KR20090017530A - 반응기 - Google Patents

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KR20090017530A
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외르그 카울링
헬무트 브로트
제바스티안 슈밋트
마르틴 폭겔
뵤른 프라암
라인홀트 로제
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바이엘 테크놀로지 서비시즈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 바람직하게는 생명공학 및 제약 용도를 위한, 고정된, 바람직하게는 수직인 축을 중심으로 진동 회전 방식으로 구동되는 반응기에 관한 것이다. 혼합, 현탁, 기상 재료 운반, 열 전달, 조사 및 입자 보유를 위한 공정 강화 특성에 의해, 산업적 규모의 적용성이 보장된다. 샤프트 시일이 없이 성공적인 반응기는 반응기가 1회 사용 반응기로서 구성될 때 요구되는 세척 및 세척 평가를 회피하면서 특히 멸균 기술에 대해 강건한 생산을 가능케 한다.
반응기, 반응기 용기, 구동 유닛, 내장품, 멤브레인, 공정 강화

Description

반응기{REACTOR}
본 발명은 샤프트 시일이 없이, 바람직하게는 1회용 반응기로서 사용될 수 있는 혼합, 현탁, 산소 운반, 열 전달, 조사 및 입자 보유를 위한 공정 강화 특성을 갖는 생명공학 및 제약 용도를 위해 고정된 수직인 축을 중심으로 진동 회전 방식으로 구동되어, 세척 및 멸균의 측면에서 최대 수준의 공정 안전성을 보장하는 반응기에 관한 것이다.
고도로 조절된 약품 생산 시에, 시간, 장비 및 인력 측면의 많은 비용이 세척되고 멸균된 생물학적 반응기의 제공에 할당된다. 다목적 플랜트 내에서 또는 2개의 제품 배치(batch)들 사이에서의 제품 교환 시에 교차 오염을 신뢰할 수 있게 회피하기 위해, 공정 맞춤의 경우에 반복될 필요가 있을 수 있는 매우 복잡한 세척 확인이 요구된다. 이는 상류 처리(USP), 즉 발효기 내에서의 생물학적 제품의 생산뿐만 아니라, 하류 처리(DSP), 즉 발효 제품의 정제에도 적용된다. USP 및 DSP에서, 교반기 및 반응 시스템으로서 탕관(kettle)이 빈번하게 사용된다. 특히 발효의 경우에, 무균 환경이 성공적인 배양을 위해 필수적이다. 배치 또는 공급 배치 발효기의 멸균을 위해, 일반적으로 SIP 기술이 사용된다. 연속 공정 절차의 경우에 충분한 장기간 멸균을 보장하기 위해, 오토클레이브 기술이 또한 사용되지만, 이는 오토클레이브로의 반응기의 어려운 운반을 요구하고, 비교적 작은 반응기 규모에서만 사용 가능하다. 발효 중의 오염의 위험은 샘플링 중에 그리고 교반기 샤프트를 이동시킬 때 특히 중요하다. 교반기 샤프트는 대체로 복잡한 밀봉 시스템(예컨대, 활주 링 시일)을 구비한다. 발효 케이싱의 그러한 관통 없이도 성공적인 기술들은 그의 더 큰 공정 강건성 때문에 바람직하다.
준비 절차에 필요한 반응기의 가동 정지 시간은 특히 제품의 짧은 사용 주기 및 빈번한 교환의 경우에, 반응기 가용 시간의 크기 정도일 수 있다. 생명공학적 생산의 USP에서 영향을 받는 단계는 매체 생산 및 발효의 공정 단계이고, DSP에서는, 가용화, 동결, 해동, pH 조정, 침전, 결정화, 버퍼 교환 및 바이러스 불활성화의 공정 단계이다.
USP 및 DSP에서 반응을 수행하기 위해, 빈번하게 복수의 반응 조건들이 동시에 만족되어야 한다. 예를 들어, 발효는 예를 들어 산소 공급 및 CO2 제거에 추가하여, 세포들의 완화한 현탁, 매체의 신속한 혼합, 및 반응 액체의 과농축 및 가열을 회피하기 위한 중화제를 요구한다. 입자 보유 또한 예컨대 관류 계획의 사용을 위해 요구될 수 있다.
침전 및 결정화의 경우에, 침전제의 신속한 첨가, 효율적인 온도 제어 및 현탁 시에 형성된 입자의 완화한 유지가 특히 중요하다.
대체로, 생명공학적 생산의 모든 공정 단계에서, 제품을 손상시키지 않기 위해 낮은 온도 구배가 요구된다. 이러한 조건은, 특히 동결 및 해동 공정에서, 반 응기 규모가 증가함에 따라 상당히 증가된 공정 시간으로 이어지고, 이는 혼합 요소가 이러한 단계에서 사용될 수 없기 때문이다. 반응 매체 내로의 열 운반은 얼음 층의 열 전도성 및 액체 내의 자유 대류에 의해 제한된다. 그러나, 긴 공정 시간은 단백질 분해 활성의 존재 시에 상당한 제품 손실로 이어질 수 있다.
시작 재료 및 제품 용액의 완화한 멸균 및 바이러스 불활성화는 254 nm의 파장의 UVC 조사에 의해 달성될 수 있다. 방사선은 바이러스 및 미생물의 흡수 최대치에 있는 DNA 및 RNA를 손상시켜서, 그의 증식을 방지하고, UVC 방사선의 흡수 최소치 내에 위치된 단백질은 매우 실질적으로 유지된다. 생물학적 매체 내에서 단지 수십 밀리미터로 빈번하게 제한되는 UVC 방사선의 투과 깊이가 큰 문제이다. 이는 첫째로 요구되는 방사선 선량으로 모든 바이러스를 조사하고, 둘째로 제품의 방사선 부담을 최소화하기 위해 필요한 활성 조사 구역 내에서 필름을 효율적으로 재배치한다.
일정하게 갱신되는 경계 층의 요건이 또한 막 투과 유동을 제한하는 덮개 층의 발현을 상쇄하기 위해 여과의 경우에 부여된다.
질량 전달 및 열 전달, 입자 분리, UV 조사 및 고체 또는 첨가제 또는 기체의 첨가 또는 분배의 모든 공정 가공 단계들은 반응 매체의 충분한 교반을 요구한다. 이러한 교반은 제약 산업에서, 보편적으로 사용되는 스테인리스 강 반응기 내에서 적절한 치수의 교반기에 의해 또는 스파징(sparging)에 의해 보장된다.
멤브레인 기체 도입은 세포 배양의 완화한 산소 공급을 위해 사용된다. 멤브레인으로서, 기체 투과성 실리콘 튜브가 반경방향 이송형 앵커 교반기로부터의 유동을 수용하는 원통형 멤브레인 고정자 상으로 권취된다[WO 2005/111192 A1호]. 2배 이상의 교환 면적과, 이에 따른 질량 전달의 현저한 증가가 멤브레인 고정자들을 병렬화함으로써 달성될 수 있다.
다른 멤브레인 기체 도입 시스템[WO 85/02195호, DE 10 2004 029 709 B4호, DE3428759호]은 기체 도입 시에, 멤브레인 튜브로 덮이고 발효액 내에서 진자식으로 이동되는 교반기 또는 바스켓, 또는 발효액 내에서 선회되는 멤브레인 스택[미국 특허 제6,708,957 B1호]을 설치한다. 그러나, 이러한 멤브레인 기체 도입 시스템들은 산업적으로 적절한 규모로 제한적으로만 변환될 수 있는 점에서 구별된다.
최대 청결성 및 멸균성을 유지하면서 생산 플랜트의 신속하고 유연한 충전에 대한 요구를 만족시키기 위해, 1회 사용 반응기에 대한 설계가 시장에서 지속적으로 성장하는 관심을 받는 대상이다.
여과를 위한 1회 사용 기술은 오래전부터 공지되어 왔다. 최근에, 1회 사용 기술은 UVC 처리를 위해서도 시장에서 입수 가능해졌다[WO 02/038191호, WO 02/0385502호, EP1464342호]. 1회 사용 열 교환기에 대한 설계는 소규모로만 이용 가능하다[EP1464342호]. 모든 기술은 연속 유동으로 작동되어, 저장 용기에 추가하여, 세척 및 항균 계획이 여전히 전과 같이 제공될 필요가 있는 펌프 및 라인의 사용이 필요하다.
현재는 플라스틱 백 - 1회 사용 기술에 기초하여 작동하는 다양한 구입 가능한 혼합 시스템이 존재한다. 이들은 블레이드 또는 자석 교반기 또는 순환 펌프 요소를 구비한 시스템[하이클론 래보라토리즈, 인크.(Hyclone Laboratories, Inc.)(http://www.hyclone.com)]을 포함한다. 시스템은 200 L 체적까지 이용 가능하다. [사르토리우스 아게(Sartorius AG)(http://www.sartorius.de)]는 1회 사용 플라스틱 백과 접촉하지 않아서 재료 마모가 없는 자유 부동형 1회 사용 자석 교반기를 사용하여 500 L 부피까지 작동하는 1회 사용 시스템을 제공한다. 10 L 체적까지의 1회 사용 혼합 시스템이 [에이티엠아이, 인크.(ATMI, Inc.)(http://www.atmi-lifesciences.com)]에서 입수할 수 있다. 이러한 시스템에서, 혼합되는 재료는 1회 사용 백 내로 충전되고, 회전에 의해 혼합된다. 200 L까지의 더 큰 체적에 대해, [에이티엠아이, 인크.]는 교반 요소가 백 내로 함입된 점에서 구별되는 1회 사용 백 교반 시스템을 제공한다. 이러한 경우의 혼합은 고정 축에 대한 회전 운동이 아닌 교반 경사 운동에 의해 달성된다.
[EP 1 462 155 A1호]에서, 플라스틱 백에 대한 손상을 방지하기 위해 보호 케이지 내에 위치된 자석 교반기에 의해 재료를 혼합 및 분산시키기 위한 1회 사용 용기가 사용된다. 이러한 경우의 자석 교반기의 제품 접촉 영역은 유사하게 1회 사용 구성요소로 구성된다.
[EP 1 512 458 A1호]는 팽창 가능한 플라스틱 필로(pillow)가 1회 사용 백 시스템의 외부 또는 내부 영역 내에 통합된 해결책을 제시한다. 이러한 필로는 교대로 가압되고 다시 감압된다. 이는 용기 내의 혼합 및 현탁의 강화로 이어지는 액체 이동을 유도한다.
발효 기술 분야에서 1회 사용 기술의 사용을 위한 많은 특허들이 있다. 여기서, 대부분의 시스템에서, 혼합 및 산소 공급은 추가의 혼합 시스템의 제공 없 이, 스파징에 의해 달성된다[미국 특허 제5,565,015호, WO 98/13469호, 미국 특허 제6,432,698 B1호, WO 2005/049785 A1호, EP 1 602 715 A2호, WO 2005/080544 A2호]. 더 높은 산소 요구가 스파징에 의해서만은 달성될 수 없는 배양에 대해 필요하면, 스파징은 확산 혼합 시스템과 조합될 수 있거나[WO 2005/104706 A2호, WO 2005/108546 A2호, WO 2005/118771 A2호], 또는 펌핑식 순환에 의해 중복될 수 있다[WO 2005/067498 A2호]. 스파징형 유닛의 최대 공정 체적은 현재 1,000 리터까지이다. 종래의 교반기를 갖지만 1회 사용 시스템으로서 설계될 수도 있는 시스템[WO 2005/104706 A2호, WO 2005/108546 A2호]에서, 10,000 L까지의 공정 체적이 달성된다.
스파징의 경우에, 기포 형성 문제가 DSP에서 필요한 소포제를 사용하고, 이후에 이를 복잡하게 제거할 수 있다. 버블 상에서의 세포 응력은 표면에서의 기체 버블의 분출 시에 상승하고, 특히 기포 파괴 시에 세포 배양 시스템 내에서 문제가 되고, 이는 세포가 도입된 결과적인 높은 전단력에 의해 영구적으로 손상될 수 있기 때문이다. 이는 스파징이 분산 교반 시스템, 말하자면 기체 버블을 파쇄하는 교반 시스템과 조합될 때 더욱 더 적용된다. 손상된 세포는 단백질을 방출하고, 이의 제거는 검사 중에 상당한 제품 손실로 이어질 수 있다. 허용 가능한 세포 활성을 유지하기 위해, 전술한 생물학적 반응기 내로의 산소 투입 및 이에 따른 달성 가능한 세포 밀도가 제한되어야 한다. 제한된 세포 밀도는 궁극적으로 발효기의 공간-시간 수율 및 전체 플랜트의 용량을 감소시킨다. 대부분의 경우에 신뢰할 수 있는 규모 확장을 위한 전제 조건이 스파징형 1회 사용 반응기에서, 기술적으로 만 족되는 것으로 고려되지 않으므로, 체적 확장은 시스템의 복잡한 병렬화에 의해 달성되어야 한다. 발효기가 표준 교반 시스템을 사용하여 제안된 바와 같이 작동되면, 처리될 수 있는 체적이 영구적으로 설치된 플랜트의 범위 내로 증가할 수 있더라도, 오염의 위험은 예를 들어 완충형 활주 링 시일의 사용에 의해 상당한 기술적 비용으로만 관리될 수 있다. 그러나, 그러한 설비의 큰 기술적 복잡성 및 인적 비용은 1회 사용 개념의 장점을 크게 강조한다.
다른 1회 사용 시스템은 멤브레인 또는 표면 기체 도입에 의해 배양의 필요한 기체 도입 속도를 제공한다. 이러한 경우에, 기체 운반을 위해 필요한 교환 면적은 전달되는 기체에 대해 투과적인 멤브레인을 거쳐, 또는 기체 공간에 대한 개방 경계 영역을 거쳐 제공된다. 세포 배양 매체로의 직접적인 기체 도입이 진행되지 않으므로, 이러한 반응기 내의 입자 응력은 낮은 것으로 분류될 수 있다.
[미국 특허 제5,057,429호]는 세포 현탁액으로 충전된 내부 반투과성 편평 백이 영양액으로 충전되고 산소가 농후한 추가의 백에 의해 둘러싸이는 시스템을 설명한다. 양분 운반 및 산소 운반은 백의 경사 운동에 의해 강화된다. 유닛의 최대 처리 체적은 단지 수 리터이다. 산소 투입은 충전된 매체 내의 낮은 산소 용해도 및 멤브레인의 상당히 낮은 표면적에 의해 상당히 제한된다. 100 L 반응기 내에서 30 m2/m3의 크기 정도의 비 교환 면적(specific exchange area)을 갖는 표준 멤브레인 기체 도입 장치[WO 2005/111192 A1호]와 비교하여, 이러한 배열에서, 이러한 교환 면적의 최대 10%만이 달성될 수 있다. 두 경우에, 가용 교환 면적은 또 한 규모 확장에 비례하여 감소한다.
다른 표면 기체 도입 시스템은 유사하게 진탕 장치 상에 클램핑된 편평 백과 함께 작동한다. 백은 기체 공간이 위에 놓여 있는 자유 표면이 형성되도록 부분적으로만 충전된다. 톱질 운동 또는 편심 회전 운동에 의해, 배양 매체가 혼합되고, 공급되는 양분이 분배되고, 세포 침전이 방지되고, 표면이 교반된다[미국 특허 제6,190,913 B1호, WO 00/66706호, 미국 특허 제6,544,788 B2호]. 이러한 기술에서, 배지는 자유 표면을 거쳐 산소를 공급받는다. 운동은 유동이 완화하고 세포가 강한 전단에 노출되지 않는 방식으로 연속적으로 맞춰진다. 유닛의 최대 처리 체적은 현재 580 리터이다. 이러한 기술이 완화한 기체 도입 메커니즘을 제공하지만, 이는 산업적 규모로의 변환에 있어서 제한된다. 백의 높이는 체적비에 대한 일정 표면적에서의 체적의 증가가 2개의 수평 공간 방향으로만 달성될 수 있도록 대체로 일정하게 유지되어야 한다. 그러므로, 규모 확장은 기술적으로 복잡한 병렬화에 의해서만 달성될 수 있다.
시장에서 이용 가능한 기술은 동결을 위해, 냉각 액체를 공급받는 대형 스테인리스 강 반응기, 또는 열 전도 표면을 거쳐 또는 대류 냉각 공기에 의해 2차적인 방식으로 동결되는 소형 편평 플라스틱 백을 사용한다. 두 경우에, 동결 공정 중에 제품을 교반할 가능성이 없고, 이는 냉각 및 동결 공정을 상당히 연장시킨다. 금속 용기는 고가이고, 임시 저장 시에 큰 저장 면적을 요구한다. 해동은 오래 걸리고, 이는 얼음 덩어리와 용기 벽 사이의 액체 운동이 동결 시에 비해, 자유 대류에 의해서만 진행되기 때문이다. 플라스틱 백을 해동하기 위해, 이들은 동결 상태 에서 절단 개방되고, 이어서 교반식 반응기 내로 충전된다. 이들을 절단 개방하는 절차는 노동력을 많이 요구하고, 작업 환경의 오염에 기여한다. 해동 공정은 시간이 오래 걸리고, 이는 표면 상에서 부유하는 얼음 덩어리가 반응기 내에 우세한 유체력에 의해 거의 도달되지 않기 때문이다. 그러므로, 긴 해동 단계 중의 제품 손실은 피할 수 없다.
여기에 나열된 모든 반응기들의 채용 시에, 성능 및 규모 확장에 있어서의 상당한 손실이 허용되어야 한다. 많은 경우에, 충분한 확장성이 없이, 성능의 부족 이외에도 경제적인 이점이 보장될 수 없다. 규모 확장은 여기서 예들 들어 복수의 반응기들을 병렬화함으로써 또는 기술적으로 복잡한 해결책(예를 들어, 플라스틱 백 내로 형성된 활주 링 시일)의 추가의 사용에 의한 것과 같이, 복잡성을 증가시키고 경제적인 이점을 감소시키는 대가로만 달성될 수 있다.
그러므로, 1 m3 내지 10 m3의 산업적 규모로 확장될 수 있고, 샤프트 시일 및 세척 문제를 회피함으로써 오토클레이브에 비해 매우 높은 수준의 멸균성을 보증하고, 강하고 완화한 액체 운동을 동시에 가능케 하고, 장비 및 인력에 대한 낮은 비용으로 설치될 수 있는 반응기가 현재 이용 가능한 기술적 범위 내에서의 명확한 차이이다.
본 발명의 목적은 대형 반응기 규모에서도, 혼합, 분배, 현탁, 가용화, 질량 전달 및 열 전달, 여과 및 조사, 또는 이들의 조합에 대한 생물학적, 생화학적 및/또는 화학적 반응을 수행하기 위한 매우 우수한 반응 특성을 갖고, 바람직하게는 취급이 간단하고, 세척 및 멸균에 대해 제약 산업의 높은 요건을 만족시키고, 공정 강건성을 증가시키고 공간-시간 수율을 증가시키는 데 기여하는, 특히 제약 용도를 위한 반응기를 제작하는 것이다.
상기 목적은 반응기 용기 및 구동 유닛을 포함하는 반응기에 있어서, 반응기 용기에 의해 취해질 수 있는 반응기 내용물은 구동 유닛에 의해 반응기의 고정된, 바람직하게는 수직인 축에 대해 진동 회전 운동하도록 설정될 수 있고, 반응기 내용물 내로 입력되는 기계적 동력은 반응기 및/또는 반응기 용기의 적합한 쉘 형태에 의해 그리고/또는 반응기 및/또는 반응기 용기 내에 고정되게 설치된 내장품에 의해 가능해지는 것을 특징으로 하는 반응기에 의해 달성되었다. 반응기는 바람직하게는 1회 사용 반응기로서 구성된다.
내장품에 의해, 분배 공정 및/또는 혼합 반응이 간단한 방식으로 종래의 교반식 탱크 내에서와 동일한 강도로 수행될 수 있다. 이러한 설계에서, 샤프트 통로는 완전히 생략될 수 있다. 내장품들은 다시 제품으로부터 멀리 향하는 측면을 거쳐 재료 스트림 또는 에너지 스트림을 공급받을 수 있고, 스트림들은 확산, 대류, 열 전도 및/또는 방사선에 의해 매체 내로 도입되거나 그로부터 방출된다. 이러한 방식으로, 먼저 혼합에 추가하여, 기체 분배, 멤브레인 기체 도입에 의한 산소 투입, 열 전달, 조사 및/또는 입자 보유와 같은 많은 공정 가공 단위 조작이 완화한 방식으로 교반식 탱크에 비해 효율적으로 1회 사용 반응기 내에서 수행될 수 있다. 반응 및 운반 공정은 이러한 경우에 내장품에서 직접 진행된다. 그러므로, 최대 유체역학적 에너지 밀도 및 최대 반응성의 위치는 동일하거나, 멤브레인 내에서의 반응의 경우에, 적어도 공간적으로 밀접하다. 추가의 설비(예를 들어, 교반기 또는 펌프)가 반응 위치로의 유체의 운반을 위해 요구되지 않는다. 액체 내로 도입되는 에너지의 양이 반응을 수행하기 위해 실제로 요구되는 양뿐이므로, 이러한 반응은 결과적으로 특히 낮은 전단 방식으로 수행될 수 있다.
낮은 전단은 특히 예컨대 발효 중에 산소를 공급받아야 하는 동물 또는 식물 세포를 갖는 전단 민감성 배지의 경우에 매우 중요하다. 높은 전단력 때문에, 여기서 스파징이 빈번하게 사용될 수 없어서, 일반적으로 저전단 멤브레인 기체 도입이 채용된다. 본 발명에 따른 반응기 내의 고정된 혼합 요소가 이하에서 설명되는 바와 같이, 튜브 모듈로서 구성될 때, 매우 높은 산소 투입 또는 CO2 제거가 대형 반응기 규모에서도, 회전 밀봉 요소가 없는 1회 사용 반응기 내에서, 종래 기술에 비해 현저하게 확대된 30 m2/m3 이상의 비 튜브 또는 교환 면적을 사용하여 보장될 수 있다.
반응기는 특히 0.2 내지 2.0, 바람직하게는 0.6 내지 1.2, 특히 바람직하게는 0.8 내지 1.0의 높이 대 평균 직경의 비율을 갖는다. 결과적으로, 대규모에서도 문제없이 달성될 수 있는 직립 공간 요건에서도, 예컨대 불균형 질량에 기인한 경사 모멘트가 감소될 수 있고, 상기한 작업 가능성이 보장된다. 생명공학에서 도입된 슬림형 반응기와 대조적으로, 그러한 광폭 반응기 설계는 더 저렴한 창고형 설비 내에서의 직립을 위해 고가의 고층 건물 내에 반응기를 수용하지 않아도 되는 가능성을 제공한다.
바람직하게는, 멤브레인에서 및/또는 그 안에서의 물리적, 생물학적, 생화학적 및/또는 화학적 반응을 수행하기 위해 구동 유닛에 대해 진동하는 기능화된 표면을 제공하는 반응기 용기 내에 설치된 내장품들이 제공된다. 기능화된 표면은 특히 반투과성 멤브레인을 거친 기체 도입, 기체 분배, 액체 분배, 조사, 여과, 흡수, 흡착, 분석, 및 냉각 및/또는 가열을 위해 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 특히 본 발명에 따른 반응기의 일부인 그러한 반응기에 대해 적합한 기체 도입 모듈, 특히 기체 분배기 또는 멤브레인 모듈에 관한 것이고, 이하에서 예시적으로 설치된 상태에서 설명된다. 바람직하게는, 튜브 모듈로서 설계되는 멤브레인 모듈은, 특히 사실상 수직으로 배열된 투과성, 특히 튜브형 멤브레인을 갖고, 이를 통해 산소 및 이산화탄소와 같은 기체가 산소 및/또는 다른 기체가 저전단 방식으로 반응기 내로 도입될 수 있는 방식으로 통과할 수 있지만, 액체는 통과하지 못한다. 멤브레인은 반응기 내에서 고정식 또는 가동식으로 배열될 수 있고, 특히 바람직하게는 불활성 유체에 대해 이동될 수 있어서, 기체 도입, 기체 분배뿐만 아니라 추가로 혼합된 유동이 유도될 수 있는 방식으로 구성된다. 특히, 멤브레인 기체 도입을 위해 요구되는 교환 표면적을 제공하는 서로 인접하여 배열된 복수의 그룹의 멤브레인 또는 멤브레인 튜브가 제공된다. 예를 들어, 튜브 모듈 및 편평 멤브레인으로서 구성된 멤브레인 모듈은 적어도 반응기에 대해 사실상 이동 불가능하도록 구성되고, 반응기만이 기체 처리 모듈이 구성 시에 비용을 들이지 않으면서 요구되는 바대로, 특히 원하는 대로 연결될 수 있는 추가의 유닛으로서 제공될 수 있는 방식으로 구동 유닛에 의해 구동된다.
바람직한 실시예에서, 멤브레인은 미세 다공성으로 구성되고, 추가의 교반기 요소의 도움이 없이 반응기 단면에 걸쳐 또는 반응기 체적 내에서 기체 버블, 특히 미세 버블의 균일한 저전단 분배를 허용한다. 바람직하게는, 미세 다공성 멤브레인은 반응기의 기부 내의 함입부를 거쳐 제공될 수 있는 0.05 내지 500 ㎛의 코어 폭을 가지고 구성된다. 이러한 간단한 방식으로, 버블 응집이 성공적으로 방지될 수 있다. 0.5 ㎛ 미만의 멤브레인이 특히 바람직하고, 이는 특히 미세한 기체 버블이 발생되고, 추가로 멸균 장벽이 가능하게는 생략될 수 있기 때문이다.
기체 도입 모듈의 바람직한 실시예에서, 제1 유지 프로파일 및 제2 유지 프로파일이 제공되고, 이들 사이에서 신장된 특히 튜브형인 멤브레인이 전후로 이어지도록 배열될 수 있다. 이러한 경우의 멤브레인은 지그재그 형상 또는 사행 형상으로 배열될 수 있다. 결과적으로, 단일 멤브레인을 사용하여, 반응기 내용물로의 기체 도입을 위해 특별히 큰 표면적이 제공될 수 있다.
바람직하게는, 기체 도입 모듈의 멤브레인은 멤브레인의 총 두께에 대해 비교적 얇은 멤브레인 필름을 갖는다. 멤브레인 필름은 바람직하게는 예를 들어 발포체와 같은 개방 기공 재료에 2차원 방식으로 연결된다. 특히, 개방 기공 재료는 적어도 하나의 멤브레인 필름에 의해 적어도 대부분이 둘러싸인다. 개방 기공 재료는 본질적으로 전체 멤브레인 필름이 기체로 충전될 수 있는 방식으로, 멤브레인을 통한 균일한 대류 기체 운반을 가능케 한다. 멤브레인 필름이 개방 기공 재료에 연결되므로, 멤브레인 필름은 동시에 상승된 압력에서 팽창할 수 있는 것이 방지된다. 결과적으로, 이러한 방식으로 더욱 발전된 기체 도입 모듈 멤브레인은 고압에서도 문제없이 작동될 수 있어서, 비교적 적은 재료를 사용하여, 반응기 내용물로의 기체 도입을 위해 높은 체적 유량이 제공될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 기체 도입 모듈은 적어도 부분적으로 본 발명에 따른 반응기의 반응기 용기의 일부이다. 이에 대해, 반응기 용기는 적어도 2개의, 특히 정확히 2개의 하위 부품을 가질 수 있고, 기체 도입 모듈은 프레임을 가지며, 이를 사용하여 멤브레인이 체결될 수 있다. 하위 부품은 기체 도입 모듈의 프레임과 함께 반응기의 반응기 용기를 형성할 수 있도록, 예를 들어 접착에 의해 프레임에 연결될 수 있다. 예를 들어, 사실상 직사각형으로 형성된 프레임의 서로로부터 멀리 향하는 2개의 단부 측면에서, 프레임에 고정될 수 있는 2개의 쉘형 하위 부품이 제공된다. 반응기 내용물을 향하는 프레임의 측면은 반응기 용기의 쉘 표면의 일부를 형성한다. 반응기 내용물로부터 멀리 향하는 프레임의 측면을 거쳐, 기체 도입 모듈의 멤브레인은 하위 부품을 통과해야 하는 관통 라인이 그에 대해 제공될 필요가 없이 기체, 예를 들어 산소를 공급받을 수 있다.
바람직하게는, 반응기 용기는 기체 도입을 개선하고 유동의 사수(死水) 구역 또는 층류 경계 층을 회피하기 위해, 반응기로의 기체 도입을 위한 투과성 멤브레인으로 적어도 부분적으로 내부에서 라이닝된다. 이를 위해, 특히, 멤브레인 필름에 의해 반응기 내용물을 향하는 멤브레인의 측면을 형성하는 것이면 충분하다.
저전단 반응기의 다른 응용 분야는 단백질의 침전 또는 결정화이다. 이러한 작업 단계는 때때로 예를 들어 동물 및 사람 혈장의 혈장 분획 및 단백질 정제 시에, 열 교환과 조합하여 발생한다. 두 공정에서, 좁고 최대로 가능한 입자 직경으로 이동된 입자 크기 분포가 이후의 입자 분리 시에 차단 문제 및 제품 손실을 회피하기 위해 요구된다. 내장품들이 반응기 공간 내에서의 침전제의 더 균일한 분배를 위해 분배기 층으로서 전체적으로 또는 부분적으로 사용되면, 종자 형성과 매우 작은 입자 발생에 기여하는 과농축이 실질적으로 회피될 수 있다. 또한, 조혼합을 위해 대체로 바람직한 침전 반응기 내의 축방향으로 운반하는, 편심으로 배열된 교반 요소가 회피될 수 있고, 이러한 요소는 입자에 대해 특히 강한 전단 작용을 갖는다. 반응기는 제품 접촉 측면 상에서, 본 기술 분야의 당업자에게 공지되고, 용제 및 용해된 물질에 대해 안정적인 재료로부터 제조된다.
용해된 물질에 대한 안정성은 유사하게 단백질 가용화 시에 중요한 요건이다. 이를 위해 사용되는 화학 물질은 부분적으로 표준 반응기의 스테인리스 강 표면을 공격하는 단점을 갖는다. 본 발명에 따른 신규한 반응기 개념은 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 광범위한 불활성 재료의 대안을 제공한다.
신규한 혼합 반응기 내에서 수행될 수 있는 다른 반응은 멸균 및 바이러스 불활성화를 목적으로 한 반응기 내용물의 조사이다. 조사는 예컨대 용기 벽 및/또는 내장 요소 내에 위치된 UV 조사기에 의해 1회 사용 반응기 내에서 진행된다. 지지 벽 및 백은 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 투명한 UV 방사선 투과성 재료로부터 제조되고, 지지 벽은 바람직하게는 석영 유리, PMMA 또는 마크롤론(Makrolon)으로 제조되고, 백은 용도에 의존하여 예컨대 함불소 탄성중합체, PMMA 또는 마크롤론으로 제조될 수 있다. 생물학적 매체의 UV 조사 시의 문제는 탁도에 따라 매체의 수십 밀리미터만을 투과할 수 있는 UV 선의 빈번하게 극도로 제한되는 투과 깊이이다. 우수한 혼합 운동 및 매체측 경계 층의 영구적인 집중적인 재배치는 제품이 반응 구역 내에서 너무 오랜 잔류 시간의 경우에 허용 불가능하게 손상되지 않으면서, 경계 층으로부터 먼 반응기 구역이 방사선에 의해 차단될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 방식으로, 멸균 및 불활성화가 높은 미생물 고갈 정도 및 작은 제품 손실로 멸균 상태 하에서 1회 사용 대형 반응기 내에서도 처음으로 수행될 수 있다.
이러한 반응기 내에서 수행될 수 있는 다른 반응은 예를 들어 적어도 기능화된 멤브레인 상에서 그리고 부분적으로 그의 내부에서 진행되는 물리적, 생물학적, 생화학적 및 화학적 반응이지만, 예를 들어 제한, 효소 반응, 멤브레인 흡착 공정 또는 반응성 추출은 아니다.
혼합 반응기에 의해 수행될 수 있는 다른 반응은 방출 분석을 기대하여, 예컨대 시간 의존적인 분해에 기인하는 제품 손실을 회피하기 위해, 생물 약제학적 공정의 다양한 지점에서 요구되는 동결 및 해동이다. 신규한 혼합 반응기를 사용하여, 전체 제품 배치가 동결되고, 공간 절약 방식으로 저장되며, 동일한 반응기 내에서 해동될 수 있다. 동결 및 해동 공정은 교반 단계에서 진행되고, 이에 따라 공정의 강화 및 시간 단축을 위해, 가열 또는 냉각 매체와 제품 용액 사이의 더 높은 온도차의 사용을 허용한다. 복수의 백에 대한 할당과, 아울러 이를 절단 개방함으로써 백의 수동 제거 및 이에 기인한 작업 환경의 오염이 더 이상 발생하지 않는다.
공정 강화 내장품에 의해, 기존의 1회 사용 기술의 용도 제한은 신규한 반응기가 지금까지 이용 가능한 것보다 상당히 더 큰 규모로 채용될 수 있는 방식으로 상당히 확장된다.
반응기는 특히 그가 사용된 후에 폐기될 수 있는 1회 사용 반응기로서 구성된다. 이를 위해, 반응기 용기는 안정적이며, 바람직하게는 다층의 중합체 재료 또는 격자 구조물을 안정화하고 의도된 공정 가공 단위 조작을 지원하는 데 적용되는 중합체 재료로 제작될 수 있다. 바람직하게는, 반응기 용기는 적어도 부분적으로 반응기의 쉘 형태로 구성된 하우징에 연결된다. 이를 위해, 바람직하게는 가요성이고 그리고/또는 항복하도록 구성된 반응기 용기는 끼워 맞춤 및/또는 마찰 맞춤으로서 용기 내로 삽입 및/또는 현수될 수 있다. 바람직하게는, 반응기 용기는 추가로 또는 대안적으로 특히 감압에 의해 하우징에 탈착 가능하게 부착된다. 예를 들어, 반응기 용기에 인접한 홈통이 제공될 수 있고, 홈통에 감압이 반응기 용기를 체결하기 위해 인가될 수 있다.
특히 바람직하게는, 용기 및 반응기는 각진 단면, 바람직하게는 2각 내지 8각, 특히 바람직하게는 삼각 내지 사각 단면을 적어도 부분적으로 갖고, 편평한 기부(45), 각뿔형 기부(41) 또는 4면체 기부를 갖는다.
이러한 경우에, 단면 형상은 하우징의 높이에 걸쳐 축방향으로 변할 수도 있다. 예를 들어, 하우징은 예를 들어 상부 영역 내에서 원통형 또는 정사각형 형상으로 그리고 하부 영역 내에서 직사각형, 정사각형, 각뿔형, 4면체형 등으로 구성될 수 있다. 이렇게 설계된 반응기 용기(46)의 회전 운동에 의해, 액체 유동(50)이 발생될 수 있다. 또한, 용기는 용기의 외벽 내에 내장품을 형성할 수 있고, 내장품에 의해 반응기는 비슬립 방식으로 수용될 수 있고, 내장품은 동시에 반응기 내용물의 혼합을 개선하기 위한 유동 배플링 방식으로 작용한다. 하우징은 반응기 용기 자체에 대한 구동 유닛의 직접 결합이 요구되지 않는 방식으로, 구동 유닛에 의해 반응기의 고정된, 바람직하게는 수직인 축에 대해 진동 회전 운동하도록 설정될 수 있다. 결과적으로, 대부분의 구성요소들이 재사용될 수 있어서, 적절하다면 특수한 형상의 1회 사용 반응기만이 폐기될 필요가 있고, 이는 저전단 혼합을 달성하기 위해 원칙적으로 임의의 추가의 혼합 요소를 요구하지 않는다. 바람직하게는, 하우징은 본질적으로 수직인 방향으로 이동 가능하도록 회전 가능하게 장착, 특히 현수된다. 결과적으로, 하우징은 예를 들어 다양한 하우징 또는 반응기 용기 유형에 대해, 동일한 구동 유닛 및/또는 동일한 측정 기술이 채용될 수 있는 방식으로, 크레인을 사용하여 상부로부터 또는 상승 플랫폼에 의해 바닥으로부터 홀더 또는 축방향 베어링 내로 간단하게 삽입될 수 있다.
바람직하게는, 반응기는 반응기 회전의 가속 및 제동이 본질적으로 일정한 각 가속 또는 감속으로 진행되는 방식으로 구동 유닛에 확실하게 결합된다. 결과적으로, 반응기의 회전 속도는 회전 진동의 각각의 이동 단계에서 시간에 따라 선형으로 변화한다. 중간에 연결된 제어 모듈은 예를 들어 진동 반응기 운동의 실시를 위한 바람직한 실시예에 따르면, 진자 구동이 사용될 수 있도록 이러한 간단한 반응기 이동 시에 요구되지 않는다. 결과적으로, 예를 들어 센서의 결함을 일으킬 수 있는 예를 들어 전자기선의 방출이 극적으로 감소될 수 있다. 특히, 진동 회전식 반응기 운동의 각각의 위상에서의 일정한 각 가속의 결과로서, 현탁 입자(예컨대, 동물 세포)에 대한 유체역학적 전단력의 순간 최고치가 반응기의 다른 형태의 운동에서보다 비교적 더 작게 유지된다.
놀랍게도, 비교적 작은 각 진폭이 우수한 혼합 및/또는 운반 공정의 충분한 강화를 달성하기 위해 반응기의 진동 회전 운동에 대해 충분하다는 것이 발견되었다. 특히, 반응기의 10회전에 대응하는 3,600° 회전을 실시할 필요가 거의 없어서, (예컨대, 매체 및 기체, 전기 에너지 및 전기 신호의 공급 및 제거를 위해) 진동 회전 반응기를 고정된 환경에 연결하기 위한 구조적으로 복잡한 해결책이 거의 요구되지 않는다. 반응기는 각 진폭(α)이 2°≤│α│≤3,600°, 바람직하게는 20°≤│α│≤180°, 특히 바람직하게는 45°≤│α│≤90°의 범위 내에 있는 진동 회전 운동을 수행할 수 있다. 특히, 대략 │α│= 45° 또는 │α│= 90°이고, ±5°의 편차가 존재할 수 있다. 그러므로, 전체적으로 진동 운동은 2│α│의 각도에 이른다.
실험은 동력 입력이 증가될 때, 기체 버블이 반응기 내로 도입되는 이러한 반응기 내에서 운동의 상태가 확립될 수 있다는 것을 발견하였다. 스파징에 의해 손상되지 않는 세포에 대해, 매우 간단한 기체 분배가 비용이 드는 내장품이 없이 본 발명에 따른 반응기의 바람직한 다각형, 특히 바람직하게는 2각형 내지 4각형 실시예에서 이러한 방식으로 달성될 수 있다. 놀랍게도, 처음의 원치 않는 기포 발현이 예상한 바대로, 반응기 교반이 증가함에 따라 증가하지만, 그 다음 최대 기포 높이를 초과한 후에는 수 센티미터의 쉽게 관리될 수 있는 기포 높이로 다시 감소한다는 것이 발견되었다. 이러한 기포 파괴의 이러한 매우 놀라운 현상의 원인은 액체의 이러한 운동 상태에서, 상부 공간 내에 위치된 기체뿐만 아니라 기포 자체도 표면에 의해 흡인되는 것이다. 기포는 액체 표면 아래로 다시 흡입됨으로써, 전단력의 인가가 없이, 말하자면 기체 버블의 분출을 엄격하게 회피하면서 완화하게 재용해된다. 특히, 파형 유동이 확립될 수 있고, 이에 의해 표면 상에 위치된 반응기 내용물의 일부가 반응기 내용물의 내부로 운반된다. 그러므로, 이러한 바람직한 반응기 유형에서, 기포 형성은 실질적으로 억제될 수 있고, 동시에 특히 완화하고 효과적인 표면 기체 도입이 달성될 수 있다. 그러나, 진동 기포 파괴 장치의 사용은 표면 기체 도입형 반응기로 제한되지 않고, 특히 바람직한 실시예에 따르면, 유리하게는 대체로 스파징형 반응기 내에서 사용될 수 있다. 그러므로, 바람직하게는, 본 발명에 따른 반응기에서, 특히 진동 회전 운동의 강도는 반응기 내용물의 표면에서, 표면에 위치된 반응기 내용물의 일부를 반응기 내용물의 내부로 운반하는 파형 유동이 발생될 수 있는 방식으로 설정될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 반응기 용기는 본질적으로 반응기의 축에 대한 주연 방향으로 이어지는 신장된 형광 센서를 갖고, 이를 사용하여 특히 반응기 내용물의 pH 및/또는 산소 농도가 검출될 수 있다. 비접촉 검출을 위해, 반응기 용기로부터 일정 거리의 광학 검출 장치가 제공되고, 이는 예를 들어 섬광에 대한 형광 센서의 반응으로부터 원하는 측정치를 결정할 수 있도록 섬광을 방출한다. 특히, 검출 속도 및 진동 회전 운동은 형광 센서가 다양한 부품 표면에서 광학적으로 검출되는 방식으로 선택된다. 그러므로, 형광 센서를 상이한 위치에서 조사하는 것이 가능하여, "광 탈색(photo bleaching)"에 의한 형광 센서의 탈색이 방지되고, 사용 수명이 현저하게 증가된다.
본 발명은 또한 적어도 반응기 용기에 의해 취해지는 반응기 내용물의 액체 표면의 영역 내에서 다각형 단면을 갖는 반응기 용기를 갖는 스파징형 반응기이며, 반응기 내용물은 표면 또는 다공성 멤브레인을 거쳐 기체 버블로 충전되고, 기포 파괴의 목적으로 반응기 내용물의 표면 상의 기포가 반응기 내용물의 내부로 운반되도록 진동 회전 운동하도록 설정되는 스파징형 반응기에 관한 것이다. 스파징형 반응기는 특히 전술한 바와 같이 형성되고 더욱 발전될 수 있다. 그러므로, 스파징형 반응기는 추가로 또는 대안적으로 기포 파괴 장치가 될 수 있는 방식으로 구성된다.
바람직하게는, 전술한 바와 같이 형성되고 추가로 발전될 수 있는 반응기 또는 스파징형 반응기가 사용되는 공정이 제공된다. 반응기는 특히 바람직하게는 생리 활성 물질을 현탁하기 위해 사용된다. 그러므로, 특히 산소의 연속적인 첨가와 함께, 기질 내에 존재하는 물질과 화학적으로 반응하도록 액체 기질 내에 현탁되도록 의도된, 예를 들어 동물 및/또는 식물 세포 및/또는 미생물과 같은 생물학적 재료가 제공될 수 있다. 반응기의 진동 회전 운동 및 동력 입력은 특히 반응기 내용물의 표면 상에서의 기포 형성이 최소화되는 방식으로 설정될 수 있다. 이를 위해, 반응기의 진동 회전 운동이 시계 및 반시계 방향으로, ≤ 3,600°의 비교적 작은 각 진폭(│α│)이면 이미 충분하다. 반응기 또는 스파징형 반응기는 특히 혼합 및/또는 기체 도입 시에 형성될 수 있는 기포의 바람직하게는 저전단 파괴를 위해 사용된다. 기포의 파괴는 특히 기포를 가용화함으로써 진행되고, 이는 반응기 용기 내에서 유도된 유동에 의해 반응기 내용물의 내부로 흡인될 수 있다. 말하자면, 흡인된 기포는 반응기 내용물의 내부에서 저전단 방식으로 붕괴될 수 있다.
본 발명은 본 발명을 제한하지 않는 바람직한 예에 관련된 첨부된 도면을 참조하여 이하에서 더 상세하게 설명될 것이다.
도 1a는 설치된 반응기의 개략적인 단순화된 측면도이다.
도 1b는 도 1a의 반응기의 개략적인 사시도이다.
도 2a는 반응기에 적합한 회전 진동을 갖는 개략적인 그래프이다.
도 2b는 다양한 기체 도입 방법에서의 O2 도입의 비교를 위한 개략적인 그래프이다.
도 3a는 도 1a의 반응기의 개략적인 측면도이다.
도 3b는 도 3a의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 3c는 도 3a의 반응기의 개략적인 단면 상세도이다.
도 4a는 다른 실시예의 설치된 반응기의 개략적인 단순화된 측면도이다.
도 4b는 도 4a의 반응기의 개략적인 사시도이다.
도 5a는 다른 실시예의 반응기의 개략적인 사시도이다.
도 5b는 다른 실시예의 반응기의 개략적인 사시도이다.
도 5c는 도 5a 또는 도 5b의 반응기의 개략적인 사시 평면도이다.
도 5d는 고속에서의 도 5a의 반응기의 개략적인 단면 상세도이다.
도 5e는 고속에서의 도 5a의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 5f는 다른 실시예에서의 도 5a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 5g는 도 5f의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 6a는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 6b는 도 6a의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 7a는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 7b는 반응기에 적합한 실리콘 튜브의 개략적인 단면도이다.
도 7c는 도 7b의 실리콘 튜브를 갖는 모듈의 개략적인 단면도이다.
도 7d는 다른 실시예에서의 도 7a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 8a는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 8b는 도 8a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 8c는 도 8b의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 9a는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 9b는 도 9a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 9c는 도 9b의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 10은 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 11a는 제1 상태에서의 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 11b는 제2 상태에서의 도 11a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 11c는 제3 상태에서의 도 11a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 11d는 제4 상태에서의 도 11a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 11e는 제5 상태에서의 도 11a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 11f는 제6 상태에서의 도 11a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 12a는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 12b는 제1 상태에서의 도 12a의 반응기의 개략적인 단면 상세도이다.
도 12c는 제2 상태에서의 도 12a의 반응기의 개략적인 단면 상세도이다.
도 13a는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도 및 개략적인 평면도이다.
도 13b는 다른 실시예의 설치된 상태의 반응기의 개략적인 단면도 및 개략적인 평면도이다.
도 14a는 다른 실시예의 반응기의 개략적인 사시 분해도이다.
도 14b는 도 14a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 14c는 도 14a의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 15a는 다른 실시예에서의 도 14a의 반응기의 개략적인 사시 분해도이다.
도 15b는 도 15a의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 15c는 도 15a의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 15d는 설치 이전의 도 15a의 반응기의 개략적인 사시도이다.
도 15e는 설치 이후의 도 15a의 반응기의 개략적인 사시도이다.
도 16a는 기체 도입 모듈에 적합한 멤브레인의 개략적인 단면도이다.
도 16b는 다른 실시예의 기체 도입 모듈에 적합한 멤브레인의 개략적인 단면도이다.
도 16c는 도 16a의 멤브레인의 개략적인 단면 상세도이다.
도 16d는 다른 실시예의 기체 도입 모듈에 적합한 멤브레인의 개략적인 단면도이다.
도 16e는 도 16d의 멤브레인의 개략적인 단면도이다.
도 17a는 다른 실시예의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 17b는 도 17a의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 17c는 도 17a의 반응기를 위한 기체 도입 모듈의 일부의 개략적인 사시도이다.
도 18은 다른 실시예의 반응기의 개략적인 단면도이다.
도 19는 다른 실시예의 반응기의 개략적인 평면도이다.
도 20은 액체 표면을 통한 기체 버블 도입에 뒤이은 기포 발생 및 이와 동시에 액체 내로의 기포의 흡입에 뒤이은 기포 소멸에 대한 개략적으로 표시된 정성 실험 결과이다.
색인
1: 포텐셜
2: 튜브형 고정자 + 앵커 교반기의 경우의 O2 운반
3: 멤브레인 모듈의 경우의 O2 운반
4: 반응기 내용물
5: 반응기
6: 가동 하우징
7: 도어
8: 베어링
9: 프레임
10: 구동 테이블
11: 진동 액체 운동
12: 가동 하우징의 구동 샤프트
14: 구동부
15: 회전 진동
16: 진동 운동 각도
17: 반응기 폭
18: 열 교환기
20: 기부
21: 돔형 기부
24: 편심 연결 포트
25: 내부로 용접된 축방향 통로
26: 중심 연결 포트
27: 축방향 통로
28: 연장부를 갖는 연결 포트
30: 가열/냉각 매체의 입구 및 출구
32: 열 교환기 수납부
34: 기부 리세스
36: 기부 내의 수평 개방부
38: 중심 튜브 연결부(백)
40: 돔형 기부(백)
41: 각뿔형 기부(백)
42: 출구 튜브(백)
43: 직사각형 반응기
44: 채취 밸브(백)
45: 기체 버블
46: 가속 운동
47: 유동 볼텍스
48: 액체의 상대 운동
49: 기포
50: 반경방향 2차 볼텍스
52: 교반기 블레이드 필름 요소
54: 상부 클램핑 요소
56: 바닥 클램핑 요소
58: 기부 지지부
59: 58에 토크를 전달하기 위한 핀
60: 분배기 바닥
62: 분배기 상부
64: 타이 로드
65: 연결 요소
66: 흡입 컵
68: 결착 장치 타이 로드
69: 체결 너트 타이 로드
70: 유지 장치
72: 튜브 모듈
74: 실리콘 튜브
76: 모듈 유지 및 공급 장치
78: 캐스팅 화합물
79: 기부 본체
80: 모듈 홀더
82: 부착 라인 기체 공급부
84: 부착 라인 기체 취출부
86: 분배기 공간 기체 공급부
88: 분배기 공간 기체 취출부
90: 타이 로드 및 공급 라인 기체 공급부
92: 타이 로드 및 공급 라인 기체 취출부
94: 기체 스트림 공급부
96: 기체 스트림 출구
97: 측면 포켓의 폭
98: 측면 포켓의 깊이
99: 측면 지지 요소
100: 상부 또는 바닥 내의 함입부
102: 원통형 지지 요소
103: 측면 포켓
104: 수평에 대한 지지 요소 입사각
105: 측면 포켓의 각도
106: 원추형 함입부
107: 지지 요소의 테이퍼 각도
108: 원추형 지지 요소
110: 각뿔형 함입부
112: 각뿔형 지지 요소
114: 방사선 투과성 원추형 지지 요소
116: 방사원
117: 조사 쉘
118: 방사선 투과성 원추형 함입부
120: 가열/냉각 매체 공급부
122: 공급 라인 가열/냉각 매체
124: 분배기 채널
126: 취출 튜브
127: 가열/냉각 가능한 지지 요소
128: 가열/냉각 쉘
129: 역전 장치
130: 수집 채널
132: 출구 라인 가열/냉각 매체
134: 가열/냉각 매체 출구
136: 아이(eye)를 갖는 운반 링
138: 동결 유체
140: 운반 케이블
142: 중간 기부
144: 통로
146: 신장된 지지 요소
147: 운송 장치
148: 액체 분배 지지 요소
149: O-링
150: 여과 층
151: 원통형 부착 요소
152: 시간 축
154: 좌측 방향 속도
155: 우측 방향 속도
156: 사인파형 속도 프로파일
157: 선형 속도 프로파일
158: 단차형 속도 프로파일
160: 운동 사이클당 시간 간격
162: 진폭
170: 기포 소멸이 없는 표면 기체 도입을 갖는 시스템에서의 예상되는 기포 발현
175: 동시의 기포 소멸이 있는 표면 기체 도입에 뒤이은 기포 발현
180: 제1 변곡점
185: 제2 변곡점
190: 최대치
200: 백 반부
201: 프레임
202: 가동 하우징 내의 홈
203: 백 반부의 주연 연결 모서리
204: 프레임 지지식 백
205: 프레임과 블레이드 요소 사이의 거리
250: 뚜껑
300: 멤브레인 필름
301: 다공성 층
302: 평행 스트립으로 압출된 멤브레인 튜브
303: 분배기 공간
304: 수집 공간
305: 멤브레인 튜브들 사이의 연결 브리지
320: 편평 멤브레인의 유동 통과 요소
321: 바닥 홀더
322: 상부 홀더
330: 튜브 멤브레인의 유동 통과 요소
340: 멤브레인 스택
342: 경계 요소
343: 이격 요소
350: 사행형의 클램핑된 멤브레인 요소
360: 백 벽 내로 통합된 멤브레인 요소
401: 센서 층 1
402: 센서 층 2
420: 광 전도체를 위한 홀더
411: 센서 층 1을 위한 광 전도체
412: 센서 층 2를 위한 광 전도체
도 1a 및 도 1b는 공정 강화 내장품이 없는 구동 유닛을 갖는 본 발명에 따른 반응기의 반응기(5)로 표시된 반응기 용기를 도시한 것이다. 기질 또는 완충 용액, 발효액 또는 생성물 용액인 매체(4)가, 안정성을 개선하기 위한 1회 사용 반응기로서의 특히 바람직한 용도의 경우에, 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 안정된, 바람직하게는 다층인 플라스틱 필름으로부터 제작된 반응기(5) 내에 함유된다. 강도의 이유로 제한된 인장력 및 전단력만을 받을 수 있는 충전된 용기(5)의 질량은 주위 용기의 기부(20)로부터 수직 방향으로 그리고 그의 쉘(6)을 거쳐 측면 방향으로 흡수된다. 반응기(5)의 간단한 설치를 위해, 쉘(6)은 도어(7)를 거쳐 개방될 수 있다. 공정 중에, 베어링(8) 상에 회전 가능하게 장착된 기부(20)가 구동 테이블(10)을 거쳐 진동 회전(15)하도록 설치된다. 구동 축의 위치는 바람직하게는 반응기(5), 또는 쉘(6), 기부(20) 및 구동 테이블(10)로 구성된 시스템 상에서의 편심에 기인하는 횡력을 회피하도록 고정된다. 횡력은 규모 확장에 대해 상당한 문제를 가한다. 구동 축의 각도는 원칙적으로 수평에 대해 0 내지 90° 사이에서 원하는 대로 선택될 수 있다. 수평에 대해 약 90°인 각도가 특히 바람직한 실시예들 중 하나이고, 이는 결과적으로 반응기 및 구동 유닛의 비교적 간단한 베어링 장착이 가능하기 때문이다. 이러한 유형의 베어링에서, 반응기(5)의 헤드 영역 은 실질적으로 부하를 받지 않으며 유지되고, 연결 라인 및 센서에 의한 반응기 내부로의 간단한 접근을 허용한다. 쉘(6) 및 반응기(5)의 간단하게 달성되는 크기 맞춤에 의해, 더 작은 반응기가 동일한 기부(20) 상에서 작동될 수도 있고, 이는 특히 빈번한 제품 교환의 경우에 생산 유연성을 증가시킨다.
도 2a는 예컨대 직사각형(158), 선형(157) 또는 사인파형(156)의 시간에 따른 각속도 추이를 갖는 적합한 회전 진동(15)을 도시한 것이다. 회전 진동(15)의 주기(160) 및 진폭(162)은 반응기(5) 및 그의 내장품의 기하학적 특성 및 크기와, 공정 단계를 수행하기 위해 요구되는 원하는 기계적 동력 입력에 의존한다. 저전단 운동은 내부 요소들 주위의 유동 및 이에 따른 내부 요소와 유체 사이의 상대 속도로 인한 손실이 가능한 한 일정하게 유지될 수 있을 때 유도될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 유체는 적절하게는 먼저 내부 요소들의 사인파형 속도 임펄스(156)으로 일 방향으로 가속되고, 이후에 차례로 감속되어, 0의 회전 속도를 통과하고, 결국 가속되어 반대 방향으로 감속된다. 사용되는 구동부의 토크가 반응기의 높은 각 가속도를 허용하면, 직사각형 임펄스(158)는 근사화적으로 실시될 수 있다. 그러나, 이는 반응기 내의 상당히 더 큰 범위의 속도 분포와 이에 따른 동등한 기계적 동력 입력에서의 현탁된 입자들의 전단 응력의 증가로 이어진다. 이러한 구동 모드는 대체로 전단 민감성 동물 세포의 배양 시에 회피될 것이다. 침전 입자의 현탁 또는 첨가제 혼합 시에, 이러한 추가의 혼합 효과는 반대로 절대적으로 필요하다.
멤브레인 기체 도입의 경우에, 회전 밀봉 요소가 없는 1회 사용 반응기 및 아울러 매우 큰 반응기 규모에서 30 m2/m3보다 현저하게 더 큰 높은 비 교환 면적이 보장될 수 있다. 도 2b는 교반기 요소에 의해 공급되는 종래 기술의 유동 공급식 멤브레인 고정자 시스템(2)과 비교하여 튜브 모듈(72)을 사용하는 본 발명에 따른 멤브레인 기체 도입(3)의 완화한 용도를 도시한 것이다. 이러한 그래프를 생성하기 위해, 산소에 대한 체적 질량 전달 계수(ka)가 동적 방법에 의해 측정되었고, 세로축으로서 도시되었다. 가로축 상에는, 폰 헨츨러(von Henzler) 및 비더만(Biedermann)(Henzler, H. J., Biedermann, A., Beanspruchung von Partikeln in Ruehrreaktoren [Stressing of Particles in Stirred Reactors], Chemie-Ingenieur-Technik 68(1996)1546 ff.)에 의해 설명된 방법에 의해 결정된 기준 플록(flock) 직경으로 불리는 것이 도시되어 있다. 기준 플록 직경은 작은 현탁 입자의 유체역학적 전단의 측정치이고, 작은 기준 플록 직경은 큰 전단력을 표시하고 그 반대도 가능하다. 이러한 조사에 따르면, ka 값의 힘 증가의 포텐셜(1)은 동일한 입자 응력에 대해 10배 이상이고, 난류 유동 범위 내의 민감한 셀 배양에 대해서는, 150 마이크로미터의 기준 플록 직경이 기본으로 사용된다. 이러한 큰 포텐셜(1)은 규모 확장 및 저렴한 기체 도입 멤브레인의 설계 시에 어느 정도 역할할 수 있다. 생물학적 반응기 내에서 매우 큰 비 교환 면적을 달성할 수 있는 튜브 모듈(72)에 대한 대안으로서, 예컨대 편평 멤브레인(320)으로 만들어진 더 저렴한 유동 통과 요소 또는 대략 10 m2/m3 정도 크기의 약간 감소된 비 교환 면적을 갖는 평행 압출 튜브 멤브레인(330)도 사용될 수 있다.
멤브레인에 의한 조질 또는 미세 기체 버블 생성의 경우에, 액체(11) 내의 기체 버블을 반응기 단면에 걸쳐 균일하게 분포시키기 위해, 예를 들어 미세 다공성 함입부(150)의 진동 운동이 사용될 수 있다.
도 3a는 베어링(8) 상에 회전 가능하게 장착된 기부(20)가 구동 테이블(10) 내에 설치된 전기 구동부(14)를 사용하여 기어 휠(12)을 거쳐 구동될 수 있는 방식으로, 본 발명을 예시적이지만 제한적이지 않게 도시한 것이다. 전기 구동부(14)에 대한 대안적인 구동 가능성은 자력, 유도력, 공압 또는 유압에 의해 제공될 수 있다. 매체(4)를 가열/냉각하기 위해, 기부(20)는 전기 장치(예를 들어, 가열 매트) 또는 가열/냉각 매체가 유동하는 열 교환기(18)를 수용할 수 있는 공동(32)을 구비할 수 있다. 열 전달을 개선하기 위해, 공동(32)을 쉽게 열을 전도하는 열 전달 매체, 예컨대 물 또는 오일로 충전하는 것이 바람직하다. 열 교환기는 튜브 또는 케이블을 거쳐 에너지 공급원, 즉 가열/냉각 회로 또는 전기에 연결된 중심 라인(30)을 거쳐 공급받는다. 반응기(5)로의 첨가 또는 그로부터의 추출은 중심 통로(27) 또는 편심 통로(24, 28)를 거쳐 반응기(5)의 헤드를 통해 수행될 수 있다. 랜스(28: lance)를 사용하여, 반응기(5) 내로 깊숙한 첨가가 또한 진행될 수 있다. 편심 첨가의 경우에, 랜스(28)는 주위 매체(4)에 대한 유동 저항으로서 작용하여, 도입 위치에서, 회전 진동(15)의 선택된 강도에 대응하여, 액체 유동 촉진 혼합이 생성될 수 있다. 통로(24, 26, 28)는 유사하게 온도, 기체 함량, 이온 농도, 광학 특성, 입자 농도 및 세포 활성을 측정하기 위한 구매 가능한 샘플링 시스템 및 센서를 공정 제어의 목적으로 매체(4) 또는 기체 공간과 접촉시키는 데 적합하다. 열적 또는 화학적으로 미리 멸균되고 보정된 시스템의 도입은 안전 작업대 하에서의 공정의 시작 시에 진행될 수 있다. 센서는 보편적으로 나사 연결을 사용하여 포트에 체결되고, O-링에 의해 통로의 내측면에 밀봉된다. 매체와 상호 작용하도록 반응기 벽에 단순 도포된 형광 반응 염료에 기초하여 센서에 대한 선호도가 또한 주어진다. 층들의 여기 또는 측정은 외부로부터 비침투적으로 진행될 수 있고, 이는 센서 도입의 멸균성에 대한 위험을 제거한다. 플라스틱으로 제조된 반응기의 하중 지지 용량은 용접되거나 접착된 보강부(25: 도 3c 참조)에 의해 통로의 영역 내에서 증가될 수 있다. 회전 진동(15)의 2개의 역전 지점들 사이의 각도(16: 도 3b 참조)를 제한하는 것이 적절하다. 이러한 방식으로, 반응기(5)에 부착된, 예를 들어 튜브 또는 전기 케이블과 같은 가요성 공급 라인의 과도한 비틀림 변형이 방지된다. 3,600°까지의 각도(16)는 기술적으로 관리될 수 없지만, 반응기는 공정 강화를 위해 제공된 내부 요소들의 우수한 유체역학적 표면 유동으로 작동될 수 있는 것보다 현저하게 더 작은 각도(16)에서도 비교적 전단이 낮다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 규모의 변환은 작업에 의존하여, 기계적 동력 입력 P/V 또는 입자 응력 또는 유동 내장품에 의해 취해진 경로 길이를 일정하게 유지함으로써 진행될 수 있다. 이로부터, 사용되는 기준에 의존하여, 각속도 및/또는 각도(16)가 규모 확장 시에 반응기 크기(17)가 증가함에 따라 감소하는 것은 당연하다.
본 발명을 제한하지 않는 1회 사용 반응기의 적절한 실시예가 도 4a 및 도 4b에 도시되어 있다. 이러한 1회 사용 반응기는 돔형 기부(40) 및 중심 출구(38)를 갖는다. 이는 밸브(44)가 개방된 후에, 매체의 완전한 추출이 튜브 라인(42)을 거쳐 가능하다는 것을 의미한다. 튜브 라인(42)은 원추형 리세스(34)로부터 돔형 기부(21)의 기부 갭(36)을 거쳐 외부를 향해 놓인다.
회전 진동(15)을 반응기 벽으로부터 매체(4)로 전달하기 위한 특히 간단하고 그럼에도 효과적인 방법은 단순히 적합한 반응기 기하학적 특성의 선택에 의해, 유동 내장품이 없이 진행될 수 있다. 도 5a 내지 도 5c에 도시된 바와 같이, 원통형 단면(5)을 갖는 반응기 대신에, 편평한 기부(도 5a 참조) 또는 각뿔형 기부(41: 도 5b 참조)를 갖는 직사각형 반응기(43)가 사용되면, 이는 도 5c에 도시된 2차 유동(50)을 제공한다. 이는 직사각형 반응기(43)의 가속 회전 운동(46)을 상쇄하며 매체(4)의 질량 관성에 기인하는 상대 운동(48)에 대한 반작용이다. 이러한 2차 유동(50)을 사용하여, 혼합 작업이 개시될 수 있다. 액체 표면의 운동의 결과로서, 반응기는 또한 표면 기체 도입에 의한 산소 투입에 대해 적합하다. 반응기 높이가 규모 확장 시에 일정하게 유지되어야 하므로, 이러한 기체 도입 방법은 원하는 세포 개수에 따라 작은 반응기 체적에 대해서만 적합하고, 이는 직립을 위한 상당한 공간 요건 때문이다. 산소 투입 개선은 세포에 의해 허용된다면, 이러한 반응기의 경우에 공기 버블을 액체 표면 아래로 흡인함으로써 반응기 규모에 의존적인 운동의 특정 상태 위에서 진행되는 스파징에 의해 달성된다. 발효 매체의 선택에 따라 기체 버블의 도입은 다소간의 기포 문제를 일으킬 수 있다. 이러한 경우에, 기포가 배기 가스 라인을 통해 부착된 멸균 필터로 전달되어 이를 습윤시키고, 이에 의해 오염 위험 또는 차단 문제를 일으키는 것을 방지하는 것이 절대적으로 필요하다. 적합하게 조정된 파형 운동에 의해, 표면 상에 형성된 기포(49)는 이러 한 경우에 기체 버블(45)의 분출이 실질적으로 회피되는 방식으로 유동 볼텍스(47, 50)에 의해 매체(4)의 내부로 흡인될 수 있다(도 5d). 기포(49)는 이에 의해 기포 두께가 매우 작거나 적어도 부분적으로는 표면에 기포가 없는 방식으로, 저전단 방식으로 어느 정도 흡인될 수 있다(도 5e). 이는 평균 직경(D)과 관련된 반응기 용기(5) 내에서 형성된 기포 높이(h)가 반응기 내용물(4)의 표면의 영역 내에서 도시되어 있는 도 20에 예시적으로 도시되어 있고, 평균 직경은 반응기 내용물(4)의 표면 영역 내에서 반응기 용기(5)의 실제 단면적과 동일한 면적을 갖는 둥근 비교 단면으로부터 생성된다. 평균 직경(D)에 대한 기포 높이(h)는 반응기 내용물(4)의 체적(V)에 대한 기계적 동력 입력(P)의 함수로서 도시되어 있다. 어떻게 본 발명에 따른 반응기 내에서의 반응기 직경에 대한 기포 높이(h/D: 곡선(175))가 처음에 기계적 동력 입력(P/V)의 증가에 기인한 증가하는 액체 운동에 의한 기체 버블 도입에 뒤이어 크게 증가하고, 이어서 동력 입력의 추가의 증가가 다시 떨어지는지가 도식적으로 도시되어 있다. 증가하는 동력 입력에 의한 기포 높이의 연속된 증가를 가정할 수 있는 기포 파괴 특성이 없는 표면 기체 도입 반응기(곡선(170))와 비교하여, 상당히 확장된 사용 범위가 얻어진다. 본 발명에 따른 반응기에서, 기포 파괴 효과를 갖는 유동 이동은 기포 발현(175)이 제1 변곡점(180)과 제2 변곡점(185) 사이에 배열된 최대치(190)를 지난 후에, 다시 감소하는 방식으로 발생한다. 그러므로, 적어도 표면 기체 도입을 갖는 반응기(5)는 바람직하게는 제2 변곡점(185)에 기초하여, 더 크게 선택된 특정 기계적 동력 입력(P/V)에서 작동될 수 있어서, 우수한 혼합 성능이 매우 낮은 기포 발현에서 가능하다.
반응기의 도 5f에 도시된 예시적인 예에서, 하우징(6)은 구동부(14)에 의해 구동되는 베어링(8)에 의해 회전할 수 있도록 현수된다. 대형 뚜껑(250)을 구비한 직사각형 1회 사용 반응기(43)는 각뿔형 기부(41)를 갖고, 이의 최저 지점에 출구(42)가 제공된다. 유출구(42)에 추가하여, 주연 방향으로 이어지는 형광 센서(401, 402)가 제공되고, 이는 pH 및/또는 O2 농도를 측정할 수 있다. 각각의 센서(401, 402)에 대해, 광 전도체(411, 412)가 제공되어 측정을 위해 광으로 센서(401, 402)를 비춘다. 도시된 예시적인 예에서, 센서(401, 402)들이 기부에서 출구(42) 주변에 배열되므로, 센서(401, 402)를 반고리형 센서 층으로서 구성할 수 있다.
혼합 운동의 상당한 보강이 내장품을 사용하여 가능하다. 도 6a 및 도 6b는 블레이드 교반기가 설치된 원통형 반응기(5)를 예시적으로 도시한 것이다. 블레이드 교반기는 반응기 사용 시점에서, 2개의 클램핑 요소(54, 56) 사이에 클램핑되는 교반기 블레이드 필름 요소(52)에 의해 형성될 수 있다. 1개 내지 50개, 바람직하게는 1개 내지 8개, 특히 바람직하게는 1개 내지 4개 사이에서, 종래의 교반식 탱크와 유사하게, 주연부 상에 균일하게 분포된 교반기 블레이드 필름 요소(52)들이 중심 내장품(60, 62) 내에 고정된다. 기부 베어링(60)은 용접 또는 접착에 의해, 지지 링(58)을 거쳐 반응기(5)의 기부에 견고하게 부착된다. 회전 가능한 기부(20) 내에 설치된, 구동 모멘트에 따라 예컨대 기어 휠 또는 단순 키 보우(key bow)로서 설계될 수 있는 구동 스핀들(59)을 사용하여, 구동력은 1회 사용 반응기 의 경우에 민감한 반응기(5)의 벽으로 비틀림력을 전달하지 않으면서 기부 베어링으로 전달된다. 교반기 블레이드 필름 요소(52)의 클램핑은 예컨대 비틀림에 대해 견고하도록 체결 너트 나사 연결(66, 68)을 사용하여 헤드 베어링(62)에 연결된 결속 앵커(64)를 유지 장치(70) 내로 클램핑함으로써 1회 사용 반응기 내에서 매체(4)로 충전된 반응기(5)의 상태에서 진행된다. 회전 모멘트는 유지 장치(70)를 거쳐 지지 용기의 쉘(6)로 전달된다. 이러한 경우에, 반응기(5)의 벽으로의 힘 전달이 회피된다. 1회 사용 반응기로서 사용될 때 반응기(5)를 충전시키는 것은 간단하게 하기 위해 기부 베어링(60)과 구동 스핀들(59) 사이의 추가적인 체결이 생략되어야 할 때, 교반기 블레이드 필름 요소(52)를 클램핑하기 위한 전제 조건이다.
도 7a 내지 도 7c는 산소 도입을 개선하기 위해, 튜브 모듈(72)이 도 6a 내지 도 6c에 도시된 혼합 장치에서와 같은 반응기(5) 내에 비교적 간단하게 수용될 수 있다는 것을 본 발명을 제한하지 않는 원통형 반응기(5)를 예로 도시한 것이다. 모듈(72)은 도 7b에 도시된 바와 같이, FDA 승인 실리콘 캐스팅 조성물(78)을 사용하여 기부 본체(79) 내에 접착된 실리콘 튜브(74)로 구성된다. 기부 본체(79)는 예컨대 나사 연결 또는 도시된 바와 같이 스냅식 연결을 사용하여 모듈 홀더(80)에 기밀식으로 연결될 수 있고, 실리콘 캐스팅 화합물(78)은 동시에 밀봉 표면으로서 작용한다. 모듈 홀더(80)의 2개의 채널은 바람직하게는 다층인 2개의 평행 스트립으로 배치된 실리콘 튜브(74)들에 산소 함유 기체(94)를 공급하거나, 배기 기체 스트림(96)의 제거를 관리한다. 모듈 홀더(80)의 두 채널들은 연결 요소(82, 84)를 거쳐, 복수의 모듈의 공급을 위해 기체 공급을 위한 분배기 공간(82) 및 배기 기체를 위한 분배기 공간(88)을 제공하는 분배 요소(76)에 연결된다. 2개의 분배기 공간(82, 88)은 기체 공급을 위한 동축 라인(90) 및 기체 토출을 위한 동축 라인(92)에 의해 지지된다. 루프식으로 놓인 실리콘 튜브(74)들의 반응기 기부 상에서의 고정은 루프의 내부에 놓인 클램핑 요소(56)를 사용하여 진행된다. 실리콘 튜브는 매체(4)로 충전된 용기 내에서 도 6의 혼합 반응기에서와 같이 클램핑된다. 그렇지 않으면, 기부 베어링(60)과 구동 스핀들(59) 사이의 고정된 연결이 제공되어야 한다. 기체 도입 모듈(72)은 기부(20) 상의 기부 지지부(58)를 거쳐 인가되는 감압에 의해 견고하게, 특히 공압식으로 부착될 수 있고, 이 결과 충분한 안정성이 매체(4)에 대한 실리콘 튜브(74)의 상대 이동을 보장하도록 달성될 수 있다. 이를 위해, 기부 지지부(58)는 흡입 컵(66)에 인접하여 놓일 수 있고, 흡입 컵(66)은 감압의 공급원에 연결될 수 있는 하우징(6)의 리세스로서 설계될 수 있다.
도 8a 내지 도 8c는 본 발명을 제한하지 않는 원통형 반응기(5)를 예로 들어 도 6a 내지 도 6c의 혼합 반응기와 비교하여 특히 유리한 대안적인 반응기 설계를 도시한 것이다. 이러한 경우의 회전 진동(15)의 매체(4)로의 전달은 단단히 클램핑되는 교반기 블레이드 필름 요소(52)를 거쳐 더 이상 진행되지 않지만, 도시된 바와 같이 바람직하게는 기부 내에서 사용되지만, (도면에 도시되지 않은) 헤드 또는 반응기(5)의 측면(도 13 참조) 내에서도 사용될 수 있는 포켓형으로 내부에 용접되거나 접착된 함입부(100)에 의해 진행된다. 기부(20) 상에 장착된 고정된 지지 요소(102)는 함입부(100) 내로 도입될 수 있다. 혼합 요소들은 단순 상승에 의 해 빈 용기(5) 내에서도 이러한 방식으로 진행될 수 있다. 반응기와, 쉘(6) 및 기부(20)로 구성된 반응기 프레임은 이에 의해 구성이 상당히 단순화될 수 있고, 이는 충분한 수의 함입부에 의해, 힘이 강도 문제가 없이 반응기(5)로 직접 전달될 수 있기 때문이다. 기부 베어링의 고정은 생략된다. 도 6a와 유사한 유지 장치(70)는 함입부(100) 및 지지 요소(102)가 백의 헤드 내에서 사용되도록 의도될 때에만 필요하다. 축방향 혼합을 개선하기 위해, 지지 요소의 각도(104)는 변경될 수 있다. 더 우수한 축방향 혼합은 수평에 대해 < 90°, 바람직하게는 30° 내지 70°, 특히 바람직하게는 45° 내지 60°의 공격 각도(104)에서 달성된다. < 90°의 공격 각도의 경우에, 반응기 벽으로부터의 거리가 일정하게 유지되어야 하면, 지지 요소(102)에 대한 만곡된 프로파일이 선택된다.
도 9에 단순화된 조립을 위해 특히 바람직한 지지 요소의 원추형 실시예가 도시되어 있다. 이러한 경우에, 지지 요소의 형상은 각뿔형(110) 또는 원추형(108)일 수 있다. 원추형 지지 요소(108) 및 함입부(106)가 제조하기가 더 간단하므로, 이는 바람직한 해결책으로 고려된다. 0° 내지 45° 사이의 각도(107)는 기술적으로 합당한 해결책으로 이어지고, 2 내지 15° 사이의 범위는 특히 바람직한 실시예로서 간주된다.
원통형 반응기(5)를 예로 들지만 이러한 반응기로 제한되지 않는 도 10의 배열을 사용하여, 본 발명은 어떻게 UVC 조사에 의해, 매체(4)의 멸균 또는 바이러스 불활성화가 반응기(5) 내에서 수행될 수 있는지를 보여준다. 이러한 경우에, 반응기(5) 및 함입부(106)뿐만 아니라, 지지 요소(117) 및 조사 쉘(114)도 UVC 선에 대 해 투과적인 재료로부터 제조된다. 백에 대해 고려되는 재료는 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 UVC 선에 대해 투과적인 필름이다. 플라스틱 재료에 의한 소정 흡수율이 이러한 반응기 내에서 달성될 수 있는 매우 큰 조사 표면에 의해 문제없이 보상될 수 있다. 바람직하게는 석영 유리, 마크롤론 또는 PMMA인, 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 안정된 UV-방사선 투과성 재료로 제작된, 투명 지지 요소(117) 및 외부로부터 방사선 격리되는 투명 이중벽 조사 쉘(114)은 예를 들어 기부(20)를 거쳐 전기 에너지를 공급받는 UVC 방사선 공급원(116)을 내부에서 구비할 수 있다.
도 11a 내지 도 11e에 직사각형 반응기(43)이지만 본 발명을 이러한 반응기로 제한하지 않는 예에 의해, 신규한 1회 사용 동결 및 해동 개념의 바람직한 실시예 및 공정이 제시된다. 신규한 반응기의 구동 및 에너지 공급 부분이 도 11a에 도시되어 있다. 가열/냉각 매체(120)가 중심에 근접한 가요성 연결부(122)를 거쳐 가동 기부(20)의 분배기 채널(124) 내로, 이어서 유동 통과 지지 요소(127) 및 용기 쉘(128) 내로 공급된다. 용기 쉘(128) 내에 설치된 원통형 역전 장치(129)는 열 교환을 위해 이용 가능한 가열/냉각 쉘(128)의 표면의 목표 상향 오버플로우를 보장한다. 가열/냉각 쉘(128)로부터의 대향 유동 시에 하방으로 유동하는 가열/냉각 매체는 가열/냉각 쉘(128)의 외부에서 제거된다. 이는 지지 요소(127)로부터 취출 튜브(126)를 거쳐 취출된 가열/냉각 매체 스트림을 제거하는 수집 채널(130)에 연결된다. 수집 채널(130)은 열량이 변화되고, 예컨대 가열 회로 내로 재순환되는 가열/냉각 매체(134)를 거쳐 가요성 출구 라인(132)에 중심에 근접하여 연결 된다.
도 10b에 직사각형 반응기(43)가 지지 요소(127)를 수납하기 위한 함입부(106)를 갖는 것으로 도시되어 있다. 반응기(43)는 헤드 영역 내에서 당김 장치(140: 도 11c 참조)를 수납하기 위한 복수의 아이가 부착된, 접착되거나 용접된 안정된 캐리어 링(136)을 갖는다. 캐리어 링(136) 및 당김 장치(140)를 사용하여, 직사각형 반응기(43)는 동결된 제품과 함께, 중간 저장을 위해 추출되거나 해동을 위해 다시 반응기로 복귀될 수 있다. 동결된 제품의 비교적 큰 용기 내로의 도입 중에 함입부(106)의 내부 측면에 대한 손상을 방지하기 위해, 도 11d에 도시된 캐리어 구성의 사용이 적당하다. 이는 쉽게 열을 전도하는 재료로 제작된 박벽 중간 기부(142)와, 함입부(106)와 가열/냉각 지지 요소(127) 사이에 위치되고 쉽게 열을 전도하며 가능한 한 벽이 얇은 원추형 중간 요소(148)로 구성된다. 기부 플레이트의 중심에 운반 아이를 갖는 신장된 지지 요소(146)가 위치되고, 이를 사용하여 반응기는 예컨대 동결 공정 후에 당김 장치에 의해 제거될 수 있다 (도 11e 참조). 캐리어 구성의 사용을 위해, 중심에서 함입부(106) 대신에 통로(144)를 갖는 반응기(43)를 구성하는 것이 필요하다. 반응기(43)의 직사각형 형상은 공간 절약형 저장을 도우므로, 이는 특히 바람직한 실시예이다. 또한, 캐리어 구성은 이송 기부(147) 상에서의 반응기(43)의 예컨대 저장 공간으로의 손상이 없는 이송(도 11d 참조)과, 선반 상에서의 반응기(43)의 간단하고 위험하지 않은 적층을 가능케 한다.
도 12a 내지 도 12c에서, 입자 보유를 위한 공정 강화 특성을 갖는, 본 발명 에 대해 제한적이지 않은 혼합 반응기의 바람직한 실시예가 제시된다. 예를 들어 직물 천, 부직포, 천공 필름, 다공성 층 및/또는 필터 멤브레인으로부터 제조된 함입부(150)는 액체 분배 지지 요소(148), 예컨대 갭 스크린 또는 천공 시트 상으로 당겨진다. 함입부는 불투과성 재료로부터 제조된 원통형 부착 요소(151)의 영역 내에서 O-링(149)에 의해 밀봉될 수 있다. 여과물은 기부(20)를 거쳐 추출될 수 있다. 유사한 실시예의 장치는 액체 분배, 스파징, 및 투과성, 반투과성 또는 불투과성 멤브레인(150)에서의 그리고/또는 그 안에서의 반응 공정 단계를 수행하는 데에도 적합하다.
도 13a 및 도 13b에서, 본 발명을 제한하지 않는 바람직한 반응기(5)가 반응기 벽 내로 통합된 측면 포켓(103)을 갖는 것으로 도시되어 있다. 이러한 형태에서, 바람직하게는 외벽(6) 내의 측면 지지 요소(99)에 의해 지지되는 반응기는 종래의 교반기 시스템과 유사한 방식으로 반응기 내용물에 회전 운동을 전달할 수 있다. 지지 요소(99) 및 포켓(103)은 유사하게 공정 강화를 위해, 선행 예에서와 같이 사용될 수 있다. 측면 포켓(103) 및 측면 지지 요소(99)의 개수, 폭(97) 및 깊이(98)와, 아울러 원하는 재료 특성(방사선 투과성, 여과, 기체 또는 열 투과성) 및 재료는 예컨대 요구되는 교환 영역에서 요구되는 경계 조건에 의해 확립된다. 순수 혼합 작업에서, 벽에 근접한 교반기 시스템과 유사한 방식으로, 1 내지 8개의 포켓이 충분한 것으로 보이고, 2개의 포켓이 비교적 낮은 설치 비용 때문에 바람직한 개수로 고려된다. 포켓(103)의 깊이(98)는 교반기 시스템과 유사한 방식으로, 바람직하게는 반응기 직경의 0.02 내지 0.4, 바람직하게는 0.05 내지 0.2, 특히 바 람직하게는 0.1 내지 0.15배이다. 포켓의 바람직한 형상은 평행사변형으로부터 절두 원추를 거쳐 지붕형으로 확장된다. 지지 요소(99)에 대한 포켓(103)의 바람직한 개방각(97)은 이러한 경우에, 0° 내지 45° 사이에서 변할 수 있고, 2° 내지 20° 사이의 개방각이 바람직한 각도 사이인 것으로 간주된다. 축방향 혼합의 강도는 수직에 대한 포켓(103)의 입사각(105)에 의해 영향을 받을 수 있다. 적절한 입사각은 0° 내지 75° 사이, 특히 바람직하게는 0° 내지 45° 사이이다.
도 14a에 도시된 반응기의 예시적인 예에서, 1회 사용 백으로서 구성된 반응기 용기(5)는 백 반부(200)들 사이에 배열된 프레임(201)에 고정될 수 있는 2개의 백 반부(200)를 갖는다. 백 반부(200)가 가요성으로 구성되고 프레임(201)이 강성으로 구성되므로, 하우징(6)이 백 반부(200)들 사이의 프레임(201)의 돌출 부분이 삽입될 수 있는 홈(202)을 갖는 것이 적당하다(도 14c). 하우징(6)의 운동은 현저한 마찰을 받는 상대 운동이 발생할 가능성이 없이 반응기 용기(5)로 직접 전달될 수 있다. 또한, 프레임(201)의 상부 유지 프로파일과 하부 유지 프로파일 사이에서, 적절하다면 프레임(201)의 재료로부터 제조된, 적어도 하나의 특히 필름형이거나 더 안정된 블레이드 교반기(52)가 제공될 수 있다(도 14b). 블레이드 교반기(52)와 프레임(201)의 수직 부분 사이의 거리(205)는 특히 매체(4)의 볼텍싱(vortexing)을 추가로 증가시키는 슬롯이 생성되는 방식으로 선택된다. 거리(205)는 바람직하게는 반응기 직경의 0 내지 30%로 연장된다.
도 14a에 도시된 예시적인 예와 비교되는 도 15a에 도시된 반응기의 예시적인 예에서, 블레이드 교반기(52) 대신에, 튜브 모듈(72)로서 구성된 기체 도입 모 듈이 제공되고, 프레임(201)은 예를 들어 투과성 실리콘 튜브(74)로서 구성된 멤브레인을 클램핑하기 위한, 튜브 모듈(72)의 일부일 수 있다. 기체 스트림 공급부(94) 및/또는 기체 스트림 출구(96)는 반응기 용기(5)의 설치 이전(도 15d) 또는 설치 이후(도 15c)에 멸균 방식으로 밀봉될 수 있고, 기체 공급부가 쉽게 부착될 수 있다. 기체 스트림 공급부(94) 및/또는 기체 스트림 출구(96)의 공급 라인들은 각각 그들에 할당된 백 반부(200) 내에 완전히 배열될 수 있어서, 프레임(201)에 대한 백 반부(200)의 연결을 훼손하지 않는다(도 15c). 결과적으로, 1회 사용 반응기로부터 외부로 통과하는 연결부의 개수를 제한하고, 이들을 연결 라인의 완화한 취급을 위해 수직인 축의 주변에 위치시키는 것이 가능하다.
도 16a에 도시된 멤브레인(74)의 대안적인 실시예에서, 다공성 층(301)에 2차원 방식으로 연결된 멤브레인 케이스(300)가 제공되고, 다공성 층은 예를 들어 발포 재료와 같은 개방 기공 재료를 가질 수 있다. 멤브레인(74)을 기체 압력으로 충전시키기 위해, 기체 스트림 공급부(94) 및/또는 기체 스트림 출구(96)는 멤브레인(72)의 단부 측면(도 16a)으로부터 그리고/또는 멤브레인(72)의 종방향 측면(도 16b)으로부터, 멤브레인 필름(300)을 통해 다공성 층(301) 내로 연장된다. 멤브레인(72)은 특히 멤브레인 케이스(300)들이 중첩 영역에서 서로 연결될 수 있고 다공성 층이 완전히 봉입될 수 있는 방식으로, 다공성 층(301)을 중첩하는 2개의 멤브레인 케이스(300)를 갖는다(도 16c). 결과적으로, 압력 하에서 팽창하지 않고, 편평 멤브레인 요소(320)로서 멤브레인 스택(340)의 일부일 수 있는 편평 멤브레인(72)이 제공될 수 있고, 바람직하게는 멤브레인 스택(340)의 모든 편평 멤브레인 요소(320)는 정확히 하나의 기체 스트림 공급부(94) 및/또는 정확히 하나의 기체 스트림 출구 라인(96)에 연결된다(도 17c). 편평 멤브레인 요소(320)들은 이격 요소(343)에 의해 서로 이격될 수 있고, 멤브레인 스택(340)의 일부로서 기체 도입 모듈(72)의 일부일 수 있다(도 17a). 제한 요소(342)에 의해, 멤브레인 스택(340)은 상부 홀더(321) 및/또는 하부 홀더(322) 상에 가변 방식으로 고정될 수 있다.
도 18에 도시된 반응기의 실시예에서, 편평 멤브레인(72)은 특히 길게 구성되고, 하부 홀더(321)와 상부 홀더(322) 사이에서 전후로 사행식으로 구성되어, 사행식으로 클램핑된 멤브레인 요소(350)가 생성된다.
도 19에 도시된 반응기는 가동 하우징(6)의 내벽에 일치하는 1회 사용 백으로서 구성된다. 멤브레인 요소(360)가 반응기 용기(5)의 내부가 기체를 외부로부터 매체(4) 내로 반경방향으로 도입할 수 있도록 멤브레인 요소(360)로 적어도 부분적으로 라이닝되는 방식으로 반응기 용기(5)의 백 벽 내로 통합된다. 멤브레인 요소(360)를 위한 기체 스트림 공급부(94) 및/또는 기체 스트림 출구(96)는 매체(4) 내로의 기체 도입을 위한 추가의 멤브레인(72)이 프레임(201)에 문제없이 연결될 수 있는 방식으로, 프레임(201)을 거쳐 이어질 수 있다.
공정 강화 내장품과, 예컨대 기체 도입, 기체 분배, 액체 분배, 액체 보유, 조사 및/또는 열 공급 및 제거를 위해, 멤브레인 내에서 그리고 그 위에서 수행될 수 있는 물리적, 생물학적, 생화학적 및 화학적 반응에 의해, 기존의 1회 사용 기술의 응용 한계가 상당히 확장되어, 신규한 반응기는 이전에 이용 가능했던 것보다 상당히 더 큰 규모로 채용될 수도 있다.

Claims (28)

  1. 반응기 용기(5) 및 구동 유닛(14)을 포함하는 반응기에 있어서,
    반응기 내용물(4)은 구동 유닛(14)에 의해 반응기의 고정된, 바람직하게는 수직인 축을 중심으로 진동 회전 운동하도록 설정되고, 반응기 내용물(4) 내로의 기계적 동력 입력은 반응기 및/또는 반응기 용기(5)의 적합한 쉘 형태에 의해 그리고/또는 반응기 및/또는 반응기 용기(5) 내에 고정되게 설치된 내장품에 의해 가능해지는 것을 특징으로 하는 반응기.
  2. 제1항에 있어서, 반응기 용기 및 구동 유닛을 포함하고, 반응기 내용물은 구동 유닛에 의해 반응기의 고정된, 바람직하게는 수직인 축을 중심으로 진동 회전 운동하도록 설정되고, 반응기 내용물 내로의 기계적 동력 입력은 반응기의 적합한 쉘 형태에 의해 그리고/또는 반응기 내에 고정되게 설치된 내장품에 의해 가능해지는 것을 특징으로 하는 반응기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 편평 기부(45) 또는 각뿔형 기부(41)를 갖는 비원형, 바람직하게는 직사각형 반응기(43) 내의 운동은 회전 운동(46)에 의해 2차 유동(50)을 발생시키는 것을 특징으로 하는 반응기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각진, 바람직하게는 2각 내지 8 각, 특히 바람직하게는 삼각 내지 사각 단면을 가지며, 편평 기부(45), 각뿔형 기부(41) 또는 4면체 기부를 갖는 반응기 용기(43)에서, 액체 유동(50)은 회전 운동(46)에 의해 발생될 수 있는 것을 특징으로 하는 반응기.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기 용기(5)는 0.2 내지 2.0, 바람직하게는 0.6 내지 1.2, 특히 바람직하게는 0.8 내지 1.0의 높이 대 평균 직경의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 반응기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 멤브레인을 통한 기체 도입, 기체 분배, 액체 분배, 조사, 여과, 흡수, 흡착, 분석, 그리고 냉각 및/또는 가열을 위해, 멤브레인에서 및/또는 그 안에서의 물리적, 생물학적, 생화학적 및/또는 화학적 반응을 수행하기 위해 구동 유닛에 대해 진동하는 기능화된 표면을 제공하는 반응기 용기(5) 내에 설치된 내장품들이 제공되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 클램핑 요소와, 하부 프레임과, 반응기 사용 시점에서, 2개의 클램핑 요소(54, 56) 사이에 클램핑되는 교반기 블레이드 요소(52)에 의해 형성되는 블레이드 교반기와, 지지 링(58)을 통해 용접 또는 접착에 의해 반응기(5)의 기부에 고정된 적어도 하나의 기부 베어링(60)과, 회전 가능한 기부(20) 내에 설치되고 구동 모멘트에 따라 기어 휠 또는 단순 키 보우로 서 설계될 수 있는 구동 스핀들(59)과, 헤드 베어링(62)에 연결된 타이 로드(64)와, 유지 장치(70)를 갖는 용기를 포함하는 반응기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 클램핑 요소와, 하부 프레임과, 반응기 사용 시점에서, 2개의 클램핑 요소(54, 56) 사이에 클램핑되는 교반기 블레이드 필름 요소(52)에 의해 형성되는 블레이드 교반기와, 지지 링(58)을 통해 용접 또는 접착에 의해 반응기(5)의 기부에 고정된 적어도 하나의 기부 베어링(60)과, 회전 가능한 기부(20) 내에 설치되고 구동 모멘트에 따라 기어 휠 또는 단순 키 보우로서 설계될 수 있는 구동 스핀들(59)과, 헤드 베어링(62)에 연결된 타이 로드(64)와, 유지 장치(70)를 갖는 용기를 포함하는 반응기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합되는 물질들은 동시에 추가의 내장품에 의해 UV-조사되고/되거나 산소로 기체 처리되고/되거나 여과되고/되거나 열이 방출되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기는 1회 사용 반응기인 것을 특징으로 하는 반응기.
  11. 제10항에 있어서, 반응기 용기(5)는 안정된, 바람직하게는 다층 중합체 재료 또는 격자 구조물을 안정화하기 위해 적용되는 중합체 재료로 제작되는 것을 특징 으로 하는 반응기.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 반응기 용기는 안정된, 바람직하게는 다층 플라스틱 필름으로 제작되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기 용기(5)는 반응기 용기(5)의 쉘 형태에 적어도 부분적으로 맞춰진 하우징(6)에 연결되고, 하우징(6)은 구동 유닛(14)에 의해 반응기(5)의 고정된, 바람직하게는 수직인 축에 대해 진동 회전 운동하도록 설정될 수 있는 것을 특징으로 하는 반응기.
  14. 제13항에 있어서, 반응기 용기(5)는 특히 감압에 의해, 하우징(6)에 탈착 가능하게 부착되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하우징(6)은 사실상 수직인 방향으로 이동 가능하도록 회전 가능하게 장착, 특히 현수되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기(5)는 반응기 회전의 가속 및 제동이 사실상 일정한 각 가속 또는 감속으로 진행되는 방식으로 구동 유닛(14)에 확실하게 결합되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기(5)의 진동 회전 운동은 2°≤│α│≤3,600°, 바람직하게는 20°≤│α│≤180°, 특히 바람직하게는 45°≤│α│≤90°의 범위 내의 각 진폭(α)을 갖는 것을 특징으로 하는 반응기.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기(5)로의 기체 도입을 위해 사실상 수직으로 배열된 투과성, 특히 튜브형 멤브레인(74)을 갖는 기체 도입 모듈(72)이 제공되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  19. 제18항에 있어서, 반응기 용기(5)는 적어도 2개, 특히 정확히 2개의 하위 부품(200)을 갖고, 기체 도입 모듈(72)은 멤브레인(74)을 체결하기 위한 프레임(201)을 갖고, 하위 부품(200)은 특히 접착에 의해, 프레임(201)에 각각 연결되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 멤브레인(74)은 개방 기공 재료, 특히 발포체에 연결된 멤브레인 필름을 갖는 것을 특징으로 하는 반응기.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 기체 도입 모듈(72)은 제1 유지 프로파일(321) 및 제2 유지 프로파일(322)을 갖고, 제1 유지 프로파일(321)과 제2 유지 프로파일(322) 사이에서 특히 지그재그 형상 또는 사행 형상으로 전후로 이어지도록 배열된 적어도 하나의 신장된 멤브레인(74)이 제공되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기(5)는 반응기(5)로의 기체 도입을 위해 투과성 멤브레인(360)으로 적어도 부분적으로 내부가 라이닝되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기 용기(5)는 특히 pH 및/또는 산소 농도의 검출을 위해, 반응기의 축에 대해 사실상 주연 방향으로 이어지는 신장된 형광 센서(401, 402)를 갖고, 반응기 용기(5)로부터의 일정 거리의 광학 검출 장치(411, 412)가 제공되고, 특히 검출 속도 및 진동 회전 운동은 형광 센서(401, 402)가 다양한 부품 표면에서 광학적으로 검출되는 방식으로 선택되는 것을 특징으로 하는 반응기.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 진동 회전 운동, 특히 진동 회전 운동의 가속 값은 반응기 내용물(4)의 표면에서, 표면에 위치된 반응기 내용물(4)의 일부를 반응기 내용물(4)의 내부로 운반하는 파형 유동이 발생될 수 있는 방식으로 설정될 수 있는 것을 특징으로 하는 반응기.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 반응기 용기(5)에 의해 취해지는 반응기 내용물(4)의 액체 표면의 영역 내에서 다각형 단면을 갖는 반응기 용기(5)를 갖고, 반응기 내용물은 표면 또는 다공성 멤브레인을 통해 기체 버블로 충전되고, 기포 파괴의 목적으로 반응기 내용물(4)의 표면 상의 기포(49)가 반응기 내용물(4)의 내부로 운반되도록 진동 회전 운동하도록 설정되는 것을 특징으로 하는 스파징형 반응기.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 반응기를 사용하여 물질들을 혼합 및/또는 분산하기 위한, 특히 바람직하게는 저전단 기포 파괴를 위한 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 반응기를 사용하여 물질들을 혼합하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 반응기의, 반응기 용기(5) 내에 형성된 기포(49)의 특히 저전단 가용화를 위한 기포 파괴 장치로서의 용도.
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