6,482,799호 (Tuse, et al.);
미국 특허 제 5,320,843호 (Raheja, et al.);
미국 특허 제 5,221,664호 (Berkowitz, et al.);
미국 특허 제 6,034,043호 (Fujiwara, et al.);
미국 특허 제 4,522,806호 (Muhlemann, et al.);
미국 특허 제 6,017,861호 (Fujiwara, et al.); 및
미국 특허 제 6,121,315호 (Nair, et al).
본 발명은 아연 이온을 함유하는 개선된 방부제 시스템을 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 통상적인 항균 방부제 (예: 벤잘코늄 클로라이드)를 필요로 하지 않으면서, 미생물 오염으로부터 보존되는 다회-용량 제품이다. 이러한 조성물은 해당 분야에서 "무방부제 (preservative-free)"로 칭해진다 (참고 예: 미국 특허 제 5,597,559호 (Olejnik, et al.)). 조성물의 하나 이상의 성분의 고유 항균 활성의 결과로서 미생물 오염으로부터 보존되는 조성물은 또한 해당 분야에서 "자기 보존 (self-preserved)"이라고 언급된다 (참고 예: 미국 특허 제 6,492,361호 (Muller, et al.)).
하기 문헌은 "무방부제" 또는 "자기 보존"인 약제학적 조성물에 관한 추가 배경에 관련하여 언급될 수 있다: Kabara, et al., Preservative - Free and Self -Preserving Cosmetics and Drugs - Principles and Practice, Chapter 1, pages 1-14, Marcel Dekker, Inc. (1997).
통상적인 항균 방부제를 함유하지 않은 본 발명의 다회-용량 조성물은 본원에서 "자기 보존"으로 언급된다.
발명의 요약
본 발명은 매우 낮은 농도의 아연 이온을 사용하는 수성 안과 조성물의 자기 보존에 관한 것이다. 본 발명은 안과적으로 허용가능한 pH 및 오스몰랄농도 (osmolality) 수치를 갖는 자기 보존 다회-용량 안과 조성물이 낮은 아연 이온 농도를 이용하도록 하기 위해서는 특정 제제 파라미터가 유지되어야 한다는 연구 결과에 일부 기초한다. 구체적으로, 안과적으로 허용가능한 범위내에서 pH를 유지하도록 이용되는 완충 음이온의 농도는 아연 이온의 항균 활성을 방해하는 것을 피하기 위해 15 밀리몰 (millimolar, "mM") 이하의 양으로 제한되어야 한다.
또한, 본 발명의 아연-함유 조성물의 항균 활성은 아연 이온을 붕산염 또는 붕산염/폴리올 복합체와 조합하여 사용함으로써 추가로 강화될 수 있고, 이러한 조 합이 사용된다면, 다른 폴리올 (예: 소르비톨)에 의해 발생되는 음이온 종 및 아연 양이온간의 이온성 상호작용을 피하기 위해, 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 매우 바람직하다는 것이 결정되었다.
본 발명의 아연계 방부제 시스템의 성능은 (i) 본 발명의 조성물중에 아연을 제외한 다가 (multivalent) 금속 양이온의 (예: 칼슘 및 마그네슘)의 양을 제한하고; (ii) 상기 조성물중에 이온화된 염 (예: 염화나트륨 및 염화칼륨)의 양을 제한함으로써 추가로 강화된다는 것이 또한 결정되었다. 하기에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 바람직하게, 이온화된 염 및 아연을 제외한 다가 금속 양이온 둘다 없거나 실질적으로 없다.
본 발명의 자기 보존 다회-용량 조성물은 (i) 임의의 항균 방부제 (예: Alcon Laboratories, Inc.가 판매하는 BION®TEARS Lubricant Eye Drops)의 포함을 피하기 위하여 "단일 용량" 또는 "사용 유니트 (unit of use)" 제품으로 포장되거나; 또는, (ii) 미국 특허 제 5,424,078; 5,736,165; 6,024,954; 및 5,858,346호 (예: Allergan이 판매하는 인공눈물 제품 "REFRESH™ Tears")에 기술된 아염소산염계 시스템, 또는 미국 특허 제 5,607,698; 5,683,993; 5,725,887; 및 5,858,996호 (예: CIBAVision이 판매하는 인공눈물 제품 "GenTeal™ Tears")에 기술된 과산화물-함유 시스템과 같은 소위 "소멸 (disappearing)" 방부제에 의해 보관되는, 현존하는 안과 제제를 능가하는 몇가지 장점을 가진다.
이들 현존하는 제품과 달리, 본 발명의 다회-용량 안과 조성물은 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 아염소산염 또는 과산화수소를 사용하지 않고 USP 방부제 효능 요건 및 일본약전 ("JP") 및 유럽약전 ("EP") 방부제 효능 표준을 포함한 다른 국가에서의 유사한 요건을 만족시킬 수 있다.
아연에 관련한 상기 논의된 연구 결과는 다양한 유형의 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하는데 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 특히, 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드 ("BAC"), 폴리쿼터늄-1, 아염소산염 또는 과산화수소 없이, 미생물 오염을 방지하는데 효과적인 수성 안과 용액을 제공하는 것에 관한 것이다.
도 1 내지 3은 붕산 및 다양한 폴리올의 상호작용을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 아연 이온을 0.04 내지 0.9 밀리몰/리터 ("mM"), 바람직하게는 0.04 내지 0.4 mM 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.4 mM의 농도로 함유한다. 이러한 매우 낮은 농도를 사용하는 것은 아연 이온이 높은 농도로 눈에 적용될 때 수렴 효과를 나타낼 수 있기 때문에 치료적으로 활성인 약제, 예를 들어, 안압을 조절하는데 사용되는 프로스타글란딘 유사체 (예: 트라보프로스트)를 함유하는 안과 약제학적 조성물에서 특히 바람직하다. 아연 이온은 바람직하게 염화아연의 형태로 0.0005 내지 0.012 중량/부피 퍼센트 ("w/v%"), 바람직하게는 0.0005 내지 0.005 w/v% 및 가장 바람직하게는 0.001 내지 0.005 w/v%의 농도로 제공된다.
아연은 다양한 형태, 예를 들어, 염화아연, 황산아연, 아세트산아연 또는 탄산아연으로 제공될 수 있다. 염화아연을 사용하는 것이 바람직하다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 조성물을 완충하기 위해 사용된 음이온성 약제가 아연이 항균 활성을 나타내는 능력을 방해할 수 있다는 연구 결과에 일부 기초한다. 이러한 방해는 특히, 본 발명에서 사용된 매우 낮은 농도의 아연을 고려하면, 조성물이 방부제 효능 표준을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 유지하는 능력에 매우 치명적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물중에 음이온성 종의 전체 농도가 제한되어야 한다는 것이 결정되었다. 구체적으로, 음이온성 종, 특히 완충 음이온의 전체 농도는 15 mM 미만, 더욱 바람직하게는 10 mM 미만 및 가장 바람직하게는 5 mM 미만의 양으로 제한되는 것이 바람직하다. 간단하고 명쾌하도록, 본 특허 출원에서 완충 음이온성 종의 농도는 존재하거나 또는 pH를 명시된 값이 되도록 하는데 필요한 1가 양이온 (예: 나트륨)의 농도로 나타내어질 것이다.
본원에서 사용된 명시된 농도 (예: 15 mM)에 대한 "미만"이라는 문구는 명시된 성분 (예: 완충 음이온)이 조성물중에 전혀 존재하지 않거나, 또는 명시된 한계 (예: 15 mM) 미만의 농도로 존재함을 의미한다.
다가 완충 음이온, 특히 구연산염 및 인산염은 본원에 기술된 아연계 방부제 시스템의 항균 활성에 상당히 해로운 영향을 가진다는 것이 확정되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게, 특정 조건 (예: pH 및/또는 붕산염:폴리올 비)하에서 다가일 수 있는 붕산염-폴리올 복합체를 제외한 임의의 다가 완충 음이온을 함유하지 않거나, 또는, 이러한 완충 음이온이 실질적으로 없다. 본원에서 사용된 "다가 완충 음이온이 실질적으로 없는"이란 문구는 조성물이 임의의 다가 완충 음이온을 함유하지 않거나, 또는, 상기 음이온을 조성물이 명시된 방부제 효능 표준 (예: USP, EP 또는 JP)을 만족시키는 능력을 억제하지 않는 양으로 함유함을 의미한다. 본 발명의 조성물중에 다가 완충 음이온의 양은 바람직하게는 5 mM 미만이고, 이 농도는 상기에서 명시된 것과 같은 방식으로 결정되었다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 아연계 방부제 시스템의 항균 활성은 다른 2가 양이온, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘에 의해서도 해로운 영향을 받는 것으로 확정되었다. 2가 아연 이온 (Zn2 +)의 항균 활성은 이온이 원핵 세포의 중추 대사 활성에 중요한 고분자 복합체에 경쟁적으로 결합하고, 비활성화시키는 능력에 기초한다. Zn2 +를 없애기 위해서는 우선 세포질에 접근해야 하고, 그의 전하 밀도는 막을 통한 그의 확산을 생리적으로 중요한 속도로 방지하여야 한다. 따라서, Zn2+ 이온이 세포에 들어가는 능력은 막 수송 단백질에 의해 촉진되어야 한다. 이들 수송 단백질에 접근하는 것은 다가 금속 양이온, 특히, Mg2 +, Ca2 +, Mn2 +, Ni2 + 및 Co2 +에 의해 경쟁적으로 억제될 수 있다. 따라서, 이들 억제성 양이온의 세포외 농도 증가는 Zn2 + 이온이 세포질에 접근하는 용량을 감소시키고, 따라서, 미생물에 대한 그의 세포독성 활성을 감소시킨다.
아연을 제외한 다가 금속 양이온의 잠재적인 방해를 고려하여, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 이러한 양이온을 함유하지 않거나, 또는 상기 양이온이 실질적으로 없어야 한다. 본원에서 사용된 "아연을 제외한 다가 금속 양이온이 실질적으로 없는"이란 문구는 조성물이 이러한 양이온을 함유하지 않거나, 또는, 상기 양이온을 조성물이 명시된 방부제 효능 표준 (예: USP, EP 또는 JP)을 만족시키는 능력을 억제하지 않는 양으로 함유함을 의미한다. 본 발명의 조성물중에 아연을 제외한 다가 금속 양이온의 양은 바람직하게는 5 mM 미만이다.
이온화된 염 (예: 염화나트륨 및 염화칼륨)이 본원에 기술된 방부제 시스템의 항균 활성에 해로운 영향을 미친다는 것이 또한 확정되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게, 이온화된 염을 함유하지 않거나, 이온화된 염이 실질적으로 없어야 한다. 본원에서 사용된 "이온화된 염이 실질적으로 없는"이란 문구는 조성물이 임의의 이온화된 염을 함유하지 않거나, 또는, 이온화된 염을 조성물이 명시된 효능 표준 (예: USP, EP 또는 JP)을 만족시키는 능력을 억제하지 않는 양으로 함유함을 의미한다. 본 발명의 조성물중에 이온화된 염의 양은 바람직하게는 50 mM 미만이다.
본원에서 사용된 용어 "붕산염"은 붕산, 붕산나트륨 및 붕산칼륨을 포함한다. 2가 양이온을 함유한 붕산염 (예: 붕산칼슘)을 사용하는 것은 박테리아 및 다른 미생물의 세포벽의 결합 부위에 대하여 아연과 경쟁함으로써 아연 이온의 항균 작용에 해로운 영향을 미칠 수 있으므로 피해야 한다. 같은 이유로, 본 발명의 자기 보존 조성물은 바람직하게 염화칼슘과 같은 2가 양이온의 다른 원천이 없거나, 실질적으로 없어야 한다.
본 발명의 자기 보존 조성물은 바람직하게 하나 이상의 붕산염을 약 0.1 내지 약 2.0% w/v, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.5% w/v 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.2% w/v의 양으로 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "폴리올"은 서로 트랜스 배치가 아닌 두개의 인접한 탄소 원자의 각각에 적어도 하나의 하이드록실기를 가진 임의의 화합물을 포함한다. 폴리올은 얻어진 복합체가 수용성이고, 약제학적으로 허용가능하다면 선형 또는 환형, 치환 또는 비치환, 또는 이들의 혼합형일 수 있다. 이러한 화합물의 예는 당, 당알콜, 당산 (sugar acid) 및 우론산을 포함한다. 바람직한 폴리올은 당, 당알콜 및 당산이고, 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
상기에 나타낸 바와 같이, 음이온성 종의 존재를 제한하기 위해 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 붕산은 폴리올, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨과 상호작용하여 붕산염 폴리올 복합체를 형성한다. 이러한 복합체의 유형 및 비는 서로 트랜스 배치가 아닌 인접한 탄소 원자상의 폴리올의 OH기의 수에 의존한다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜은 트랜스 배치가 아닌 두개의 인접한 탄소 원자상에 오직 한개의 OH기를 갖는다. 따라서, 붕산의 하나의 분자는 프로필렌 글리콜의 한개 또는 두개의 분자와 상호작용을 하여 복합체를 형성함으로써 1가 음이온을 야기할 것이다. 그러나, 소르비톨, 만니톨 및 다른 당-유형 폴리올의 경우, 이러한 폴리올의 하나의 분자가 붕산염의 두개의 분자와 복합체를 형성한 후, 폴리올의 두개의 추가적인 분자와 추가의 복합체를 형성하여 다가 음이온을 야기할 수 있기 때문에 이 상호작용은 더욱 복잡하다.
본 발명의 조성물에 붕산염이 존재하는 경우, 조성물은 바람직하게 하나 이상의 폴리올을 또한 0.25 내지 2.5% w/v의 농도로 함유한다. 폴리올은 바람직하게 0.25 내지 1.80% w/v, 바람직하게는 0.25 내지 1.25% w/v 농도의 프로필렌 글리콜이다. 프로필렌 글리콜보다는 덜 바람직하지만 소르비톨 및 만니톨도 또한 바람직한 폴리올이고, 바람직하게는 0.05 내지 0.75% w/v, 바람직하게는 0.05 내지 0.5% w/v의 농도로 사용된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 붕산염 또는 붕산염/폴리올 복합체, 가장 바람직하게는 복합체의 폴리올 부분이 프로필렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜 및 소르비톨의 조합인 붕산염/폴리올 복합체를 함유한다. 프로필렌 글리콜에 대한 선호는 소르비톨 및 다른 폴리올이 7.5 이하의 pH 수치에서 음이온성 종을 형성하는 경향이 더 크고, 이러한 음이온성 종이 아연의 항균 활성을 방해할 수 있다는 발견에 기초한다. 도 1-3에 나타낸 그래프는 소르비톨이 프로필렌 글리콜에 비해 붕산의 존재하에서 음이온성 종을 형성하는 더욱 큰 경향성을 가짐을 나타낸다.
도 1 내지 3에 나타낸 데이터를 하기와 같이 수집하였다: 주어진 농도의 붕산 및 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨 또는 만니톨을 함유한 용액 1 Kg을 제조하고, 용액의 초기 pH를 측정하였다. 그 후, 1 N NaOH를 첨가하여 pH를 조절하였다. 그 후, pH를 다른 수치로 조절하는데 사용된 수산화나트륨의 누적량을 기록하였다.
상기에서 설명한 바와 같이, 붕산은 몇개의 하이드록실기를 함유한 종, 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨과 상호작용하여 이온성 복합체를 형성한다. 그러나, 붕산 및 프로필렌 글리콜간의 상호작용은 다른 폴리올과의 상호작용보다 더욱 제한적이다. 이는 도 1에 나타낸 바와 같이, pH를 조절하는데 필요한 수산화나트륨의 양으로 나타내어진다. 소르비톨 및 만니톨은 pH를 낮추는데 요구되는 NaOH의 양에 비례하여 곡선을 상당하게 이동시키나, 프로필렌 글리콜은 곡선을 약간 이동시킬 뿐이다. 이는 도 2에서 더욱 명백해진다.
본 발명은 특히 조성물이 수성 약제학적 조성물에 대한 USP 방부제 효능 요건 및 다른 방부제 효능 표준을 통상적인 항균 방부제 없이 만족시키도록 하는 충분한 항균 활성을 가진 다회-용량의 자기 보존 안과 조성물을 제공하는 것에 관한 것이다.
미국 및 다른 국가/지역에서 다회-용량 안과 용액에 대한 방부제 효능 표준은 하기 표에서 설명된다:
방부제 효능 시험 (" PET ") 기준
시간에 따른 미생물 접종량 ( Microbial Inoculum )의 로그 차수 감소
박테리아 진균
USP 27 7일까지 1 로그 (90%); 14일까지 3 로그 (99.9%) 감소; 및 14일 후 증가 없음 조성물은 총 시험 기간에 걸쳐 증명되어야 하고 (demonstrate), 이는 초기 접종량에 비해 0.5 로그 이상 증가가 없음을 의미한다.
일본 14일까지 3 로그; 및 14일에서 28일까지 증가 없음 초기 계수로부터 14일 및 28일에서 증가 없음
Ph.Eur.A1 6시간까지 2 로그 (99%); 24시간까지 3 로그 감소; 및 28일 후 회복 (recovery) 없음 7일까지 2 로그 (99%) 감소 및 그 후 증가 없음
Ph.Eur.B 24시간까지 1 로그; 7일까지 3 로그 감소; 및 그 후 증가 없음 14일까지 1 로그 (90%) 감소 및 그 후 증가 없음
FDA/ISO 14730 초기 공격에서 14일까지 3 로그 감소; 재공격까지 3 로그 감소 14일에 초기값 이상으로 증가 없고, 재공격에서 28일까지 14일 이상의 증가 없음
1유럽약전에는 '"A" 및 "B"'의 두가지 보존 효능 표준이 있다.
상기에서 나타낸 USP 27에 대한 표준은 USP의 이전 에디션, 특히, USP 24, USP 25 및 USP 26에서 설명한 요건과 실질적으로 동일하다.
본 발명의 조성물은 임의로 또한 하나 이상의 저분자량 아미노 알콜을 완충제로 포함할 수 있다. 본 발명에서 이용될 수 있는 아미노 알콜은 수용성이고, 약 60 내지 약 200의 분자량을 가진다. 하기 화합물이 본 발명에서 이용될 수 있는 대표적인 저분자량 아미노 알콜이다: 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP), 2-디메틸아미노-메틸-1-프로판올 (DMAMP), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올 (AEPD), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 (AMPD), 2-아미노-1-부탄올 (AB). "AMP (95%)"는 순수 AMP 95% 및 물 5%를 의미하고, 가장 바람직한 본 발명의 저분자량 아미노 알콜이다. 이들 아미노 알콜은 Angus Chemical Company (Buffalo Grove, Illinois)로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 트로메타민도 또한 본 발명의 조성물에서 이용될 수 있다.
사용된 아미노 알콜의 양은 선택된 아미노 알콜의 분자량 및 조성물중에 다른 성분 (예: 킬레이트제, 완충제 및/또는 등장화제 (tonicity agent))의 존재 (또는 부재)에 의존할 것이다. 아미노 알콜은 일반적으로 본원에 기술된 유형의 수성 자기 보존 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하는데 필요한 양으로 존재할 것이다. 특정 조성물에 요구되는 아미노 알콜의 양은 비교 시험을 통해 결정될 수 있다. 상술된 아미노 알콜은 또한 본 발명의 조성물에 사용되어 붕산염 또는 붕산염/폴리올 복합체의 pH를 중화시키거나, 조성물을 원하는 pH 수준이 되도록 한다. 이 목적에 요구되는 아미노 알콜의 양은 선택된 특정 붕산염 또는 붕산염/폴리올 혼합물 및 그의 농도의 함수이다. 일반적으로, 본 발명의 자기 보존 조성물은 임의로 하나 이상의 아미노 알콜을 약 0.01 내지 약 2.0 중량/부피 % ("%w/v"), 바람직하게는 0.1 내지 1.0 %w/v로 함유할 수 있다.
본원에 기술된 아연, 아연/붕산염, 아연/폴리올 및 아연/붕산염/폴리올 시스템은 항균 활성 및 조성물의 자기 보존을 강화하도록 다양한 유형의 약제학적 조성물, 예를 들어, 눈, 귀, 코 및 피부과 조성물에 포함될 수 있으나, 안과 조성물에서 특히 유용하다. 이러한 조성물의 예는 안과 약제학적 조성물, 예를 들어, 녹내장, 감염, 알레르기 또는 염증의 치료에 사용되는 국소 조성물; 예를 들어, 세척 제품 및 콘택트 렌즈를 착용하는 환자의 눈의 편안함을 강화하기 위한 제품과 같은 콘택트 렌즈 처리용 조성물; 및 안 윤활 제품, 인공 눈물, 수렴제 등과 같은 다양한 유형의 안과 조성물을 포함한다. 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있으나, 일반적으로 수성이다.
본 발명의 조성물은 다양한 유형의 치료제를 함유할 수 있다. 그러나, 비이온성 약제가 용액중의 아연 양이온의 항균 활성을 방해하지 않기 때문에, 본 발명은 비이온성인 치료제에 대하여 가장 유용하다. 특히, 약제가 조성물중에 자유 염기 형태 또는 1가 음이온과의 염, 예를 들어, 염산염의 형태로 포함된다면 양이온성 치료제도 또한 조성물에서 이용될 수 있다. 다가 음이온의 염 형태로 조성물에 포함되는 양이온성 치료제는 음이온의 농도에 따라 본원에 기술된 아연 방부제 시스템의 항균 활성을 방해할 수 있다. 이러한 방해는 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 치료제를 선택할 때 반드시 고려되어야 한다. 유사하게, 음이온성인 치료제의 사용을 고려할 수 있으나, 이러한 약제는 약제의 농도 및 그의 해리 상수에 따라 아연 이온의 활성을 방해할 수 있다.
본 발명의 안과 조성물에 함유될 수 있는 치료제의 예는 프로스타글란딘 유사체 (예: 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤), 혈압강하성 지질 (예: 비마토프로스트) 및 글루코코르티코이드 (예: 프레드니솔론, 덱사메타손 및 로토포레드놀)을 포함한다.
본 발명은 특히, 각막 또는 인접한 안 조직이 자극을 받는 상태 또는 안 건조 환자의 치료에서와 같은 조성물의 잦은 적용을 필요로 하는 상태의 치료와 관련한 자기 보존 다회-용량 안과 조성물의 제공에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 자기 보존 조성물은 특히 인공눈물, 안 윤활제 (ocular lubricant) 및 안 건조 상태를 치료하는데 사용되는 다른 조성물 및 안 염증 또는 불쾌함을 포함하는 다른 이상 (condition) 분야에서 유용하다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 멸균 수성 용액으로서 제제화될 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 안 및/또는 조성물로 치료될 다른 조직과 양립할 수 있도록 제제화된다. 눈에 직접 적용하는 것으로 의도된 안과 조성물은 눈과 양립할 수 있는 pH 및 장성 (tonicity)을 갖도록 제제화될 것이다.
조성물은 4 내지 9, 바람직하게는 5.5 내지 8.5 및 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0의 pH를 가질 것이다. 약 알칼리성 pH가 본 발명의 조성물의 항균 활성을 증가시키는 것으로 확정되었다. 따라서, 7.0 내지 8.0의 pH를 사용하는 것이 바람직하다.
조성물은 킬로그램당 200 내지 350 밀리오스몰 (mOsm/kg), 더욱 바람직하게는 250 내지 330 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 가질 것이다. 상기에 나타낸 바와 같이, 비이온성 오스몰랄농도-조절제가 바람직하고, 염화나트륨과 같은 이온성 염은 본원에 기술된 아연계 방부제 시스템의 항균 활성을 감소시키는 것으로 발견되었다. 오스몰랄농도 조절제로 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 자일리톨 또는 이들의 배합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 붕산도 또한, 본 발명의 조성물중에 오스몰랄농도-조절제로 사용될 수 있다. 붕산은 사용된다면 조성물중에 이온성 및 비이온성 종의 혼합물로 존재할 것이다.
본 발명의 조성물은 다양한 유형의 약제학적 부형제, 예를 들어, 계면활성제, 점도-개질제 등을 함유할 수 있으나, 단, 이러한 부형제는 비이온성이다. 본원에 기술된 아연계 보존 시스템을 방해할 수 있기 때문에 양이온성 또는 음이온성인 부형제의 사용은 바람직하지 않다. 이는 음이온성 부형제와 관련하여 특히 사실이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 음이온성 부형제가 없거나, 실질적으로 없다.
양이온성 또는 음이온성 부형제가 사용되는 경우, 조성물에 함유된 부형제의 양은 조성물이 적절한 방부제 효능 요건 (예: USP, JP 및/또는 EP)을 만족시키는 능력을 억제하지 않는 양으로 제한되어야 하고, 제제 특성에 대한 조절이 요구될 수 있다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제 폴리옥실 40 경화 피마자유 (hydrogenated castor oil)는 약물, 예를 들어, 트라보프로스트의 가용화 또는 안정화에 사용될 수 있다. 그러나, 불순물 및 부형제인 폴리옥실 40 경화 피마자유의 잠재적인 분해산물로 존재하는 것으로 확정된 음이온성 화합물인 12-하이드록시 스테아르산은 아연과 상호작용하고, 입자를 형성하는 것으로 확정되었다. 이들 성분을 함유한 조성물의 시판 유통기한 (shelf-life) 동안 입자가 형성되는 것을 피하기 위해, 조성물의 pH는 5.0 내지 6.0, 바람직하게는 5.5 내지 5.9일 필요가 있다. 이들 연구결과는 하기 실시예 Y에서 추가로 설명된다.
필요하다면 하나 이상의 통상적인 항균 방부제 (예: 벤잘코늄 클로라이드 및 폴리쿼터늄-1)가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있으나, 바람직하게는 조성물은 어떤 통상적인 항균 방부제도 함유하지 않는다. 이러한 방부제가 사용된다면 통상적인 양으로 존재할 수 있으나, 본 발명의 조성물의 자기 보존적 특성을 고려하면 이러한 통상적인 항균 방부제는 또한, 통상적인 항균 방부제가 존재한다면 방부제 효능 요건을 만족시키는데 요구될 수 있는 것보다 더욱 낮은 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 항균 방부제가 임의로 존재한다면 자기 보존 조성물일 수 있기 때문에, 양은 항균 방부제로서 단독으로 효과적이지 않은 양일 수도 있다. 그러나, 전체 조성물은 USP/FDA/ISO 방부제 효능 요건을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 가질 것이다.
바람직하게, 통상적인 항균 방부제는 존재한다면 음이온성이 아니고, 만약 음이온성이라면, 양이 본원에 기술된 방부제 시스템의 항균 활성을 실질적으로 방해하지 않을 정도로 낮은 것이 바람직하다.
본 발명자들은 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌의 전체 내용을 명확하게 포함한다. 또한, 양, 농도 또는 다른 수치 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위 또는 상위 바람직한 수치 및 하위 바람직한 수치의 목록으로 제공될 때, 범위가 개별적으로 개시된 것과 상관없이, 이는 임의의 상위 범위 한계 또는 바람직한 수치 및 하위 범위 한계 또는 바람직한 수치의 임의의 쌍으로부터 형성되는 모든 범위를 명확하게 개시하는 것으로 이해된다. 본원에서 숫자값의 범위가 기술되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 범위는 그의 종점 (endpoint) 및 범위 내의 모든 정수 및 분수를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범위는 범위를 정의할 때 기술된 특정한 수치에 제한되는 것으로 의도되지 않았다.
본 명세서 및 본원에서 개시된 본 발명의 실시를 참작하는 것으로 해당 분야의 숙련자에게 본 발명의 다른 구체예가 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되었으며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 청구항 및 그의 동등물에 의해 나타내어진다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 구체예를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예에 나타낸 제제는 안과 약제학적 조성물 분야에서 해당 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 제조된다.
하기 실시예에 의해 보여진 항균 방부제 유효성을 카테고리 1A 제품에 대한 미국약전 24 (USP)에 기술된 방법에 따라 유기체 공격 시험을 사용하여 결정하였다. 시료를 하기의 하나 이상으로 공지된 수준으로 접종하였다: 그램-양성 식물 박테리아 (황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) ATCC 6538), 그램-음성 식물 박테리아 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 대장균 (Escherichia coli) ATCC 8739), 효모 (칸디다 알비칸스 (Candida albicans) ATCC 10231) 및 사상균 (아스페르길루스 니거 (Aspergillus niger) ATCC 16404). 그 후, 시료를 명기된 간격을 두고 풀링하여 (pull), 항균 방부제 시스템이 제제내로 의도적으로 도입된 유기체의 확산을 소멸시키거나 억제할 수 있는지를 결정하였다. 항균 활성 속도 또는 수준이 인용된 제제 카테고리에 대한 USP 방부제 효능 표준을 따르는지를 결정한다. 일부 예에서는, PET 스크린 시험을 14일 또는 28일이 아닌 7일에 대해서만 수행하였으며, Ph. Eur. B. 기준과 관련한 방부제 효능을 평가하기 위해 6시간 및 24시간의 추가의 시점에 대해 수행되었다. 이 변형된 PET 스크린 시험은 조성물이 USP 또는 Ph. Eur. B 기준을 만족시키는지의 여부를 결정하기 위한 신뢰성 있는 시험임을 나타낸다.
표 1
유기체 개체수의 로그 감소로 나타낸 미국 카테고리 1A 제품에 대한 방부제 표준
풀링 시간 (time pulls) 24시간 7일 14일 28일
박테리아 (황색포도상구균, 녹농균 및 대장균)에 대하여
Ph. Eur. B 1.0 3.0 NI NI
USP NA 1.0 3.0 NI
진균 (칸디다 알비칸스 및 아스페르길루스 니거)에 대하여
Ph. Eur. B NA NA 1.0 NI
USP NA NI NI NI
NI = 풀링시 또는 임의의 풀링 시간 이후에 증가 없음
NA = 적용 표준 (예: USP 또는 Ph. Eur. B)에서 요구되지 않는 시점
표 1에 나타낸 바와 같이, USP 24 항균 유효성 시험은 카테고리 1A 제품을 함유한 조성물이 약 105 내지 106 박테리아인 초기 접종량을 7일 동안에 걸쳐 1 로그 (즉, 미생물 개체수가 90% 감소)로, 그리고 14일 동안에 걸쳐 3 로그 (즉, 미생물 개체수가 99.9% 감소)로 감소하는데 충분한 항-박테리아 활성을 갖는 것을 필요로 하고, 14일 기간의 종결 후에는 미생물 개체수에서 어떤 증가도 있어서는 안됨을 필요로 한다. 진균류에 관련하여, USP 표준은 조성물이 전체 28일의 시험 기간에 걸쳐 초기 접종량의 개체수에 비해 정지상태 (stasis) (즉, 성장이 없음)를 유지하는 것을 요한다. 카테고리 1A 제품은 수성 베이스 (base) 또는 비히클로 제조된 유제, 귀, 멸균 코 제품 및 안과 제품을 포함하는 주사 또는 다른 비경구 제품이다.
미생물 개체수 계산에서 오차는 일반적으로 +/-0.5 로그로 허용된다. 따라서, 상기 논의된 USP 표준과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "정지상태"는 초기 개체수가 초기 개체수에 비해 0.5 로그 차수 이상으로 증가하지 못한 것을 의미한다.
실시예 A - E
실시예 A - E의 제제를 평가하여 방부제 효능에 대한 완충 음이온의 효과를 결정하였다. 하기에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 실시예 A 및 B의 제제는 완충제를 함유하지 않았다. 이들 제제가 USP 방부제 효능 요건을 만족시킴에도 불구하고, 시판 제품의 유효기간 (life) (즉, 최대 2년 이상의 기간) 동안, pH 흐름 (drift)을 방지하기 위해서 완충 시스템이 존재하는 것이 매우 바람직하다. 실시예 C의 제제는 붕산염/폴리올 완충 시스템을 포함하나, 이 시스템은 최소한의 완충 능력을 갖는다. 실시예 A 및 B의 제제와 함께, 실시예 C의 제제는 USP 요건을 만족시 켰다. 실시예 D 및 E의 제제는 상당히 큰 농도의 완충제를 함유하고, 따라서, 완충 능력이 더욱 높다. 그러나, 상대적으로 많은 양의 완충 음이온의 존재는 제제가 방부제 효능 요건을 만족시키는데 실패하게 하였다. 따라서, 실시예 A-E의 비교는 효과적인 완충 시스템을 위한 요건과 방부제 효능 요건을 만족시키는데 요구되는 항균 활성의 균형을 맞추는 필요성을 보여준다.
실시예 A의 제제는 어떠한 완충 성분을 갖지 않았다. pH를 조절하도록 제제에 사용된 수산화나트륨의 양 (0.2 mM)은 최소한이고, 이는 완충 음이온 농도가 매우 낮음을 의미한다. 0.18 mM 아연 (0.0025% 염화아연)을 함유한 이 제제는 USP 보존 기준을 만족시키나 완충 능력의 부족으로 상업적 전망으로는 바람직하지 않았다.
실시예 B의 제제가 붕산을 함유하지만, 붕산 (단독)의 pKa가 6보다 더욱 높기 때문에 완충 능력을 가지지 않는다. pH를 조절하도록 제제에 사용된 수산화나트륨의 양 (0.3 mM)은 최소한이었다. 0.18 mM 아연 (0.0025% 염화아연)을 함유한 이 제제는 USP 보존 기준을 만족시키나 완충 능력의 부족으로 상업적으로는 바람직하지 않았다.
실시예 C의 제제는 두개의 부형제, 붕산 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, 이는 함께 조성물의 오스몰랄농도를 상당히 증가시키고, 최소한의 완충 능력을 제공한다. 이 제제에서 pH 조절을 위해 필요한 수산화나트륨의 양 (0.5 mM)은 실시예 A 및 B의 제제에 대한 것보다 약간 더 높았으나, 본원에서 명시된 한계 (즉, 15 mM 미만, 더욱 바람직하게는 5 mM 미만)에 비해서는 여전히 매우 낮았다. 0.18 mM 아 연 (0.0025% 염화아연)을 함유한 이 제제는 USP 보존 기준을 만족시키나 상업적 실행 가능성에 관련해서는 이상적이지 않았다.
실시예 D 및 E의 제제에 대하여 나타낸 양으로 붕산 및 소르비톨을 첨가하는 것은 상당한 완충 능력을 제공하나, 매우 높은 완충 음이온 농도 (즉, 각각 77 및 49 mM)를 야기시켰다. 실시예 D는 7일 및 14일에 황색포도상구균 (S. aureus) 또는 대장균 (E. coli)에 대한 USP 보존 기준을 만족시키지 않았다. 실시예 E는 14일에 황색포도상구균 (S. aureus), 또는 7일 및 14일에 대장균 (E. coli)에 대한 USP 보존 기준을 만족시키지 않았다. 이들 결과는 상당한 양의 완충 음이온을 첨가하는 것이 조성물의 보존 활성을 붕괴시킴을 나타내었다. 따라서, 실시예 D 및 E중의 제제의 완충 시스템이 상업적으로 실행가능하더라도, 방부제 시스템은 USP 요건을 만족시키지 않으므로, USP 요건 또는 미국을 제외한 국가에서의 유사한 요건에 대한 상업적 제품으로 허용가능하지 않을 것이다.
Figure 112009022685613-PCT00001
실시예 F - J
이들 실시예에서, 붕산 농도를 1 %로 유지하면서 완충 음이온성 종의 농도를 감소시키기 위해 소르비톨의 양을 1 %로 감소시켰다. 또한, 실시예 G, I 및 J는 0.75% 프로필렌 글리콜을 함유하였다. 모든 5개의 실시예는 약 19 mM의 음이온성 완충제 농도를 가졌다.
실시예 F 및 G의 조성물은 아연 0.18 mM을 함유하였다. 이들은 상기 실시예 D 및 E의 제제에 비해 황색포도상구균 (S. aureus)에 대해 더욱 우수한 항균 활성을 가졌다. 명확하게, 실시예 F 및 G의 조성물은 황색포도상구균 (S. aureus)에 대한 USP 보존 기준을 만족시켰다. 그러나, 아연 농도가 0.18 mM (실시예 F 및 G) 및 0.36 mM (실시예 H 및 I)일 때 대장균 (E. coli)에 대한 항균 활성이 실시예 D 및 E에 비해 개선되었음에도, 14일일 때 USP 보존 기준을 일관성 있게 만족시키기에는 불충분하였다. USP 기준을 만족시키도록 아연 농도를 1.8 mM (실시예 J)로 증가시켜 용액의 항균 활성을 개선시켰다. 그러나, 상기에 나타낸 바와 같이, 이러한 아연의 높은 농도는 아연이 이들 농도에서 수렴 활성을 제공할 수 있기 때문에 안과 제품에서 바람직하지 않다.
제제 F - J의 모든 제제는 음이온성 완충제 농도 19 mM을 함유하였고, 이는 본원에서 명시된 15 mM의 바람직한 한계보다 더 컸다. 이들 조성물이 비교적 높은 아연 농도에서조차 USP 방부제 효능 요건을 일관성 있게 만족시키거나, 또는 능가할 수 없다는 사실은 완충 음이온 농도 제한의 중요성을 추가로 나타내는 것이다.
Figure 112009022685613-PCT00002
실시예 K - N
이들 실시예에서, 붕산 농도를 1 %로 유지하면서 완충 음이온성 종의 농도를 감소시키기 위해 소르비톨의 양을 0.25 %로 감소시켰다. 또한, 실시예 L - N의 조성물은 0.75% 프로필렌 글리콜을 함유하였다. 실시예 K 및 L의 제제는 약 4 mM의 음이온성 완충제 농도를 가졌고, 이는 본원에서 명시된 5 mM 미만의 바람직한 범위내였다. 아연 농도 0.18 mM (0.0025 w/v%)에서 대장균 (E. coli)에 대한 이들 조성물의 항균 활성은 실시예 F - J에서 제제의 활성에 비해 상당히 개선되었고, 조성물은 USP 보존 기준을 만족시켰다. 실시예 M 및 N에서, USP 보존 효능을 유지하면서 pH를 각각 5.5 및 6.5로 조절하였다. 실시예 K 내지 N의 제제로 얻어진 결과는 본 발명의 대표적인 조성물이고, 또한, 방부제 효능 요건을 만족시키는 것에 비해 완충 음이온의 농도를 제한하는 것의 중요성을 나타내었다.
Figure 112009022685613-PCT00003
실시예 O 및 P
이들 실시예에서는, 붕산의 양을 감소시켰다. 제제는 USP 보존 기준을 만족 시켰고, 이들은 본 발명의 대표적인 조성물이다.
Figure 112009022685613-PCT00004
실시예 Q 및 R
붕산 존재, 또는 없이 아연 0.18 mM (0.0025% 염화아연)을 함유한 제제의 보 존성에 대해 평가하였다. 결과는 붕산/폴리올이 존재할 때 항균 활성이 더 크다는 것을 나타내었다. 그러나, 실시예 R의 제제는 붕산을 함유하지 않았음에도 USP 방부제 효능 요건을 만족시키기에 충분한 활성을 나타내었다. 실시예 R의 제제가 방부제 효능 요건을 만족시키는 능력은 제제가 (i) 임의의 다가 음이온성 완충제를 함유하지 않고, (ii) 주요한 오스몰랄농도 조절제로 비이온성 약제 (예: 프로필렌 글리콜)을 함유한다는 사실에 부분적으로 기인하는 것으로 생각된다. 실시예 Q 및 R의 제제는 본 발명의 대표적인 조성물이다.
Figure 112009022685613-PCT00005
* 이 제제는 어떤 완충 음이온도 함유하지 않았다. 그러나, 이는 완충 양이온, 트로메타민을 함유한다. 8.8 mM HCl을 사용하여 pH를 조절하였다.
NT = 시험되지 않음.
실시예 Q 및 S
실시예 Q 및 S의 제제를 비교한 것은 아연 0.18 mM (0.0025% 염화아연)을 함 유한 제제의 보존 효능이 낮은 수준의 다가 금속 양이온, 즉, 칼슘의 존재하에서 감소하였음을 나타내었다. 그러나, 본원에서 명시된 상위 한계 미만인 (즉, 5 mM 미만) 실시예 S의 제제중에 다가 금속 양이온의 양 (즉, 2.3 mM)은 제제의 방부제 효능을 상당하게 억제할 만큼 크지 않았다. 실시예 Q 및 S의 제제는 본 발명의 대표적인 조성물이다.
Figure 112009022685613-PCT00006
NT = 시험되지 않음
실시예 Q, T 및 U
실시예 Q, T 및 U의 제제로 얻어진 결과를 비교하였더니 염화아연 농도가 아연 0.18 mM (0.0025% 염화아연)에서 아연 1.8 mM (0.025% 염화아연)로 증가함에 따라 보존 효능이 개선됨을 나타내었다. 세가지 제제 모두 USP 방부제 효능 요건을 만족시켰다. 그러나, 실시예 Q (아연 0.18 mM)의 제제는 Ph. Eur. B. 요건을 확실히 만족시키지 않았다. 실시예 T 및 U (각각 아연 0.88 및 1.8 mM)의 제제는 Ph. Eur. B. 요건을 확실히 만족시키지 않았으나, 더욱 높은 농도의 아연을 사용하는 것은 (예: 실시예 U에서 1.8 mM) 이러한 농도가 눈에 적용될 때 수렴 효과를 만들어낼 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 실시예 U의 제제에서 사용한 아연 농도는 본원에 명시된 범위 밖이다 (즉, 0.04 내지 0.9 mM). 따라서, 실시예 Q 및 T의 제제는 본 발명의 대표적인 조성물이나, 실시예 U의 제제는 비교용이다.
Figure 112009022685613-PCT00007
NT = 시험되지 않음
실시예 U, V 및 W
실시예 U, V 및 W의 제제로 얻은 결과의 비교로 본 발명의 아연계 방부제 시스템의 항균 활성에 대한 pH의 효과가 입증되었다. 구체적으로, 높은 아연 농도 (즉, 1.8 mM)라도, 실시예 V (pH 5.5)의 제제는 Ph. Eur. B. 방부제 효능 요건을 만족시키지 않았으나, 같은 제제가 pH를 6.5 (실시예 W) 또는 7.5 (실시예 U)로 증가시켰을 때, 이들 요건을 만족시켰다. 이들 결과는 상기 명시한 바와 같이 본 발명의 조성물에서 약간 알칼리성인 pH를 사용하는 것이 바람직함을 나타내었다. 이러한 바람직함은 본 발명의 조성물에서 1.8 mM보다 낮은 농도의 아연을 사용할 때 더욱 중요하다.
Figure 112009022685613-PCT00008
NT = 시험되지 않음
실시예 X
아연을 0.29 mM의 농도로 함유한 본 발명의 대표적인 조성물인 실시예 X의 제제는 알칼리성 pH를 가졌고, USP 및 Ph. Eur. B. 방부제 효능 요건을 만족시켰다. 이들 결과는 본 발명의 조성물에서 약간 알칼리성인 pH를 사용하는 것이 바람직하다는 상기 언급에 대한 기반을 추가로 나타내었다.
Figure 112009022685613-PCT00009
* 8.3의 pKa를 사용하여 계산함
실시예 Y
12-하이드록시 스테아르산 (HSA)은 부형제 폴리옥실 40 경화 피마자유 ("HCO-40")의 불순물 및 잠재적인 분해산물이다. HSA의 역치 농도 (threshold concentration) 이상에서 아연 이온은 HSA와 상호작용하여 아연 디-12-하이드록시스테아레이트 입자를 형성하였다. 이 입자 물질 형성은 안과 용액에 허용되지 않는다. 하기 표 Y-1에 나타낸 조성물의 새로 제조한 시료에서 입자 물질 형성에 대한 pH의 효과를 평가하기 위해 조사를 수행하였다. 다양한 양의 HCO-40을 조성물에 첨가하여 입자 형성에 대한 잠재성을 평가하였다. 하기 표 Y-2에 나타낸 결과는 pH가 감소함에 따라 입자를 형성하는데 더욱 높은 수준의 HSA가 요구된다는 것을 보여주었다. 따라서, 계면활성제 HCO-40 및 아연 이온을 함유한 조성물에 대해 더욱 낮은 pH가 바람직하고, 따라서 조성물은 그의 유통기한 동안 입자 물질 형성이 없는 채로 남아 있다. 이러한 조성물에 대한 바람직한 pH 범위는 5.0 내지 6.0이다. 이러한 조성물에 대한 가장 바람직한 pH 범위는 5.5 내지 5.9이다.
표 Y-1;
아연 디-12-하이드록시스테아레이트 입자 물질 형성a에 대한 pH 효과 연구에 사용한 조성물
Figure 112009022685613-PCT00010
a이들 시료를 HSA로 스파이크하였다 (spike).
bpH를 5.5 내지 6.5의 미리 결정한 값으로 조절하였다.
표 Y-2
실온에서 HSA를 함유한 조성물의 새로 제조한 시료에서 pH 및 입자 물질 형성간의 관계 (현미경 관찰에 의함)
Figure 112009022685613-PCT00011
a백색 결정성 입자의 현미경 관찰에 기초함.
b시각적으로 관찰한 입자; 따라서, 현미경으로 체크하지 않았음.
실시예 Z;
하기에 나타낸 제제는 본 발명의 자기 보존 약제학적 조성물의 추가적인 실 시예를 나타낸다.
Figure 112009022685613-PCT00012
실시예 AA 내지 AD
실시예 AA 및 AB에서 제제는 붕산염/폴리올 완충제를 함유하나, 실시예 AC 및 AD는 각각 구연산염 및 인산염 완충제를 함유하였다. 모든 제제는 아연 0.11 mM (0.0015% 염화아연)을 함유하였다. 본 발명의 대표적인 조성물인 실시예 AA 및 AB의 제제는 시험한 미생물에 대하여 USP 방부제 효능 요건을 만족시켰다. 실시예 AC 및 AD의 제제는 시험한 미생물 모두에 관한 USP 방부제 효능 요건을 만족시키는데 실패하였다. 실시예 AC 및 AD의 제제는 다가 완충 음이온 (즉, 각각 구연산염 및 인산염)을 5 mM보다 큰 농도로 함유하였다. 이들 결과는 본 발명의 조성물에서 다 가 완충 음이온의 농도 제한의 중요성을 나타내었다.
Figure 112009022685613-PCT00013
*PKa 및 사용한 완충제의 농도에 기초하여 계산함.

Claims (18)

  1. 아연 이온을 0.04 내지 0.9 mM의 농도로 포함하고, 조성물중에 존재하는 음이온성 종의 농도가 15 mM 미만인 다회-용량의 자기 보존 안과 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 항균 유효량의 붕산염을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 붕산염/폴리올 복합체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 붕산염/폴리올 복합체에 사용된 폴리올이 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 붕산염/폴리올 복합체에 사용된 폴리올이 프로필렌 글리콜 및 소르비톨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 아연 이온을 0.04 내지 0.4 mM의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 조성물중 완충 음이온의 농도가 5 mM 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 조성물중에 아연을 제외한 다가 금속 양이온의 농도가 5 mM 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 조성물중에 이온화된 염의 농도가 50 mM 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    (i) 조성물중에 아연 이온의 농도가 0.1 내지 0.4 mM이고;
    (ii) 조성물중에 다가 완충 음이온의 농도가 5 mM 미만이며;
    (iii) 조성물중에 다가 금속 양이온의 농도가 5 mM 미만이고;
    (iv) 조성물중에 이온화된 염의 농도가 50 mM 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 수성 안과 조성물에 아연 이온을 포함시킴으로써 상기 조성물의 항균 활성을 강화하는 방법으로서, 조성물중에 아연 이온을 0.04 내지 0.9 mM의 농도로 이용하고, 조성물중에 완충 음이온의 농도를 15 mM 미만으로 제한하는 것을 포함하는 개선 (improvement)이 있는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 개선이 조성물중에 붕산염/폴리올 복합체를 포함하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 붕산염/폴리올 복합체에 사용된 폴리올이 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 조성물중 아연 이온의 농도가 0.04 내지 0.4 mM인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 완충 음이온의 농도가 5 mM 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11항에 있어서, 개선이 조성물중에 아연을 제외한 다가 양이온의 농도를 5 mM 미만으로 제한하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 11항에 있어서, 개선이 조성물중에 이온화된 염의 농도를 50 mM 미만으로 제한하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11항에 있어서, 아연 이온이 0.1 내지 0.4 mM의 농도로 사용되는 경우 조 성물중에 다가 완충 음이온의 농도가 5 mM 미만의 농도로 제한되고, 조성물중에 아연을 제외한 다가 금속 양이온의 농도가 5 mM 미만의 농도로 제한되며, 조성물중에 이온화된 염의 농도가 50 mM 미만의 농도로 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
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