PT2068822E - Composições farmacêuticas aquosas auto-conservadas - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS AQUOSAS AUTO-CONSERVADAS" Antecedentes da invenção A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas auto-conservadas. De um modo mais especifico, a invenção diz respeito à provisão de composições farmacêuticas multi-dose aquosas que foram formuladas de modo a possuírem uma actividade antimicrobiana suficiente para satisfazer os requisitos de eficácia de conservação da 'United States Pharmacopeia' ("USP") e de linhas orientadoras análogas de outros países, sem ser necessária a utilização de um conservante antimicrobiano convencional, tal como cloreto de benzalcónio, poliquatérnio-1, peróxido de hidrogénio (v.g., perborato de sódio) ou agentes que contêm corina. A aptidão para se alcançar a auto conservação tem por base uma combinação única de componentes de formulação e de critérios. É necessário que muitas composições farmacêuticas sejam estéreis (isto é, isentas de bactérias, fungos e outros microrganismos patogénicos). Como exemplos de tais composições refere-se: soluções e suspensões que são injectadas nos corpos dos seres humanos e de outros animais; cremes, loções, soluções ou outras preparações que sejam aplicadas por via tópica a feridas, abrasões, queimaduras, irritações, incisões cirúrgicas ou outras patologias, nas quais a pele não esteja intacta; e diversos tipos de composições que sejam aplicadas directamente ao olho (v.g., lágrimas artificiais, soluções de irrigação e produtos de fármacos) ou que sejam aplicadas a dispositivos 2 que venham a estar em contacto com o olho (v.g., lentes de contacto).

Os tipos seguintes de composições podem ser produzidos sob condições estéreis por meio de procedimentos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. No entanto, após a abertura da embalagem de um produto, uma tal composição aí contida é exposta à atmosfera e a outras potenciais fontes de contaminação microbiana (v.g., as mãos de um paciente humano), em que a esterilidade do produto pode ser comprometida. Tais produtos são tipicamente utilizados múltiplas vezes pelo paciente, sendo por tal motivo frequentemente referidos como possuidores de uma natureza "multi-dose".

Devido à exposição frequente e repetida dos produtos multi-dose ao risco de contaminação microbiana, é necessário utilizar um meio para prevenir que tal contaminação ocorra. Os meios utilizados podem ser: (i) um agente químico que evita a proliferação de micróbios na composição, o qual é aqui referido como "conservante antimicrobiano" ou (ii) um sistema de embalagem que evita ou reduz o risco dos micróbios atingirem uma composição farmacêutica dentro de um recipiente.

Anteriormente, as composições oftálmicas multi-dose possuíam normalmente um ou vários conservantes antimicrobianos para prevenir a proliferação de bactérias, fungos e outros micróbios. Tais composições podem contactar com a córnea de um modo directo ou indirecto. A córnea é particularmente sensível a agentes químicos exógenos. Assim sendo, para se minimizar o potencial em termos de efeitos nocivos sobre a córnea, é preferível utilizar conservantes antimicrobianos que sejam relativamente não tóxicos para a 3 córnea e utilizar tais conservantes em concentrações tão reduzidas quanto possível (isto é, as quantidades mínimas necessárias para realizarem as suas funções anti-microbianas). 0 equilíbrio entre a eficácia antimicrobiana e os efeitos toxicológicos potenciais dos conservantes antimicrobianos é, por vezes, difícil de atingir. De um modo mais específico, a concentração de um agente antimicrobiano necessária para a conservação de formulações oftálmicas de contaminação microbiana pode criar o potencial em termos de efeitos toxicológicos sobre a córnea e/ou outros tecidos oftálmicos. De um modo geral, a utilização de concentrações inferiores dos agentes antimicrobianos permite reduzir o potencial para tais efeitos toxicológicos, mas as concentrações inferiores podem ser insuficientes para se alcançar o nível necessário de eficácia biocida (isto é, conservação antimicrobiana). A utilização de um nível inadequado de conservação antimicrobiana pode criar um potencial para contaminação microbiana das composições e para infecções oftálmicas provenientes de tais contaminações. Tal também constitui um problema grave, uma vez que as infecções oftálmicas envolvendo Pseudomonas aeruginosa ou outros microrganismos virulentos podem originar a perda da função visual ou mesmo a perda do olho.

Assim, existe a necessidade de um meio para aumentar a actividade dos agentes antimicrobianos de um modo tal que concentrações muito reduzidas dos agentes possam ser utilizadas sem se aumentar o potencial para efeitos toxicológicos ou submeter os pacientes a riscos 4 inaceitáveis de contaminação microbiana e infecções oftálmicas resultantes.

De um modo geral, as composições oftálmicas são formuladas sob a forma de soluções isotónicas tamponadas. Uma abordagem para aumentar a actividade antimicrobiana de tais composições é a inclusão de componentes multifuncionais nas composições. Para além de realizarem as suas funções principais, estes componentes multi-funcionais também servem para aumentar a actividade anti-microbiana global das composições.

As publicações seguintes podem ser referidas para outros antecedentes com respeito à utilização de componentes multi-funcionais para aumentar a actividade antimicrobiana de composições oftálmicas: 1. Patente de invenção norte-americana n° 5 817 277 (Mowrey-McKee, et al.; trometamina); 2. Patente de invenção norte-americana n° 6 503 497 (Chowhan, et al.; complexos de borato/poliol); 3. Patente de invenção norte-americana n° 5 741 817 (Chowhan, et al.; aminoácidos de baixo peso molecular, tais como glicina); 4. Patente de invenção norte-americana n° 6 319 464 (Asgharian; amino-álcoois de baixo peso molecular); 5. Pedido de patente de invenção norte-americana n° US 2002/0122831 Al (Mowrey-McKee, et al.; bis-aminopolióis); 6. Patente de invenção norte-americana n° 6 348 190 (Illes, et al.; zinco) e 7. Documento JP 2003-104870 (zinco). A utilização de zinco para aumentar a actividade antimicrobiana de composições farmacêuticas, incluindo soluções oftálmicas, é bem conhecida. Veja-se, por exemplo, 5 os seguintes artigos e pedidos de patente de invenção, bem como a patente de invenção norte-americana n° 6 348 190 e o documento JP 2003-104870, referidos antes:

McCarthy, "Metal Ions and Microbial Inhibitors", Cosmetic & Toiletries, 100: 69-72 (Fev. 1985);

Zeelie, et al., "The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries", Metal Compounds in Environment and Life, 4: 193-200 (1992);

Zeelie, et ai., "Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine", Analyst, 123: 503-507 (Março de 1998);

McCarthy, et ai., "The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives", Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989);

Patente de invenção norte-americana n° 6 482 799 (Tuse, et al.) ;

Patente de invenção norte-americana n° 5 320 843 (Rahej a, et al. );

Patente de invenção norte-americana n° 5 221 664 (Berkowitz, et al.)·,

Patente de invenção norte-americana n° 6 034 043 (Fujiwara, et al.);

Patente de invenção norte-americana n° 4 522 806 (Muhlemann, et al.);

Patente de invenção norte-americana n° 6 017 861 (Fujiwara, et al.) e

Patente de invenção norte-americana n° 6 121 315 (Nair, et al.). 6 A presente invenção diz respeito à provisão de sistemas de conservação melhorados que contêm iões de zinco.

As composições da presente invenção são produtos multi-dose que não necessitam de um conservante anti-microbiano convencional (v.g., cloreto de benzalcónio), sendo mesmo assim conservadas de contaminação microbiana. Tais composições são referidas na especialidade como "isentas de conservantes" (ver, v.g., patente de invenção norte-americana n° 5 597 559 publicada por Olejnik, et al.). As composições que são conservadas de contaminação microbiana como resultado da actividade antimicrobiana inerente de um ou vários componentes das composições também são referidas como "auto-conservadas" (ver, v.g., a patente de invenção norte-americana n° 6 492 361, publicada por Muller, et al.). A publicação seguinte pode ser referida como outro antecedente respeitante a composições farmacêuticas que são "isentas de conservantes" ou "auto-conservadas": Kabara, et al., Preservative-Free and Self-Preserving Cosmetics and Drugs - Principies and Practice, Capitulo 1, páginas 1-14, Mareei Dekker, Inc. (1997).

As composições multi-dose da presente invenção, as quais não contêm um conservante antimicrobiano convencional, são aqui referidas como sendo "auto-conservadas".

Descrição abreviada da invenção A presente invenção diz respeito à auto-conservação de composições oftálmicas aquosas por meio da utilização de uma concentração muito reduzida de iões de zinco. A presente invenção tem por base, em parte, na descoberta que 7 para se utilizar concentrações reduzidas de iões de zinco para se auto-conservar composições oftálmicas multi-dose que possuem valores de pH e de osmolalidade oftalmicamente aceitáveis, mantendo-se determinados parâmetros de formulação. Em particular, a concentração de aniões de tamponamento utilizados para manter o pH num intervalo oftalmicamente aceitável deverá ser limitado até uma quantidade de 15 milimolar ("mM") ou inferior para se evitar que interfira com a actividade antimicrobiana dos iões de zinco.

Além do mais, determinou-se que a actividade antimicrobiana das composições que contêm zinco da presente invenção pode ser ainda potenciada por meio da utilização de iões de zinco em combinação com borato ou um complexo de borato/poliol e, no caso de uma tal combinação ser utilizada, então é bastante preferível a utilização de propileno-glicol, para evitar as interacções iónicas entre as espécies aniónicas criadas por outros polióis (v.g., sorbitol) e os catiões de zinco.

Também se concluiu que o desempenho dos sistemas de conservação com base em zinco da presente invenção é ainda aumentado por: (i) limitação da quantidade de catiões metálicos multivalentes para além de zinco {v.g., cálcio e magnésio) nas composições da presente invenção e (ii9 limitação da quantidade de sais ionizados (v.g., cloreto de sódio e cloreto de potássio) nas referidas composições. Conforme a seguir se descreve mais minuciosamente, de preferência, as composições da presente invenção são isentas ou praticamente isentas de sais ionizados e de catiões metálicos multivalentes para além de zinco. 8

As composições multi-dose auto-conservadas da presente invenção apresentam diversas vantagens em relação às formulações oftálmicas existentes, as quais são: (i) embaladas como uma "dose individual" ou produto de "utilização unitário", para assim evitar a inclusão de qualquer conservante antimicrobiano (v.g., BION®TEARS 'Lubricant Eye Drops', as quais são comercializadas pela empresa Alcon Laboratories, Inc.) ou (ii) conservadas por meio dos designados conservantes "de desaparecimento", tais como o sistema com base em clorito descrito nas patentes de invenção norte-americanas nos 5 424 078; 5 736 165; 6 024 954 e 5 858 346 (v.g., o produto de lágrimas artificiais ‘REFRESH™ Tears', o qual é comercializado pela empresa Allergan) ou o sistema que contém peróxido descrito nas patentes de invenção norte-americanas nos 5 607 698; 5 683 993; 5 725 887 e 5 858 996 (v.g., o produto de lágrimas artificiais "GenTeal™ Tears", o qual é comercializado pela empresa CIBAVision).

Ao contrário destes produtos existentes, as composições oftálmicas multi-dose da presente invenção são capazes de satisfazer os requisitos de eficácia de conservação da USP, bem como os requisitos análogos em outros países, incluindo os padrões de eficácia da 'Japanese Pharmacopoeia' ("JP") e da 'European Pharmacopoeia' ("EP"), sem recorrer à utilização de quaisquer conservantes antimicrobianos convencionais, tais como clorito ou peróxido de hidrogénio.

As conclusões supramencionadas no que dizem respeito ao zinco podem ser aplicadas para aumentar a actividade antimicrobiana de diversos tipos de composições farmacêuticas. No entanto, a presente invenção é 9 particularmente dirigida à provisão de soluções oftálmicas aquosas que são eficazes para prevenir a contaminação microbiana na ausência de conservantes antimicrobianos convencionais, tais como cloreto de benzalcónio ("BAC"), poliquatérnio-1, clorito e peróxido de hidrogénio.

Descrição abreviada das figuras

As figuras 1 a 3 representam gráficos que mostram a interacção entre ácido bórico e diversos polióis.

Descrição minuciosa da invenção

As composições farmacêuticas da presente invenção contêm iões de zinco numa concentração compreendida entre 0,04 e 0,4 milimoles/litro ("mM") e de preferência entre 0,1 e 0,4 mM. A utilização desta concentração muito baixa é particularmente desejável em composições farmacêuticas oftálmicas que contêm agentes terapeuticamente activos, tais como análogos de prostaglandina utilizados para controlar a pressão intraocular (v.g., travoprost), uma vez que em concentrações superiores os iões de zinco podem produzir um efeito adstringente quando aplicados ao olho. Os iões de zinco são preferencialmente fornecidos sob a forma de cloreto de zinco numa concentração compreendida entre 0,0005 e 0,005% em peso/volume ("% p/v") e de preferência entre 0,001 e 0,005 % p/v. 0 zinco pode ser proporcionado sob diversas formas, tais como cloreto de zinco, sulfato de zinco, acetato de zinco ou carbonato de zinco. É preferível a utilização de cloreto de zinco.

Conforme indicado antes, a presente invenção tem por base, em parte, a descoberta que os agentes aniónicos 10 utilizados para tamponar as composições da presente invenção podem interferir com a aptidão do zinco para exercer a actividade antimicrobiana. Tal interferência pode ser prejudicial para a aptidão das composições para manterem uma actividade antimicrobiana suficiente para satisfazerem os padrões de eficiência de conservação, em particular à luz das concentrações muito baixas de zinco utilizadas de acordo com a presente invenção. Assim sendo, concluiu-se que a concentração total de espécies aniónicas nas composições da presente invenção deverá ser limitada. Mais especificamente, é preferível que a concentração em espécies aniónicas, em particular de aniões de tamponamento, seja limitada a uma quantidade inferior a 15 mM, mais preferencialmente inferior a 10 mM e ainda mais preferencialmente inferior a 5 mM. Para termos de simplicidade e clareza, a concentração de espécies aniónicas de tamponamento neste pedido de patente de invenção irá ser representada pela concentração de catiões monovalentes (tais como sódio) que estejam presentes ou que sejam necessários para se ajustar o valor de pH para o valor especificado.

Tal como aqui utilizado, a expressão "inferior a" em relação a uma concentração específica (v.g., 15 mM) designa que o componente especificado (v.g., aniões de tamponamento) não está presente na composição ou está presente numa concentração inferior ao limite especificado (v.g., 15 mM) .

Concluiu-se que os aniões de tamponamento multivalentes, em particular citrato e fosfato, apresentam um efeito adverso significativo na actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação com base em 11 zinco aqui descritos. Assim, de preferência, as composições da presente invenção não contêm quaisquer aniões de tamponamento multivalentes, para além dos complexos de borato-poliol, os quais podem ser multivalentes sob determinadas condições (v.g.f pH e/ou proporção entre borato:poliol) ou são praticamente isentos de tais aniões de tamponamento. Tal como aqui utilizado, a expressão "praticamente isento de aniões de tamponamento multivalentes" designa que a composição não contém quaisquer aniões de tamponamento multivalentes ou que contém uma quantidade dos referidos aniões que não inibe a aptidão da composição para satisfazer os padrões de eficácia de conservação especificados (v.g., USP, EP ou JP) . A quantidade de aniões de tamponamento multivalentes nas composições da presente invenção é preferencialmente inferior a 5 mM, em que a referida concentração é determinada de um modo idêntico ao especificado no parágrafo anterior.

Conforme indicado antes, concluiu-se que a actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação com base em zinco da presente invenção também é afectada de um modo adverso por outros catiões divalentes, tais como cálcio e magnésio. A actividade antimicrobiana dos iões de zinco divalentes (Zn2+) é baseada na aptidão dos iões para se ligarem de um modo competitivo e desactivar complexos macromoleculares que são críticos para a actividade metabólica central de células procarióticas. De modo a que o Zn mate, precisa, em primeiro lugar, de aceder ao citoplasma e a sua densidade de carga evita a sua difusão através da membrana numa taxa fisiologicamente significativa. Assim sendo, a aptidão dos iões Zn2+ para 12 penetrarem na célula deverá ser facilitada pelas proteínas de transporte a membranas. 0 acesso a estas proteínas de transporte pode ser inibido competitivamente por catiões metálicos multivalentes, em particular Mg2+, Ca2+, Mn2+, Ni2+ e Co2+. Assim sendo, o aumento da concentração extracelular destes catiões inibitórios faz diminuir a capacidade dos iões Zn2+ de acederem ao citoplasma, reduzindo assim a sua actividade citotóxica contra o microrganismo. À luz de interferências potenciais de catiões metálicos multivalentes para além do zinco, as composições da presente invenção-, de preferência, não contêm tais catiões ou são praticamente isentas dos referidos catiões. Tal como aqui utilizada, a expressão "praticamente isento de catiões metálicos multivalentes para além de zinco" designa que a composição não contém tais catiões ou que contém uma quantidade dos referidos catiões que não inibe a aptidão da composição para satisfazer os padrões de eficácia de conservações especificados (v.g., USP, EP ou JP) . A quantidade de catiões metálicos multivalentes para além de zinco nas composições da presente invenção é preferencialmente inferior a 5 mM.

Concluiu-se também que os sais ionizados (v.g., cloreto de sódio e cloreto de potássio) afectam de um modo adverso a actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação aqui descritos. Assim sendo, de preferência, as composições da presente invenção não contêm sais ionizados ou são praticamente isentas de sais ionizados. Tal como aqui utilizada, a expressão "praticamente isento de sais ionizados" designa que a composição não contém qualquer sal ionizado ou que contém uma quantidade de sal ionizado que não inibe a aptidão da composição para satisfazer os 13 padrões de eficácia especificados (v.g. , USP, JP ou EP). A quantidade de sal ionizado contida nas composições da presente invenção é preferencialmente inferior a 50 mM.

Tal como aqui utilizado, o termo "borato" compreende ácido bórico, borato de sódio e borato de potássio. A utilização de boratos que contêm catiões divalentes {v.g., borato de cálcio) pode afectar de um modo adverso a acção antimicrobiana dos iões de zinco, através da competição com o zinco pelos locais de ligação nas paredes celulares de bactérias e de outros micróbios, devendo assim ser evitada. Pela mesma razão, as composições auto-conservadas da presente invenção são preferencialmente isentas de outras fontes de catiões divalentes, tais como cloreto de cálcio.

De preferência, as composições auto-conservadas da presente invenção contêm um ou vários boratos numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e cerca de 2,0% p/v, mais preferencialmente entre 0,3% e 1,5% p/v e ainda mais preferencialmente entre 0,5% e 1,2% p/v.

Tal como aqui utilizado, o termo "poliol" compreende qualquer composto que possui pelo menos um grupo hidroxilo em cada um de dois átomos de carbono adjacentes que não apresentem uma configuração trans entre si. Os polióis podem ser lineares ou cíclicos, substituídos ou insubstituídos, ou suas misturas, desde que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Como exemplos de tais compostos refere-se: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urónicos. Como polióis preferidos refere-se açúcares, álcoois de açúcares e ácidos de açúcares, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propileno-glicol. 14

Conforme indicado antes, a utilização de propileno-glicol é particularmente preferida para limitar a presença de espécies aniónicas. 0 ácido bórico interage com polióis, tais como glicerol, propileno-glicol, sorbitol e manitol, para formar complexos de borato-poliol. 0 tipo e a proporção de tais complexos depende do número de grupos OH de um poliol nos átomos de carbono adjacentes que não estejam numa configuração trans entre si. Por exemplo, o propileno-glicol possui apenas um grupo OH em cada um dos dois átomos de carbono adjacentes que não estão numa configuração trans. Assim sendo, uma molécula de ácido bórico irá interagir e formar um complexo com uma ou duas moléculas de propileno-glicol, obtendo-se um anião monovalente. No entanto, no caso de sorbitol, de manitol e de outros polióis de tipo açúcar, esta interacção é muito mais complexa, uma vez que uma molécula de tais polióis pode produzir um complexo com duas moléculas de borato e depois produzir ainda complexos com duas moléculas suplementares do poliol, obtendo-se um anião multivalente.

No caso de borato estar presente nas composições da presente invenção, então as composições também contêm preferencialmente um ou vários polióis, numa concentração total compreendida entre 0,25% e 2,5% p/v. De preferência, o poliol é propileno-glicol numa concentração compreendida entre 0,25% e 1,80% p/v e mais preferencialmente entre 0,25% e 1,25% p/v. Embora seja menos preferível do que o propileno-glicol, também são preferidos como polióis o sorbitol e o manitol, sendo preferencialmente utilizados numa concentração compreendida entre 0,05% e 0,75% p/v e mais preferencialmente entre 0,05% e 0,5% p/v. 15

De preferência, as composições da presente invenção contêm borato ou um complexo borato/poliol e mais preferencialmente um complexo borato/poliol, em que a porção de poliol no complexo é propileno-glicol ou uma combinação de propileno-glicol e sorbitol. A preferência por propileno-glicol tem por base a conclusão que o sorbitol e outros polióis apresentam uma tendência superior para formar espécies aniónicas para valores de pH de 7,5 ou inferiores, e que tais espécies aniónicas podem interferir com a actividade antimicrobiana do zinco. Os gráficos apresentados nas figuras 1-3 demonstram que o sorbitol apresenta uma tendência superior para formar espécies aniónicas na presença de ácido bórico, em comparação com propileno-glicol.

Os dados apresentados nas figuras 1-3 foram obtidos do seguinte modo: preparou-se uma solução de 1 Kg que continha as concentrações apresentadas de ácido bórico e de propileno-glicol ou sorbitol ou manitol e determinou-se o valor inicial de pH da solução. Depois adicionou-se NaOH 1 N para ajustar o pH. Registou-se então a quantidade acumulada de hidróxido de sódio utilizada para ajustar o pH até diferentes valores.

Conforme descrito antes, o ácido bórico interage e forma um complexo iónico com espécies que contêm diversos grupos hidroxilo, tais como manitol e sorbitol. No entanto, a interacção entre ácido bórico e propileno-glicol é mais limitada do que com outros polióis. Este facto é representado pela quantidade de hidróxido de sódio necessária para ajustar o pH, conforme ilustrado na figura 1. 0 sorbitol e o manitol desviam significativamente a curva relativamente à quantidade de NaOH necessária para 16 baixar o pH, ao passo que o propileno-glicol apenas desvia ligeiramente a curva. Este facto é evidente na figura 2. A presente invenção é particularmente dirigida à provisão de composições oftálmicas multi-dose auto-conservadas que possuem uma actividade antimicrobiana suficiente para permitir que as composições satisfaçam os requisitos de eficácia de conservação USP, bem como de outros padrões de eficácia de conservação para composições farmacêuticas aquosas, na ausência da utilização de um conservante antimicrobiano convencional.

Os padrões de eficácia de conservação para soluções oftálmicas multi-dose nos E.U.A e de outros paises/regiões encontram-se agrupados no quadro seguinte.

Critério do teste de eficácia de conservação ("TEC") (redução de ordem log de inoculação microbiana ao longo do tempo)

Bactérias Fungos USP 27 Uma redução de 1 log (90%) ao dia 7; 3 logs (99,9%) ao dia 14 e ausência de aumento após o dia 14 As composições deverão demonstrar ao longo da totalidade do período de teste, o que significa que não poderão existir aumentos de 0,5 logs ou superior, em relação à inoculação inicial Japão 3 logs em 14 dias e ausência de aumento a partir do dia 14 até ao dia 28 Nenhum aumento a partir da contagem inicial ao fim de 14 e de 28 dias 17 17 Bactérias Fungos Ph. Eur. A1 Uma redução de 2 logs (99%) às 6 horas; 3 logs às 2 4 horas e nenhuma recuperação após os 28 dias Um redução de 2 logs (99%) ao fim de 7 dias e nenhum aumento após Ph. Eur. B Uma redução de 1 log ao fim de 24 horas; 3 logs ao dia 7 e nenhum aumento depois Um redução de 1 log (90%) ao fim de 14 dias e nenhum aumento após FDA/ISO 14730 Uma redução de 3 logs a partir do estimulo inicial ao dia 14 e uma redução de 3 logs a partir de um novo estimulo Nenhum aumento superior ao valor inicial do dia 14 e nenhum aumento superior à contagem do novo estimulo no dia 14 até ao dia 28 1 Existem dois padrões de eficácia de conservação na European Pharmacopeia "A" e "B".

Os padrões identificados antes para a USO 27 são praticamente idênticos aos requisitos apresentados nas edições anteriores da USP, em particular da USP 24, USP 25 e USP 26. que se refere

As composições da presente invenção podem ainda incluir facultativamente um ou vários amino-álcoois de baixo peso molecular como agentes de tamponamento. Os amino-álcoois que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção são solúveis em água e possuem um peso molecular compreendido entre cerca de 60 e cerca de 200. Os compostos seguintes são representativos de amino-álcoois de baixo peso molecular, os quais podem ser utilizados na presente invenção: 2-amino-2-metil-l-propanol (AMP), 2-dimetilaminometil-l-propanol (DMAMP), 2-amino-2-etil-l,3-propanodiol (AEPD), 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (AMPD), 2-amino-l-butanol (AB). O termo "AMP (95%)", 18 a AMP 95% puro e 5% de água, é o amino-álcool mais preferido da presente invenção. Estes amino-álcoois encontram-se comercialmente disponíveis a partir da empresa Angus Chemical Company (Buffalo Grove, Illinois). Também é possível utilizar trometamina nas composições da presente invenção. A quantidade de amino-álcool utilizada irá depender do peso molecular do amino-álcool seleccionado e da presença (ou da ausência) de outros ingredientes na composição (v.g., agentes de quelação, agentes de tamponamento e/ou agentes de tonicidade) . De um modo geral, o amino-álcool irá estar presente na quantidade necessária para aumentar a actividade antimicrobiana de uma composição farmacêutica aquosa auto-conservada do tipo aqui descrito. A quantidade de amino-álcool necessária para uma composição particular pode ser determinada por meio de testes de comparação. Os amino-álcoois referidos antes também são utilizados nas composições da presente invenção para neutralizar o PH do borato ou do complexo borato/poliol ou para ajustar a composição para o nível de pH desejado. A quantidade de amino-álcool necessária para este fim é função do borato ou mistura borato/poliol particular seleccionada e da sua concentração. De um modo geral, as composições auto-conservadas da presente invenção podem conter facultativamente um ou vários amino-álcoois numa concentração total compreendida entre cerca de 0,01% e cerca de 2,0% em peso/volume ("%p/v") e de preferência entre 0,1% e 1,0% p/v.

Os sistemas zinco, zinco/borato, zinco/poliol e zinco/borato/poliol aqui descritos podem ser incluídos em diversos tipos de composições farmacêuticas para aumentar a 19 actividade antimicrobiana e a auto-conservação de composições, tais como composição oftálmicas, ópticas, nasais e dermatológicas, mas são particularmente úteis em composições oftálmicas. Como exemplos de tais composições refere-se: composições farmacêuticas oftálmicas, tais como composições tópicas utilizadas para o tratamento de glaucoma, infecções, alergias ou inflamação; composições para o tratamento de lentes de contacto, tais como produtos de limpeza e produtos para aumentar o conforto ocular dos pacientes que utilizem lentes de contacto; e diversos outros tipos de composições oftálmicas, tais como produtos de lubrificação ocular, lágrimas artificiais, adstringentes e semelhantes. As composições podem ser aquosas ou não aquosas, mas são normalmente aquosas.

As composições da presente invenção podem conter diversos tipos de agentes terapêuticos. No entanto, a invenção é mais útil em relação a agentes terapêuticos que são não iónicos, uma vez que os agentes não iónicos não interferem com a actividade antimicrobiana dos catiões de zinco em solução. Também é possivel utilizar agentes terapêuticos catiónicos nas composições, em particular se o agente for incluído nas composições sob a forma de base livre ou sob a forma de um sal com um anião monovalente, tal como um sal cloridrato. Os agentes terapêuticos catiónicos incluídos nas composições sob a forma de um sal de um anião multivalente podem interferir com a actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação com zinco aqui descritos, dependendo da concentração do anião. Uma tal interferência deverá ser considerada aquando da selecção dos agentes terapêuticos que são adequados para utilização nas composições da presente invenção. De igual modo, a 20 utilização de agentes terapêuticos que sejam aniónicos também deverá ser considerada; no entanto, tais agentes podem interferir com a actividade dos iões de zinco, dependendo da concentração do agente e da sua constante de dissociação.

Como exemplos de agentes terapêuticos que podem estar incluídos nas composições oftálmicas da presente invenção refere-se análogos de prostaglandina (v.g., latanoprost, travoprost e unoprostona), lípidos hipotensivos (v.g., bimatoprost) e glucocorticóides (v.g., prednisolona, dexametasona e lotoporednol). A presente invenção é particularmente dirigida à provisão de composições oftálmicas multi-dose auto-conservadas para o tratamento de patologias, nas quais a córnea ou tecidos oculares adjacentes estão irritados ou patologias que necessitam de uma aplicação frequente de uma composição, tal como no tratamento de pacientes com olhos secos. As composições auto-conservadas da presente invenção são assim particularmente úteis no campo de lágrimas artificiais, lubrificantes oculares e outras composições utilizadas para tratar patologias de olhos secos, bem como de outras patologias que impliquem a inflamação ou o desconforto ocular.

De um modo geral, as composições da presente invenção serão formuladas como soluções aquosas estéreis. As composições da presente invenção também são formuladas de modo a serem compatíveis com o olho e/ou com outros tecidos que se pretende tratar com as composições. As composições oftálmicas para aplicação directa ao olho irão ser formuladas de modo a possuírem um valor de pH e uma tonicidade que sejam compatíveis com o olho. 21

As composições irão possuir um valor de pH compreendido entre 4 e 9, de preferência entre 5,5 e 8,5 e mais preferencialmente entre 5,5 e 8,0. Concluiu-se que um valor de pH ligeiramente alcalino aumenta a actividade antimicrobiana das composições da presente invenção. A utilização de um valor de pH compreendido entre 7,0 e 8,0 é assim preferível.

As composições irão possuir uma osmolalidade entre 200 e 350 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg) e mais preferencialmente entre 250 e 330 mOsm/kg. Conforme indicado antes, a utilização de agentes não iónicos para ajustar a osmolalidade é preferível, uma vez que se concluiu que sais iónicos, tais como cloreto de sódio, reduzem a actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação com base em zinco aqui descritos. É particularmente preferida a utilização de propileno-glicol, glicerol, xilitol ou suas combinações como agentes para ajustar a osmolalidade. 0 ácido bórico também pode ser utilizado como agente para ajustar a osmolalidade nas composições da presente invenção. Se utilizado, o ácido bórico irá estar presente nas composições como uma mistura de espécies iónicas e não iónicas.

As composições da presente invenção podem conter diversos tipos de excipientes farmacêuticos, tais como tensioactivos, agentes modificadores de viscosidade e semelhantes, desde que tais excipientes sejam não iónicos. A utilização de excipientes que sejam catiónicos ou aniónicos não é preferível, uma vez que os agentes iónicos podem interferir com os sistemas de conservação com base em zinco aqui descritos. Tal é particularmente verdadeiro no que diz respeito a excipientes aniónicos. Assim sendo, as 22 composições da presente invenção são, de preferência, isentas ou praticamente isentas de excipientes aniónicos.

No caso de se utilizar excipientes catiónicos ou aniónicos, então a quantidade de excipiente incluída nas composições deverá ser limitada para uma quantidade que não iniba a aptidão da composição de satisfazer os requisitos de eficácia de conservação aplicáveis (v.g.r USP, JP e/ou EP) e podem ser necessários ajustamentos às propriedades da formulação. Por exemplo, o tensioactivo não iónico polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado pode ser utilizado para a solubilização ou para a estabilização de fármacos, tais como travoprost. No entanto, concluiu-se que o ácido 12-hidroxi-esteárico, um composto aniónico que se determinou estar presente como impureza e que constitui um produto potencial da degradação do excipiente polioxilo 40-óleo de rícino hidrogenado, interage com zinco e forma partículas. Para se evitar a formação de partículas ao longo de período de vida embalado de uma composição que contém estes componentes, o pH da composição deverá estar no intervalo compreendido entre 5,0 e 6,0 e de preferência no intervalo entre 5,5 e 5,9. Esta conclusão está ilustrada no exemplo Y, a seguir apresentado. conservantes

Se desejado, podem estar presentes um ou vários conservantes antimicrobianos convencionais (v.g., cloreto de benzalcónio e poliquatérnio-1) nas composições da presente invenção, mas as composições preferencialmente não contêm quaisquer conservantes antimicrobianos convencionais. Caso sejam utilizados, tais conservantes podem estar presentes nas quantidades convencionais mas à luz das propriedades de auto-conservação das composições da presente invenção, tais conservantes antimicrobianos 23 convencionais também podem ser utilizados em concentrações muito inferiores do que as que seriam necessárias para satisfazer os requisitos de eficácia de conservação caso apenas estivessem presentes os conservantes antimicrobianos convencionais. Uma vez que as presentes composições podem ser uma composição auto-conservada, se estiver presente um conservante antimicrobiano como opção, então a quantidade poderá ser a quantidade eficaz por si só como agente de conservação antimicrobiano. No entanto, a composição global deverá possuir uma actividade antimicrobiana suficiente para satisfazer os requisitos de eficácia de conservação de USP/FDA/ISO.

De preferência, o conservante antimicrobiano convencional, se presente, é não aniónico, e, caso seja aniónico, é preferível que a quantidade seja suficientemente baixa para não interferir substancialmente com a actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação aqui descritos.

Os requerentes incorporam especificamente a totalidade do conteúdo de todas as referências citadas na presente memória descritiva. Além do mais, no caso de uma quantidade, uma concentração ou outro valor ou parâmetro ser apresentado como um intervalo, um intervalo preferido ou uma lista de valores preferenciais superiores e valores preferenciais inferiores, então faz-se observar que todos os intervalos descritos especificamente formados a partir de qualquer par de qualquer limite superior do intervalo ou valor preferido e qualquer valor do limite inferior do intervalo ou valor preferido, independentemente de o intervalo ser descrito em separado. No caso de um intervalo de valores numéricos ser aqui descrito, então, salvo quando 24 indicado de outro modo, o intervalo pretende incluir os seus pontos limite e todos os números inteiros e fracções compreendidos nesse intervalo. Não se pretende que o âmbito da invenção seja limitado por valores específicos descritos na definição de um intervalo. Há outras variantes da presente invenção que serão evidentes para os especialistas na matéria a partir das considerações da presente memória descritiva e da prática da presente invenção aqui descrita. Pretende-se que a presente memória descritiva e exemplos sejam considerados apenas a título exemplificativo sendo o verdadeiro âmbito e espírito da invenção indicados pelas reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar melhor as variantes seleccionadas da presente invenção. As formulações apresentadas nos exemplos foram preparadas utilizando procedimentos bem conhecidos pelos especialistas na matéria na área de composições farmacêuticas oftálmicas. A eficácia do conservante antimicrobiano conforme ilustrada pelos exemplos infra foi determinada utilizando um teste de estímulo com organismos de acordo com os métodos descritos na obra 'United States Pharmacopeia 24' (USP) para produtos de categoria IA. As amostras foram inoculadas com níveis conhecidos de um ou vários dos seguintes: bactérias vegetativas gram-positivas (Staphylococcus aureus ATCC 6538), bactérias vegetativas gram-negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Escherichia coli ATCC 8739), leveduras (Candida albicans ATCC 10231) e míldio (Aspergillus niger ATCC 16404) . As amostras foram então colocadas em intervalos específicos para se determinar se o sistema de conservação 25 antimicrobiano era capaz de exterminar ou de inibir a propagação de organismos introduzidos propositadamente na formulação. A taxa ou o nivel de actividade antimicrobiana determina o cumprimento com os padrões de eficácia de conservação USP para as categorias ou preparações referidas. Em alguns casos, o teste de pesquisa PET foi realizado apenas durante 7 dias, em vez de 14 ou de 28 dias, sendo adicionados instantes de 6 e 24 horas para se avaliar a eficácia de conservação relativamente aos critérios de Ph. Eur. B.. Este teste de pesquisa PET modificado demonstrou ser seguro para determinar se a composição satisfaz os critérios de USP ou Ph. Eur. B..

Quadro 1

Padrões de conservação para produtos de categoria IA nos E.U.A. apresentados como redução log da população de microrganismos Intervalos de tempo 24 Horas 7 dias 14 dias 28 dias Para bactérias (S. aureus, P aeruginosa, e E. coli) Ph. Eur. B 1,0 O ro NI NI USP NA 1,0 3, 0 NI Para fungos (C. albicans e A. niger) Ph. Eur. B NA NA 1,0 NI USP NA NI NI NI NI = nenhum aumento para esta ou para qualquer intervalo de tempo seguinte NA = valor de tempo não necessário USP ou Ph. Eur. B) para o padrão aplicado (e.g.,

Conforme ilustrado no quadro 1, o teste de eficácia antimicrobiana USP 24 obriga a que as composições que contêm produtos de categoria IA possuam uma actividade antimicrobiana suficiente para reduzir uma inoculação 26 inicial aproximadamente de 105 a 106 bactérias por um log (isto é, uma redução de 90% na população de microrganismo) ao longo de um periodo de sete (7) dias e de três logs (isto é, uma redução de 99,9% na população de microrganismos) ao longo de um periodo de catorze (14) dias e obriga a que não se verifique qualquer aumento na população de microrganismos após a conclusão do periodo de catorze dias. Em relação aos fungos, os padrões de USP obrigam a que as composições mantenham em estase (isto é, nenhum crescimento) em relação à população da inoculação inicial ao longo da totalidade do periodo de teste de 28 dias. Um produto de categoria IA é uma injecção, ou outro produto parentérico incluindo emulsões, produtos ópticos, produtos nasais estéreis e produtos oftálmicos preparados a partir de bases ou veículos aquosos.

De um modo geral, a margem de erro no cálculo das populações de microrganismos aceite é de +/-0,5 log. Assim sendo, o termo "estase", tal como aqui utilizado em relação aos padrões USP supramencionados, designa que a população inicial não pode aumentar em mais de 0,5 log ordens de grandeza, em relação à população inicial.

Exemplos A - E

As formulações dos exemplos A-E foram avaliadas para se determinar o efeito de aniões de tamponamento na eficácia de conservação. Como a seguir se descreve mais minuciosamente, as formulações dos exemplos A e B não contêm agentes de tamponamento. Embora estas formulações satisfaçam os requisitos de eficácia de conservação USP, a presença de um sistema de tamponamento é bastante desejável, para prevenir que o pH varie ao longo do período 27 de vida de um produto comercial (isto é, um período até dois anos ou mais). A formulação do exemplo C compreende um sistema de tamponamento borato/poliol, mas o sistema apresenta a capacidade mínima de tamponamento. Tal como nas formulações dos exemplos A e B, a formulação do exemplo C satisfaz os requisitos USP. As formulações dos exemplos D e E contêm concentrações significativamente superiores de agentes de tamponamento e, em consequência, uma capacidade de tamponamento superior. No entanto, a quantidade relativamente elevada de aniões de tamponamento presentes resultou na falha das formulações para satisfazerem os requisitos de eficácia de conservação. Assim, uma comparação entre os exemplos A-E permite demonstrar a necessidade de equilibrar os requisitos para um sistema de tamponamento eficaz com a actividade antimicrobiana necessária para satisfazer os requisitos de eficácia de conservação. A formulação do exemplo A não possui qualquer ingrediente de tamponamento. A quantidade de hidróxido de sódio utilizada na formulação (0,2 mM) para ajustar o pH é mínima, o que significa que a concentração em anião de tamponamento é muito reduzida. Esta formulação que contém zinco 0,18 mM (0,0025% de cloreto de zinco) satisfaz os critérios USP de conservação, mas não é desejável sob o ponto de vista comercial devido à falta de capacidade de tamponamento.

Embora a formulação do exemplo B contenha ácido bórico, não possui capacidade de tamponamento uma vez que o pKa do ácido bórico (por si só) é muito superior do que 6. A quantidade de hidróxido de sódio utilizada na formulação (0,3 mM) para ajustar o pH é mínima. Esta formulação que 28 contém zinco 0,18 mM (0,0025% de cloreto de zinco) satisfaz os critérios USP de conservação, mas não é desejável sob o ponto de vista comercial devido à falta de capacidade de tamponamento. A formulação do exemplo C compreende dois excipientes, ácido bórico e propileno-glicol, os quais, em conjunto, adicionam de um modo significativo à osmolalidade da composição e proporcionam uma capacidade mínima de tamponamento. A quantidade de hidróxido de sódio necessária nesta formulação para ajustar o pH (0,5 mM) é um pouco superior do que para as formulações dos exemplos A e B, mas ainda é bastante reduzida em comparação com os limites aqui especificados (isto é, inferior a 15 mM e mais preferencialmente inferior a 5 mM). Esta formulação, a qual contém zinco 0,18 mM (0,0025% de cloreto de zinco), satisfaz os critérios USP de conservação, mas a capacidade de tamponamento não é a ideal em relação à viabilidade comercial. A adição de ácido bórico e de sorbitol nas quantidades indicadas para as formulações dos exemplos D e E proporciona uma capacidade de tamponamento significativa, mas resulta em concentrações muito elevadas de aniões de tamponamento (isto é, 77 e 49 mM, respectivamente). O exemplo D não satisfaz os critérios USP de conservação para S. aureus ou E. colí nos dias 7 e 14. O exemplo E não satisfaz os critérios USP de conservação para S. aureus no dia 14 ou para E. colí nos dias 7 e 14. Estes resultados demonstram que a adição de quantidades significativas de aniões de tamponamento quebra a actividade de conservação das composições. Assim, embora o sistema de tamponamento das formulações dos exemplos D e E seja viável sob o ponto 29 de vista comercial, os sistemas de conservação não satisfazem os requisitos USP e, em consequência, não seriam aceitáveis para um produto comercial submetido os requisitos USP ou a requisitos semelhantes em outros países para além dos E.U.A..

Exemplo A B C D E FID 107339 107340 107431 106737 106757 Número de lote 04-37152 04- 37160-1 04-37290 04-36171 04-36176 Ingrediente Concentração (% p/v) Travoprost 0,004 0,004 0,004 0, 004 0, 004 Polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado (HCO-40) LO O LO O LO O LO O LO O Cloreto de zinco 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 Ácido bórico Nenhuma 1 1 1 LO O Sorbitol 0,25 Nenhuma Nenhuma OJ 00 3,2 Propileno- glicol 0, 75 Nenhuma 0,75 Nenhuma Nenhuma Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico Ajustar pH até 6, 0 Ajustar pH até 6, 0 Ajustar pH até 6, 0 Ajustar pH até 6,0 Ajustar pH até 6,0 Água purificada QS 100 % QS 100 % QS 100 % QS 100% QS 100 % Osmolalidade 113 Não testado 274 291 208 30

Exemplo A B C D E Concentração de 0,2 mM 0,3 mM 0,5 mM 7 7 mM 49 mM catião monovalente (Na) para ajustar o pH de aniões de tamponamento Microrganismo Reduções de ordem log S. aureus 7 D 5, 0 5, 0 4,7 0,9 1,1 14 D 5, 0 5, 0 4, 7 1,8 2,3 28 D 5, 0 5, 0 4, 7 4,4 4,7 P. aeruginosa 7 D 5,0 5, 0 4, 9 2,1 4,0 14 D 5,0 5, 0 4, 9 4,3 4, 9 28 D 5,0 5, 0 4, 9 5,1 4, 9 E. coli 7D 5, 0 5, 0 4,5 0,9 0,9 14D 5, 0 5, 0 5,1 1,4 2,1 28 D 5, 0 5, 0 5,1 5,2 4, 9 C. albican 7 D 1,4 0, 0 0, 0 0,3 0,1 14 D 3,3 0, 6 0,2 0,4 0,6 28 D 3,4 4, 9 0, 9 0,7 1,5 A. niger 7 D 0, 0 1,4 0, 7 3,4 2,7 14 D 0, 7 2,2 0,2 3,7 3,7 28 D 0, 6 2,3 0,5 4, 9 4,3 31

Exemplos F a J

Nestes exemplos, a quantidade de sorbitol foi reduzida para 1%, mantendo a concentração de ácido bórico a 1%, para se reduzir a concentração de espécies aniónicas de tamponamento. Além disso, os exemplos G, I e J contêm 0,75% de propileno-glicol. Todos os cinco exemplos possuem uma concentração de tampão aniónico de cerca de 19 mM.

As composições dos exemplos F e G contêm zinco 0,18 mM. Estes possuem uma actividade antimicrobiana muito superior contra S. Aureus do que as formulações dos exemplos D e E, anteriores. De um modo mais especifico, as composições dos exemplos F e G satisfazem os critérios USP de conservação para S. aureus. No entanto, embora a actividade antimicrobiana contra E. coli para concentrações de zinco de 0,18 mM (exemplos F e G) e de 0,36 mM (exemplos Hei) seja melhorada, em comparação com os exemplos D e E, esta não é suficiente para satisfazer de um modo consistente os critérios USP de conservação no dia 14. 0 aumento da concentração de zinco até 1,8 mM (exemplo J) melhorou a actividade antimicrobiana da solução, de modo que permite satisfazer os critérios USP de conservação. No entanto, tal como indicado antes, um tal concentração elevada de zinco não é preferencial em produtos oftálmicos, uma vez que o zinco pode proporcionar uma actividade adstringente nestas concentrações.

Todas as formulações dos exemplos F a J possuíam concentrações de tampão aniónico de 19 mM, valor este que é superior ao valor limite preferido de 15 mM aqui especificado. O facto de destas composições não conseguirem satisfazer de um modo consistente ou de excederem os requisitos USP de eficácia de conservação, mesmo para 32 concentrações de zinco relativamente elevadas, demonstra ainda a importância de limitar a concentração dos aniões de tamponamento.

Exemplo F G H I J FID 106039 106755 107038 107039 107099 Número de lote 04- 36405 04- 36173 04- 36479 04- 36476 04- 36632 Ingrediente Concentração (% p/v) Travoprost 0, 004 0, 004 0,004 0,004 0, 004 Polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado (HCO-40) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Cloreto de zinco 0,0025 0,0025 0,005 0,005 0, 025 Ácido bórico 1 1 1 1 1 Sorbitol 1 1 1 1 1 Propileno-glicol Nenhuma 0,6 Nenhuma 0, 6 0,6 Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico Ajustar pH até 6,0 Ajustar pH até 6,0 Ajustar pH até 6, 0 Ajustar pH até 6, 0 Ajustar pH até 6,0 Água purificada QS 100% QS 100% QS 100% QS 100% QS 100% Osmolalidade - 279 204 288 291 Concentração de catião monovalente (Na) para ajustar o pH de aniões de tamponamento 19 mM 19mM 19 mM 19 mM 19 mM 33 (continuação)

Exemplo F G H I J Microrganismo Reduções de ordem log S. aureus 1 D 2,1 2,2 1,7 3,4 4,4 14 D 3,7 4,4 4,0 3,7 5,1 28 D 5, 0 5, 2 5, 0 5, 0 5,1 P. aeruginosa 7D 2, 6 3,2 3, 0 3,4 4,9 14 D 4, 6 5,1 4,7 4, 6 4,9 28 D 5, 0 5,1 5, 0 5, 0 4,9 E. colí 7D 1/ 7 1,7 1,4 1,5 3,4 14 D 2,3 2, 8 3, 0 2,3 4,9 28 D 5,1 5,2 5,1 5,1 4,9 C. albican 7D 0,2 0,3 0,2 0,2 0,7 14 D 0,1 0,4 0,2 0,9 1,0 28 D 0,4 0, 7 0,6 1,3 1,2 A. niger 7D 3, 0 2,7 3,0 3, 0 3,4 14 D 3,1 3, 6 3,7 3, 0 3,6 28 D 3, 7 4,3 3,8 3, 8 3,6

Exemplos K a N

Nestes exemplos, a quantidade de sorbitol foi reduzida até 0,25%, mantendo a concentração em ácido bórico a 1%, para reduzir a concentração em espécies aniónicas de tamponamento. Além disso, as composições dos exemplos L a N contêm 0,75% de propileno-glicol. As formulações dos exemplos K e L possuem uma concentração em tampão aniónico de cerca de 4 mM, valor este que está compreendido no intervalo preferido inferior a 5 mM aqui especificado. A 34 actividade antimicrobiana destas composições contra E. coli para uma concentração em zinco de 0,18 mM (0, 0025% p/v) é significativamente melhorada, em relação à actividade das formulações dos exemplos F a J, e as composições satisfazem os critérios USP de conservação. Nos exemplos M e N, ajustou-se o valor de pH até 5,5 e 6,5, respect ivamente, mantendo a eficácia de conservação segundo a USP. Os resultados obtidos com as formulações dos exemplos K a N, que são representativos das composições da presente invenção, demonstram ainda a importância de limitar a concentração dos aniões de tamponamento, no que diz respeito à satisfação dos requisitos de eficácia de conservação.

Exemplo K L M N FID 107046 107047 109032 109033 Número de lote 04-36523 37157-3 05-40452 05-40453 Ingrediente Travoprost 0, 004 0,004 0,004 0, 004 Polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado (HCO-40) 0, 5 0, 5 0,5 0,5 Cloreto de zinco 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 Ácido bórico 1 1 1 1 Sorbitol 0,25 0,25 0,25 0,25 Propileno-glicol Nenhuma 0, 75 0, 75 0, 75 Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico Ajustar pH até 6,0 Ajustar pH até 6, 0 Ajustar pH até 5, 5 Ajustar pH até 6, 5 Água purificada QS 100% QS 100% QS 100% QS 100% 35

Exemplo K L M N Osmolalidade 176 272 283 278 Concentração de catião 3,9 mM 4,1 mM 2 mM 7, 5 mM monovalente (Na) para ajustar o pH de aniões de tamponamento Microrganismo Reduções de ordem log S. aureus 7 D 2,6 4,1 3,2 3,4 14 D 4,7 5, 0 4,8 4,8 28 D 5, 0 5, 0 4,8 4,8 P. aeruginosa 7D 4, 6 4,5 4, 9 4, 9 14 D 5, 0 5, 0 4, 9 4, 9 28 D 5, 0 5, 0 4, 9 4, 9 E. coli 7 D 2,7 1,9 3,4 3,4 14 D 5,1 5, 0 4, 9 4, 9 28 D 5,1 5, 0 4, 9 4, 9 C. albican 7 D 0,1 0,2 0,1 0,2 14 D 0,1 0, 6 0,3 0,4 28 D 0,4 1,0 0, 9 1,3 A. niger 1 D 2,2 2,3 2, 7 2,6 14D 2,3 3, 8 3,1 2,6 28 D 3,0 3,5 3, 8 2,8

Exemplos O e P

Nestes exemplos, reduziu-se a quantidade de ácido bórico. As formulações satisfazem os critérios USP de 36 conservação e sao representativas das composiçoes da presente invenção.

Exemplo 0 P FID 107519 107520 Número de lote 04-37442 04-37443 Ingrediente Concentração (% p/v) Travoprost 0,004 0,004 Polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado 0,5 0,5 (HCO-40) Cloreto de zinco 0,0025 0,0025 Ácido bórico 0,3 0, 15 Sorbitol 0,25 0,125 Propileno-glicol 1,6 1,6 Hidróxido de sódio e/ou ácido Ajustar pH Ajustar pH clorídrico até 6,0 até 6,0 Água purificada QS 100% QS 100% Osmolalidade 281 247 Concentração de hidróxido de sódio 2,2 mM 0,5 mM Concentração de catião monovalente (Na) 2,2 mM 0,5 mM para ajustar o pH de aniões de tamponamento Microrganismo Reduções de ordem log S. aureus 7 D 4, 9 5, 0 14 D 4, 9 5, 0 28 D 4, 9 5, 0 P. aeruginosa 1 D 5, 0 5, 0 14 D 5, 0 5, 0 28 D 5, 0 5, 0 37

Exemplo 0 P E. coli 7 D 5,1 5,1 14 D 5,1 5,1 28 D 5,1 5,1 C. albican 1 D 0,3 0, 2 14 D 0,9 1,0 28 D 1,5 2, 0 A. niger 1 D 2,6 2, 6 14 D 3,0 2, 3 28 D 3,7 2, 6

Exemplos Q e R

Avaliou-se a conservação das formulações que contêm zinco 0,18 mM (0,0025% de cloreto de zinco), na presença ou na ausência de ácido bórico. Os resultados mostram que a actividade antimicrobiana foi superior com a presença de ácido bórico/polióis. No entanto, a formulação do exemplo R exibiu actividade suficiente para satisfazer os requisitos de eficácia de conservação USP, mesmo não contendo ácido bórico. Crê-se que a aptidão da formulação do exemplo R para satisfazer os requisitos de eficácia de conservação pode ser atribuída, em parte, ao facto da formulação: (i) não conter quaisquer agentes de tamponamento aniónicos multivalentes e (ii) conter um agente não iónico (isto é, propileno-glicol) como agente principal para ajustar a osmolalidade. As formulações dos exemplos Q e R são representativas das composições da presente invenção. 38

Exemplos Q R FID 112306 112308 Número de lote 07-47316 07-47318 Ingredientes Concentração (% p/v) Cloreto de zinco 0,0025 0,0025 Trometamina Nenhuma 0,13 Propileno-glicol 1,6 1,6 Ácido bórico 0,25 Nenhuma Manitol 0,1 Nenhuma Hidróxido de sódio e/ou ácido Ajustar pH Ajustar pH clorídrico até 7,5 até 7,5 Água purificada QS 100% QS 100% Osmolalidade (mOsm/kg) 261 232 Concentração de hidróxido de sódio NaOH 4,4 mM Nenhuma Catião monovalente (sódio) necessário NaOH 4,4 mM * para ajustar o pH de aniões de tamponamento Microrganismo Reduções de ordem log S. Aureus 6 Horas LO O 1,4 24 Horas 2, 6 3,5 7 Dias 5,1 5,1 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT Pseudomonas A 6 Horas 1,4 2, 8 24 Horas 4,0 co ΓΟ 7 Dias 5,1 5,1 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT E. Coli 6 Horas O 00 0, 7 24 Horas 1,5 1, 7 7 Dias 5,1 5,1 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT 39

Exemplos Q R Candida A. 1 Dias 0,9 ΓΟ o 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT A. Niger 1 Dias 1,7 0,4 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT * Esta formulação não contém qualquer anião de tamponamento. No entanto, contém um catião de tamponamento, trometamina. 0 pH é ajustado utilizando HC1 8,8 mM. NT = não testado

Exemplos Q e S

Uma comparação entre as formulações dos exemplos Q e S demonstra que a eficácia de conservação das formulações que contêm zinco 0,18 mM (0,0025% de cloreto de zinco) é reduzida na presença de níveis reduzidos de um catião metálico multivalente, isto é, cálcio. No entanto, a quantidade de catião metálico multivalente na formulação do exemplo S (isto é, 2,3 mM) , a qual é inferior ao limite superior aqui especificado (isto é, inferior a 5 mM) , não foi suficientemente elevada para inibir de um modo significativo a eficácia de conservação da formulação. As formulações dos exemplos Q e S são representativas das composições da presente invenção.

Exemplos Q S FID 112306 112307 Número de lote 07-47316 07-47317 Ingrediente Concentração (% p/v) Cloreto de zinco 0,0025 0,0025 Cloreto de cálcio Nenhuma 0,025 40

Exemplos Q S Propileno-glicol 1,6 1,6 Ácido bórico 0,25 0,25 Manitol 0,1 0,1 Hidróxido de sódio e/ou ácido Ajustar pH Ajustar pH clorídrico até 7,5 até 7,5 Água purificada QS 100% QS 100% Osmolalidade (mOsm/kg) 261 264 Concentração de hidróxido de sódio 4,4 mM 4,5 mM Catião monovalente (sódio) necessário 4,4 mM 4,5 mM para ajustar o pH de aniões de tamponamento Microrganismo Reduções de ordem log S. Aureus 6 Horas 0,5 0,2 24 Horas 2,6 1,2 7 Dias 5,1 5,1 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT Pseudomonas A 6 Horas 1,4 0, 6 24 Horas 4,0 0, 8 7 Dias 5,1 5,1 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT E. Coli 6 Horas 0,8 0, 6 24 Horas 1,5 0,7 7 Dias 5,1 5,1 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT Candida A. 7 Dias 0,9 0, 6 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT 41

Exemplos Q S A. Niger 7 Dias 1,7 1,4 14 Dias NT NT 28 Dias NT NT NT = não testado

Exemplos Q, T e U

Uma comparação dos resultados obtidos com as formulações dos exemplos Q, T e U demonstra que a eficácia de conservação aumenta à medida que a concentração de cloreto de zinco é aumentada desde zinco 0,18 mM (0,0025% de cloreto de zinco) até zinco 1,8 mM (0,025% de cloreto de zinco). Todas as três formulações satisfazem os requisitos de eficácia de conservação USP. No entanto, a formulação do exemplo Q (zinco 0,18 mM) não satisfez claramente os requisitos de Ph. Eur. B.. As formulações dos exemplos T e U (zinco a 0,88 e 1,8 mM, respectivamente) não satisfizeram claramente os requisitos de Ph. Eur. B; no entanto, a utilização de concentrações mais elevadas de zinco (isto é, 1,8 mM no exemplo U) não é desejável, uma vez que tais concentrações podem produzir um efeito adstringente quando aplicadas ao olho. A concentração de zinco utilizada na formulação dos exemplos U e T está fora do intervalo aqui especificado (isto é, 0,04 a 0,4 mM) . Em consequência, as formulações dos exemplos Q e T são representativas das composições da presente invenção, ao passo que a formulação do exemplo U serve apenas para comparação.

Exemplos Q T U FID 112306 112294 112148 Número de lote 07-47316 07-47278 07-46931 42

Exemplos Q T U Ingredientes Concentração (% p/v) Cloreto de zinco 0,0025 0, 012 0,025 Propileno-glicol 1,6 1,6 1,6 Ácido bórico 0,25 0,25 0,25 Manitol 0,1 0,1 0,1 Hidróxido de sódio e/ou ácido Ajustar Ajustar Ajustar clorídrico pH até pH até pH até 7,5 7,5 7,5 Água purificada QS 100% QS 100% QS 100% Osmolalidade (mOsm/kg) 261 261 265 Concentração de hidróxido de sódio 4, 4 mM 4,4 mM 4, 6 mM Catião monovalente (sódio) necessário para ajustar o pH de aniões de tamponamento 4,4 mM 4,4 mM 4, 6 mM Microrganismo Reduções de ordem log S. Aureus 6 Horas LO O 1,2 2, 6 24 Horas 2,6 3,5 4,3 7 Dias 5,1 O LO O LO 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT Pseudomonas A 6 Horas 1,4 1,3 2, 7 24 Horas 4,0 3,3 4,5 7 Dias 5,1 4, 9 O LO 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT E. Coli 6 Horas co o CO o 1,0 24 Horas 1,5 1,6 1,8 7 Dias 5,1 o LO O LO 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT 43

Exemplos Q T U Candida A. 7 Dias 0,9 2,8 O LO 1_ 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT A. Niger 7 Dias 1,7 co \—1 1,6 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT NT = não testado

Exemplos U, V e W

Uma comparação dos resultados obtidos com as formulações dos exemplos U, V e W demonstra o efeito do pH sobre a actividade antimicrobiana dos sistemas de conservação com base em zinco da presente invenção. De um modo mais especifico, mesmo para uma concentração elevada de zinco (isto é, 1,8 mM) , a formulação do exemplo V (pH 5,5) não satisfez os requisitos de eficácia de conservação Ph. Eur. B., mas a mesma formulação satisfez esses requisitos quando o valor de pH foi aumentado até 6,5 (exemplo W) ou 7,5 (exemplo U). Estes resultados demonstram a utilização preferencial de um pH ligeiramente alcalino nas composições da presente invenção, conforme especificado antes. Este preferência possui uma importância superior quando se utilizam concentrações de zinco inferiores a 1,8 mM, tal como nas composições da presente invenção.

Exemplos V W U FID 112286 112287 112148 Número de lote 07-47249 07-47632 07-46931 Ingredientes Concentração (% p/v) Cloreto de zinco 0,025 0,025 0, 025 Propileno-glicol 1,6 1,6 1,6 44

Exemplos V W U Ácido bórico 0,25 0,25 0,25 Manitol 0,1 0,1 0,1 Hidróxido de sódio e/ou ácido Ajustar Ajustar Ajustar clorídrico pH até pH até pH até 5,5 6,5 7,5 Água purificada QS 100% QS 100% QS 100% Osmolalidade (mOsm/kg) 263 265 265 Concentração de hidróxido de sódio 0,1 mM 1,0 mM 4, 6 mM Catião monovalente (sódio) necessário para ajustar o pH de aniões de tamponamento 0,1 mM 1,0 mM 4, 6 mM Microrganismo Reduções de ordem log S. Aureus 6 Horas 0,1 0,2 2,6 24 Horas 0,2 2,3 4,3 7 Dias 4,2 5, 0 5, 0 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT Pseudomonas A. 6 Horas 1,2 1,4 2,7 24 Horas 2,1 3,2 4,5 7 Dias 4, 9 4, 9 5, 0 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT E. Coli 6 Horas 0,4 0,5 1,0 24 Horas 0, 9 1,3 1,8 7 Dias 2,2 5, 0 5, 0 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT Candida A. 7 Dias 1,0 2, 0 5, 0 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT 45

Exemplos V W U A. Níger 7 Dias 2,3 2, 0 1,6 14 Dias NT NT NT 28 Dias NT NT NT NT = não testado

Exemplo X A formulação do exemplo X, a qual é representativa das composições da presente invenção, contém zinco numa concentração de 0,29 mM, possui um pH alcalino e satisfaz os requisitos de eficácia de conservação USP e Ph. Eur. B.. Estes resultados demonstram ainda a base para a preferência supracitada da utilização de um pH ligeiramente alcalino nas composições da presente invenção.

Exemplo X FID 112736 Número de lote 07-48252 Ingredientes Concentração (% p/v) Cloreto de zinco 0, 004 Propileno-glicol 1,7 Ácido bórico 0,25 Trometamina e/ou HC1 Ajustar pH até 8,0 Água purificada QS 100% Osmolalidade (mOsm/kg) 265 Concentração de trometamina mM 12,4 Catião monovalente (trometamina) necessário para ajustar o pH de aniões de tamponamento* 8,2 Microrganismo Reduções de ordem log 46

Exemplo X S. Aureus 6 Horas \—1 24 Horas 3,9 7 Dias 4, 9 14 Dias 4, 9 28 Dias 4, 9 Pseudomonas A 6 Horas 2,2 24 Horas 3,0 7 Dias 4,7 14 Dias 4,7 28 Dias 4,7 E. Coli 6 Horas 00 o 24 Horas 1,5 7 Dias 3,9 14 Dias 5, 0 28 Dias 5, 0 Candida A. 7 Dias 2,1 14 Dias 2,9 28 Dias 4,1 A. Níger 7 Dias 0,9 14 Dias 1,9 28 Dias 1,8 * Calculado utilizando pKa de 8,3

Exemplo Y 0 ácido 12-hidroxi-esteárico (HSA) é uma impureza e um produto de degradação potencial do excipiente polioxilo 40-óleo de rícino hidrogenado ("HCO-40"). Acima de uma concentração limite de HSA, os iões de zinco interagem com o HSA para formar partículas de di-12-hidroxi-estearato de zinco. Esta formação de matéria em particulado não é aceitável para uma solução oftálmica. Efectuou-se um estudo 47 para avaliar o efeito do pH na formação de matéria em particulado em amostras preparadas no momento da composição apresentada no quadro Y-l seguinte. Avaliou-se o potencial para a formação de particulado por adição de diversas quantidades de HCO-40 à composição. Os resultados apresentados no quadro Y-2 seguinte mostram que o à medida que o pH diminui, é necessário um nível superior de HSA para formar partículas. Assim, um valor de pH mais baixo é preferível para uma composição que contenha o tensioactivo HCO-40 e iões de zinco, de modo que a composição permaneça isenta de formação de matéria de particulado ao longo do seu período de vida de empacotamento. 0 intervalo preferido de pH para tais composições está compreendido entre 5,0 e 6,0. O intervalo de pH mais preferido para tais composições está compreendido entre 5,5 e 5,9.

Quadro Y-l

Composição utilizada para o estudo do efeito de pH sobre a formação de particulado de matéria de di-12-hidroxiestearato de zincoa Componente Concentração (% p/v) Travoprost 0,004% Polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado (HCO-40) 0,5% Ácido bórico 1,0% Cloreto de zinco 0,0025% Sorbitol 0 ,25% Propileno-glicol 0, 75% Hidróxido de sódio/ ácido clorídrico Ajustar pH.b Água purificada q.s. 100% a Estas amostras foram fornecidas com HSA. b 0 pH foi ajustado até valores pré-determinados entre 5,5 e 6,5 48

Quadro Y-2

Relação entre o pH e a formação de particulado de matéria (por observação microscópica) em amostras preparadas no momento de uma composição que contém HSA, à temperatura ambiente Concentração pH para o qual o pH para o qual o total de HSA particulado de matéria particulado de matéria não foi formado® foi formado® 5 ppm 6,00 O \—1 to 6,5 ppm 5, 75 5, 90 8 ppm 5,58 5, 75 a Com base na observação microscópica de partículas cristalinas brancas. b Partículas observadas visualmente; logo não foram observadas microscopicamente •

Exemplo Z A formulação a seguir apresentada representa um outro exemplo de uma composição farmacêutica auto-conservada da presente invenção.

Exemplo Z Ingredientes Concentração (% p/v) Cloridrato de olopatadina 0,111 Propileno-glicol ro o Ácido bórico 1,0 Cloreto de sódio 0,17 Cloreto de zinco 0,0025 Hidróxido de sódio Ajustar pH para 7.0 Ácido clorídrico Água purificada QS 100 49 II. Parâmetros físicos Osmolalidade (mOsm/kg) 267,268 Concentração de catião monovalente (Na) necessária para ajustar o pH de aniões de tamponamento 6,9 mM Resultados PET 6h 24h 7d 14d 28d S. aureus 0,0 0,2 4,4 4, 9 4, 9 P. aeruginosa 0,4 1,3 3, 7 4, 9 4, 9 E. coli 0,7 00 o 5, 0 5, 0 5, 0 C. albicans 0,1 0,5 1,3 A. niger 1,5 co 1—1 1,3

Exemplos AA a AD

As formulações nos exemplos AA e AB contêm tampões de borato/poliol, ao passo que as formulações nos exemplos AC e AD contêm tampões de citrato e de fosfato, respectivamente. Todas as formulações contêm zinco 0,11 mM (0,0015% de cloreto de zinco). As formulações nos exemplos AA e AB, as quais são representativas das composições da presente invenção, satisfazem os requisitos de eficácia de conservação USP para os microrganismos testados. As formulações dos exemplos AC e AD não satisfazem os requisitos de eficácia de conservação USP, no que diz respeito a todos os microrganismos testados. As formulações nos exemplos AC e AD contêm aniões de multivalentes de tamponamento (isto é, citrato e fosfato, respectivamente) em concentrações superiores a 5 mM. Estes resultados demonstram a importância de limitar a concentração de aniões multivalentes de tamponamento nas composições da presente invenção. 50

Exemplo AA AB AC AD FID 109997 110009 110002 110013 Número de lote 05-42424 05-42421 05-42428 05-42432 Ingrediente Polioxilo 40 óleo de 0,5 0,5 0,5 0,5 rícino hidrogenado (HCO-40) Cloreto de zinco 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015 Ácido bórico 1 1 Nenhuma Nenhuma Propileno-glicol 0,4 0,4 0,4 0,4 Cloreto de sódio Nenhuma 0,2 Nenhuma Nenhuma Citrato de sódio (Di- Nenhuma Nenhuma 0,215 Nenhuma hidrato) Fosfato de sódio Nenhuma Nenhuma Nenhuma 0, 156 dibásico (anidro) Hidróxido de sódio e/ou Ajustar Ajustar Ajustar Ajustar ácido clorídrico pH até pH até pH até pH até 7,0 7,0 7,0 7,0 Água purificada QS 100 % QS 100 % QS 100% QS 100 % Osmolalidade 210 270 76 85 Concentração de catião 4,4 mM 4, 7 mM 20,4 mM* 15,8 mM* monovalente (Na) para ajustar o pH de aniões de tamponamento Microrganismo Reduções de ordem log S. aureus 7 D 4,8 4,8 0, 9 0, 9 14 D 4,8 4,8 4,8 3,5 28 D 4,8 4,8 4,8 4,3 P. aeruginosa 7 D 4, 9 4, 9 0, 4 -0, 3 14 D 4, 9 4, 9 0, 5 -0, 4 28 D 4, 9 4, 9 0, 3 -0, 2 51

Exemplo AA AB AC AD E. coli 7 D 4,4 4,4 -0, 6 -0, 9 14 D 4,4 4,4 -0,4 -0, 8 28 D 4,4 4,4 -0, 3 -0, 5 C, albican 7 D NT NT NT NT 14 D NT NT NT NT 28 D NT NT NT NT A. niger 7 D NT NT NT NT 14 D NT NT NT NT 28 D NT NT NT NT * Calculado com base em pKa e n concentração de tampão utilizado. 52

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • US 5817277 A, Mowrey-McKee [0010] • US 6503497 B, Chowhan [0010] • US 5741817 A, Chowhan [0010] • US 6319464 B [0010] • US 20020122831 AI [0010] • US 6348190 B, Illes [0010] [0011] • JP 2003104870 A [0010] [0011] • US 6482799 B [0011] • US 5320843 A, Raheja [0011] • US 5221664 A, Berkowitz [0011] • US 6034043 A, Fujiwara [0011] • US 4522806 A, Muhlemann [0011] • US 6017861 A, Fujiwara [0011] • US 6121315 A, Nair [0011] • US 5597559 A, Olejnik [0012] • US 6492361 B, Muller [0012] • US 5424078 A [0018] • US 5736165 A [0018] • US 6024954 A [0018] • US 5858346 A [0018] • US 5607698 A [0018] 53 • US 5683993 A [0018] • US 5725887 A [0018] • US 5858996 A [0018]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • MCCARTHY. Metal Ions and Microbial Inhibitors.

Cosmetic&Toiletries, February 1985, vol. 100, 69-72 [0011] • ZEELIE et al. The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries. Metal Compounds in Environment and Life, 1992, vol. 4, 193-200 [0011] • ZEELIE et al. Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine. Analyst, March 1998, vol. 123, 503-507 [0011] • MCCARTHY et al. The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1989, vol. 41 [0011] • KABARA et al. Preservative-Free and Self-Preserving Cosmetics and Drugs - Principies and Practice. Mareei Dekker, Inc, 1 997, 1-14 [0013]

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição oftálmica multi-dose auto-conservada que compreende iões de zinco numa concentração compreendida entre 0,04 e 0,4 mM, em que a concentração de espécies aniónicas presentes na composição é inferior a 15 mM.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende ainda uma quantidade antimicrobiana eficaz de borato.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende um complexo de borato/poliol.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o poliol utilizado no complexo de borato/poliol é propileno-glicol.

5. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o poliol utilizado no complexo de borato/poliol é propileno-glicol e sorbitol.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de aniões de tamponamento na composição é inferior a 5 mM.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de catiões metálicos multivalentes para além de zinco na composição é inferior a 5 mM. 2

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de sais ionizados na composição é inferior a 50 mM.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que: (i) a concentração em iões de zinco na composição está compreendida entre 0,1 e 0,4 mM; (ii) a concentração em aniões multivalentes de tamponamento na composição é inferior a 5 mM; (iii) a concentração em catiões metálicos multivalentes na composição é inferior a 5 mM e (iv) a concentração em sais ionizados na composição é inferior a 50 mM.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual contém ainda travoprost como agente terapeuticamente activo.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual compreende ainda um ou vários boratos numa quantidade compreendida entre 0,1% e 2,0% p/v.

12. Composição de acordo com a reivindicação 2, a qual compreende ainda um ou vários polióis numa concentração total compreendida entre 0,25% e 2,5% p/v.

13. Método para aumentar a actividade antimicrobiana de uma composição oftálmica aquosa por meio da inclusão de iões de zinco na referida composição, melhoria essa que compreende a utilização de iões de zinco na composição numa concentração compreendida entre 0,04 e 0,4 mM e ainda 3 limitar a concentração em anioes de tamponamento na composição para um valor inferior a 15 mM.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a melhoria compreende ainda a inclusão de um complexo de borato/poliol na referida composição.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o poliol utilizado no referido complexo de borato/poliol é propileno-glicol.

16. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a concentração em aniões de tamponamento é inferior a 5 mM.

17. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a melhoria compreende ainda a limitação da concentração em catiões multivalentes para além de zinco na composição até um valor inferior a 5 mM.

18. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a melhoria compreende ainda a limitação da concentração em sais ionizados na composição até um valor inferior a 50 mM.

19. Método de acordo com a reivindicação 13, em que os iões de zinco são utilizados numa concentração compreendida entre 0,1 e 0,4 mM, a concentração em aniões multivalentes de tamponamento na composição é limitada até uma concentração inferior a 5 mM, a concentração em catiões metálicos multivalentes para além de zinco na composição é limitada até uma concentração inferior a 5 mM e a 4 concentração em sais ionizados na composição uma concentração inferior a 50 mM.

20. Método de acordo com a reivindicação composição compreende ainda travoprost terapeuticamente activo. é limitada até 13, em que a como agente