KR20090045221A - 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 그 조성물을 함유하는 기능성 식품 또는 건강 식품, 그리고 그 조성물을유효 성분으로 하는 의약 제제 - Google Patents

골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 그 조성물을 함유하는 기능성 식품 또는 건강 식품, 그리고 그 조성물을유효 성분으로 하는 의약 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20090045221A
KR20090045221A KR1020097002248A KR20097002248A KR20090045221A KR 20090045221 A KR20090045221 A KR 20090045221A KR 1020097002248 A KR1020097002248 A KR 1020097002248A KR 20097002248 A KR20097002248 A KR 20097002248A KR 20090045221 A KR20090045221 A KR 20090045221A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
bone
prevention
betula
Prior art date
Application number
KR1020097002248A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101509554B1 (ko
Inventor
토시히로 아키히사
카즈오 나가이
타카유키 요네자와
히로유키 아카자와
병윤 차
토시아키 테루야
제태 우
마사토 오오타
Original Assignee
토시히로 아키히사
카즈오 나가이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 토시히로 아키히사, 카즈오 나가이 filed Critical 토시히로 아키히사
Publication of KR20090045221A publication Critical patent/KR20090045221A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101509554B1 publication Critical patent/KR101509554B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 안정성이 높은 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 그 조성물을 함유하는 의약 제제, 건강 식품, 또는 기능성 식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체 화합물을 유효 성분으로서 함유함으로써 골질환의 예방/및 또는 치료가 가능하다.
Figure 112009006744903-PCT00052
(식(Ⅰ) 중, R1 및 R5는 H, C1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 관능기; R2, R3 및 R4는 H, OH, C1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기; R5는 또한 다른쪽 아릴기의 헵틸렌기에 대하여 메타 위치에 결합되어 환을 형성해도 좋다)
골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 기능성 식품, 건강 식품, 의약 제제

Description

골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 그 조성물을 함유하는 기능성 식품 또는 건강 식품, 그리고 그 조성물을 유효 성분으로 하는 의약 제제{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION AND/OR TREATMENT OF BONE DISEASE, FUNCTIONAL FOOD OR HEALTH FOOD COMPRISING THE COMPOSITION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING THE COMPOSITION AS ACTⅣE INGREDIENT}
본 발명은 생약 유래의 디아릴헵타노이드류 화합물 중 하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물, 이들의 유연체(類緣體), 및 이들의 화합물 및 유연체를 함유하는 식물로부터의 추출물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009006744903-PCT00001
(식(Ⅰ) 중, R1은 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이고; R2, R3 및 R4는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이며; R5는 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이거나, 다른쪽 아릴기의 헵틸렌 기에 대하여 메타 위치에 결합되어 환을 형성해도 좋다. 또한, 2개의 아릴기가 각각 헵틸렌기에 대하여 메타 위치의 탄소 사이에서 결합되어 환을 형성해도 좋다.)
보다 상세하게는, 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드류 화합물, 또는 이들의 유연체를 적어도 1종 이상 함유하는 건강 식품, 기능성 식품, 골질환의 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 의약 조성물, 그리고 상기 의약 조성물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제에 관한 것이다. 여기에서, 본 명세서 중 「유연체」는 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물(水和物) 및 배당체를 포함하는 것으로 한다.
뼈에 관련된 질환은 외상성 골절이나 피로 골절 등으로 대표되는 외인성 질환과, 골다공증, 골조송증, 고칼슘혈증, 고부갑상선 호르몬(이하, 「PTH」라고 하는 경우가 있음) 혈증, 골파제트병, 관절염, 류머티즘, 유방암의 골전이, 골연화증, 악성 종양 그 외의 질병에 기인하는 골조직의 취약화, 및 영양 장해에 의한 골조직의 취약화 등의 내인성 질환으로 크케 나뉜다. 본 명세서 중에 있어서는 「뼈에 관련된 질환」이라는 용어에는 상술한 외인성 질환 및 내인성 질환 이외에 치조골의 흡수 및 그에 기인하는 질환이 포함되는 것으로 한다.
인간의 뼈는 골아세포에 의한 골형성과 파골세포에 의한 골흡수를 끊임없이 반복하면서 항상성을 유지하고 있다. 그러나, 가령(加齡)이나 염증 등에 의해 항상성을 유지할 수 없게 되어 골흡수가 과잉이 되면 골조송증이나 관절 류머티즘 등의 병태(病態)가 생긴다.
이러한 내인성 골질환 중에서도 골조송증의 환자수는 고령자수의 증가에 따라 계속 증가하고 있다. 또한, 식생활의 변화와 운동량의 저하에 따라 칼슘 섭취량의 저하나 골조직으로의 정착률 저하가 생겨 골조직의 취약화가 가속화되고 있다고 한다.
골절은 골조직의 소정 부분의 연락이 외력에 의해 끊어진 상태를 말하고, 골절 부위에 저명한 동통(疼痛)을 수반한다. 건장한 사람인 경우에는, 예를 들면 교통 사고 등에 의해 상당히 큰 외력이 가해지지 않는 한 골절은 발생하지 않지만, 골량이 저하되어 골조직이 약해지면 한창 걷거나 달리거나 할 때에 넘어지거나 해서 그다지 크지 않은 외력이 가해지기만 해도 골절이 발생한다. 또한, 상기와 같은 골조송증 등의 내인성 질환에 기인하여 골량이 저하되어 있을 경우에는 계단에서 넘어질 뻔하거나 심한 기침을 했을 때에 가해지는 약간의 외력에 의해서도 골절이 발생하게 된다.
골절이 발생한 경우에는 일반적으로는 어긋나 있는 뼈의 위치를 견인 등에 의해 수정하고, 볼트나 핀으로 고정할 수 있을 경우에는 고정하며, 그 후는 환자의 자연 치유력에 맡긴다는 치료 방법이 채용되고 있다.
또한, 치주염에 이환됨으로써 치아가 없어지면 치아를 지탱하는 턱의 뼈인 치조골이 흡수되어 다른 치아를 충분히 지탱할 수 없어지는 것으로 이어진다. 일반적으로, 치아가 없어지면 치조골은 치아를 지탱할 필요가 없어짐으로써 흡수되기 쉬워져서 치아가 없어지기 더욱 쉬워진다. 그리고, 충분히 식사를 취할 수 없으므로 골형성에 필요한 영양을 섭취할 수 없고, 골형성과 골흡수의 밸런스가 무너지기 때문에 골조송증 등의 내인성 골질환을 발증하는 것으로도 이어진다.
한편, 골조송증 등의 내인성 질환에서는 뼈의 석회질과 골기질이 모두 감소되어 있기 때문에 자연 치유가 늦어질 경우가 많고, 고령자인 경우에는 그사이에 골절 부위 이외의 관절이 굳어져 움직여지지 않게 되거나, 누운 채 일어나지 못하게 된다는 케이스도 적지 않다.
따라서, 골절의 치료, 특히 고령자에 있어서의 골절을 치료할 때에 치유에 요하는 기간을 단축시키는 것에 대해서는 필요한 간병인 수를 감소시킨다는 관점으로부터도 강한 사회적 요청이 있다. 한편, 치료에 약제를 사용할 경우에는 이러한 약제에는 높은 치료 효과뿐만 아니라 적은 부작용 등의 높은 안정성도 요구된다.
이러한 치료에는 종래, 칼슘 대사에 중요한 역활을 완수하는 비타민 D의 유도체인 활성형 비타민 D3, 칼시토닌 및 그 유도체, 에스트라디올을 비롯한 호르몬제, 및 각종 칼슘 제제 등이 임상적으로 사용되어 왔다.
그러나, 이러한 약제는 체내에 있어서의 흡수나 대사의 관계로부터 경구 투여를 할 수 없는 경우도 있고, 또한 수용체 레벨의 개인차가 크기 때문에 효과의 예견성이 결여된다는 문제도 있었다. 이 때문에, 이들을 대신하는 새로운 치료제가 요구되고 있었다.
한편, 종래 일본 한방의 생약이나 민간약(이하, 「생약 등」이라고 함)으로서 사용되어 온 식물의 잎, 전초(全草), 뿌리, 과실 등으로부터의 추출의 분석에 의해 이들 중에는 많은 화합물이 함유되어 있고, 또한 종래 알려져 있던 효능 이외의 효능이 있다는 것도 점차 명확해지고 있다.
예를 들면, 목약나무(Acer nikoense, 별명, 「장자나무」라고도 함)는 고래 이 나무의 수피를 달여 세안약(洗眼藥)으로서 이용해 왔기 때문에 이렇게 명명되어져 있는데, 안정피로나 간장에 좋다고 여겨져 오고 있다. 또한, 최근에서는 이 수피로부터의 추출물에 항염증 작용(비특허문헌 1 및 2 참조)이나 멜라닌 합성 억제 작용(특허문헌 1 참조), 항암 작용(비특허문헌 3 및 4 참조)이 있다는 것 등이 보고되어 있다.
또한, 치조골의 흡수에 의해 치아가 없어지는 사태를 방지 또는 개선하기 위해서는 GTR(Guided Tissue Regeneration)법이나, 엠도게인(등록상표)법이 개발되어 있다. GTR법이란 1980년대 중반에 개발된 방법으로, 골흡수에 의해 뼈가 없어진 부분에 의료용의 고어텍스 피막을 설치함으로써 뼈를 재생시키려는 방법이다. 그러나, 이 방법에서는 잇몸 아래에 살짝 고어텍스 막을 끼워 봉합하지 않으면 안되는데, 구미인에 비해 잇몸이 얇은 아시아계 인종인 경우, 수술이 번잡해질 뿐만 아니라 수술 후 며칠 지나지 않아 막이 노출될 경우도 있다. 이렇게 되면 감염증이 생기거나 하기 때문에 뼈는 형성되지 않는다.
엠도게인(등록상표)은 이러한 문제점을 개선하기 위해 개발된 생물 유래의 제제이다. 이 제제는 유약돈(幼弱豚)의 치배(齒胚)로부터 추출한 단백질의 1종을 사용한 것이고, 치아가 자라날 때와 같은 환경을 만들어 냄으로써 다시 뼈를 치아 주위로 끌어들여 뼈를 재생시키려고 하는 것이다.
그러나, 이 제제는 부분적으로 뼈가 흡수되어버린 경우, 즉 1벽성의 수직성 골결손일 경우에는 효과는 있지만, 치아 주위 360도의 뼈가 수평적으로 내려가버린 경우에는 적용외로 된다. 또한, 생물 유래 제제인 점으로부터 장래적으로 아무 문제도 생기지 않을 것이라고는 단언할 수 없다.
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 2006-137679
비특허문헌 1 : T. Morikawa, J. Tao, K. Ueda, H. Matsuda and M. Yoshikawa, Medicinal Foodstuffs. XXXI. Structure of New Aromatic Constituents and Inhibitors of Degranulation in RBL-2H3 Cells from a Japanese Folk Medicine, the Stem Bark of Acer nikoense., Chem. Pharm. Bull., 51(1), 62-67(2003).
비특허문헌 2 : T. Morikawa, J. Tao, I. Toguchida, H. Matsuda and M. Yoshikawa, Structure of New Cyclic Diarylheptanoids and Inhibitors of Nitric Oxide Production from Japanese Folk Medicine Acer nikoense., J. Nat. Prod., 66, 86-91(2003).
비특허문헌 3 : J. Ishida, M. Kozuka, H. Tokuda, H. Nishino, S. Nagumo, K. H. Lee and M. Nagai, Chemopreventive Potential of Cyclic Diarylheptanoids., Bioorg. Med. Chem., 10, 3361-3365(2002).
비특허문헌 4 : S. Okabe, M. Suganuma, Y. Imayoshi, S. Taniguchi, T. Yoshida and H. Fujiki, New TNF-a Releasing Inhibitors, Geraniin and Corilagin, in Leaves of Acer nikoense, Megusurino-ki., Biol. Pharm. Bull., 24(10), 1145-1148(2001).
비특허문헌 5 : 「돼지 치배 조직 사용 치주 조직 재생 재료 생물 유래 제품엠도게인겔」(가부시키가이샤 요시다, 세이카가쿠 고교 가부시키가이샤가 작성한 팜플렛) EMD5(RM) 2005년 6월 작성
그런데, 골질환의 환자수를 감소시키는 가장 유효한 수단은 골질환의 예방이다. 즉, 건장한 사람인 경우에는 골량 또는 골밀도의 저하를 방지하는 것, 어느 정도 골량 또는 골밀도가 저하되어 있지만 미발증자(이른바 골질환 환자 예비군)인 경우에는 골량 또는 골밀도의 저하를 억제하고, 가능한 한 골량 또는 골밀도를 상승시키는 것이 유효한 예방 수단이 될 수 있다.
구체적으로는, 그 사람이 어느 정도 질환의 발증에 가까운 단계에 있는가에 따라 예방용 의약 제제를 투여하거나, 또는 기능성 식품 등의 섭취를 행한다는 예방책을 취하게 된다.
이상과 같이, 골질환에 있어서도 상술한 바와 같이 이미 질환을 발증한 환자에 대한 치료 수단뿐만 아니라 미발증자 또는 건장한 사람이 발증하지 않도록 하기 위한 유효한 예방 수단에 대한 사회적인 요청이 있다.
본 발명은 상기와 같은 상황하에서 완성되어진 것이다. 즉, 본 발명의 발명자들은 높은 약리 효과와 안전성에 유의하면서 예로부터 생약 등으로서 사용되어 온 식물에 함유되는 성분을 중심으로 하여 골형성 촉진 작용을 갖는 화합물의 스크리닝을 진행시킨 결과, 공지의 화합물에 종래 전혀 알려져 있지 않았던 활성이 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.
즉, 본 발명은 하기의 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드류 화합물 및 그들의 배당체를 유효 성분으로서 함유하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물이다.
각종 스크리닝 결과, 생약 유래의 디아릴헵타노이드류 화합물 및 그들의 배당체 중 하기의 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 것이 골아세포의 분화 촉진 및 석회화의 촉진이라는 새로운 활성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
Figure 112009006744903-PCT00002
여기에서, 식(Ⅰ) 중 R1은 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이고; R2, R3, 및 R4는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이며; R5는 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이거나, 다른쪽 아릴기의 헵틸렌기에 대하여 메타 위치에 결합되어 환을 형성해도 좋다. 또한, 2개의 아릴기가 각각 헵틸렌기에 대하여 메타 위치의 탄소 사이에서 결합되어 환을 형성해도 좋다.
상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물은 하기 식(Ⅰa)로 나타내어지는 것이 전신적인 골아세포의 분화 및 석회화의 촉진이라는 활성을 갖는 면에서 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00003
또한, 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 배당체는 골아세포의 분화 촉진 활성을 갖는 점으로부터 하기 식(Ⅱ) 또는 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00004
Figure 112009006744903-PCT00005
상기 식(Ⅱ) 및 식(Ⅲ) 중 R1 및 R5는 상기와 마찬가지로 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이고; R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 산소원자, 히드록시기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기를 나타낸다.
여기에서, 상기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 화합물 및 배당체로서는 하기 식(Ⅱa)~식(Ⅱg) 및 식(Ⅱh)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 화합물 또는 배당체인 것이 바람직하고, 높은 골아세포의 분화 촉진 활성 및 석회화의 촉진 활성의 점으로부터 하기 식(Ⅱa)~식(Ⅱd)인 것이 더욱 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00006
Figure 112009006744903-PCT00007
Figure 112009006744903-PCT00008
Figure 112009006744903-PCT00009
Figure 112009006744903-PCT00010
Figure 112009006744903-PCT00011
Figure 112009006744903-PCT00012
Figure 112009006744903-PCT00013
또한, 본 발명의 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 유효 성분으로서 함유되는 상기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물 및 배당체로서는 하기 식(Ⅲa)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물의 유연체, 그 생리학적으로 허용되는 염, 또는 수화물인 것이 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00014
또한, 본 발명의 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 유효 성분으로서 함유되는 화합물로서는 하기 식(Ⅳ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물의 유연체, 그 생리학적으로 허용되는 염, 또는 수화물인 것이 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00015
상기 식(Ⅳ) 중 R1은 상기와 마찬가지로 수소원자, 탄소수가 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기이고; R2는 수소원자, 산소원자, 히드록시기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기를 나타낸다.
여기에서, 본 발명의 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 유효 성분으로서 함유되는 상기 식(Ⅳ)로 나타내어지는 화합물 및 배당체로서는 하기 식(Ⅳa)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물, 및 그 유연체, 그 생리학적으로 허용되는 염, 또는 수화물인 것이 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00016
즉, 본 발명은 상기 식(Ⅰ), 식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물 또는 그들의 배당체 중 적어도 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물이다.
이들의 화합물 또는 배당체 중 상기 식(Ⅰa), 식(Ⅱa)~식(Ⅱh), 식(Ⅲa) 및 식(Ⅳa)로 나타내어지는 화합물은 하기와 같은 명칭을 갖는 화합물이다.
Figure 112009006744903-PCT00017
상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물은 상기 식(Ⅰa), 식(Ⅱa)~식(Ⅱh), 식(Ⅲa) 및 식(Ⅳa)로 나타내어지는 화합물 중 아세로시드 Ⅰ(Aceroside I:·-D-글루코피라노사이드,(12S)-12-히드록시-2-옥사트리시클로[13.2.2.13,7]에이코사-3,5,7(20),15,17,18-헥사엔-4-일(9CI)), 아세로시드 B1(Aceroside B1:·-D-글루코피라노사이드,(10R)-10-히드록시-2-옥사트리시클로[13.2.2.13,7]에이코사-3,5,7(20),15,17,18-헥사엔-4-일(9CI)), 아세로게닌 A(Acerogenin A:2-옥사트리시클로[13.2.2.13,7]에이코사-3,5,7(20),15,17,18-헥사엔-4,12-디올,(12R)-(9CI)) 및 (R)-아세로게닌 B((R)-Acerogenin B:2-옥사트리시클로[13.2.2.13,7]에이코사-3,5,7(20),15,17,18-헥사엔-4,10-디올,(10R)-(9CI))로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물은 높은 골아세포의 분화 촉진 작용 및 골아세포의 석회화 작용을 갖는 점으로부터 바람직하게 사용할 수 있다.
이하, 상기 식(Ⅱa)~식(Ⅱh)로 나타내어지는 화합물은 그들의 배당체도 포함해서 「아세로게닌 등」이라고 할 경우가 있다. 이러한 화합물 및 배당체는 필요에 따라 생리학적으로 허용되는 염, 수화물로서 이용할 수 있다. 염을 사용하면 후술하는 건강 식품, 기능성 식품 또는 의약 제제의 조제가 용이해진다는 이점이 있다.
상술한 상기 식(Ⅰa), 식(Ⅱa)~식(Ⅱh), 식(Ⅲa) 및 식(Ⅳa)는 목약나무(Acer nikoense Maximowicz), 복자기(Acer triflorum), 혈피단풍(Acer griseum), 사스래나무(Betula ermanii Cham.), 자작나무(Betula platyphylla), 큰잎자작(Betula maximowicziana), 물박달나무(Betula davurica Pall.), 오리나무(Alnus japonica Steud.), 및 보스웰리아 오밸리폴리오레이터(Boswellia ovalifoliolata)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수목의 건조 수피의 추출물로부터 얻을 수 있다.
목약나무는 별명을 장자나무라고도 하고, 아키타켄 및 아오모리켄을 제외한 혼슈 전역 및 시코쿠, 및 미야자키켄·카고시마켄을 제외한 큐슈의 산지에 자생한다. 일본 고유의 단풍나무과에 속하는 낙엽 고목으로, 자웅이주이다. 이 나무의 회색 수피를 건조시키고 달여서 세안약으로 하기 때문에 「목약나무」라고 불리고 있다.
목약나무의 역사는 오래전 센고쿠 시대에 키타오우미나 반슈우에서 눈병의 특효약으로서 평판이 나 있었다. 잎 부분에는 트리페노이드인 β-아밀린, 스테롤인 β-시토스테롤 배당체, 플라보놀인 케르세틴이나 그 배당체, 벤조산 유도체인 엘라그산, 타닌인 게라니인 등이 함유된다.
또한, 대 부분에는 상기의 β-시토스테롤 및 그 배당체, 쿠마린 유도체인 스코폴레틴, 배당체인 아세로시드 Ⅰ, 에피-로도덴드린 등이 함유된다.
또한, 수피 부분에는 잎에도 함유되어 있는 α-아밀린, β-시토스테롤 및 그 배당체, 스코폴레틴, 메틸헤마토메이트(Methyl hemato㎜ate), 로도덴드롤, 아세로게닌 , 카테킨, 에피-로도덴드린 등이 함유된다.
중국의 북부 및 조선을 원산으로 하는 복자기(Acer triflorum) 및 중국의 사천, 호북을 원산으로 하는 혈피단풍(Acer griseum)의 대의 수피로부터는 아세로시드 ⅠX 및 아세로시드 X가 얻어진다. 아세로시드 ⅠX를 산 가수분해함으로써 아세로게닌 G, 및 글루코오스 및 아피오스라는 당이 얻어진다.
사스래나무(Betula ermanii Cham.), 자작나무(Betula platyphylla), 큰잎자작(Betula maximowicziana), 및 물박달나무(Betula davurica Pall.)는 모두 자작나무과 자작나무속(Betula)에 속한다. 자작나무속에는 35종이 포함되고, 북반구의 온대~아한대에 걸쳐 널리 분포한다는 것이 알려져 있다.
자작나무(Betula platyphylla)는 홋카이도(해발 0~70Om) 및 기후켄으로부터 동쪽의 혼슈(해발 700m~1600m)에 분포하는 낙엽 고목이다. 자작나무로부터는 로도덴드린[rhododendrin, 베트로시드(betuloside)라고도 하는 경우가 있음], 아세로시드 Ⅶ, 아세로시드 Ⅷ, 아세로게닌 E, (-)-로도덴드롤, 15-메톡시-17-O-메틸-7-옥소아세로게닌 E, 및 아세로게닌 K 등이 얻어진다.
홋카이도 및 혼슈 츄우부에 분포하는 큰잎자작(Betula maximowicziana)은 별명, 마카바 또는 마칸바라고도 불린다. 큰잎자작의 내피로부터는 아세로게닌 E, 16-히드록시-17-0-메틸아세로게닌 E 등이 얻어진다.
사스래나무(Betula ermanii Cham.)는 일본에서는 홋카이도, 츄우부 북쪽의 혼슈, 시코쿠에 분포하고, 또한 국외에서는 한반도, 중국 동북부, 내몽고, 사할린, 쿠릴 열도, 캄차카에 분포한다. 사스래나무의 대의 내피로부터는 아세로게닌 E((3R)-3,5'-디히드록시-4'-메톡시-3',4"-옥소-1,7-디페닐-1-헵테논) 등이 얻어진다. 또한, 물박달나무(Betula davurica Pall.)는 일본에서는 홋카이도, 혼슈에 분포하고, 일본 외에서는 조선, 중국, 우수리, 아무르스카야 등에 분포한다. 물박달나무의 내피로부터는 아세로게닌 E, 17-O-메틸-7-옥소아세로게닌 E, 15-메톡시-17-O-메틸-7-옥소아세로게닌 E 등이 얻어진다.
오리나무(Alnus japonica Steud.)는 자작나무과 오리나무속에 속하고, 일본 전국에 분포한다. 오리나무의 열매로부터는 아세로게닌 L 등이 얻어진다. 인도 전역에 분포하는 보스웰리아 오밸리폴리오레이터(Boswellia ovalifoliolata)로부터는는 아세로게닌 C[3α-히드록셔스-12-엔(3α-hydroxyous-12-ene)] 등이 얻어진다.
본 발명은 또한 상술한 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체를 유효 성분으로서 함유하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제이다. 여기에서, 「유연체」에는 상기의 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 반량체, 이들의 배당체, 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 수화물이 포함된다. 또한, 본 발명의 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물은 치조골의 증가 작용도 갖는 것이다.
본 발명은 또한 상술한 식(Ⅳ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제이다. 여기에서, 「유연체」는 상기와 마찬가지이다. 또한, 이 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제도 치조골의 증가 작용을 갖는 것이다.
여기에서, 상기 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제 중에 있어서의 상기 유효 성분의 함량은 제제의 1용량당 0.1~100㎎인 것이 바람직하고, 0.1~50㎎인 것이 보다 바람직하며, 0.3~10㎎인 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제는 경구 투여 가능한 제형인 것이 바람직하고, 정제, 가루약, 캡슐제, 과립제, 환제, 트로키제, 액제, 및 액제를 함침시킨 구상의 겔제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본원 발명의 이러한 제형의 제제가 효과를 갖는 골질환으로서는 내인성 골질환, 외인성 골질환, 또는 영양 장해 중 어느 것에 기인하는 것이나 들 수 있다. 상기 내인성 골질환일 경우에는 골다공증, 골조송증, 고칼슘혈증, 고PTH혈증, 골파제트병, 관절염, 관절 류머티즘, 유방암의 골전이, 골연화증, 악성 종양, 및 영양 장해로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환에 기인하는 골조직의 취약화에 기인하는 것일 경우에 본 발명의 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 외인성 골질환일 경우에는 외상성 골절 또는 피로 골절 등일 경우에 바람직하게 사용할 수 있고, 치조골의 감소에 대해서도 바람직하게 사용할 수 있다.
특히, 골아세포의 분화가 촉진됨으로써 골형성이 촉진되기 때문에 이러한 골질환의 발증을 예방하고, 또는 증상을 완화시키는 점에서 치료 효과가 높다.
본 발명은 또한 상술한 각 화합물, 이들의 배당체, 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 기능성 식품이다. 본 발명의 기능성 식품은 목약나무를 비롯한 상술한 식물로부터의 추출물을 함유하고 있어도 좋다. 여기에서, 이들로부터의 추출물에 함유되는 이러한 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및 수화물은 상술한 바와 같다.
본 발명의 기능성 식품은 또한 골질환의 예방 및/또는 치료를 보조하기 위해 사용되는 것이 바람직하다. 여기에서, 상기 화합물, 그들의 생리학적으로 허용되는 염 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것의 함유량은 100g당 0.1~5㎎인 것이 바람직하고, 0.1~3㎎인 것이 보다 바람직하다. 이들의 함유량을 0.3~1㎎으로 하면 골질환의 예방 및/또는 치료를 보조하는 효과가 가장 높아진다.
본 발명은 또한 상술한 각 화합물, 이들의 배당체, 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 건강 식품이다. 본 발명의 건강 식품은 목약나무를 비롯한 상술한 식물로부터의 추출물을 함유하고 있어도 좋다. 여기에서, 이들로부터의 추출물에 함유되는 이러한 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및 수화물은 상술한 바와 같다.
상기 건강 식품은 골질환의 예방 및/또는 치료를 보조하기 위하여 사용되는 것이 바람직하다. 상기 화합물, 그들의 생리학적으로 허용되는 염 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것의 함유량은 100g당 0.1~5㎎인 것이 바람직하고, 0.1~3㎎인 것이 보다 바람직하다. 이들의 함유량을 0.3~1㎎으로 하면 골질환의 예방 및/또는 치료를 보조하는 효과가 가장 높아진다.
상술한 화합물, 이들의 배당체, 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것, 또는 목약나무를 비롯한 상술한 식물로부터의 추출물을 기능성 식품이나 건강 식품으로 함으로써 일상 생활 중에 있어서 골아세포의 분화를 촉진시키고, 골형성 촉진 작용을 갖는 소재를 용이하게 섭취하는 것이 가능해지게 된다.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면 우수한 골아세포의 분화를 촉진시켜 골형성을 촉진시킨다는 작용을 갖는 기능성 식품, 건강 식품, 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 및 골질환의 예방 및/또는 치료제가 제공된다.
도 1a는 MC3T3-E1 세포를 이용한 골아세포 분화에 대한 아세로시드 Ⅰ의 효과(ALP의 활성의 변화)를 나타내는 도면이다.
도 1b는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 아세로시드 B1의 효과(ALP의 활성의 변화)를 나타내는 도면이다.
도 1c는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 아세로게닌 A의 효과(ALP의 활성의 변화)를 나타내는 도면이다.
도 1d는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 (R)-아세로게닌 B의 효과(ALP의 활성의 변화)를 나타내는 도면이다.
도 2a는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 아세로시드 Ⅰ의 세포 독성(전체 세포 수의 변화)을 나타내는 도면이다.
도 2b는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 아세로시드 B1의 세포 독성(전체 세포 수의 변화)을 나타내는 도면이다.
도 2c는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 아세로게닌 A의 세포 독성(전체 세포 수의 변화)을 나타내는 도면이다.
도 2d는 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 (R)-아세로게닌 B의 세포 독성(전체 세포 수의 변화)을 나타내는 도면이다.
도 3은 도 1a와 같은 세포를 이용했을 때의 아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 B1, 아세로게닌 A 및 (R)-아세로게닌 B의 칼슘의 석회화에 대한 영향을 나타내는 도면이다.
도 4a는 후술하는 음성 대조군[둘베코 변법 인산 완충 생리식염수를 함침시킨 아가로오스 비드로즈(이하, 「D-PBS 함침 비드」라고 함)를 매입한 군)]에 있어서 적출치의 이식 배양 후의 상태를 나타내는 실체 현미경 사진상이다.
도 4b는 시료 투여군[아세로게닌 A를 함침시킨 아가로오스 비드(이하, 「아세로게닌 A 함침 비드」라고 함)를 매입한 군]에 있어서 적출치의 이식 배양 후의 상태를 나타내는 실체 현미경 사진상이다.
이하에 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 제 1 형태는 하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물이다.
Figure 112009006744903-PCT00018
식(Ⅰ) 중 R1은 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이고; R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 산소원자, 히드록시기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이며; R5는 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이거나, 다른쪽 아릴기의 헵틸렌기에 대하여 메타 위치에 결합되어 환을 형성해도 좋다. 또한, 2개의 아릴기가 각각 헵틸렌기에 대하여 메타 위치끼리 결합되어 환을 형성해도 좋다.
또한, R5가 다른쪽 아릴기와 결합되어 환을 형성하고 있지 않을 경우에는 R3은 히드록시기이고, R1, R2, R4 및 R5는 모두 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
여기에서, 상기 식(Ⅰ)의 R5가 다른 아릴기의 헵틸렌기에 대하여 메타 위치에 결합되어 환을 형성하고 있을 경우에는 하기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 화합물이 되고, 상기 식(Ⅰ)의 2개의 아릴기가 각각 헵틸렌기에 대하여 메타 위치의 탄소 사이에서 결합되어 환을 형성하고 있을 경우에는 하기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물이 된다.
Figure 112009006744903-PCT00019
여기에서, 식(Ⅱ) 중 R1은 수소원자 또는 글리코실기인 것이 바람직하고; R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 산소원자, 히드록시기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기인 것이 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00020
여기에서, 식(Ⅲ) 중 R1 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 것이 바람직하다.
또한, 이러한 화합물은 필요에 따라 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 배당체를 이용할 수 있는데, 특히 수용성이 높은 염, 예를 들면 염산염 등을 형성할 경우에는 이러한 염을 사용하면 보다 높은 골아세포의 분화 및 골형성의 촉진이라는 효과가 발휘된다.
본 발명은 또한 하기 식(Ⅳ)로 나타내어지는 반량체 화합물, 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물이다.
Figure 112009006744903-PCT00021
여기에서, 식(Ⅳ) 중 R1은 수소원자, R2는 히드록시기 또는 메틸기인 것이 바람직하다.
상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물로서는 하기 식(Ⅰa)로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다.
Figure 112009006744903-PCT00022
또한, 상기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 화합물 및 그 유연체로서는 하기 식(Ⅱa)로 나타내어지는 아세로게닌 A(Acerogenin A), 하기 식(Ⅱb)로 나타내어지는 (R)-아세로게닌 B((R)-Acerogenin B), 하기 식(Ⅱc)로 나타내어지는 아세로시드 Ⅰ(Aceroside I), 하기 식(Ⅱd)로 나타내어지는 아세로시드 B1(Aceroside B1), 하기 식(Ⅱe)로 나타내어지는 아세로시드 Ⅲ(Aceroside Ⅲ), 하기 식(Ⅱf)로 나타내어지는 아세로시드 D(Aceroside D), 하기 식(Ⅱg)로 나타내어지는 아세로시드 Ⅳ(Aceroside Ⅳ), 하기 식(Ⅱh)로 나타내어지는 아세로시드 M(Aceroside M)을 들 수 있고, 골아세포 분화를 촉진시켜 골형성을 촉진시키는 활성이 높은 점으로부터 이들을 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112009006744903-PCT00023
Figure 112009006744903-PCT00024
Figure 112009006744903-PCT00025
Figure 112009006744903-PCT00026
Figure 112009006744903-PCT00027
Figure 112009006744903-PCT00028
Figure 112009006744903-PCT00029
Figure 112009006744903-PCT00030
상기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물 및 그 유연체로서는 하기 식(Ⅲa)로 나타내어지는 아세로게닌 K(Acerogenin K), 또한, 하기 식(Ⅳa)로 나타내어지는 (+)-로도덴드롤(Rhododendrol)을 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112009006744903-PCT00031
Figure 112009006744903-PCT00032
또한, 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 수화물, 이들의 배당체는 상술한 바와 같다.
상술한 각종 디아릴헵타노이드 화합물, 그들의 반량체 화합물, 및 그들의 유연체(화합물 등)는 단독으로 본 발명의 의약 조성물의 제조에 사용할 수도 있고, 필요에 따라 2종 이상을 적절히 조합시켜 사용해도 좋다.
상술한 식(Ⅰ)~식(Ⅳa)로 나타내어지는 화합물 및 그들의 유연체는 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조하고, 입수해도 좋으며, 시판품을 구입하여 사용해도 좋다. 또한, 상기 디아릴헵타노이드 화합물, 그들의 반량체 화합물, 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 수화물, 및 이들의 배당체는 상술한 식물 재료로부터 추출, 단리함으로써 입수할 수도 있다. 목약나무로부터 Aceroside I, Aceroside Ⅲ, Aceroside B1 등을 단리하는 방법의 일례를 나타낸다.
목약나무의 수피을 채취하여 건조한다. 이것을 분쇄하여 n-헥산 등의 다른 소수성이 높은 유기 용매로 지용성이 높은 성분의 추출을 행한 후, 추출 잔사를 메탄올 등의 용매로 추출을 행한다. 추출은 실온에서 행하는 것이 바람직하다. 추출물을, 예를 들면 물과 아세트산 에틸 등의 유기 용매로 분배하여 유기상과 수상을 얻는다.
유기상을 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 예를 들면 n-헥산-아세트산 에틸 및 아세트산 에틸-메탄올을 용리액으로서 이용하여 순차 용리액의 극성을 높여 용출을 행하고, 분획한다. 여기에서 얻어진 획분 중 1개의 획분(예를 들면, 획분9)으로부터 이하와 같은 방법을 이용함으로써 상술한 식(Ⅱc)~식(Ⅱe) 및 식(Ⅱg)에 나타내는 바와 같은 배당체를 얻을 수 있다. 또한, 배당체가 얻어지는 획분과는 다른 획분(예를 들면, 획분7)으로부터 상술한 식(Ⅰa), 식(Ⅱa), 식(Ⅱb), 식(Ⅲa) 및 식(Ⅳa)에 나타내는 바와 같은 화합물을 이하와 같은 순서를 채용함으로써 얻을 수 있다.
상기 배당체를 얻기 위해서는 상기 1개의 획분(획분9)을 또한 아세트산 에틸-메탄올을 용리액으로 하는 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 제공한다. 얻어진 획분 중 일부(예를 들면, 획분9-2)를 옥타데실실릴(ODS)화 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 제공한 후, 또한 ODS화 실리카겔 칼럼-고속 액체 크로마토그래피(HPLC)(전개 용매 아세토니트릴:물=3:7, 유속 3.0㎖/㎖)로 분리시킴으로써 상술한 식(Ⅱc)~식(Ⅱe) 및 식(Ⅱg)으로 나타내어지는 바와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 기타의 획분(획분7)을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분획하고, 이 획분 중 일부(예를 들면, 획분7-1과 7-2)를 HPLC(ODS화 실리카겔 칼럼 사용)에 제공하여 메탄올-물을 용리액으로서 이용하면 상술한 식(Ⅰa), 식(Ⅱa), 식(Ⅱb), 식(Ⅲa) 및 식(Ⅳa)로 나타내어지는 바와 같은 화합물을 분취할 수 있다.
이상과 같이 해서 목약나무의 추출물로부터 상기 각 식으로 나타내는 바와 같은 화합물 및 그 유연체를 얻을 수 있다. 상술한 것 외의 식물을 이용할 경우에도 마찬가지로 해서 상기 각 식으로 나타내는 바와 같은 화합물 및 그 유연체를 얻을 수 있다.
얻어진 성분은 질량 분석(MS), 핵자기 공명 분석(NMR) 등에 제공하여 각종 스펙트럼 데이터를 얻고, 이들을 문헌값과 비교함으로써 어떤 화합물 등인지를 동정(同定)할 수 있다.
이상한 바와 같이 해서 얻어진 상기 식(Ⅰ)~식(Ⅳa)로 나타내어지는 화합물, 생리학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 이들의 혼합물은 이하와 같이 해서 의약 조성물로 할 수 있다.
아세로시드 Ⅰ을 단독으로 의약 조성물로 할 경우에는 상술한 바와 같이 얻어진 화합물, 생리학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 이들의 혼합물을 상법(常法)에 따라서 처리하고, 후술하는 부형제 등과 혼합하여 의약 조성물로 하면 된다.
또한, 아세로시드 Ⅰ과 다른 디아릴헵타노이드 화합물 등, 특히 각종 아세로게닌을 조합시켜 사용할 경우에는 아세로시드 Ⅰ을 1로 했을 때에 다른 아세로게닌을 0.1~10의 비율로 하여 적절히 혼합하고, 이 혼합물을 아세로시드 Ⅰ 단독인 경우와 마찬가지로 하여 의약 조성물로 하면 된다.
본 발명의 제 2 실시 형태는 상술한 의약 조성물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제이다. 이러한 의약 제제로서는 주사제, 좌약, 에어로졸제, 경피 흡수제 그 외의 비경구제, 정제, 가루약, 캡슐제, 환제, 트로키제, 액제 그 외의 제형의 제제를 들 수 있다. 여기에서, 상기 정제에는 당의정, 코팅정, 구강정이 포함되 고, 캡슐제에는 경캡슐제, 연캡슐제 쌍방이 포함된다. 또한, 과립제에는 코팅된 과립제도 포함된다. 또한, 상기 액제에는 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등이 포함되고, 시럽제에는 드라이 시럽도 포함된다.
그 외의 제형의 제제에는 상기의 의약 조성물을 액상으로 한 것, 또는 상기의 액제를 아가로오스 비드에 함침시킨 겔제 등도 포함된다. 또한, 상술한 각 제제에는 서방화(徐放化)되어 있지 않은 것, 서방화된 것 쌍방이 포함된다.
이러한 제제는 공지의 제제학적 제법에 따라 제제를 제제할 때에 약리학적으로 허용될 수 있는 일본 약국방에 기재된 담체, 부형제, 붕괴제, 활택제, 착색제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
이러한 담체나 부형제로서는, 예를 들면 유당, 포도당, 백당, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 결정 셀룰로오스, 감초 가루, 용담 가루 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 전분, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 시럽, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 가루, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 탄산수소나트륨, 아르긴산 나트륨 등, 활택제로서는 예를 들면 스테아린산 마그네슘, 탤크, 수소 첨가 식물유, 마크로골 등을 사용할 수 있다.
착색제, 의약품에 첨가하는 것이 허용되어 있는 것이면 사용할 수 있고, 특 별히 한정되지 않는다. 또한, 이들 이외에 교미제(矯味劑), 교취제(矯臭劑) 등도 필요에 따라 적절히 사용할 수 있다.
정제 또는 과립제로 할 경우에는, 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 정제 셸락, 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 프탈산 셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트, 메타아크릴산 중합체 등을 이용하여 코팅해도 좋고, 복수층으로 코팅할 수도 있다.
또한, 과립제나 분제를 에틸셀룰로오스나 젤라틴과 같은 캡슐에 채워 넣어 캡슐제로 할 수도 있다.
상기 화합물, 또는 그들의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 수화물을 이용하여 주사제를 조제할 경우에는 필요에 따라 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가할 수도 있다.
상술한 바와 같은 골질환 예방 및/또는 치료제를 환자에게 투여할 경우에는 투여량은 환자의 증상의 위독함, 연령, 체중, 및 건강 상태 등의 제조건에 따라 다르다. 일반적으로는, 성인 1일당 1㎎/㎏~2,000㎎/㎏, 바람직하게는 1㎎/㎏~1,000㎎/㎏ 정도를 경구 또는 비경구적으로, 1일 1회 또는 그 이상의 회수에 걸쳐 투여하면 된다. 상기와 같은 제조건에 따라 투여의 횟수 및 양을 적절히 증감시키면 된다.
또한, 치조골을 형성시킬 필요가 있는 환자에게 투여할 경우에는, 예를 들면 아가로오스 비드 등에 상술한 정제물 및 조(粗)정제물을 액상으로 하거나, 또는 액 제를 함침시켜 환부에 외과적으로 매입하면 된다.
아세로시드 Ⅰ 단독, 또는 아세로시드 Ⅰ과 다른 디아릴헵타노이드 화합물 등, 예를 들면 로도덴드롤을 함유하는 의약 조성물이 유효 성분으로서 제제 중에 함유될 경우에는, 상기 조성물 중에 있어서의 아세로시드 Ⅰ의 함유량은 0.1~100㎎인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1~50㎎, 더욱 바람직하게는 0.3~10㎎이다.
유효 성분인 아세로시드 Ⅰ이나 다른 디아릴헵타노이드 화합물 등의 함유량이 하한값 미만에서는 골흡수 형성 촉진 작용이 충분히 발휘되지 않고, 반대로 상한치를 초과하여 첨가하여도 첨가량에 걸맞는 효과가 발휘되지 않는다. 또한, 상한치를 초과하면 생체에 대하여 바람직하지 않은 부작용을 야기할 우려가 있는 것에 의한다.
상술한 본 발명의 조성물을 필요에 따라 적절히 첨가함으로써 본 발명의 제 3 실시 형태인 골질환의 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 기능성 식품, 또는 본 발명의 제 4 실시 형태인 건강 식품을 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「기능성 식품」이란 그 식품 자체가 본래 함유하고 있는 영양소에 의해 그 식품을 섭취한 자에게 공여할 수 있는 이상의 이익을 줄 수 있는 성분을 함유하는 식품을 말한다.
또한, 「건강 식품」이란 건강의 유지·증진에 도움이 되는 성분을 추출하여 제조한 조(粗)생성물 또는 정제물을 주성분으로 하는 분말, 과립제, 정제, 캡슐제를 말하고, 평소 부족하기 쉬운 영양 성분의 섭취를 보조하는 보충 제(supplement)도 포함하는 것으로 한다.
상술한 본 발명의 조성물은, 예를 들면 빵, 쿠키 및 비스켓, 쌀밥 첨가용 보리 및 잡곡, 우동, 메밀국수, 파스타 그 외의 면류, 치즈, 요구르트 그 외의 유제품, 잼, 마요네즈, 된장, 간장 그 외의 대두 제품, 차, 커피 및 코코아, 청량음료, 과실음료 그 외의 비알코올성 음료, 약용 술 그 외의 알코올성 음료, 캔디, 초콜렛 그 외의 스낵 과자, 츄잉검, 전병, 양갱 그 외의 대두를 원료로 하는 과자 등에 첨가하여 기능성 식품으로 할 수 있다.
또한, 상기 요구르트, 간장, 음료 등에 첨가할 경우에는 이들 중에서 본 발명의 조성물이 결정화되어 침전되지 않도록 하기 위해 용해 조제나 안정화제를 적절히 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합해서 상법에 따라 분제, 과립제, 정제, 캡슐제로 함으로써 건강 식품으로 할 수 있다.
여기에서, 본 발명의 조성물을 분말로 하기 위해서는 생성 과정에서 얻어진 추출물을 농축시키고, 동결 건조, 스프레이 드라이, 진공 건조 등의 방법을 이용하여 건조시키며, 샘플밀, 블렌더, 믹서 등에 의해 건조 고체를 분쇄하면 된다. 또한, 필요에 따라 콘스타치, 감자 전분, 덱스트린, 시클로덱스트린, 굴껍질 분말 등을 첨가해도 된다.
또한, 상기한 바와 같이 해서 얻은 분말에 적절히 상술한 결합제를 첨가하여 타정해서 정제로 할 수도 있다. 정제로 한 후에 상술한 백당 또는 젤라틴 등의 코팅제를 이용하여 당의정으로 해도 좋고, 다른 코팅제를 이용하여 장용제 등으로 할 수도 있다.
또한, 상술 한 바와 같이 하여 얻은 분말을 상법에 따라 과립으로 해서 과립제를 제조할 수도 있다. 또한, 상기 분말이나 과립을 상술한 캡슐에 적당량 충전시킴으로써 캡슐제로 할 수도 있다.
(실시예)
이하에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 하등 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 디아릴헵타노이드 화합물 등의 정제 및 동정
아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 B1, 아세로게닌 A 및 (R)-아세로게닌 B를 이하와 같이 하여 정제했다.
(1-1) 칼럼 크로마토그래피용 추출물의 조제
목약나무의 건조 수피(450g)를 n-헥산 2.5ℓ로 3회 추출하고, 여과로 잔사를 제거했다. 이어서, 감압 하에서 여과액의 용매를 증류 제거하여 n-헥산 추출물(3.4g)을 얻었다. n-헥산으로 추출하여 여과한 잔사를 메탄올 2.5ℓ로 3회 더 추출하고, 여과해서 잔사를 제거했다. 이어서, 감압 하에서 여과액의 용매를 증류 제거하여 메탄올 추출물(63.6g)을 얻었다.
메탄올 추출물을 아세트산 에틸:물=1:1의 혼합 용매로 추출하여 유기상(아세트산 에틸상, 26.2g)과 수상을 얻었다. 수상을 n-부탄올로 더 추출하여 유기상(n-부탄올상, 26.6g) 및 수상(4.5g)을 얻었다.
(1-2) 아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 Ⅲ, 아세로시드 B1의 정제
아세트산 에틸상(25g)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공해서 기울기 용출용의 용리액을 이용하여 용출을 행했다. 용리액으로서는 n-헥산:아세트산 에틸과 아세트산 에틸:메탄올을 이용했다. 처음으로, n-헥산:아세트산 에틸을 이용하여 n-헥산:아세트산 에틸=1:0~0:1까지 순차 용리액의 극성을 높여 용출을 행하고, 이어서, 아세트산 에틸:메탄올 대신 아세트산 에틸:메탄올=1:0~0:1까지 순차 용매의 극성을 높여 용출을 행했다.
Fr.1~9로 분획하여 Fr.9를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공했다. 용리액으로서 아세트산 에틸:메탄올을 이용하여 아세트산 에틸:메탄올=4:1~0:1까지 순차 용리액의 극성을 높여 용출을 행했다. Fr.9-1~9-5로 분획했다.
Fr.9-2를 ODS 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 Fr.9-2-1과 9-2-2로 분획했다. Fr.9-2-2를 다시 ODS 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 Fr.9-2-2-1~Fr.9-2-2-5 로 분획했다. 그 중, Fr.9-2-2-4 및 Fr.9-2-2-5를 HPLC에 제공하여 하기의 용출 조건 1로 용출시켜 아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 Ⅲ, 아세로시드 B1을 분리했다.
<용출 조건 1>
칼럼 : Pegasil ODS-Ⅱ 10Φ×250㎜
용리액 : MeCN:H2O=3:7
유속 : 3.0㎖/min
아세트산 에틸상인 Fr.7을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 Fr.7- 1~7-11로 분획했다. 이들 획분 중 Fr.7-1 및 7-2를 HPLC에 제공하여 이하의 용출 조건 2로 용출시켜 아세로게닌 A, (R)-아세로게닌 B, 아세로게닌 K, (-)-센트롤로볼, 및 (+)-로도덴드롤을 분리하여 얻었다.
<용출 조건 2>
칼럼 : PEGASIL ODS-Ⅱ 10Φ×250㎜
용리액 : MeOH:H2O=65:35(AcOH 0.1%)
유속 : 3.0㎖/min
(1-3) 얻어진 화합물 및 배당체의 동정
상기한 바와 같이 하여 얻어진 각 화합물 및 배당체는 각종 스펙트럼를 문헌값과 비교함으로써 동정했다.
(1-3-1) 아세로시드 Ⅰ의 스펙트럼 데이터
HR-FAB-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(1)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
HR-FAB-MS : C25H32O8Na[M+Na]+483.19950, m/z 297 [M-C6H11O5]-,
1H-NMR(400㎒, C5D5N)δ:1.00(1H, m, 9-H), 1.12(1H, m, 10-H), 1,26(2H, m, 8,9-H), 1.39(1H, m, 10-H), 1.50(1H, m, 8-H), 1.71(1H, m, 12-H), 2.13(1H, m, 12-H), 2.42(2H, m, 7-H2), 2.75(1H, m, 13-H), 2.94(1H, m, 13-H), 3. 53(1H, m, 11-H), 4.18(1H, m, 5'-H), 4.43(4H, m, 2',3',4',6'-H), 4.59(1H, dd, J=11.8, 1.7㎐, 6'-H), 5.85(1H, d, J=6.6㎐, 1'-H), 5.94(1H, d, J=1.0㎐, 6-H), 6.69(1H, dd, J=8.0, 1.0㎐, 4-H), 6.97(1H, dd, J=8.1, 2.2㎐, 16-H or 18-H), 7.21(1H, d, J=3.7㎐, 15-H or 19-H), 7.24(1H, d, J=2.2㎐, 16-H or 18-H), 7.29(1H, dd, J=8.3, 1.7㎐, 15-H or 19-H), 7.55(1H, d, J=8.3㎐, 3-H).
(1-3-2) 아세로시드 Ⅲ의 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(2)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
ESI-MS : m/z 615 [M+Na]+, 591 [M-H]-,
1H-NMR(400㎒, C5D5N)δ:0.86(1H, m, 9-H), 1.08(2H, m, 9,12-H), 1.22(1H, m, 8-H), 1.43(1H, m, 8-H), 1.54(2H, m, 10,12-H), 2.36(2H, m, 7,10-H), 2. 50(1H, m, 7-H), 2.87(1H, m, 13-H), 3.14(1H, m, 13-H), 3.57(1H, m, 11-H), 4.02(1H, m, 2'-H), 4.11(2H, m, 4',5'-H), 4.14(2H, s, 5"-H), 4.23(2H, m, 3',6'-H), 4.35(1H, d, J=9.3㎐, 4"-H), 4.60(1H, d, J=9.3㎐, 4"-H), 4.77(1H, d, J=2.1㎐, 2"-H), 4.80(2H, m, 1',6'-H), 5.75(1H, d, J=2.4㎐, 1"-H), 5.99(1H, d, J=2.1㎐, 6-H), 6.72(1H , dd, J=7.9, 2.1㎐, 4-H), 7.22(3,16,18-H), 7.27(1H, d, J=7.9㎐, 15-H or 19-H), 7.75(1H, d, J=8.2㎐, 15-H or 19-H).
(1-3-3) 아세로시드 B1의 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(3)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
ESI-MS : m/z 483 [M+Na]+, 495[M+C1]-,
1H-NMR(400㎒, C5D5N)δ:0.96(1H, m, H-10), 1.18(1H, m, H-11), 1.48(3H, m, H-10,11 and 12), 1.66(1H, m, H-8), 1.68(1H, m, H-12), 1.73(1H, m, H-8), 2.48(1H, m, H-13), 2.64(1H, m, H-13), 2.69(1H ,m, H-7), 2.99(1H, m, H-7), 5.82(1H, d, J=4.4㎐, H-1'), 6.73(1H, d, J=8.1㎐, H-4), 6.91(1H, d, J=8.3㎐, H-16 or 18), 7.11(1H, d, J=8.3㎐, H-15 or 18), 7.54(1H, d, J=8.3㎐, H-3).
(1-3-4) 아세로게닌 A 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(1)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
ESI-MS : m/z 321 [M+Na]+, 297[M-H]-,
1H-NMR(400㎒, C5D5N)δ:1.01(1H, m, H-9), 1.13(1H, m, H-10), 1.28(2H, m, H-8 and 9), 1.40(1H, m, H-10), 1.53(1H, m, H-8), 1.72(1H, m, H-12), 2.14(1H, m, H-12), 2.47(2H, m, H2-7), 2.76(1H, m, H-13), 2.95(1H, m, H-13), 3.54(1H, m, H-11), 5.97(1H, d, J=2.0㎐, H-6), 6.75(1H, dd, J=8.1, 2.0㎐, H-4).
(1-3-5) (R)-아세로게닌 B의 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(3)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
ESI-MS : m/z 321 [M+Na]+, 297 [M-H]-,
1H-NMR(400㎒, C5D5N)δ:0.79(1H, m, H-10), 1.00(1H, m, H-11), 1.23(1H, m, H-10), 1.30(1H, m, H-11), 1.50(2H, m, H2-8), 1.53(1H, m, H-12), 1.76(1H, m, H-12), 2.57(1H, m, H-7), 2.63(2H, m, H-7 and 13), 2.80(1H, m, H-13), 3.07(1H, m, H-9), 5.57(1H, d, J=1.8㎐, H-6), 6.63(1H, dd, J=8.2, 1.8㎐, H-4), 6.84(1H, d, J=8.2㎐, H-3), 6.93(1H, dd, J=2.5, 8.2㎐, H-16 or 18), 7.13(1H, dd, J=2.5, 8.2㎐, H-18 or 16), 7.23(1H, dd, J=2.1, 8.2㎐, H-15 or 19), 7.30(1H, dd, J=2.1, 8.2㎐, H-19 or 15).
(1-3-6) 아세로게닌 K의 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(4)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
ESI-MS : m/z 297 [M-H]-,
1H-NMR(400㎒, C5D5N)δ:1.45(1H, m, 11-H), 1.74-1.83(2H, m, 11,12-H), 1.90(1H, m, 10-H), 1.95-2.10(3H, m, 8,10,12-H), 2.46(1H, m, 8-H), 2.51(1H, m, 13-H), 2.88(1H, d, J=16.8㎐, 13-H), 3.00(1H, d, J=17.1㎐), 3.34(1H, m, 7-H), 4.49(1H, t, J=9.5㎐, 9-H), 7.13-7.22(4H, m, 4,5,15,16-H), 7.48(1H, br.s, 18-H), 7.6(br.s, 19-H : overlapped with solvent signal).
(1-3-7) (-)-센트롤로볼의 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(5)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
ESI-MS : m/z 323 [M+Na]+, 299[M-H]-,
1H-NMR(600㎒, C5D5N)δ:1.58(1H, m, 5-H), 1.68(2H, m, 4 and 6-H), 1.72(3 H, m, 4, 5 and 6-H), 1.98(2H, m, 2-H2), 2.61(2H, m, 7-H2), 2.89(1H, m, 1-H), 3.04(1H, m, 1-H), 3.88(1H, br.d, J=3.8㎐, 3-H), 7.16(2H, d, J=8.6㎐, 3" and 5"-H), 7.18(2H, d, J=8.6㎐, 3' and 5'-H), 7.19(2H, d, J=8.9㎐, 2" and 3"-H), 7.29(2H, d, J=8.2㎐, 2' and 6'-H), 13C-NMR(150㎒, C5D5N)δ26.0(5-C), 31.9(1-C), 32.5(6-C), 35.5(7-C), 38.4(4-C), 40.8(2-C), 70.3(3-C), 116.2(3' and 5'-C or 3" and 5"-C), 116.3(3" and 5"-C or 3' and 5'-C), 129.9(2' and 6'-C or 2" and 6"-C), 130.3(2" and 6"-C or 2' and 6'-C), 133.5(1"-C), 133.8(1'-C), 157.0(4' and 4"-C).
(1-3-8) (+)-로도덴드롤의 스펙트럼 데이터
ESI-MS 및 1H-NMR(400㎒, C5D5N)에 의한 분석으로 얻어진 스펙트럼 데이터를 참고 문헌(6)에 기재된 데이터와 대조하여 동정했다.
<참고 문헌>
(1) M. Nagai, M. Kubo, M. Fujita, T. Inoue and M. Matsuo, Studies on the Constituents of Aceraceae Plants. Ⅱ. Structure of Aceroside I, a Glucoside of a Novel Cyclic Diarylheptanoid from Acer nikoense Maxim., Chem. Pharm. Bull., 26, 2805-2810(1978).
(2) M. Nagai, M. Kubo, K. Takahashi, M. Fujita, and T. Inoue, Studies on the Constituents of Aceraceae Plants. V. Two Diarylheptanoid Glycosides and an Arylbutanol Apiosylglucoside from Acer nikoense., Chem. Pharm. Bull., 31, 1923-1928(1983).
(3) T. Morikawa, J. Tao, I. Toguchida, H. Matsuda and M. Yoshikawa, Structures of New Cyclic Diarylheptanoids and Inhibitors of Nitric Oxide Production from Japanese Folk Medicine Acer nikoense, J. Nat. Prod., 66, 86-91(2003).
(4) S. Nagumo, S. Ishizawa, M. Nagai and T. Inoue, Studies on the Constituents of Aceraceae Plants. XⅢ. Diarylheptanoids and Other Phenolics from Acer nikoense, Chem. Pharm. Bull., 45, 1086-1089(1996).
(5) M. Nagai, N. Ke㎚ochi, M. Fujita, N. Furukawa and T. Inoue, Studies on the Constituents of Aceraceae Plants. VI. Revised Stereochemistry of (-)-Centrolobol, and New Glycosides from Acer nikoense, Chem. Pharm. Bull., 34, 1056-1060(1986).
(6) B. Das, P. S. Rao, K. V. N. S. Srinivas and J. S. Yadav, Stereospecific Synthesis and Absolute Configuration of (+)-Rhododendro1, Phytochemistry, 33, 1529-1530(1993).
(실시예 1) 골아세포 분화의 검토
(1) 시약 등
아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 B1, 아세로게닌 A 및 (R)-아세로게닌 B는 상기한바와 같이 하여 정제하고 동정한 것을 사용했다. MC3T3-E1 세포(쥐 전골아세포주)는 RIKEN Cell Bank로부터 구입했다. 아스코르빈산, β-글리세로인산, 염화마그네슘은 SIGMA사로부터 구입했다. 또한, α-MEM은 INVITROGEN사(카탈로그 번호 11900-024)로부터 구입했다. 96웰 마이크로 플레이트 및 100㎜Φ 디쉬는 Nunc사(카탈로그 번호 161093, 동 172958)로부터 구입했다.
p-니트로페닐인산, 나프톨 AS-MX 인산, 퍼스트 블루 BB염 및 알리자린 레드 S는 SIGMA사로부터 구입했다. 아스코르빈산, 글리세로인산, 메탄올, 주석산, 시트르산, 아세트산 나트륨, 수산화나트륨, 포르말린, 및 에탄올은 와코 쥰야쿠 코교(주)로부터 구입했다. MTT[3-(4,5-Dimethyl-2-thizaolyl)-2,5-diphenyl-2H- tetrazolium Bromide] 시약은 와코 쥰야쿠 코교(주)로부터 구입했다. 셀 카운팅 키트-8은 도진 카가쿠(주)로부터 구입했다.
(2) 골아세포 분화에 대한 검토
쥐 전골아세포주인 MC3T3-E1 세포를 α-MEM에 현탁하여 96웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 4×103cells/well이 되도록 뿌리고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터 중에서 2일간 전배양했다. 전배양 개시 3일째에 각 농도의 시험 샘플과 50㎍/㎖ 아스코르빈산 및 10mM의 β-글리세로인산을 함유하는 α-MEM으로 배지를 교환하여 7일간~21일간 본배양했다. 또한, 본배양 중에도 3~4일마다 배지를 교환했다.
배양 종료 후, 메탄올로 세포를 고정하여 디쉬를 건조 후, 골아세포의 초기의 분화 마커 효소인 알칼리 포스파타아제(ALP)의 활성을 측정함과 아울러 ALP 염색을 행했다.
ALP 활성의 측정에는 6.7mM의 p-니트로페닐인산을 기질로서 함유하고 2mM의 염화마그네슘 및 100mM의 트리스-염산을 함유하는 pH8.5의 완충액을 사용했다. 이 완충액을 각 웰에 100㎕씩 넣어 37℃에서 30분 반응시킨 후에 100㎕의 0.1N 수산화나트륨을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 플레이트 리더로 405㎚의 흡광도를 측정하고, 그 흡광도를 ALP 활성으로 했다.
ALP 염색은 0.1㎎/㎖ 나프톨 AS-MX 인산, 0.6㎎/㎖의 퍼스트 블루 BB염을 함유하고 2mM의 염화마그네슘 및 100mM의 트리스-염산을 함유하는 pH8.5의 완충액을 각 웰에 50㎕씩 넣고, 실온에서 30분~1시간 반응시켜서 염색했다.
또한, 세포 독성은 상기와 같은 조건에서 배양 후, 셀 카운팅 키트-8 또는 MTT를 이용하여 정법에 의해 측정했다.
골아세포의 석회화는 알리자린 레드 S 염색으로 확인했다.
골아세포 분화에 대한 아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 B1, 아세로게닌 A, (R)-아세로게닌 B의 효과를 도 1a~d에 나타낸다. 이들 4종류의 화합물 및 배당체는 모두 ALP 활성을 상승시키고, 골아세포의 초기 분화를 촉진시키는 것이 나타내어졌다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 아세로시드 Ⅰ을 첨가하면 농도 의존적으로 ALP 활성이 상승했는데, 다른 3종류를 첨가한 경우에는 30μM까지는 농도 의존적으로 ALP 활성이 상승됐지만, 100μM에서는 활성의 저하가 보여졌다.
(3) 세포 독성에 대한 검토
세포 독성은 상기 (2)과 같은 조건에서 MC3T3-E1 세포를 배양한 후, 셀 카운팅 키트-8 또는 MTT를 이용하여 정법에 의해 측정했다. 결과를 도 2a~d에 나타낸다.
도 2a 및 2c에 나타낸 바와 같이, 아세로시드 Ⅰ 및 아세로게닌 A를 첨가해도 세포 수에는 거의 영향은 보여지지 않았지만, 고농도가 되면 약간 세포 수가 감소하는 경향이 보여졌다. 이는 골아세포의 분화가 촉진된 결과 세포의 증식이 억제된 것이고, 세포 독성에 의한 것은 아니라고 생각되었다.
또한, 도 2b 및 2d에 나타낸 바와 같이, 아세로시드 B1 및 (R)-아세로게닌 B를 첨가한 경우에는 30μM까지는 세포 수의 감소는 보여지지 않고, 100μM까지는 세포 수에는 거의 영향은 보여지지 않았다. 따라서, 상기 ALP 활성의 상승은 이들의 화합물이 골아세포의 분화를 선택적으로 촉진시킨 것을 나타내고 있다.
(4) 골아세포에 의한 칼슘의 석회화에 대한 검토
골아세포에 의한 칼슘의 석회화에 대한 상기 4종류의 화합물 및 배당체의 효과를 도 5에 나타낸다. 도 5에 나타내어지는 바와 같이, 대조에서는 알리자린 레드 S에 의해서도 거의 염색되지 않았다. 한편, 상기 화합물 및 배당체로 처리를 행하면 현저한 염색이 확인되고, 이들은 골아세포 분화를 촉진시켜 칼슘의 석회화도 항진시킨다는 것이 나타내어졌다.
또한, 이들 칼슘의 석회화 활성의 강도는 (R)-아세로게닌 B>아세로시드 Ⅰ≒아세로게닌 A>아세로시드 B1 순번으로 되어 있었다.
또한, 염색을 행했을 때의 염색의 진함에 따라 이들에 의한 이 칼슘의 석회화의 항진은 농도 의존적인 경향이 있다는 것이 나타내어졌다.
이상으로부터, 아세로시드 Ⅰ, 아세로시드 B1, 아세로게닌 A 및 (R)-아세로게닌 B는 골아세포의 분화를 촉진시킴으로써 골형성을 촉진시킨다고 생각된다. 따라서, 골감소성이 많은 질환, 예를 들면 골조송증, 관절 류머티즘, 치주병, 파제트병, 암의 골전이 등의 예방에 유용하고, 또한 이들에 대하여 치료를 행할 때에 거의 부작용이 없으며, 높은 치료 효과를 발휘하는 것을 기대할 수 있다.
(실시예 2)
(1) 시약 등
둘베코 변법 인산 완충 생리식염수(Dulbecco's phosphate buffered saline,이하 「D-PBS」라고 할 경우가 있음)는 다이닛폰 세이야쿠(주)로부터 구입했다. Affi-Gel 아가로오스 비드(아피겔 헤파린 카탈로그 번호:15306173)은 BioRad사로부터 구입했다.
생후 5일령의 C57BL/6 마우스는 산쿄 라보 서비스(주)로부터 구입했다. 또한, 호스트 마우스로서는 성체 마우스의 기관에 있어서 신장 및 전안방은 면역 응답이 매우 적은 조직인 것이 알려져 있어서 상기 이식 배양 실험에 있어서는 특별히 누드마우스를 사용할 필요는 없기 때문에 산쿄 라보 서비스(주)로부터 구입한 생후 10~15주령의 C57BL/6 마우스(암컷)를 2마리 1군으로서 사용했다.
(2) 아세로게닌 A 함침 아가로오스 비드의 조제
아세로게닌 A를 함침시킨 아가로오스 비드(이하, 「아세로게닌 A 함침 비드」라고 함)를 이하와 같이 하여 조제했다.
아세로게닌 A를 100μM(종농도)가 되도록 D-PBS를 이용하여 희석했다. Affi-Gel 아가로오스 비드를 PBS를 이용하여 세정했다. 세정 후의 아가로오스 비드를 1.5평방㎖ 바닥의 에펜도르프형 튜브에 넣고, 상기한 바와 같이 희석한 상기 아세로게닌 A 용액을 100㎕의 양으로 첨가했다. 실온에서 45분간, 인큐베이팅함으로써 아세로게닌 A를 아가로오스 비드에 함침시켰다. 얻어진 아세로게닌 A 함침 아가로오스 비드를 하기의 치수(齒髓)로의 매입에 제공했다.
또한, 음성 대조로서 아세로게닌 A를 함유하지 않는 D-PBS에 함침시킨 것 이외에는 아세로게닌 A 함침 비드와 마찬가지로 하여 조정한 아가로오스 비드(이하, 「D-PBS 함침 비드」라고 함)를 사용했다.
(3) 치수로의 매입
치근-치주 조직 형성 직전의 생후 5일령의 C57BL/6 마우스를 에테르 마취 후에 단두도살했다. 아랫턱을 적출 후, 아랫턱 제 1 어금니를 치소낭마다 적출했다. 시료 투여군에는 아세로게닌 A 함침 아가로오스 비드 3입자를 적출치(아랫턱 제 1 어금니)의 치수에 매입했다. 또한, 대조군에는 D-PBS 함침 비드 3입자를 적출치(아랫턱 제 1 어금니)의 치수에 매입했다.
(4) 이식 배양
아세로게닌 A 함침 비드를 매입한 적출치 및, 음성대조로서 D-PBS 함침 비드를 매입한 적출치를 호스트 마우스의 신장 피막하에 이식하여 배양했다. 호스트 마우스는 12시간 점등, 실온 25℃의 조건하에 두고, 물과 사료는 자유롭게 섭취시켜서 3주간 사육했다.
상기 적출치의 이식 3주간 후, 호스트 마우스를 경골 탈구로 도살하여 신장을 적출하고, 각 군의 배양 후의 적출치(이식치)를 회수했다.
회수된 배양 후의 이식치에 있어서의 치근-치주 조직 형성(신장), 치근막, 및 뼈를 실체 현미경 하에서 관찰하고, CCD 카메라로 촬영했다. 상기 이식 배양 후의 각 군에 있어서의 이식치의 관찰 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 음성 대조군(도 4a, 「PBS」라고 표시함)에서는 약간의 치근의 신장과 주위에 있어서의 뼈의 형성이 관찰되었다. 골형성 부분은 우상으로부터 좌하를 향하는 사선으로 나타냈다. 한편, 시료 투여군(도 4b, 「아세로 게닌 A」라고 표시함)에서는 음성 대조군에 비해 현저한 골형성의 촉진이 확인되었다.
또한, 골형성 부분과는 반대 방향의 사선으로 나타내어진 부분은 치근막 영역을 나타내고, 백색인 부분은 치아를 나타낸다.
이들의 결과로부터, 아세로게닌 A를 유효 성분으로 하는 본 발명의 의약 조성물은 우수한 치조골 형성(신장) 촉진 작용을 갖고 있다는 것이 나타내어졌다. 이상으로부터 아세로게닌 A를 유효 성분으로서 함유하는 본 발명의 의약 조성물은 치조골 등의 치아의 주위 조직의 형성을 촉진시키고, 이러한 조직에 있어서의 상해의 예방 및/또는 치료에 있어서 매우 유효하다는 것이 나타내어졌다.
(제제예)
다음으로, 본 발명의 조성물을 함유하는 제제예를 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(제제예 1 정제)
Figure 112009006744903-PCT00033
상기 성분을 각각 칭량하여 균일하게 혼합한 후에 압축 타정하여 중량 300㎎의 정제를 제조할 수 있다.
(제제예 2 경캡슐제)
Figure 112009006744903-PCT00034
상기 성분을 각각 칭량하여 균일하게 혼합한 후 경캡슐에 300㎎씩 충전함으로써 경캡슐제를 제조할 수 있다. 여기에서, 조성물 1은 (R)-아세로게닌 B와 유당을 1:1로 혼합한 것이다. 또한, 제제예 3~6에서 사용하는 조성물 1은 상기와 같은 것이다.
(제제예 3 연캡슐제)
Figure 112009006744903-PCT00035
상기 성분을 각각 칭량하여 균일하게 혼합한 후 연캡슐에 100㎎씩 충전함으로써 연캡슐제를 제조할 수 있다.
(제제예 4 과립제)
Figure 112009006744903-PCT00036
상기 성분을 각각 칭량하여 균일하게 혼합한 후 상법에 따라 과립제를 제조할 수 있다.
(제제예 5 시럽제)
Figure 112009006744903-PCT00037
상기 성분을 각각 칭량하여 당 및 사카린을 주사용 증류수 60㎖에 용해한 후, 글리세린 및 에탄올에 용해된 조성물 2 및 조미료의 용액을 첨가한다. 이 혼합물에 정제수를 첨가하여 최종 용량을 100㎖로 함으로써 경구 투여용의 시럽제를 제조할 수 있다.
(제제예 6 과립제)
Figure 112009006744903-PCT00038
상기 성분을 각각 칭량하고, 조성물 3을 상법에 따라 규산 칼슘에 흡착시켜 미립자로 하여 가루약을 제조할 수 있다.
이상으로부터, 본 발명의 골질환의 예방 및 또는 치료용 의약 조성물은 넓은 응용 가능성이 기대되는 것이고, 예를 들면 이하와 같은 용도에 있어서, 특히 치조골의 유지나 형성 촉진이 기대되는 여러가지 상황에 있어서 유용성이 높다고 생각된다.
본 발명에 의하면 본 발명의 화합물(Ⅰ)~(Ⅳa), 이들의 배당체, 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 수화물, 및 이들을 함유하는 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 건강 식품, 기능성 식품 및 의약 제제는 의약 및 식품의 분야에 있어서 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
    Figure 112009006744903-PCT00039
    [식(Ⅰ) 중, R1은 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이고; R2, R3 및 R4는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이며; R5는 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이거나, 다른쪽 아릴기의 헵틸렌기에 대하여 메타 위치에 결합되어 환을 형성해도 좋다. 또한, 2개의 아릴기가 각각 헵틸렌기에 대하여 메타 위치의 탄소 사이에서 결합되어 환을 형성해도 좋다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물은 하기 식(Ⅰa)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
    Figure 112009006744903-PCT00040
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체는 하기 식(Ⅱ) 또는 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
    Figure 112009006744903-PCT00041
    Figure 112009006744903-PCT00042
    [식(Ⅱ) 및 식(Ⅲ) 중 R1 및 R5는 상기와 마찬가지로 수소원자, 탄소수 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기이고; R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 산소원자, 히드록시기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기를 나타낸다.]
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드 화합물 및 그 유연체는 하기 식(Ⅱa)~식(Ⅱg) 및 식(Ⅱh)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
    Figure 112009006744903-PCT00043
    Figure 112009006744903-PCT00044
    Figure 112009006744903-PCT00045
    Figure 112009006744903-PCT00046
    Figure 112009006744903-PCT00047
    Figure 112009006744903-PCT00048
    Figure 112009006744903-PCT00049
    Figure 112009006744903-PCT00050
  5. 하기 식(Ⅳ)로 나타내어지는 디아릴헵타노이드의 반량체 화합물 및 그 유연체 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
    Figure 112009006744903-PCT00051
    [식(Ⅳ) 중 R1은 상기와 마찬가지로 수소원자, 탄소수가 1~3의 알킬기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기이고; R2는 수소원자, 산소원자, 히드록시기, 단당 및 2당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기를 나타낸다.]
  6. 목약나무(Acer nikoense Maximowicz), 복자기(Acer triflorum), 혈피단풍(Acer griseum), 사스래나무(Betula ermanii Cham.), 자작나무(Betula platyphylla), 큰잎자작(Betula maximowicziana), 물박달나무(Betula davurica Pall.), 오리나무(Alnus japonica Steud.), 및 보스웰리아 오밸리폴리오레이터(Boswellia ovalifoliolata)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수목의 건조 수피로부터 추출되어 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 디아릴헵타노이드 화합물 또는 이들 유연체를 함유하는 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치조골의 증가 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 1종 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및/또는 치료를 보조하기 위한 기능성 식품.
  10. 목약나무(Acer nikoense Maximowicz), 복자기(Acer triflorum), 혈피단풍(Acer griseum), 사스래나무(Betula ermanii Cham.), 자작나무(Betula platyphylla), 큰잎자작(Betula maximowicziana), 물박달나무(Betula davurica Pall.), 오리나무(Alnus japonica Steud.), 및 보스웰리아 오밸리폴리오레이터(Boswellia ovalifoliolata)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수목의 건조 수피로부터 추출되어 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 디아릴헵타노이드 화합물 또는 이들 유연체를 함유하는 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 기능성 식품.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 1종 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 건강 식품.
  12. 목약나무(Acer nikoense Maximowicz), 복자기(Acer triflorum), 혈피단풍(Acer griseum), 사스래나무(Betula ermanii Cham.), 자작나무(Betula platyphylla), 큰잎자작(Betula maximowicziana), 물박달나무(Betula davurica Pall.), 오리나무(Alnus japonica Steud.), 및 보스웰리아 오밸리폴리오레이터(Boswellia ovalifoliolata)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수목의 건조 수피로부터 추출되어 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 디아릴헵타노이드 화합물 또는 이들 유연체를 함유하는 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 건강 식품.
  13. 제 10항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료를 보조하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 건강 식품.
KR1020097002248A 2006-08-02 2007-08-02 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 그 조성물을 함유하는 기능성 식품 또는 건강 식품, 그리고 그 조성물을유효 성분으로 하는 의약 제제 KR101509554B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006211385 2006-08-02
JPJP-P-2006-211385 2006-08-02
PCT/JP2007/065160 WO2008016105A1 (fr) 2006-08-02 2007-08-02 Composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement d'une maladie osseuse, aliment fonctionnel ou aliment diététique contenant la composition, et préparation pharmaceutique contenant la composition en tant que principe actif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090045221A true KR20090045221A (ko) 2009-05-07
KR101509554B1 KR101509554B1 (ko) 2015-04-06

Family

ID=38997279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002248A KR101509554B1 (ko) 2006-08-02 2007-08-02 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 그 조성물을 함유하는 기능성 식품 또는 건강 식품, 그리고 그 조성물을유효 성분으로 하는 의약 제제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8822705B2 (ko)
EP (2) EP2407160B1 (ko)
JP (1) JP5038310B2 (ko)
KR (1) KR101509554B1 (ko)
CN (1) CN101522183A (ko)
WO (1) WO2008016105A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110051876A (ko) * 2009-11-11 2011-05-18 남종현 흡연 독성 해독용 조성물
WO2013011513A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 Ramot at Tel- Aviv University Ltd. Methods of determinig enzyme activity in preserved cell samples
CN102327301A (zh) * 2011-09-26 2012-01-25 暨南大学 赤杨在制备防治骨质疏松药物中的应用
CN105412180A (zh) * 2015-11-23 2016-03-23 吉林农业大学 拧筋槭的制备降血脂产品用途
CN105412181A (zh) * 2015-11-23 2016-03-23 吉林农业大学 拧筋槭的制备糖尿病治疗产品用途
CN111067915A (zh) * 2020-01-09 2020-04-28 昆明医科大学 老鹳草素在制备用于治疗维生素d不足和/或缺乏疾病的药物中的用途
CN111084780A (zh) * 2020-01-09 2020-05-01 昆明医科大学 老鹳草素在制备治疗骨质疏松合并骨折的药物中的用途
KR102697084B1 (ko) * 2022-07-07 2024-08-21 재단법인 경기도경제과학진흥원 물박달나무 추출물을 이용한 항비만용 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001226263A (ja) * 2000-02-17 2001-08-21 Kanebo Ltd 肥満予防剤
US20040091544A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Ruff Michael D. Coated dibasic calcium phosphate
US20050215635A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-29 Rafi M Mohamed Diarylheptanoid compounds and uses thereof
JP4814509B2 (ja) * 2004-11-10 2011-11-16 一丸ファルコス株式会社 ジアリールヘプタノイド誘導体を有効成分とするメラニン生成抑制剤と皮膚外用剤、飲食品への応用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2050442A4 (en) 2010-04-14
KR101509554B1 (ko) 2015-04-06
EP2407160B1 (en) 2016-07-27
EP2407160A1 (en) 2012-01-18
JP5038310B2 (ja) 2012-10-03
JPWO2008016105A1 (ja) 2009-12-24
CN101522183A (zh) 2009-09-02
US20090227527A1 (en) 2009-09-10
EP2050442A1 (en) 2009-04-22
WO2008016105A1 (fr) 2008-02-07
US8822705B2 (en) 2014-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008355402B2 (en) Preparation and use of a plant extract from Solanum glaucophyllum with an enriched content of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycosides and quercetin glycosides
US8822705B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing and/or treating bone disease, functional food or health food and pharmaceutical preparation comprising thereof as active ingredient
KR20120006029A (ko) 신규한 화합물 살비아놀릭산 ｌ, 이의 제조방법 및 용도
CN102526165A (zh) 一种红景天有效部位、其制备方法、其药物组合物及用途
EP2664361B1 (en) Extract of fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor
JP5562515B2 (ja) 骨疾患の予防及び／又は治療用組成物、その組成物を含有する機能性食品もしくは健康食品、並びにその組成物を有効成分とする医薬製剤
TWI558406B (zh) 兔尾草於促進骨生成或提供神經保護之用途
KR100851783B1 (ko) Ｂｈｈ １７ 복합생약추출물을 유효성분으로 함유하는골절 질환의 예방 및 치료용 조성물
KR100733764B1 (ko) 합환피 추출물 또는 그로부터 분리한 쿠라리디놀을함유하는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물
KR101981393B1 (ko) 꼬막단백질 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101655554B1 (ko) 택사 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20210028758A (ko) 비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
TW201943413A (zh) 含薑黃酮醇a及／或薑黃酮醇b之組合物
KR20190093849A (ko) 김네마 실베스트레 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
KR20180088606A (ko) 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료능이 있는 이소람네틴(isorhamnetin)을 함유하는 퉁퉁마디(Salicornia SPP.) 물 추출물의 에틸아세테이트 분획물
KR102141426B1 (ko) 플로레틴-4-o-글로코시드를 포함하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR20120110719A (ko) 양배추에 주로 함유되어 있는 3,3&#39;-다이인돌일메탄 또는 그 전구체인 인돌-3-카르비놀을 유효성분으로 함유하는 인지 기능의 저하 또는 손상을 치료하기 위한 조성물
KR100690500B1 (ko) 조구등 추출물을 포함하는 혈관형성 촉진 및 골유합효과를 갖는 골절의 예방 및 치료용 조성물
KR20240085295A (ko) 신규한 황기 유래 화합물 및 이의 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물
WO2005099485A1 (ja) 健康食品及びその製造方法、並びに乾燥物又は抽出物
JP2006143639A (ja) 骨形成促進剤および抗骨粗鬆症剤
KR20090104373A (ko) 건강 추출물 또는 이로부터 분리된 활성 성분을 포함하는소염, 국소적 부종 경감, 수술 또는 타박상으로부터의 회복촉진, 또는 심장 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물
KR20050099159A (ko) 해조식물로부터 추출한 안지오텐신 전환효소 활성억제제를 함유하는 고혈압 개선제 및 이를 포함하는 제품

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180202

Year of fee payment: 6