KR20090025230A

KR20090025230A - 위장관의 ｃｔ 영상용 수성 음성 조영제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20090025230A
Application number: KR1020087030173A
Authority: KR
Inventors: 샤오후이 위; 지안롱 수; 유홍 수
Original assignee: 상하이 지아오통 대학
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2009-03-10
Also published as: EP2050470A1; WO2007131390A1; CN1879895A; US8747812B2; US20100166668A1; JP2009536624A; KR101485501B1; CN100400105C; JP5174011B2

Abstract

위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제 및 그 제조 방법이 개시된다. 상기 조영제는 중량 백분율로 수화겔 기질 0.01-1%, 저밀도 물질 5-50%, 안정제 0.1-5%와, 나머지 탈이온수를 포함하고, 상기 수화겔은 셀룰로오스 및 그 유도체, 한천, 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 키토산 또는 소듐 폴리아크릴레이트로 형성된다. 상기 저밀도 물질에는 공기, 이산화탄소, 질소, 산소, 플루오로알칸, 클로로플루오로알칸, 티오플루오로알칸, 불활성 기체 및 이들의 조합 또는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌의 중합체 입자가 포함된다. 상기 안정제에는 단백질, 카프로락톤 글루코네이트, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 지질, 양친매성 중합체 및 이들의 조합이 포함된다. 상기 조영제는 장 벽 및 장 내강을 명확하게 나타내게 도와줄 수 있으며, 장 벽 및 장 내강 상의 질병의 CT 진단에서 민감도와 특이성을 향상시킬 수 있다.

Description

위장관의 ＣＴ 영상용 수성 음성 조영제 및 그 제조 방법{CT NEGATIVE CONTRAST MEDIUM OF AQUEOUS MATRIX FOR DIGESTIVE TRACT AND THE PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 조영제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 생물의약(biomedical) 분야에 속한다.

위장관(Gastrointestinal tract, GI tract)에서 유래하는 질병, 특히 악성 종양, 예컨대, 결장암(colon cancers)은 인간의 건강에 대한 위협을 주고 있다. 전산화단층촬영술(Computed Tomography, CT)은 위장관 질병의 의료 영상 진단용으로 널리 사용된다. 최근 수 년간, 초 이하의 범위(sub-second range)의 스캐닝 속도를 가지는 다평면 척추 CT 장비(multi-planar spinal CT instrument)의 응용으로, 위장관 영상의 품질은 호흡 및 장(intestine) 연동으로부터 기인한 허상(artifacts)을 훨씬 더 적게 가지면서 엄청나게 향상되어 왔다. 따라서, CT는 위장관 질병의 진단, 특히 결장 질병의 진단에 있어서 점점 더 중요한 역할을 한다. 현재의 임상 실무에서는, 검출 정밀도를 향상시키고 가성 양성률(false positives)을 줄이기 위해, 해부학적 구조를 완전히 표시하기 위한 장의 충전용으로 공기 및 물이 일반적으로 사용된다. 또한, 3 차원(3D) 영상 재구성에 기반한 CT 가상 내시경 분석(CT virtual endoscopy analysis)이 개발되어 위장관 질병에 대한 진단 특이성 및 민감도를 더욱 향상시켰다. 그러나, 결장 벽에서 기원하는 결장 종양의 초기의 정확한 검출은 CT 영상에 의하여 얻어질 수 없다. 그러한 한계의 가장 중요한 이유는 현재 이용 가능한 영상 조영제가 양성 조영제 (높은 CT 밀도(CT density)를 가짐) 또는 중성 조영제 (물의 밀도와 유사한 CT 밀도를 가짐) 중의 하나이기 때문이다. 양성 조영제는 장 벽에서의 작은 변화는 숨기는 경향이 있었고, 내강(lumen)에서의 높은 CT 밀도는 결장 벽 영상을 방해할 수 있다. 중성 조영제는, 이들의 CT 밀도와 장 벽의 밀도 사이의 차이가 충분히 크지 않기 때문에, 결장을 완전히 충전하지 않는 경우, 장 벽, 장 내강 및 관련 조직의 해부학적 구조를 명확하게 보여줄 수 없었다. 진단시 실패율(missing rate)이 일반적으로 높다. 더욱이, 낮은 대조 이미지(poor-contrast images)는 가상 내시경 재구성 (VE 및 VR) 및 분석용으로 사용될 수 없다. 따라서, 장 벽 시각화 및 3D 가상 내시경 재구성을 효과적으로 개선시키기 위하여 음성 CT 조영제 (낮은 CT 밀도를 가짐)의 개발이 중요하다.

지금까지, 좋은 장 충전성; 장 벽의 최적의 시각화 및 3D 가상 내시경의 실현성의 위장관용 CT 영상에 있어서 3가지 모든 요건을 만족할 수 있는 임상적으로 이용 가능한 음성 조영제는 없다.

음성 CT 조영제로서 식물성 셀룰로오스, 밀크(milk), 지방 에멀젼, 파라핀 및 공기를 사용하는 제안이 보고된 바 있다. 식물성 셀룰로오스, 밀크 및 지방 에멀젼의 CT 밀도는 10 내지 -80 하운스필드 유닛(HU) 범위이고, 이는 높은 해상력 및 3D 가상 내시경 재구성을 위하여 충분히 낮지가 않다. 파라핀의 CT 밀도는 약 -100 HU 이다. 이는 장 벽의 더 좋은 묘사 및 3D 가상 내시경 재구성을 위해 유용하다. 그러나, 파라핀의 투여에 따른 심한 설사로 인해 그 임상적 응용이 제한된다. 공기 충전은 CT 밀도가 -1000 HU이다. 공기 충전으로의 3D 가상 내시경 재구성은 용종(polyps) 또는 종양과 같이 내강에서 부어오른 형상(tumefied features)을 검출하는데 있어서 더 높은 민감도 및 특이성을 가진다. 그러나, 공기/물 간섭 왜곡 때문에 가로 이미지에서의 장 벽의 묘사가 불량하고, 장 벽의 두께가 정상보다 더 얇게 보이게 되고, 그래서 장 벽에서의 병리적 변화를 정확하게 나타낼 수 없다.

임상적으로 및 실제적으로 개선된 장 벽의 CT 시각화에서 사용된 유일한 조영제는 팽윤 플랜테인 씨앗(swelling plantain seeds)에 의해 만들어진 뮤코팔크(Mucofalk) 현탁액이라는 것이 기술 문헌 검색 결과 나타났지만 (Helical CT of the small bowel with an alternative oral contrast material in patients with Crohn disease, Doerfler OC, Ruppert-Kohlmayr AJ, Reittner P, et al, ABDOMINAL IMAGING, 2003, 28(3): 313), 장 벽과 내강 간의 CT 밀도 차이가 3D 가상 내시경용으로는 여전히 충분하게 크지 않다.

본 발명은 장관의 CT 영상용으로 현재 이용 가능한 조영제의 문제점 및 한계를 제기하고, 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제 및 그 제조 방법을 제공한다. 상기 현탁액형(suspension-type) 음성 조영제는 안전하고, 무독성이며, 안정적이다. 상기 조영제는 파라핀 또는 식물성 오일과 같은 그리스(grease)나 만니톨과 같은 설사를 유도하는 기타 성분을 함유하지 않는다. 상기 음성 조영제로 장(腸)이 잘 충전될 수 있고, 장 벽이 명확하게 시각화 될 수 있으며, 3D 가상 내시경이 수행될 수 있다. 따라서, 장 벽 및 장 내강에서의 병리적 변화의 CT 진단의 민감도 및 특이성이 크게 개선된다. 상기 조영제는 임상적 진단 및 치료를 위한 신뢰할 만한 방사선 영상적 근거를 제공한다. 한편, 상기 수성 음성 조영제는 투여가 편리하다. 완전한 일련의 방사선 영상적 체크가 한번의 조제(preparation) 및 조영제 투여로 수행될 수 있고, 그 결과 비용 및 환자의 불편을 줄일 수 있다.

본 발명은 다음의 기술적 방안을 통해 달성된다.

본 발명의 위장관 CT 영상용 수성 음성 조영제는 수화겔 기질(hydrogel matrix) 중에 현탁된 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자로 이루어지는 현탁액이다. 상기 음성 조영제의 성분 및 이들의 농도는, 수화겔 기질 0.01-1%, 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자 5-50%, 안정제 0.1-5%이고, 나머지는 탈이온수이다. 상기 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자는 저밀도의 미세기포(gas microbubble) 및/또는 저밀도의 고체 입자이다.

본 발명의 조영제는 -30 HU 내지 -500 HU 범위의 CT 밀도를 가진다. 상기 조영제는 균일한 밀도 분포로 장이 완전히 충전된 후에 장 벽의 CT 영상 밀도 보다 상당히 더 낮도록 장 내강 내부에 CT 영상 밀도를 실질적으로 감소시킬 수 있다. 본 발명의 조영제의 기질은 물 중에 천연 또는 합성 친수성 중합체를 분산 또는 팽윤시킴으로써 점성 용액 또는 반고체(semisolid)로 조제된다. 상기 음성 조영제는 양호한 유동성을 유지하면서 장을 완전히 충전할 수 있다.

또한, 본 발명은 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로 상기 방법은 먼저 천연 또한 합성 친수성 중합체를 물에 분산 또는 팽윤시켜 수화겔 기질을 얻고; 이어서 안정제를 첨가하고, 저밀도 마이크로-나노 입자를 첨가 또는 제조한 후, 이들을 분산시켜 수화겔 중의 현탁액을 얻는 것을 포함한다. 안정제 및 수화겔의 점도를 조절함으로써, 현탁액의 안정도 및 유동성이 조절되고, 양호한 균일성, 안정성 및 유동성을 가지고 장관의 CT 영상 연구의 요건을 갖춘 음성 조영제가 얻어진다.

본 발명에서 사용된 저밀도 물질은 밀도가 물 보다 낮고, CT 밀도가 -50 HU 내지 -1000 HU 범위인 물질을 말한다. 이들은 물에서 용이하게 분산되고 가용성이 아니다. 이들 물질에는 다양한 미세기포, 의약용 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리프로필렌(PP) 입자 등, 또는 특정 비율로의 이들의 혼합물이 포함된다. 현탁액 중에서 상기 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자의 농도는 사용 조건에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로는, 상기 농도는 5-50%이다.

본 발명에서 기재된 미세기포는 25℃ 및 1 atm 하에서 미세기포를 말한다. 상기 기체로는 공기, 이산화탄소, 질소, 산소, 플루오로알칸, 클로로플루오로알칸, 티오플루오로알칸과; 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 제논을 포함하는 불활성 기체 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 수화겔 기질 중의 상기 미세기포의 부피 농도(volume concentration)는 25℃ 및 1 atm 하에서 5-50%이다.

본 발명에 기재된 낮은 CT 밀도 고체 입자는 25℃ 및 1 atm 하에서 밀도가 물 보다 더 낮고, CT 밀도가 -50 HU 내지 -1000 HU의 범위인 수 불용성(water insoluble) 중합체 입자이다. 상기 입자로는 폴리올레핀, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 이들의 혼합 중합체 와 조합물 등을 들 수 있다. 상기 입자의 직경은 0.05 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위이고, 상기 수화겔 기질 중의 농도는 5-50%이다.

본 발명에서 사용된 수화겔 기질은 당해 기술 분야에서 채용 가능한 임의의 천연 및 합성 친수성 중합체일 수 있다. 즉, 셀룰로오스 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 한천(agar), 젤라틴, 아카시아(acacia), 트래거캔스(tragacanth), 소듐 폴리아크릴레이트 및 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 수화겔의 농도는 0.01-1%이다.

상기 현탁액의 안정성을 증가시고, 저밀도 물질의 입자의 현탁액 중에서의 더욱 균일한 분산을 달성하기 위하여 안정제(stabilizing agents)가 상기 현탁액에 추가로 첨가되어야 한다.

본 발명에서 사용되는 안정제는 단백질, 카프로락톤 글루코네이트, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 지질, 양친매성 중합체 및 이들의 상이한 비율로의 조합물 중에서 선택된다. 예컨대, 소듐 도데실술포네이트, 소르비톨 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 공중합체(PEO-PPO) 등과 이들의 조합물을 들 수 있다. 현탁액 중의 상기 안정제의 농도는 0.1-5%이다.

수화겔 기질 중의 저밀도 미세기포의 현탁액의 제조 방법에는 미세기포의 제조법의 차이에 따라 2 가지 상이한 방법이 있다. 한 가지 구체예에서, 기체, 예컨대 공기, 질소 및 불활성 기체가 소정 농도의 안정제를 함유하는 수화겔 기질 속으로 공급되어, 고속의 교반에 의해 미세기포가 직접적으로 생성된다. 상기 미세기포는 상기 안정제의 조력으로 더욱 분산되고 안정화된다. 다른 구체예에서는, 비등점이 낮은 액체, 예컨대 플루오로알칸, 클로로플루오로알칸 또는 티오플루오로알칸과, 이들의 조합을 상전이(phase-transition) 온도 미만의 온도에서 수화겔 기질 중으로 유화시켜 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 형성시킨다. 안정제로 코팅된 미세기포는 상기 수중유 에멀젼을 가열함으로써 생성된다.

수화겔 기질 중의 CT 밀도가 낮은 고체 입자의 현탁액은 다음의 3가지 방법 중 하나로 제조된다. 한 가지 구체예에서, 의약용의 예냉(pre-frozen) 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 입자를 미세화(micronization)용 제트 분쇄기(jet pulverizer)에 넣는다. 그 결과 얻어진 직경 0.05-1000 ㎛의 미세 입자를 안정제와 더 혼합하고, 수화겔 기질 중에 분산시켜 상이한 CT 밀도를 가진 저밀도 고체 입자 현탁액을 얻는다. 또 다른 구체예에서는, 의약용 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 입자를 안정제와 혼합하고, 예냉한 후, 미세화용 제트 분쇄기로 넣는다. 그 결과 얻어진 직경이 0.05-1000 ㎛이고 친수 표면을 가지는 미세 입자를 수화겔 기질 중에서 분산시켜 저밀도 고체 입자의 현탁액을 얻는다. 세 번째 구체예에서는, 유기 용매 중에 안정제를 용해시켜, 의약용 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 입자 표면 위에 균일하게 도포한다. 과립화(granulation) 및 유기 용매의 제거로 고체 과립(granules)이 얻어진다. 투여 전에 상기 고체 과립을 수화겔 기질 속으로 분산시켜 상이한 CT 밀도를 가지는 저밀도 고체 현탁액을 얻는다.

본 발명에서 제조된 장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제는 양호한 균일성, 안정성 및 유동성을 가진다. 상기 조영제는 장 벽 영상의 선명도(definition) 및 대비도를 효과적으로 증가시킬 수 있다. 저밀도 미세기포 및/또는 저밀도 고체 입자는 분리없이 현탁액 중에 균일하게 분산된다. 또한, 상기 음성 조영제는 임상 관장 투여(clinical enema administration)를 위한 요건을 만족하는 양호한 유동성을 가진다. 대조군으로 물을 사용한 돼지 소장 및 비글(Beagle dogs) 위장관 생체 밖(ex vivo) CT 영상 연구에서 상기 수성 음성 조영제는 장 내강의 CT 밀도를 -30 HU 내지 -200 HU 정도로 크게 감소시키는 것으로 나타났다. 장 외부의 CT 밀도가 약 -100 HU 내지 -150 HU이기 때문에, 수성 음성 조영제를 사용한 CT 영상에서 나타나는 장 벽의 해상도(resolution), 완전도(completeness) 및 원활도(smoothness)가 본 발명의 상기 조영제 대신에 물을 사용하는 대조군에서의 경우 보다 매우 더 양호하다. 또한, 장 내강의 신호가 균일하다. 저밀도 입자의 응집 또는 분리로 생기는 신호 차이가 없다. 따라서, 영상 진단의 신뢰도를 더욱 향상시킨다.

본 발명에 따라 제조된 장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제는 2D 장 벽 묘사 및 3D 가상 내시경 재구성 상의 문제를 동시에 해결할 수 있다. 따라서, 장 벽 또는 내강에서 기인하는 질병의 영상 진단을 위한 민감도 및 특이성이 크게 개선된다. 이것은 악성 종양, 예컨대 결장암의 초기의 신뢰성 있는 검출을 위해 특히 중요하다. 제조된 음성 조영제용 기질로서 수화겔이 사용된다. 상기 수화겔은 장을 잘 충전할 수 있어, 오일, 지방, 만니톨 등의 투여에 따른 심각한 설사를 막을 수 있다. 상기 저밀도 미세기포 및/또는 고체 입자는 안전하고, 비자극성(non-irritant)이다. 이들은 장 내로의 관장 투여 후 내강의 CT 밀도를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 수성 음성 조영제의 제조를 위한 물질들은 통상적으로 입수할 수 있는 것이다. 상기 제조 방법은 수행하기가 간단하고 용이하며, 대량 생산에 적합하다. 상이한 관찰 요구에 따라, 선명한 2D 장 벽 묘사 및 양호한 3D 영상 재구성을 위하여, 상기 수성 음성 조영제의 CT 밀도를 수화겔 기질 중에 낮은 CT 밀도를 가지는 물질의 첨가량을 변화시킴으로써 용이하게 조절할 수 있다.

이하에서 본 발명에 따른 실시예를 기재하며, 본 발명의 기술적 해법을 보다 상세히 설명한다.

실시예 1

본 실시에에서, 조영제의 주요 성분은, 초미세 분쇄에 의해 제조된 평균 직경 200 ㎛의 의약용 폴리에틸렌 입자 20%, 안정제로서 플루로닉 F68(Pluronic F68) 및 소듐 도데실술포네이트의 혼합물 5%, 수화겔 기질로서 소듐 폴리아크릴레이트 0.01%이고, 나머지는 탈이온수이다. 제조 방법은 다음과 같다: 시판중인 의약용 폴 리에틸렌 입자 및 플루로닉 F68을 100:1의 비율로 혼합한 후, 초미세 분쇄용 제트 분쇄기에 넣었다. 평균 직경 200 ㎛이고, 표면에 흡착된 플루로닉 F68을 가진 폴리에틸렌 입자를 얻었다. 얻어진 폴리에틸렌 입자 20 g과 안정제 5 g(SDS 1 g 및 플루로닉 F68 4 g의 혼합물)을 유발(mortar)에서 혼합하였다. 그 후, 0.05% 농도의 미리 팽윤된(pre-swelled) 소듐 폴리아크릴레이트 (Mw가 300,000 이상) 수화겔 20 ml를 상기 유발에 넣고, 잘 혼합하였다. 현탁액의 총 중량이 100 g이 되도록 탈이온수를 상기 유발에 첨가하였다. 상기 현탁액을 편평한 바닥의 비이커로 옮기고, 자석 교반기로 중간 속도로 혼합하였다. 소듐 폴리아크릴레이트 수화겔 기질 중에 현탁된 폴리에틸렌 입자를 가진 균일 혼탁액이 얻어졌다.

조영제의 CT 밀도 측정: 제조된 현탁액을 뚜껑이 있는 플라스틱 튜브에 넣고, CT 밀도의 측정을 위해 CT 스캐닝(scanning)을 수행하였다. 측정 결과, 대조군에서 물의 CT 밀도는 0으로 나타났고, 제조된 음성 조영제 현탁액은 -30 HU이었다. 상이한 스캐닝 층들(layers) 사이에 CT 밀도의 유의미한 차이는 없었다. 상기 현탁액은 분리되지 않고 20분 동안 안정하게 유지되었다.

생체 밖(ex vivo) 돼지 장의 장 내강 CT 밀도의 측정법은 다음과 같다: 생체 밖의 돼지 장의 일부를 상기 제조된 현탁액으로 충전하였다. 또 다른 장의 일부를 물로 충전하였다. 상기 2개의 생체 밖 돼지 장을 파라핀 또는 식물유(vegetable oil)에 침지시켜 생체 내(in vivo) 장 외부의 지방 환경을 모방(simulate)하였다. 이것은 기체 인터페이스(interface)로부터의 간섭을 막는데도 역시 도움을 준다. CT 스캐닝을 수행하여, 상기 장 내강의 CT 밀도를 측정하였다. 결과는 다음과 같 다: 대조군에서의 장 내강의 CT 밀도는 약 0 HU이고, 장 벽의 묘사가 불충분하였으며; 상기 음성 조영제로 충전한 실험군에서의 장 내강의 CT 밀도는 약 -30 HU이고, 장 벽의 묘사가 대조군에 비해 상당히 더 개선되었다. 내강 내의 신호 밀도도 균일하였다.

실시예 2

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 공동 분쇄(co-milling)로 제조된 평균 직경 10 ㎛의 의약용 폴리프로필렌 입자 50%, 안정제로서 플루로닉 F68 및 SDS의 혼합물 3.5%, 수화겔 기질로서 소듐 폴리아크릴레이트 0.005% 및 메틸셀룰로오스 0.03%이고, 나머지는 탈이온수이다. 제조 방법은 다음과 같다: 40-메쉬(mesh) 체(sifter)로 걸러진 CT 밀도가 -200 HU인 의약용 폴리프로필렌 입자를 플루로닉 F68과 100:1의 비율로 혼합한 후, 동결시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 공기 분쇄기(air muller)로 넣어 공동분쇄시켜 평균 직경이 10 ㎛이고, 친수성 표면을 가진 폴리프로필렌 입자를 얻었다. 얻어진 폴리프로필렌 입자 50 g과 안정제 3.5 g (SDS 0.5 g 및 플루로닉 F68 3 g을 포함)을 유발(mortar)에서 혼합하였다. 이어서, 0.05% 소듐 폴리아크릴레이트 용액 및 0.3% 메틸셀룰로오스 용액을 각각 10 ml씩 유발에 넣고, 잘 혼합하였다. 현탁액의 총 중량이 100 g이 되도록 탈이온수를 상기 유발에 첨가하였다. 상기 현탁액을 자석 교반기로 더 혼합하였다. 얻어진 폴리프로필렌 입자가 현탁되어 있는 수성 음성 조영제의 CT 밀도를, 실시예 1에 기재한 것과 같은 방법을 사용하여, 상기 제제로 충전한 후의 돼지 장 내강 CT 밀도를 측정 하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -100 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -100 HU 만큼 감소하였다. 장 벽은 명확하고, 완전하고, 부드럽게 시각화되었다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 3

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 평균 직경 1000 ㎛의 의약용 폴리프로필렌 입자 35%, 안정제로서 플루로닉 F68 및 소듐 도데실술포네이트의 혼합물 4.8%, 한천(agar) 0.005% 및 메틸셀룰로오스 0.02%이고, 나머지는 탈이온수이다. 제조 방법은 다음과 같다: 평균 직경이 1000 ㎛이고, CT 밀도가 -100 HU인 초미세 분쇄된 의약용 폴리프로필렌 입자 100 g을 코팅 팬(coating pan)으로 넣었다. 농도 6%의 플루로닉 F68 에탄올 용액을 분무기에 넣어, 상기 폴리프로필렌 입자의 표면에 균일하게 도포하였다. 상기 플루로닉 F68로 코팅된 폴리프로필렌 입자를 꺼내서 60℃에서 건조한 후, 무게를 측정하였다. 폴리프로필렌 입자 표면 위에 코팅된 플루로닉 F68은 2%임을 확인하였다. 건조된 폴리프로필렌 입자 35 g 및 안정제 4 g(소듐 도데실술포네이트 0.5 g 및 플루로닉 F68 3.5 g을 포함)을 유발(mortar)에 넣고 잘 혼합하였다. 이어서, 0.05% 한천 용액 및 0.2% 메틸셀룰로오스 용액 각각 10 ml과, 적당한 양의 탈이온수를 유발에 넣고, 잘 혼합하였다. 탈이온수를 현탁액의 총 중량이 100 g이 되도록 상기 유발에 첨가하였다. 상기 현탁액을 자석 교반기로 중간 속도로 더 혼합하였다. 폴리프로필렌 입자가 현탁되어 있는 얻어진 수성 음성 조영제의 CT 밀도를, 실시예 1에 기재한 것과 같은 방법을 사용하여, 상기 제제로 충전한 후의 돼지 장 내강 CT 밀도를 측정하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -85 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -85 HU 만큼 감소하였다. 장 벽은 명확하고, 완전하고, 부드럽게 시각화되었다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 4

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 평균 직경 50 nm의 표면 개질된 의약용 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 혼합물 미세 분말 5%, 안정제로서 PEO-PPO 블록 공중합체 및 난(egg) 레시틴의 혼합물 2%, 트래거캔스(tragacanth) 0.5%이고, 나머지는 탈이온수이다. 제조 방법은 다음과 같다: 의약용 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 혼합물의 입자, 난 레시틴 및 PEO-PPO 블록 공중합체를 50:1:1의 비율로 혼합한 후, 초미세 분쇄용 제트 분쇄기에 넣었다. 평균 직경이 50 nm이고, 표면에 안정제가 흡착된 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 혼합물의 미세 분말이 얻어졌다. 이렇게 얻어진 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 혼합물의 미세 분말의 CT 밀도는 -1000 HU이었다. 얻어진 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 혼합 미세 분말 5 g 및 PEO-PPO 블록 공중합체 2 g을 0.5% 트래거캔스 용액에 첨가하여 총 중량 100 g의 폴리프로필렌 트래거캔스 겔 현탁액을 만들었다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여 제조된 폴리에틸렌-폴리프로필렌 혼합물 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -200 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -200 HU 만큼 감소하였다. 장 벽은 명확하고, 완전하고, 부드럽게 시각화되었다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 5

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 평균 직경 500 nm의 표면 개질된 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체의 미세 분말 10%, 안정제로서 크레모포어 RH(Cremophor RH) 및 트윈(Tween)의 혼합물 3%, 아카시아 0.2%이고, 나머지는 탈이온수이다. 제조 방법은 다음과 같다: 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체의 입자, 크레모포어 RH 및 트윈 60을 100:1:1의 비율로 혼합한 후, 초미세 분쇄용 제트 분쇄기에 넣었다. 평균 직경이 100 nm이고, 안정제 크레모포어 RH 및 트윈이 표면에 흡착된 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체의 미세 분말이 얻어졌다. 이렇게 얻어진 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체 미세 분말의 CT 밀도는 -600 HU이었다. 얻어진 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체 미세 분말 10g, 크레모포어 RH 1g 및 트윈 2g을 0.2% 아카시아 수화겔 속으로 첨가하여, 총 중량 100 g의 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체 아카시아 현탁액을 만들었다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여 상기 제조된 수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -100 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -100 HU 만큼 감소하였다. 장 벽은 명확하고, 완전하고, 부드럽게 시각화되었다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응 괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 6

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 평균 직경 1 ㎛의 표면 개질된 에틸렌-프로필렌 블록 공중합체의 미세 분말 40%, 안정제로서 크레모포어 RH, 트윈 및 스판(Span)의 혼합물 5%, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스(CMC-Na) 0.8%이고, 나머지는 탈이온수이다. 제조 방법은 다음과 같다: 에틸렌-프로필렌 블록 공중합체의 입자, 크레모포어 RH, 트윈 및 스판을 100:1:2:1의 비율로 혼합한 후, 초미세 분쇄용 제트 분쇄기에 넣었다. 평균 직경이 1 ㎛이고, 안정제가 표면에 흡착된 에틸렌-프로필렌 랜덤 공중합체의 미세 분말이 얻어졌다. 이렇게 얻어진 에틸렌-프로필렌 블록 공중합체 미세 분말의 CT 밀도는 -400 HU이었다. 얻어진 에틸렌-프로필렌 블록 공중합체 미세 분말 40g, 크레모포어 RH 1g, 트윈 2g 및 스판 2g을 0.8% CMC-Na 수화겔 속으로 첨가하여, 총 중량 100 g의 에틸렌-프로필렌 블록 공중합체 현탁액을 만들었다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여 상기 제조된 수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -80 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -80 HU 만큼 감소하였다. 장 벽은 명확하고, 완전하고, 부드럽게 시각화되었다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 7

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 고속 교반을 통해 생성된 공기 미세기포 20%(v/v), 안정제로서 알부민 및 카프로락톤 글루코네이트 0.1%, 메틸셀룰로오스 0.4%, 한천 0.1%, 젤라틴 0.05%이고, 나머지는 탈이온수이다. 상기 공기 미세기포는 수화겔 기질 중에서 상기 안정제와 결합되어 있어 안정화된다. 제조 방법은 다음과 같다: 0.1 g 안정제 (0.05 g 알부민 및 0.05 g 카프로락톤 글루코네이트를 포함)를 0.4% 메틸셀룰로오스, 0.1% 한천 및 0.05% 젤라틴으로 이루어지는 100 ml 수화겔 속으로 첨가한 후, 잘 혼합하였다. 유백색 공기 미세기포-수화겔 현탁액을 균질화기(homogenizer)에서 5분 동안 10000 rpm의 속도로 교반하여 제조하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여, 제조된 공기 미세기포-수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -200 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -200 HU 만큼 감소하였다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 8

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 질소 미세기포 50%(v/v), 안정제로서 알부민, 세틸트리메틸 암묘늄 브로마이드(cetyltrimethyl ammonium bromide, CTAB) 및 PEO-PPO 블록 공중합체의 혼합물 1.55%, 키토산 0.5%, 젤라틴 0.5%이고, 나머지는 탈이온수이다. 질소 기류의 공급 하에서 고속 교반을 통해 생성된 질소 미세기포는 수화겔 기질 중에서 안정제와 함께 안정화된다. 제조 방법은 다음과 같다: 안정제 1.55 g(알부민 1 g, CTAB 0.05 g 및 플루로닉 F68 0.5g을 포함)을 0.5% 키토산 및 0.5% 젤라틴으로 이루어지는 100 ml 수화겔 속으로 첨가한 후, 잘 혼합하였다. 유백색 질소 미세기포-수화겔 현탁액을 질소의 계속적인 공급하에서 균질화기(homogenizer)에서 5분 동안 10000 rpm의 속도로 교반하여 제조하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도, 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 및 상기 제제로 충전한 후의 돼지 장 내강 CT 밀도 측정 방법을 사용하여, 제조된 질소 미세기포-수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -500 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -500 HU 만큼 감소하였다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 9

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, 헬륨 미세기포 5%(v/v), 안정제로서 소듐 도데실술포네이트(SDS) 및 플루로닉 F68의 혼합물 1%, 메틸셀룰로오스 0.4%, 한천 0.3%이고, 나머지는 탈이온수이다. 헬륨 기류의 공급 하에서 고속 교반을 통해 생성된 헬륨 미세기포는 수화겔 기질 중에서 안정제와 함께 안정화된다. 제조 방법은 다음과 같다: 안정제 1 g(SDS 0.5g 및 플루로닉 F68 0.5 g을 포함)을 0.4% 메틸셀룰로오스 및 0.3% 한천으로 이루어지는 100 ml 수화겔 속으러 첨가한 후, 잘 혼합하였다. 유백색 헬륨 미세기포-수화겔 현탁액을 헬륨의 계속적인 공급하에서 균질화기(homogenizer)에서 3분 동안 10000 rpm의 속도로 교반하여 제조하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여, 제조된 헬륨 미세기포-수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -50 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -50 HU 만큼 감소하였다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 10

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은, SF₆ 미세기포 10%(v/v), 안정제로서 인지질(phospholipid), 포스파티드산(phosphatidic acid) 및 플루로닉 F68의 혼합물 2%, 메틸셀룰로오스 0.3%, 한천 0.2%이고, 나머지는 탈이온수이다. 가열 기화를 통해 생성된 SF₆ 미세기포는 수화겔 기질 중에서 안정제와 함께 안정화된다. 제조 방법은 다음과 같다: 안정제 2 g(플루로닉 F68 0.8 g, 인지질 1 g 및 포스파티드산 0.2 g을 포함)을 0.3% 메틸셀룰로오스 및 0.2% 한천으로 이루어지는 100 ml 수화겔 속으로 첨가한 후, 잘 혼합하였다. 상기 용액을 빙냉 수조에서 냉각시키고, 액상의 SF₆를 넣었다(drop in). 오일상(oil phase)이 SF₆인 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 균질화기(homogenizer)에서 1분 동안 10000 rpm의 속도로 교반하여 제조하였다. 상기 에멀젼을 25℃의 수조에서 가열하고, SF₆를 기화시켜 미세기포를 형성시켰다. 유 백색 SF₆ 미세기포-수화겔 현탁액이 얻어졌다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여, 제조된 SF₆ 미세기포-수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -290 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -290 HU 만큼 감소하였다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 11

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은 트리클로로플루오로메탄 미세기포 30%(v/v), 안정제로서 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산 및 플루로닉 F68의 혼합물 5%, 소듐 카르복실메틸 셀룰로오스(CMC-Na) 0.1%, 한천 0.1%이고, 나머지는 탈이온수이다. 가열 기화에 의해 생성된 트리클로로플루오로메탄 미세기포는 수화겔 기질 중에서 안정제와 함께 안정화된다. 제조 방법은 다음과 같다: 안정제 5 g(플루로닉 F68 2.5 g, 포스파티딜에탄올아민 2 g 및 포스파티드산 0.5 g을 포함)을 0.1% CMC-Na 및 0.1% 한천으로 이루어지는 100 ml 수화겔 속으로 첨가한 후, 잘 혼합하였다. 상기 용액을 빙냉 수조에서 냉각시키고, 액상의 트리클로로플루오로메탄을 넣었다(drop in). 오일상이 트리클로로플루오로메탄인 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 균질화기(homogenizer)에서 3분 동안 10000 rpm의 속도로 교반하여 제조하였다. 상기 에멀젼을 30℃의 수조에서 가열하고, 트리클로로플루오로메탄을 기 화시켜 미세기포를 형성시켰다. 유백색 트리클로로플루오로메탄 미세기포-수화겔 현탁액이 얻어졌다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여, 제조된 트리클로로플루오로메탄 미세기포-수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -400 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -400 HU 만큼 감소하였다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

실시예 12

본 실시예에서, 조영제의 주요 성분은 디클로로플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄의 혼합물의 미세기포 20%(v/v), 안정제로서 인지질, 포스파티딜에탄올아민 및 플루로닉 F68의 혼합물 3%, 소듐 폴리아크릴레이트 0.05%, 한천 0.1%이고, 나머지는 탈이온수이다. 가열 기화를 통해 생성된 디클로로플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄의 혼합물의 미세기포는 수화겔 기질 중에서 안정제와 함께 안정화된다. 제조 방법은 다음과 같다: 안정제 3 g(플루로닉 F68 1.5 g, 포스파티딜에탄올아민 0.5 g 및 인지질 1 g을 포함)을 0.05% 소듐 폴리아크릴레이트 및 0.1% 한천으로 이루어지는 100 ml 수화겔 속으로 첨가한 후, 잘 혼합하였다. 상기 용액을 빙냉 수조에서 냉각시키고, 액상의 디클로로플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄의 혼합물을 넣었다(drop in). 오일상이 디클로로플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄의 혼합물인 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 균질화기(homogenizer)에서 3분 동안 10000 rpm의 속도로 교반하여 제조하였다. 상기 에 멀젼을 40℃의 수조에서 가열하고, 디클로로플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄의 혼합물을 기화시켜 미세기포를 형성시켰다. 유백색 디클로로플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄 혼합물 미세기포-수화겔 현탁액이 얻어졌다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 음성 조영제의 CT 밀도 및 충전된 장 내강 내에서의 CT 밀도 측정 방법을 사용하여, 제조된 미세기포-수화겔 음성 조영제를 시험하였다. 그 결과, 제조된 음성 조영제의 CT 밀도는 약 -250 HU이고; 돼지 장 내강의 CT 밀도는 -250 HU 만큼 감소하였다. 내강 내부의 신호 강도는 CT 이미지에서 가시적 응괴(conglomeration) 없이 균일하였다.

Claims

위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제로서,

상기 조영제는 수화겔 기질 0.01-1%, 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자 5-50%, 안정제 0.1-5% 및 탈이온수를 중량 백분율로 포함하는, 수화겔 기질 중에 현탁된 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자의 현탁액이고,

상기 저밀도 물질의 마이크로-나노 입자는 저밀도 미세기포 및/또는 저밀도 고체 입자인 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
제1항에 있어서,

상기 현탁액은 CT 밀도가 -30 HU 내지 -500 HU 범위인 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
제1항에 있어서,

상기 현탁액의 기질은 물 안에서 분산 또는 팽윤된(swelled) 천연 또는 합성 친수성 중합체에 의하여 형성된 점성의 액체 또는 반고체인 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
제1항에 있어서,

상기 수화겔 기질에는 셀룰로오스 및 그 유도체, 한천(agar), 젤라틴, 아카시아(acacia), 트래거캔스(tragacanth), 키토산 및 그 유도체, 소듐 폴리아크릴레이트와, 이들의 상이한 비율의 조합이 포함되고,

상기 수화겔의 농도는 0.01-1%인 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
제1항에 있어서,

상기 저밀도 미세기포는 25℃ 및 1 atm 하의 미세기포이며,

상기 저밀도 미세기포에는 공기, 이산화탄소, 질소, 산소, 플루오로알칸, 클로로플루오로알칸, 티오플루오로알칸과; 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 제논을 포함하는 불활성 기체 및 이들의 조합이 포함되고,

상기 수화겔 기질 내 상기 미세기포의 체적 농도는 25℃ 및 1 atm에서 5-50%인 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
제1항에 있어서,

상기 저밀도 고체 입자는 25℃ 및 1 atm에서 물 보다 밀도가 더 낮고, CT 값이 -50 HU 내지 -1000 HU인 수 불용성(water insoluble) 중합체 입자이고,

상기 저밀도 고체 입자에는 폴리올레핀, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌및 이들의 혼합 중합체(mixed polymers)와 이들의 조합이 포함되며,

상기 고체 입자의 직경은 0.05 ㎛ 내지 1000 ㎛이고,

수화겔 기질 내 농도는 5-50%인 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
제1항에 있어서,

상기 안정제는 단백질, 카프로락톤 글루코네이트, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 지질, 양친매성 중합체 및 이들의 상이한 비율의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상임을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제.
수화겔에 안정제를 첨가하는 단계;

저밀도 미세기포 및/또는 저밀도 고체 입자를 첨가 또는 제조하는 단계; 및

외력에 의해 균일하게 분산하여 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제를 얻는 단계

를 포함하는 제1항에 따른 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제의 제조 방 법.
제8항에 있어서,

상기 저밀도 미세기포는 기류(gas stream) 공급 조건에서 기계적 힘을 가함으로써 생성되고, 수화겔 내에 균일하게 분산되는 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제의 제조 방법.
제8항에 있어서,

상기 저밀도 미세기포는 플루오로알칸, 클로로플루오로알칸, 티오플루오로알칸 또는 이들의 조합을 이들의 상전이 온도 미만의 온도에서 수화겔 기질 내에서 분산시켜 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 형성하고;

상기 수중유 에멀젼을 가열함으로써 플루오로알칸, 클로로플루오로알칸, 티오플루오로알칸 또는 이들의 조합의 미세기포를 기화시켜

제조되는 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제의 제조 방법.
제8항에 있어서,

상기 저밀도 고체 입자는 분쇄(milling) 또는 미세 분쇄하고,

분쇄 또는 미세 분쇄 전 또는 후에 친수성 표면 개질을 수행하여

제조되는 것을 특징으로 하는 위장관의 CT 영상용 수성 음성 조영제의 제조 방법.