KR20080098666A - 3-｛5-［4-（시클로펜틸옥시）-2-하이드록시벤조일］-2-［（3-옥소-2-치환-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일）메톡시］페닐｝프로피온산 에스테르의 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents

3-｛5-［4-（시클로펜틸옥시）-2-하이드록시벤조일］-2-［（3-옥소-2-치환-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일）메톡시］페닐｝프로피온산 에스테르의 제조방법 및 그 중간체 Download PDF

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Abstract

일반식
Figure 112008066113469-PCT00083
「식 중, R5는, 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함(含)산소 복소환식기를; X는 할로겐원자를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체를 중간체로 하는 제조방법은, 항(抗)류머티스제로서 유용한 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산을 고수율로 안전하고 용이하게 제조하는 방법으로서 유용하다.
벤조페논 유도체, 페닐프로피온산 유도체

Description

3-｛5-［4-（시클로펜틸옥시）-2-하이드록시벤조일］-2-［（3-옥소-2-치환-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일）메톡시］페닐｝프로피온산 에스테르의 제조방법 및 그 중간체{PROCESS FOR PRODUCTION OF 3―｛5―［4―（CYCLOPENTYLOXY）―2―HYDROXYBENZOYL］―2―［（3―HYDROXY―1,2―BENZISOXAZOL―6―YL）METHOXY］PHENYL｝PROPIONATE ESTER AND INTERMEDIATE FOR THE PROCESS}
본 발명은, 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-치환-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 에스테르의 제조방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산(이하, T-5224라고 칭한다.)은, 우수한 항관절염 작용 및 골파괴를 억제하는 작용을 가지며, 또한, 높은 안전성 및 우수한 체내 동태를 갖고, 항류머티스제로서 유용하다(비특허문헌1).
T-5224는, 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-치환-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 에스테르(이하, T-5224 중간체라고 칭한다.)를 탈보호하는 것에 의해 제조된다(특허문헌1).
T-5224 중간체는, 6-(브로모메틸)-2-(메톡시메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸- 3(2H)-온(이하, 제조중간체 1-1이라고 칭한다.) 또는 6-(브로모메틸)-3-(메톡시메톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸(이하, 제조중간체 1-2라고 칭한다.)을 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}프로피온산 메틸에스테르(이하, 제조중간체 2라고 칭한다.)와 반응시키는 것에 의해 제조된다(특허문헌1).
그러나, 제조중간체 1-1 및 제조중간체 1-2는, 모두, (a) 유상물(油狀物)이고, (b) 순도 및 안정성이 낮다는 등의 결점이 있다.
제조중간체 1-1 및 제조중간체 1-2의 제조방법은, 모두, (c) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 필요하고, (d) 수율이 낮으며, (e) 위험성 및 유해성이 높은 원료(클로로메틸메틸에테르)를 사용하는 등의 결점이 있다.
제조중간체 2의 제조방법은, (f) 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 필요하고, (g) 대단히 고가이며, 인화성 및 자기 반응성을 갖는 위험한 시약(디에틸=아조디카르복실레이트 및 디이소프로필=아조디카르복실레이트 등의 아조디카르보닐화합물)을 사용하고, (h) 번잡한 처리를 필요로 하는 염화알루미늄의 폐액이 대량으로 발생하는 등의 결점이 있다.
제조중간체 1-1 또는 제조중간체 1-2를 제조중간체 2와 반응시키는 것에 의해 제조되는 T-5224 중간체는, 모두, (i) 유상물이고, (j) 그들을 단리하기 위해서는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 필요하다는 등의 결점이 있다.
따라서, 제조중간체 1-1, 제조중간체 1-2 및 제조중간체 2를 사용하여, T-5224 중간체를 제조하는 방법은, 만족할 수 있는 방법이 아니다.
제조중간체 2는, 2-옥소-2H-크로멘카복실산(chromene carboxylic acid) 또는 그 염으로 제조할 수가 있다. 2-옥소-2H-크로멘카복실산 또는 그 염의 제조방법으로서는, 예를 들면, (A) 6-메틸-2H-크로멘-2-온을 브롬화하고, 헥사메틸렌테트라민과 반응시킨 후, 가수분해하고, 이어서 산화시키는 방법(특허문헌2); (B) p-하이드록시 안식향산 또는 그 에스테르로부터 여러 공정으로 얻어지는 계피산 에스테르를 폐환하는 방법(비특허문헌2); (C) p-하이드록시 안식향산 또는 그 에스테르를 폐환하는 방법(비특허문헌3); (D) 3-포르밀-4-하이드록시 안식향산 및 말레인산을 노베나겔(Knoevenagel) 축합반응시킨 후, 가열하여 탈탄산하는 방법(비특허문헌4)이 알려져 있다.
그러나, 제조방법 (A)는, (k) 번잡한 조작이 필요하고, (l) 시약의 종류가 많으며, 고가라는 등의 결점이 있다.
제조방법 (B)는, (m) 폐환반응이 고온이고, (n) 공정수가 많으며, (o) 시약의 종류가 많고, 고가라는 등의 결점이 있다.
제조방법 (C)는, (p) 저수율이라는 등의 결점이 있다.
제조방법 (D)는, (q) 출발물질이 고가이고, (r) 탈탄산반응이 고온이라는 등의 결점이 있다.
따라서, 2-옥소-2H-크로멘카복실산 또는 그 염을 공업적으로 제조하는 방법은, 만족할 수 있는 방법이 아니다.
특허문헌1 : 국제공개 제03/042150호 팜플렛
특허문헌2 : 국제공개 제2004/050082호 팜플렛
비특허문헌1 : Arthritis Rheum, 2006년, 제54(9)권, S232
비특허문헌2 : Chem. Pharm. Bull., 1994년, 제42권, p.2170-2173
비특허문헌3 : J. Org. Chem., 1951년, 제16권, p.253-261
비특허문헌4 : Annali di Chimica(Rome), 1966년, 제56(6)권, p.700-716
인체에 대하여 안전하고 환경오염이 적으며, 또, 싼 값의 원재료를 사용하여 대량제조가 가능한 T-5224의 간편한 제조방법이 강력하게 요구되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의연구를 거듭한 결과,
(1) 일반식 [1]
Figure 112008066113469-PCT00001
「식 중, R1은 수소원자, 또한 R2는 알콕시기, 또는, R1 및 R2는, 함께 되어 결합수(結合手)를; R3는 시클로알킬기, 또한 R4는 수소원자, 또는, R3 및 R4는, 동일하며 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다. 단, R1이 수소원자, 또한 R2가 알콕시기인 경우, R3는, 시클로알킬기, 또한 R4는 수소원자를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염이, 제조중간체 2의 제조에 있어서 중요한 제조중간체인 것;
(2) 일반식 [1a]
Figure 112008066113469-PCT00002
「식 중, R3a 및 R4a는 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체를 탈(脫)알킬화반응시켜, 식 [1b]
Figure 112008066113469-PCT00003
로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염으로 한 후, 염기의 존재하에서, 알킬화반응시켜, 일반식 [1c]
Figure 112008066113469-PCT00004
「식 중, R3b는 시클로알킬기를 나탄낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염으로 한 후, 염기의 존재하에서, 개환반응시켜서, 일반식 [1d]
Figure 112008066113469-PCT00005
「식 중, R2a는 알콕시기를; R3b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 환원반응시키는 것에 의해, 일반식 [2]
Figure 112008066113469-PCT00006
「식 중, R2a 및 R3b는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염을 간편하게 제조할 수 있는 것;
(3) 일반식 [3]
Figure 112008066113469-PCT00007
「식 중, R5는, 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함(含)산소 복소환식기를; X는, 할로겐원자를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체가, T-5224의 제조중간체로서 유용한 것, 특히, R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 화합물이, (a) 취급이 용이한 고체이고, (b) 순도 및 안정성이 높으며, (c) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 번잡한 조작을 사용하지 않고도 제조되고, (d) 고수율로 제조되며, (e) 인체에 대하여 안전하고, (g) 환경오염이 적으며, (h) 싼 값의 원재료를 사용하여 대량으로 제조할 수가 있고, 지금까지 알려져 있던 제조중간체 1-1 및 제조중간체 1-2보다 우수한 것;
(4) 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올의 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하고, 일반식 [4]
Figure 112008066113469-PCT00008
「식 중, R5는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체로 한 후, 할로겐화하는 것에 의해, 일반식 [3]
Figure 112008066113469-PCT00009
「식 중, R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체를 간편하게 제조할 수 있는 것;
(5) 일반식 [5]
Figure 112008066113469-PCT00010
「식 중, R6은, 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 (하이드록시메틸)안식향산 에스테르 유도체 또는 그 염을 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시켜, 식 [6]
Figure 112008066113469-PCT00011
으로 나타내는 (하이드록시메틸)벤즈하이드록삼산 유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 할로겐화티오닐과 반응시킨 후, 염기의 존재하에서, 분자내 폐환반응시켜서, 일반식 [7]
Figure 112008066113469-PCT00012
「식 중, X는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 유도체 또는 그 염으로 한 후, 그 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하는 것에 의해, 일반식 [3]
Figure 112008066113469-PCT00013
「식 중, R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체를 간편하게 제조할 수 있는 것;
(6) 일반식 [2]의 화합물 또는 그 염 및 일반식 [3]의 화합물로 제조되는 T-5224중간체가, 취급이 용이한 고체인 것;
(7) 일반식 [8]
Figure 112008066113469-PCT00014
로 표시되는 메틸-2H-크로멘-2-온을 이산화망간으로 산화시켜, 일반식 [9]
Figure 112008066113469-PCT00015
로 표시되는 2-옥소-2H-크로멘카르발데히드로 한 후, 아(亞)할로겐산염으로 산화시키는 것에 의해, 일반식 [10]
Figure 112008066113469-PCT00016
으로 표시되는 2-옥소-2H-크로멘카복실산 또는 그 염을 간편하게 제조할 수가 있다는 것, 특히, 일반식 [8]의 화합물을 황산 및 물의 존재하에서, 이산화망간으로 산화시키는 것에 의해, 고수율로 일반식 [9]의 화합물을 제조할 수가 있다는 것, 부생물인 망간이 반응용매에 용해되어 있기 때문에, 망간을 제거하기 위하여 특별한 조작을 필요로 하지 않는다는 것, 또한, 일반식 [9]의 화합물을 단리하지 않고, 간편한 조작으로 고순도의 일반식 [10]의 화합물 또는 그 염을 제조할 수 있다는 것;
을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 명세서에 있어서, 특별히 한정하지 않는 한, 할로겐원자란, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1 - 6알킬기를; 시클로알킬기란, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3 - 8시클로알킬기를; 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1 - 6알킬옥시기를; 알킬술포닐옥시기란, 예를 들면, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시 등의 C1 - 6알킬술포닐옥시기를; 아릴술포닐옥시기란, 예를 들면, 벤젠술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시 등의 기(基)를 의미한다.
탈리기로서는, 예를 들면, 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시 기 등을 들 수가 있다.
R5의 「하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기」란, 페닐기가 할로겐원자, 니트로기, 알킬기 및 알콕시기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸기를 의미한다.
R5의 「치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기」란, 할로겐원자, 알킬기 및 알콕시기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 테트라하이드로-2H-피란-2-일 및 테트라하이드로-2H-푸란-2-일 등의 상기 환을 형성하는 이항원자(異項原子)로서 산소원자를 포함하는 복소환식기를 의미한다.
일반식 [1]로 표시되는 화합물 또는 그 염에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R1이 수소원자, 또한 R2가 메톡시기 또는 에톡시기인 화합물, 및, R1 및 R2가, 함께 되어 결합수가 되는 화합물이 바람직하다. R1이 수소원자, 또한 R2가 메톡시기인 화합물, 그리고, R1 및 R2가, 함께 되어 결합수가 되는 화합물이 보다 바람직하다.
R3 및 R4가, 동일하며 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 그리고, R3가 시클로알킬기 또 R4가 수소원자인 화합물이 바람직하다. R3 및 R4가, 동일하며 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 그리고, R3가 시클로펜틸기 또 R4가 수소원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R1이 수소원자, 또한 R2가 알콕시기인 경우, R3가 시클로알킬기, 또 R4가 수수원자인 화합물이 바람직하다. R1이 수소원자, 또한 R2가 메톡시기 또는 에톡시기인 경우, R3가 시클로펜틸기, 또한 R4가 수소원자인 화합물이 보다 바람직하다.
일반식 [1]로 표시되는 화합물 또는 그 염에 있어서, 바람직한 염으로서는, 나트륨염을 들 수가 있다.
일반식 [2]의 화합물 또는 그 염의 바람직한 제조방법으로서는, 이하의 방법을 들 수가 있다.
일반식 [1a]의 화합물의 R3a 및 R4a가, 동일하고, 알킬기; 일반식 [1c] 및 [1d]의 화합물의 R3b가, 시클로알킬기; 일반식 [1d]의 화합물의 R2a가, 알콕시기인 화합물을 사용하는 제조방법이 바람직하다.
일반식 [1a]의 화합물의 R3a 및 R4a가, 동일하고, 메틸기 또는 에틸기; 일반식 [1c] 및 [1d]의 화합물의 R3b가 시클로펜틸기; 일반식 [1d]의 화합물의 R2a가, 메톡시기 또는 에톡시기인 화합물을 사용하는 제조방법이 보다 바람직하다.
일반식 [1a]의 화합물의 R3a 및 R4a가, 동일하고, 메틸기; 일반식 [1c] 및 [1d]의 화합물의 R3b가, 시클로펜틸기; 일반식 [1d]의 화합물의 R2a가, 메톡시기인 화합물을 사용하는 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [3]으로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 화합물이 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 화합물이 보다 바람직하고, 할로겐원자 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 화합물이 더욱 바람직하며, 트리페닐메틸기인 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
X가, 염소원자 또는 브롬원자인 화합물이 바람직하다.
일반식 [3]의 화합물의 바람직한 제조방법으로서는, 이하의 방법을 들 수가 있다.
R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 화합물을 사용하는 제조방법이 바람직하고, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 화합물을 사용하는 제조방법이 보다 바람직하며, 할로겐원자 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 화합물을 사용하는 제조방법이 더욱 바람직하고, 트리페닐메틸기인 화합물을 사용하는 제조방법이 보다 더욱 바람직하다. X가, 염소원자 또는 브롬원자인 화합물을 사용하는 제조방법이 바람직하다.
일반식 [10]의 화합물 또는 그 염의 바람직한 제조방법으로서는, 이하의 방법을 들 수가 있다.
일반식 [8]의 화합물을 황산 및 물의 존재하에서, 이산화망간으로 산화시키고, 일반식 [9]의 화합물로 한 후, 아할로겐산염으로 산화시키는 제조방법이 바람직하다.
사용되는 이산화망간이, 활성 이산화망간인 제조방법이 바람직하다.
황산 및 물에 대한 황산이 농도가, 10~99%(w/w)인 제조방법이 바람직하며, 35~75%(w/w)인 제조방법이 보다 바람직하고, 45~65%(w/w)인 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [8]의 화합물이, 6-메틸-2H-크로멘-2-온 또는 7-메틸-2H-크로멘-2-온인 제조방법이 바람직하며, 6-메틸-2-옥소-2H-크로멘인 제조방법이 보다 바람직하다.
일반식 [9]의 화합물은, 단리하여 정제할 수도 있으나, 단리하지 않고 다음의 반응으로 진행하는 것이 바람직하다.
일반식 [10]의 화합물 또는 그 염의 결정을 단리하는 방법에 있어서, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류 및 물의 혼합용매, 메탄올 등의 알코올류 및 물의 혼합용매 또는 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 물의 혼합용매로부터 정석(晶析)시키는 방법이 바람직하며, 메탄올 및 물의 혼합용매 또는 디메틸술폭시드 및 물의 혼합용매로부터 정석시키는 방법이 보다 바람직하다.
T-5224 중간체의 바람직한 제조방법으로서는, 이하의 방법을 들 수가 있다.
일반식 [2]의 화합물의 R2a가 알콕시기, R3b가 시클로알킬기; 일반식 [3]의 화합물 R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 화합물을 사용하는 제조방법이 바람직하다.
일반식 [2]의 화합물의 R2a가 메톡시기 또는 에톡시기, R3b가 시클로펜틸기; 일반식 [3]의 화합물의 R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 화합물을 사용하는 제조방법이 보다 바람직하다.
일반식 [2]의 화합물의 R2a가 메톡시기, R3b가 시클로펜틸기; 일반식 [3]의 화합물의 R5가 트리페닐메틸기인 화합물을 사용하는 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [3]의 화합물의 X가, 염소원자 또는 브롬원자인 화합물을 사용하는 제조방법이 바람직하다.
이어서, 본 발명의 제조방법에 대하여 설명한다.
[제조방법 1]
Figure 112008066113469-PCT00017
「식 중, L은 탈리기를; R2a, R3a, R3b 및 R4a는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」
(1-1)
식 [1b]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [1a]의 화합물을 탈알킬화반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 예를 들면, Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons INC., 1999년, 제3판, p.249-276에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 및 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 아미드류 및 방향족 탄화수소류의 혼합용매를 들 수가 있으며, 1-메틸-2-피롤리돈 및 톨루엔의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [1a]의 화합물에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 탈알킬화제로서는, 예를 들면, 광산(鑛酸) 또는 유기염기로 이루어지는 염을 들 수가 있다. 광산으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 등을 들 수가 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등을 들 수가 있다. 바람직한 탈알킬화제로서는, 광산 및 피리딘으로 이루어지는 염을 들 수가 있으며, 염산 및 피리딘으로 이루어지는 염이 바람직하다. 염의 사용량은, 일반식 [1a]의 화합물에 대하여, 2~10배 몰, 보다 바람직하게는 4~10배 몰이다.
또, 광산 및 유기염기로 이루어지는 염은, 반응계 내에서 생성시켜도 좋다. 광산의 사용량은 일반식 [1a]의 화합물에 대하여, 2~10배 몰, 보다 바람직하게는 4~10배 몰이다. 유기염기의 사용량은 일반식 [1a]의 화합물에 대하여, 2~10배 몰, 보다 바람직하게는 4~10배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 150~250℃, 바람직하게는 180~220℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [1b]의 화합물 또는 그 염은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(1-2)
일반식 [1c]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하에서, 식 [1b]의 화합물 또는 그 염을 일반식 [11]의 화합물과 알킬화반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
일반식 [11]의 화합물로서는, 예를 들면, 시클로펜틸 브로마이드 등이 시판되고 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 및 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 아미드류를 들 수가 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [1b]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기; 수소화나트륨 등의 알칼리금속 수소화물; 및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염을 들 수가 있으며, 탄산칼 륨이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 식 [1b]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.5~20배 몰, 바람직하게는 0.5~5배 몰이다.
이 반응에 사용되는 일반식 [11]의 화합물의 사용량은, 식 [1b]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~120℃, 바람직하게는 50~120℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [1c]의 화합물 또는 그 염은, 단리하여 정제할 수도 있으나, 단리시키지 않고 다음의 반응에 이용하는 것이 바람직하다.
(1-3)
일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하에서, 일반식 [1c]의 화합물 또는 그 염을 개환반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있 으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 알코올류 및 방향족 탄화수소류의 혼합용매를 들 수가 있으며, 메탄올 및 톨루엔의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [1c]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는, 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨=tert-부톡시드 및 나트륨=tert-부톡시드 등의 금속알콕시드 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드를 들 수가 있으며, 나트륨메톡시드가 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [1c]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는, 1~5배 몰이다. 염기는, 유기용매에 용해시켜 사용하여도 좋다. 사용되는 염기가 나트륨메톡시드인 경우, 메탄올에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 염기가 나트륨에톡시드인 경우, 에탄올에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~100℃, 바람직하게는 30~80℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염은, 나트륨염으로서 단리하는 것이 바람직하나, 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(1-4)
일반식 [2]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염을 환 원반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
환원반응으로서는, 예를 들면, 수소원의 존재하에서, 촉매를 사용하는 접촉수소첨가반응 등을 들 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산(carboxylic acid)류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 알코올류, 케톤류 및 에테르류로부터 선택되는 1종 이상의 용매 및 물의 혼합용매를 들 수가 있으며, 2-프로판올 및 물의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐탄소, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐 및 팔라듐 블랙 등의 팔라듐촉매; 레이니니켈 등의 니켈촉매; 및 산화백금 등을 들 수가 있다. 촉매의 사용량은, 일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염에 대 하여 0.01~1배량(w/w), 바람직하게는 0.01~0.5배량(w/w)이다.
이 반응에 사용되는 수소원으로서는, 예를 들면, 수소; 포름산; 포름산나트륨 및 포름산암모늄 등의 포름산염; 및 차아인산나트륨 등을 들 수가 있다. 바람직한 수소원으로서는, 수소, 포름산 및 포름산염을 들 수가 있으며, 포름산 및 포름산염이 보다 바람직하고, 포름산, 포름산나트륨 및 포름산암모늄이 더욱 바람직하다.
수소원으로서 포름산 및 포름산염을 사용하는 경우, 포름산 및 포름산염의 사용량은, 일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
수소원으로서 수소를 사용하는 경우, 수소압은, 1~30기압, 바람직하게는 1~10기압이다.
또한, 이 반응은, 부생성물을 억제하기 위하여 산을 첨가하는 것이 바람직하다. 산으로서는, 아세트산 및 포름산 등의 유기산과 염산 및 황산 등의 광산 등을 들 수가 있다. 산의 사용량은, 일반식 [1d]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~100℃, 바람직하게는 30~80℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
[제조방법 2]
Figure 112008066113469-PCT00018
「식 중, R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(2-1)
일반식 [4]의 화합물은, 식 [12]의 화합물 또는 그 염의 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
식 [12]의 화합물 또는 그 염은, 예를 들면, 국제공개 제03/042150호 팜플렛 또는 미국특허출원공개 제2005/0143434호 명세서에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수가 있다. 또한, 식 [12]의 화합물 또는 그 염은, 후술하는 제조방법 A에 의해 제조할 수도 있다.
R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 경우, 일반식 [4]의 화합물은, 예를 들면, Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons INC., 1999년, 제3판, p.86-113, 573-586에 기재되어 있는 방법 등에 의해 제조할 수가 있다.
구체적으로 예를 들면, 식 [12]의 화합물 또는 그 염을 염기의 존재하에서, 트리페닐메틸 할라이드류와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸몰포린 등의 유기염기; 및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 유기염기를 들 수가 있으며, 피리딘이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 식 [12]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 트리페닐메틸 할라이드류로서는, 예를 들면, 트리페닐메틸 클로라이드, 트리페닐메틸 브로마이드, (4-메톡시페닐)디페닐메틸 클로라이드, (4,4'-디메톡시페닐)페닐메틸 클로라이드 및 2-클로로페닐디페닐메틸 클로라이드 등을 들 수가 있으며, 트리페닐메틸 클로라이드 및 트리페닐메틸 브로마이드가 바람직하고, 트리페닐메틸 클로라이드가 보다 바람직하다. 트리페닐메틸 할라이드류의 사용량은, 식 [12]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 아세토니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 툴루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은, 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [12]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -50~150℃, 바람직하게는 -30~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
R5가, 치환되어 있어도 좋은 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 경우, 일반식 [4]의 화합물은, 예를 들면, Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons INC., 1999년, 제3판, p.27-58, 249-280에 기재되어 있는 방법 등에 의해 제조할 수가 있다.
구체적으로 예를 들면, 식 [12]의 화합물 또는 그 염을 촉매의 존재하에서, 디하이드로피란류와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 촉매로서는, 예를 들면, 염화수소, 황산 및 p-톨루엔술폰산 등의 산; 및 p-톨루엔술폰산 피리디늄, 트리페닐포스핀 브롬화수소산염, 염화동(I), 황산알루미늄 및 제올라이트 등의 염 등을 들 수가 있다. 바람직한 촉매로서는, 염을 들 수가 있으며, p-톨루엔술폰산 피리디늄이 보다 바람직하다. 촉매의 사용량은, 식 [12]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.01~10배 몰, 바람직하게는 0.01~3배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 디하이드로피란류로서는, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피란, 3,4-디하이드로-2-메톡시-2H-피란 및 5,6-디하이드로-4-메톡시-2H-피란 등을 들 수가 있으며, 3,4-디하이드로-2H-피란이 바람직하다. 디하이드로피란류의 사용량은, 식 [12]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있으며, 이들은, 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [12]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -50~100℃, 바람직하게는 -30~50℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24 시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [4]의 화합물은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(2-2)
일반식 [3]의 화합물은, 일반식 [4]의 화합물을 할로겐화시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 할로겐화제로서는, 방향족 화합물의 알킬 측쇄의 할로겐화에 사용할 수 있는 할로겐화제라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐단체; N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로프탈이미드 및 N-브로모프탈이미드 등의 이미드류; 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 등의 히단토인류; 및 염화술푸릴 등을 들 수가 있다. 바람직한 할로겐화제로서는, 이미드류를 들 수가 있으며, N-브로모숙신이미드가 보다 바람직하다. 할로겐화제의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 일반식 [4]의 화합물에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~3배 몰이다.
이 반응은, 라디칼 발생제의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 라디칼 발생제로서는, 관용의 라디칼 발생제라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 디tert-부틸페록사이드, 디tert-아밀페록사이드 및 디(2-메틸-2-펜틸)페록사이드 등의 디알킬페록사이드류; 디벤조일페록사이드, 디쿠밀페록사이드 및 디프탈로일페록사이드 등의 디아실페록사이드류; tert-부틸하이드로페록사이드 및 쿠밀하이드로페록사이드 등의 알킬하이드로페록사이드류; 과안식향산, 모노페록시프탈산, 과포름 산 및 과아세트산 등의 과카복실산류; 과황산 등의 무기산의 페록소화합물; 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스이소발레로니트릴, 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)2염산염 및 디메틸=2,2'-아조비스이소부틸레이트 등의 유기 아조화합물 등을 들 수가 있다. 바람직한 라디칼 발생제로서는, 유기 아조화합물을 들 수가 있으며, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이 보다 바람직하다. 라디칼 발생제의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 일반식 [4]의 화합물에 대하여, 0.01배 몰 이상, 바람직하게는 0.05~1배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; 및 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 에스테르류 및 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 염화메틸렌 및 클로로벤젠이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [4]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는, 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
이 반응에서는, 일반식 [4]의 화합물의 메틸기가 디할로겐화 및 트리할로겐화된 화합물이 부생하는 경우가 있다. 그 경우에는, 예를 들면, Synthesis, 2001년, 제14권, p.2078-2080 등에 기재된 방법, 구체적으로 예를 들면, 염기의 존재하에서, 포스폰산 디알킬에스테르를 작용시키는 것에 의해, 메틸기가 디할로겐화 및 트리할로겐화된 화합물을 일반식 [3]의 화합물로 변환할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 수산화물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 탄산염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 탄산염을 들 수가 있으며, 탄산칼륨이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [4]의 화합물에 대하여, 0.5배 몰 이상, 바람직하게는 0.5~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 포스폰산 디알킬에스테르로서는, 예를 들면, 포스폰산 디메틸에스테르, 포스폰산 디에틸에스테르, 포스폰산 디이소프로필에스테르 및 포스폰산 디부틸에스페르 등을 들 수가 있으며, 포스폰산 디메틸에스테르 및 포스폰산 디에틸에스테르가 바람직하다. 포스폰산 디알킬에스테르의 사용량은, 일반식 [4]의 화합물에 대하여, 0.5배 몰 이상, 바람직하게는 0.5~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 및 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [4]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~20배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 1~50시간, 바람직하게는 1~24시간이다.
[제조방법 3]
Figure 112008066113469-PCT00019
「식 중, R5, R6 및 X는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [5]의 화합물 또는 그 염으로서, 예를 들면, 2-하이드록시-4-(하이드록시메틸)안식향산 메틸에스테르가 알려져 있다. 또, 일반식 [5]의 화합물 또는 그 염은, 예를 들면, 국제공개 제2004/113281호 팜플렛 또는 일본국 특허 제3197011호 공보에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수가 있다.
또한, 일반식 [5]의 화합물 또는 그 염은, 후술하는 제조방법 B에 의해 제조할 수가 있다.
(3-1)
식 [6]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [5]의 화합물 또는 그 염을 염기의 존재하에서, 또는 부존재하에서, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 하이드록실아민 또는 그 염으로서는, 예를 들면, 하이드록실아민, 황산하이드록실아민, 염산하이드록실아민 및 수산하이드록실아민 등을 들 수가 있으며, 염산하이드록실아민이 바람직하다. 하이드록실아민 또는 그 염은, 물 및 메탄올 등의 용매에 용해시켜서 사용하여도 좋다. 하이드록실아민 또는 그 염의 사용량은, 일반식 [5]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응은, 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 수산화물; 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속의 탄산수소염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 탄산염; 알루민산나트륨 및 알루민산칼륨 등의 알루민산 화합물; 및 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드 등을 들 수가 있으며, 이들은, 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 또, 염기는, 필요에 따라서, 물 및 메탄올 등의 용매에 용해시켜 사용하여도 좋다. 바람직 한 염기로서는, 금속 알콕시드를 들 수가 있으며, 나트륨메톡시드가 보다 바람직하다. 사용되는 염기가 나트륨메톡시드인 경우, 메탄올 용액으로서 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [5]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은, 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 알코올류를 들 수가 있으며, 메탄올이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [5]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [6]의 화합물 또는 그 염은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋으나, 단리하는 것이 바람직하다.
(3-2)
일반식 [13]의 화합물 또는 그 염은, 식 [6]의 화합물 또는 그 염을 할로겐화티오닐과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 할로겐화티오닐로서는, 예를 들면, 염화티오닐 및 브롬화티오닐 등을 들 수가 있으며, 염화티오닐이 바람직하다. 할로겐화티오닐의 사용량은, 식 [6]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 술포란 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있고, 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [6]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응은, 촉매의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 촉매로서는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수가 있다. 촉매의 사용량은, 식 [6]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.001~1배 몰이면 좋고, 바람직하게는 0.01~0.5배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~100℃, 바람직하게는 0~50℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는, 5분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [13]의 화합물 또는 그 염은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
(3-3)
일반식 [7]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [13]의 화합물 또는 그 염을 할로겐화티오닐과 반응시킨 후, 염기의 존재하에서, 분자내 폐환반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 할로겐화티오닐로서는, 예를 들면, 염화티오닐 및 브롬화티오닐 등을 들 수가 있으며, 염화티오닐이 바람직하다. 할로겐화티오닐의 사용량은, 일반식 [13]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸몰포린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 유기염기; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 유기염기를 들 수가 있으며, 피리딘이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [13]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화 수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 술포란 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [13]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~100℃, 바람직하게는 0~50℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [7]의 화합물 또는 그 염은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
(3-4)
일반식 [3]의 화합물은, 일반식 [7]의 화합물 또는 그 염의 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 (2-1)에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 4]
Figure 112008066113469-PCT00020
(4-1)
일반식 [9]의 화합물은, 일반식 [8]의 화합물을 황산 및 물의 존재하에서, 이산화망간으로 산화시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
일반식 [8]의 화합물로서, 예를 들면, 6-메틸-2H-크로멘-2-온 등이 시판되고 있다.
이 반응에서 사용되는 황산 및 물의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [8]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 3~15배량(v/w)이다. 황산 및 물에 대한 황산의 농도는, 바람직하게는 10~99%(w/w), 보다 바람직하게는 35~75%(w/w), 더욱 바람직하게는 45~65%(w/w)이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매를 첨가하여도 좋다. 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 지방족 할로겐화 탄화수소류; 및 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 방향족 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 클로로벤젠이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [8]의 화합물에 대하여, 0.1~10배량(v/w), 보다 바람직하게 는 0.5~3배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 이산화망간으로서는 특별히 한정되지 않으나, 활성 이산화망간이 바람직하다. 활성 이산화망간은, 예를 들면, 황산망간과 과망간산 칼륨을 반응시키는 공지의 방법 등에 의해 얻을 수가 있다. 또, 시판되고 있는 활성 이산화망간을 사용하는 것과 동시에, 건전지 용도로 상업적으로 대량생산되고 있는 것을 그대로 사용할 수도 있다.
이산화망간의 사용량은, 일반식 [8]의 화합물에 대하여, 0.5~10배량(w/w), 보다 바람직하게는 1~3배량(w/w)이다.
이산화망간은, 한꺼번에 첨가하여도 좋으나, 바람직하게는 2~50분할로 첨가하는 것이 바람직하고, 8~20분할로 첨가하는 것이 더욱 바람직하다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~150℃, 바람직하게는 50~90℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~20시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [9]의 화합물은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
(4-2)
일반식 [10]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [9]의 화합물을 아할로겐산염으로 산화하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 지방족 할로겐화 탄화수소류; 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올 등의 알코올류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 니트로메탄 및 니트로벤젠 등의 니트로화합물류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 케톤류, 술폭시드류 및 물의 혼합용매를 들 수가 있으며, 2-부타논, 디메틸술폭시드 및 물의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [9]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 3~30배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 아할로겐산염으로서는, 아염소산염, 아브롬산염 및 아요오드산염을 들 수가 있다. 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속염 및 칼슘 등의 알칼리 토류금속염 등을 들 수가 있다. 구체적으로는, 아염소산염이 바람직하며, 아염소산 알칼리금속염이 보다 바람직하고, 아염소산나트륨이 더욱 바람직하다. 이들 염은, 수용액으로 사용하여도 좋다.
아할로겐산염의 사용량은, 일반식 [9]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는, 1~2배 몰이다.
이 반응은, 통상적으로, 디메틸술폭시드, 술파민산, 과산화수소 및 2-메틸- 2-부텐 등으로부터 선택되는 1종 이상의 할로겐 포착제의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 바람직한 할로겐 포착제로서는, 디메틸술폭시드를 들 수가 있다.
할로겐 포착제의 사용량은, 일반식 [9]의 화합물에 대하여 0.4배량(v/w) 이상이면 좋고, 바람직하게는 0.4~4배량(v/w)이다.
또한, 이 반응은, 산 또는 완충제를 첨가하여, 산성 조건하에서 실시하는 것이 바람직하고, pH 4.0~7.0에서 실시하는 것이 더욱 바람직하다. 산으로서는, 아세트산 및 포름산 등의 유기산과 염산 및 황산 등의 광산 등을 들 수가 있으며, 염산 및 황산 등의 광산이 바람직하고, 염산이 보다 바람직하다. 완충제로서는, 인산 2수소나트륨 또는 인산 2수소칼륨 등을 들 수가 있다.
또, 일반식 [9]의 화합물을 단리시키지 않고 이 반응에 사용하는 경우, 이 반응은, 염기를 첨가하여, pH 4.0~7.0으로 실시하여도 좋다. 염기로서는, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 수산화물; 및 암모니아수 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아수를 들 수가 있으며, 암모니아수가 보다 바람직하다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -20~120℃, 바람직하게는 0~50℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~20시간이다.
[제조방법 5]
Figure 112008066113469-PCT00021
「식 중, R3a 및 R4a는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」
일반식 [14]의 화합물로서, 예를 들면, 1,3-디메톡시벤젠 및 1,3-디에톡시벤젠 등이 시판되고 있다.
(5-1)
일반식 [1a]의 화합물은, 산의 존재하에서, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염을 일반식 [14]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 메탄술폰산 및 5산화2인의 혼합물 등의 강유기산을 들 수가 있으며, 메탄술폰산 및 5산화2인의 혼합물이 보다 바람직하다. 메탄술폰산 및 5산화2인의 혼합물에 있어서, 메탄술폰산의 사용량은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 2~20배량(v/w)이며, 5산화2인의 사용량은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.5~10배 몰, 보다 바람직하게는, 0.5~4배 몰이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매를 첨가하여도 좋다. 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 헥 산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 니트로메탄 및 니트로벤젠 등의 니트로화합물류; 및 2황화탄소 등을 들 수가 있으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 클로로벤젠이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.05~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.1~3배량(v/w)이다.
일반식 [14]의 화합물의 사용량은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 30~150℃, 바람직하게는 50~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [1a]이 화합물은, 단리시키지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
(5-2)
일반식 [1a]의 화합물은, 산의 존재하에서, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염의 반응성 유도체를 일반식 [14]의 화합물과 Friedel-Crafts반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 니트로메탄 및 니트로벤젠 등의 니트로화합물류; 및 2황화탄소 등을 들 수가 있으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 니트로화합물류 및 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있으며, 니트로메탄 및 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용하는 식 [10a]의 화합물 또는 그 염의 반응성 유도체로서는, 산할로겐화물 또는 산무수물을 들 수가 있다.
식 [10a]의 화합물 또는 그 염의 산할로겐화물 또는 산무수물은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염을 염화티오닐, 염화옥살릴, 5염화인, 무수아세트산 및 클로로포름산 에틸에스테르 등의 활성화제와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 활성화제의 사용량은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는, 1~3배 몰이다. 또, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염의 산할로겐화물을 얻는 반응에 있어서, 촉매로서, N,N-디메틸포름아미드를 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.001~1배 몰, 바람직하게는 0.001~0.5배 몰을 첨가하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 4염화주석, 염화알루미늄, 3불화붕소 및 염화아연 등을 들 수가 있다. 산의 사용량은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
일반식 [14]의 화합물의 사용량은, 식 [10a]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -78~100℃, 바람직하게는 -50~70℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 10분간~24시간이다.
[제조방법 6]
Figure 112008066113469-PCT00022
「식 중, R2a, R3b, R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」
일반식 [20]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [2]의 화합물 또는 그 염을 일반식 [3]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
일반식 [20]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하에서, 일반식 [2]의 화합물 또는 그 염을 일반식 [3]의 화합물과 알킬화반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세 트아미드 등의 아미드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 및 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수가 있으며, 이들 용매를 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 케톤류를 들 수가 있으며, 아세톤 및 2-부타논이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [2]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기; 수소화나트륨 등의 알칼리금속 수소화물;및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염을 들 수가 있으며, 탄산칼륨이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [2]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.5~20배 몰, 바람직하게는 0.5~5배 몰이다.
이 반응에 사용되는 일반식 [3]의 화합물의 사용량은, 일반식 [2]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~120℃, 바람직하게는 50~120℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
이어서, 본 발명의 제조에 사용하는 식 [5] 및 식 [12]의 화합물 또는 그 염의 제조방법에 대하여 설명한다. 이들 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있 다.
[제조방법 A]
Figure 112008066113469-PCT00023
식 [15]의 화합물 또는 그 염은, 예를 들면, 국제공개 제03/042150호 팜플렛 또는 미국특허출원공개 제2005/0143434호 명세서에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수가 있다.
식 [12]의 화합물 또는 그 염은, 식 [15]의 화합물 또는 그 염을 할로겐화티오닐과 반응시킨 후, 염기의 존재하에서, 분자내 폐환반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 할로겐화티오닐로서는, 예를 들면, 염화티오닐 및 브롬화티오닐 등을 들 수가 있으며, 염화티오닐이 바람직하다. 할로겐화티오닐의 사용량은, 식 [15]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸몰포린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 유기염기; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 유기염기를 들 수가 있으며, 트리부틸아민이 보다 바람직하다. 염기의 사용 량은, 식 [15]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 술포란 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 에테르류를 들 수가 있으며, tert-부틸메틸에테르가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [15]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -30~30℃, 바람직하게는 -20~20℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [12]의 화합물 또는 그 염은, 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하여도 좋으나, 예를 들면, 추출 및 정출 등의 통상의 방법에 의해 단리하는 것이 바람직하다.
[제조방법 B]
Figure 112008066113469-PCT00024
「식 중, R6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [16]의 화합물 또는 그 염으로서, 예를 들면, 2-하이드록시-4-메틸 안식향산메틸에스테르 등이 알려져 있다.
(B-1)
일반식 [17]의 화합물은, 예를 들면, Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons INC., 1999년, 제3판, p.149-179, 276-280에 기재되어 있는 방법 등에 의해 제조할 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 일반식 [16]의 화합물 또는 그 염을 염기의 존재하에서, 벤조일 할라이드와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸몰포린 등의 유기염기; 및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 유기염기를 들 수가 있으며, 트리에틸아민이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [16]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 벤조일 할라이드로서는, 예를 들면, 벤조일 클로라이드 및 벤조일 브로마이드 등을 들 수가 있으며, 벤조일 클로라이드가 바람직하다. 벤조일 할라이드의 사용량은, 일반식 [16]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 아세토니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은, 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 방향족 탄화수소류를 들 수가 있으며, 톨루엔이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [16]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는, 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -50~150℃, 바람직하게는 -30~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24 시간이다.
(B-2)
일반식 [18]의 화합물은, 일반식 [17]의 화합물을 브롬화하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 (2-2)에 준하여 실시하면 좋다.
(B-3)
일반식 [19]의 화합물은, 예를 들면, 일반식 [18]이 화합물을 아세트산염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 아세트산염으로서는, 예를 들면, 아세트산칼륨 및 아세트산나트륨을 들 수가 있으며, 아세트산칼륨이 바람직하다. 아세트산염의 사용량은, 일반식 [18]의 화합물에 대하여, 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이다.
또, 아세트산염은, 계내(系內)에서 조제하여도 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 아세토니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 에스테르류 및 아미드류의 혼합용매를 들 수 가 있으며, 아세트산에틸 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [18]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
(B-4)
일반식 [5]의 화합물 또는 그 염은, 일반식 [19]의 화합물을 가수분해하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 일반식 [19]의 화합물을 금속알콕시드와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 금속알콕시드로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 등을 들 수가 있으며, 나트륨메톡시드가 바람직하다. 사용되는 금속알콕시드가 나트륨메톡시드인 경우, 메탄올용액으로서 사용하는 것이 바람직하다. 금속알콕시드의 사용량은, 일반식 [19]의 화합물에 대하여, 2~10배 몰, 바람직하게는 2~3배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 아세토니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 클로로벤젠 및 디클 로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 방향족 탄화수소류 및 알코올류의 혼합용매를 들 수가 있으며, 톨루엔 및 메탄올의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [19]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 0~150℃, 바람직하게는 0~100℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분간~50시간, 바람직하게는 5분간~24시간이다.
상기에서 기술한 제조방법에 의해 얻어진 화합물은, 추출, 정출, 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 단리하여 정제할 수가 있다.
또, 상기에서 기술한 제조방법에 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(異性體)(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수가 있으며, 또, 금속염, 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수가 있다.
이어서, 본 발명의 실시예 및 제조예를 들어서 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실리카겔은, 별도의 기재가 없는 것은 B.W.실리카겔, BW-127ZH(Fuji Silysia Chemical Ltd.)를 사용하였다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다.
각 실시예 및 제조예에 있어서 각 약호는, 이하의 의미를 나타낸다.
Me : 메틸, THP : 테트라하이드로피라닐, Tr : 트리페닐메틸,
DMSO-d6 : 중(重)디메틸술폭시드
(실시예 1-1)
Figure 112008066113469-PCT00025
62.5% 황산 79L에 물 17L를 적하하고, 6-메틸-2H-크로멘-2-온 13.0㎏ 및 클로로벤젠 13L를 첨가한 후, 이산화망간 20.8㎏을 8분할하여 70~90℃에서 첨가하였다. 다시, 62.5% 황산 10L를 70~90℃에서 적하하고, 80~90℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물 75L를 첨가하고, 25% 암모니아수 22L를 적하하였다. 이어서, 아세트산에틸 26L 및 2-부타논 52L를 첨가하고, 수층(水層)을 제거하였다. 얻어진 반응혼합물에, 2-부타논 111L 및 물 13L를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 디메틸술폭시드 7.8L 및 염산 3.9L를 첨가하고, 25% 아염소산나트륨 수용액 26L를 15~40℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 74~80℃에서 15분간 교반한 후, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 물 65L를 첨가하고, 25% 암모니아수 13L를 30~40℃에서 적하하고, 수층을 분리채취하였다. 수층에 디메틸술폭시드 52L를 첨가하고, 염산 8L를 30~40℃에서 적하하고, 다시 염산 8L를 65~75℃에서 적하한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼 합물을 냉각시키고, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 2-옥소-2H-크로멘-6-카복실산 9.03㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 6.59(1H,d,J=9.6Hz), 7.49(1H,d,J=8.6Hz), 8.12(1H,dd,J=8.6,1.9Hz), 8.20(1H,d,J=9.6Hz), 8.36(1H,d,J=1.9Hz), 13.22(1H,brs)
(실시예 1-2)
62.5% 황산 1220mL에 물 260mL를 적하하고, 6-메틸-2H-크로멘-2-온 200g 및 클로로벤젠 200mL를 첨가한 후, 이산화망간 320g을 8분할하여 70~90℃에서 첨가하였다. 다시, 62.5% 황산 160mL를 70~90℃에서 적하하고, 80~90℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물 1160mL를 첨가하고, 25% 암모니아수 340mL를 적하하였다. 이어서, 아세트산에틸 400mL 및 2-부타논 800mL를 첨가하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 반응혼합물에, 2-부타논 1700mL 및 물 200mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 디메틸술폭시드 120mL 및 물 800mL를 첨가하고, 25% 암모니아수 80mL를 적하하였다. 25% 아염소산나트륨수용액 360mL을 25~40℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 25% 암모니아수 108mL를 25~35℃에서 적하하고, 수층을 분리채취하였다. 수층에 메탄올 600mL를 첨가하고, 염산 40mL을 적하하였다. 이어서 아황산나트륨 15.7g을 2분할하여 25~30℃에서 첨가하고, 30분간 교반하였다. 다시 염산 200mL를 40~50℃에서 적하한 후, 반응혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 2-옥소-2H-크로 멘-6-카복실산 144g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 1-1의 값과 일치하였다.
(실시예 2)
Figure 112008066113469-PCT00026
62.5% 황산 31mL에 물 7mL를 적하한 후, 7-메틸-2H-크로멘-2-온 5.00g 및 클로로벤젠 5mL를 첨가한 후, 이산화망간 8.00g을 8분할하여 70~90℃에서 첨가하였다. 다시, 62.5% 황산 4mL를 70~90℃ 적하하고, 80~90℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물 29mL를 첨가하고, 25% 암모니아수 9mL를 적하하였다. 이어서, 아세트산에틸 10mL 및 2-부타논 20mL를 첨가하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 반응혼합물에, 2-부타논 43mL 및 물 5mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 디메틸술폭시드 3mL 및 염산 2mL를 첨가하고, 25% 아염소산나트륨수용액 10mL을 15~40℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 74~80℃에서 교반하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 물 40mL 및 2-부타논 15mL를 첨가하고, 25% 암모니아수 5mL을 30~40℃에서 적하하고, 수층을 분치채취하였다. 수층에 디메틸술폭시드 30mL를 첨가하고, 염산 3mL를 30~40℃에서 적하하고, 다시 염산 5mL를 65~75℃에서 적하한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과채취하여, 담황갈색 고체의 2-옥소-2H-크로멘-7-카복실산 1.67g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 6.63(1H,d,J=9.5Hz), 7.80-7.90(3H,m), 8.14(1H,d,J=9.5Hz)
(실시예 3)
Figure 112008066113469-PCT00027
메탄술폰산 46L에 5산화2인 6.85㎏을 첨가하고, 70~80℃에서 1시간 교반한 후, 2-옥소-2H-크로멘-6-카복실산 17.0㎏ 및 클로로벤젠 1.7L를 첨가하고, 70~80℃에서 1,3-디메톡시벤젠 13.0㎏을 적하하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 2-부타논 94L를 첨가하고, 물 34L, 이어서 25% 암모니아수 55L를 적하하였다. 이어서, 반응혼합물을 65~75℃로 가열하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 2-부타논 26L 및 물 34L를 첨가하고, 25% 암모니아수 2.6L를 적하하였다. 반응혼합물을 65~75℃로 가열하고, 유기층을 분리채취하였다.유기층을 가열하고, 용매 77L를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 4-메틸-2-펜타논 17L를 첨가하고, 40~65℃에서 메탄올 60L, 이어서 물 120L를 적하하였다. 반응혼합물을 10~25℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과채취하여, 담황갈색 고체의 6-(2,4-디메톡시벤조일)-2H-크로멘-2-온 19.0㎏을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 3.69(3H,s), 3.89(3H,s), 6.47(1H,d,J=9.8Hz), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 6.59(1H,dd,J=8.5,2.2Hz), 7.35(1H,d,J=8.5Hz), 7.45(1H,d,J=8.5Hz), 7.74(1H,d,J=9.8Hz), 7.91(1H,dd,J=8.5,2.0Hz), 7.95(1H,d,J=2.0Hz)
(실시예 4)
Figure 112008066113469-PCT00028
피리딘 480mL, 1-메틸-2-피롤리돈 240mL 및 톨루엔 480mL의 혼합액에 6-(2,4-디메톡시벤조일)-2H-크로멘-2-온 478g을 첨가하고, 이어서 염산 454mL를 적하하였다. 반응혼합물을 가열하고, 공비탈수를 실시하면서 200~210℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 85~110℃로 냉각시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 480mL를 첨가하고, 85~95℃에서 물 2.4L를 적하하였다. 반응혼합물을 10~25℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과채취하여, 담황갈색 고체의 6-(2,4-디하이드록시벤조일)-2H-크로멘-2-온 421g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 6.38-6.42(2H,m), 6.60(1H,d,J=9.5Hz), 7.41(1H,d,J=8.8Hz), 7.53(1H,d,J=8.5Hz), 7.86-7.88(1H,m), 8.06(1H,d,J=2.0Hz), 8.18(1H,d,J=9.5Hz), 10.69(1H,s), 11.82(1H,s)
(실시예 5-1)
Figure 112008066113469-PCT00029
N,N-디메틸포름아미드 63L에 탄산칼륨 9.25㎏, 6-(2,4-디하이드록시벤조일)-2H-크로멘-2-온 21.0㎏ 및 시클로펜틸 브로마이드 16.6㎏을 첨가하고, 90~100℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 톨루엔 63L, 2-부타논 21L 및 물 84L를 첨가하였다. 이어서, 탄산칼륨 1.26㎏을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 메탄올 11L 및 톨루엔 21L를 첨가한 후, 용매 63L를 상압에서 증류 제거하였다. 얻어진 반응혼합물에 55~65℃에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 33.0㎏을 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 염산 16L 및 톨루엔 32L를 차례로 첨가한 후, 60~70℃에서 물 63L를 적하하였다. 유기층을 분리채취하고, 톨루엔 21L를 첨가한 후, 용매 42L를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물을 75~85℃에서 30분간 교반한 후, 10~25℃에서 시클로헥산 42L 및 물 42L를 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 (E)-3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}아크릴산 메틸에스테르 20.3㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.50-1.80(6H,m), 1.90-2.00(2H,m), 3.72(3H,s), 4.85-4.95(1H,m), 6.48-6.50(2H,m), 6.68(1H,d,J=16.1Hz), 7.05(1H,d,J=8.5Hz), 7.44-7.47(1H,m), 7.59-7.61(1H,m), 7.86(1H,d,J=16.1Hz), 7.92(1H,d,J=2.2Hz), 11.20(1H,brs), 11.94(1H,s)
(실시예 5-2)
Figure 112008066113469-PCT00030
N,N-디메틸포름아미드 60mL에 탄산칼륨 8.81g, 6-(2,4-디하이드록시벤조일)-2H-크로멘-2-온 20.0g 및 시클로펜틸 브로마이드 15.8g을 첨가하고, 90~100℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 톨루엔 60mL 및 물 80mL을 첨가하였다. 이어서, 탄산칼륨 2.40g을 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 메탄올 10mL 및 톨루엔 30mL를 첨가한 후, 용매 60mL를 상압에서 증류 제거하였다. 얻어진 반응혼합물에 55~65℃에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 31.4g을 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 용매 10mL를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 10~25℃에서 2-부타논 100mL를 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하였다. 이어서, 고형물을 2-프로판올 80mL, 포름산 5.44g, 아세트산 7.23g 및 물 16mL의 혼합액에 첨가하였다. 또한, 10% 팔라듐탄소 1.50g의 물 10mL 현탁액을 첨가하고, 40~45℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 25~35℃로 냉각시킨 후, 셀라이트 1.0g을 첨가하고, 동일한 온도에서 5분간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 2-프로판올 20mL 및 물 14mL의 혼합액으로 여과 잔여물을 세정하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고, 물 30mL 및 3- {5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}프로피온산메틸에스테르 20㎎을 첨가한 후, 10~20℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 10~25℃에서 물 100mL를 적하하고, 10~20℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}프로피온산 메틸에스테르 15.7g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 8의 값과 일치하였다.
(실시예 6)
Figure 112008066113469-PCT00031
6-(2,4-디하이드록시벤조일)-2H-크로멘-2-온 25.0g의 N,N-디메틸포름아미드 75mL 용액에 시클로펜틸 브로마이드 13.3mL 및 탄산칼륨 17.1g을 첨가하고, 78~82℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물 125mL 및 톨루엔 50mL을 첨가하여, 40~50℃로 가열하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층에 2-프로판올 125mL를 첨가한 후, 고형물을 가열 용해시켰다. 반응혼합물을 40~45℃에서 30분간, 10℃에서 1시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 6-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2H-크로멘-2-온 22.8g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.55-1.80(6H,m), 1.90-2.05(2H,m), 4.85- 5.00(1H,m), 6.50-6.53(2H,m), 6.59(1H,d,J=9.5Hz), 7.45(1H,d,J=8.8Hz), 7.54(1H,d,J=8.5Hz), 7.87-7.90(1H,m), 8.08(1H,d,J=2.2), 8.18(1H,d,J=9.5), 11.67(1H,brs)
(실시예 7)
Figure 112008066113469-PCT00032
6-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2H-크로멘-2-온 30.0g의 톨루엔 60mL 및 메탄올 60mL 현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 33.0g을 첨가하고, 3시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙냉(氷冷)시킨 후, 물 90mL를 첨가하고, 염산으로 pH1.2로 조정하였다. 이어서, 아세트산에틸 90mL를 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 아세트산에틸 30mL를 첨가한 후, 용매 140mL를 상압에서 증류제거하였다. 반응혼합물에 70~75℃에서 시클로헥산 90mL를 적하하고, 65~70℃에서 30분간, 10℃에서 1시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 (E)-3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}아크릴산메틸에스테르 24.2g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 5-1의 값과 일치하였다.
(실시예 8)
Figure 112008066113469-PCT00033
2-프로판올 62L에 (E)-3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}아크릴산메틸에스테르 20.5㎏, 아세트산 5.47㎏ 및 포름산나트륨 5.47㎏을 첨가하고, 5% 팔라듐탄소 3.08㎏의 물 21L 현탁액을 첨가하고, 40~45℃에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물을 25~35℃로 냉각시킨 후, 셀라이트 2㎏을 첨가하여, 동일한 온도에서 5분간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 2-프로판올 41L 및 물 20L의 혼합액으로 여과 잔여물을 세정하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고, 유기층을 분리채취하였다. 유기층에 물 31L를 첨가한 후, 10~20℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 10~25℃에서 물 82L를 적하하고, 10~20℃에서 1시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황갈색 고체의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}프로피온산 메틸에스테르 18.0㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.50-1.80(6H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.61(2H,t,J=7.6Hz), 2.83(2H,t,J=7.6Hz), 3.58(3H,s), 4.85-4.95(1H,m), 6.45-6.49(2H,m), 6.92(1H,d,J=8.3Hz), 7.42-7.47(3H,m), 10.40(1H,brs), 12.07(1H,s)
(실시예 9)
Figure 112008066113469-PCT00034
염화메틸렌 100mL에 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 20.0g, 피리딘 9.93g 및 트리페닐메틸 클로라이드 35.0g을 첨가하고, 35~45℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 40mL 및 20% 수산화나트륨 수용액 24mL를 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 수층을 염화메틸렌 20mL로 추출하고, 유기층을 합쳐서, 용매 70mL를 상압에서 증류 제거하고, 2-프로판올 10mL를 첨가하여, 용매 40mL를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 물 40mL를 첨가하고, 10~25℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 6-메틸-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 46.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 2.36(3H,s), 7.03(1H,d,J=8.0Hz), 7.18-7.33(10H,m), 7.43-7.47(7H,m)
(실시예 10)
Figure 112008066113469-PCT00035
클로로벤젠 48L에 6-메틸-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 24.0㎏ 및 N-브로모숙신이미드 18.6㎏을 첨가하고, 70~80℃에서, 2,2'-아조비스(2,4-디 메틸발레로니트릴) 0.30㎏의 염화메틸렌 4.8L 용액을 1시간마다 5회 적하하였다. 적하 종료 후, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌 96L, 셀라이트 2.40㎏, 20% 수산화나트륨 수용액 24L, 아황산나트륨 0.77㎏ 및 물 48L를 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 염화메틸렌 72L로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층에 염화메틸렌 24L, 탄산칼륨 12.7㎏ 및 포스폰산 디메틸에스테르 6.07㎏을 첨가하고, 40~50℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 48L 및 20% 수산화나트륨 수용액 14L를 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 수층을 염화메틸렌 24L로 추출하고, 유기층을 합쳐서, 염화메틸렌 24L를 첨가하여, 용매 210L를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 아세톤 24L를 첨가하고, 용매 40L를 상압에서 증류제거하였다. 2-프로판올 96L 및 물 24L를 적하하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 6-(브로모메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 25.2㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.72(2H,s), 7.22-7.49(17H,m), 7.58(1H,d,J=8.0Hz)
(실시예 11)
Figure 112008066113469-PCT00036
2-하이드록시-4-(하이드록시메틸) 안식향산 메틸에스테르 350g 및 염산하이드록실아민 160g을 메탄올 700mL에 첨가하고, 가열환류 하에서, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 1.11㎏을 적하한 후, 3시간 교반하였다. 물 2.1L를 첨가하고, 용매 850mL를 상압에서 증류 제거한 후, 40~50℃에서 염산 196mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 염산 116mL를 적하하였다. 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 N,2-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤즈아미드 291g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.46(2H,d,J=5.8Hz), 5.26(1H,t,J=5.8Hz), 6.78(1H,d,J=8.2Hz), 6.85(1H,s), 7.62(1H,d,J=8.2Hz), 9.28(1H,s), 11.39(1H,s), 12.25(1H,s)
(실시예 12)
Figure 112008066113469-PCT00037
N,2-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤즈아미드 10.0g을 염화메틸렌 50mL에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 0.21mL를 첨가하고, 빙냉하에서, 염화티오닐 8.36mL를 적하하였다. 가열환류 하에서, 2시간 교반한 후, 용매 13mL를 상압에서 증류제거하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌 13mL를 첨가하고, 20~30℃에서 피리딘 4.64mL를 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 물 20mL 및 아세톤 50mL를 첨가한 후, 용매 50mL를 상압에서 증류 제거하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 6-(클로로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 6.45g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.91(2H,s), 7.39(1H,dd,J=8.1,1.1Hz), 7.65(1H,s), 7.76(1H,d,J=8.1Hz), 12.41(1H,s)
(실시예 13)
Figure 112008066113469-PCT00038
(1) 6-(클로로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 1.00g을 염화메틸렌 20mL에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산 피리디늄 27.0㎎ 및 3,4-디하이드로-2H-피란 0.596mL를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리액; 헥산:아세트산에틸=3:1]로 정제하여, 백색 고체의 6-(클로로메틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 1.10g을 얻었다. 이것을 종자 결정(seed crystal)으로 하였다.
(2) 6-(클로로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 5.00g을 염화메틸렌 75mL에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산 피리디늄 0.137g 및 3,4-디하이드로-2H-피란 2.98mL를 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 30mL를 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 수층을 염화메틸렌 10mL로 추출하고, 유기층을 합쳐서, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 디이소프로필에테르 20mL를 첨가한 후, 종자 결정을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 6-(클로로메틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 6.65g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.45-1.55(2H,m), 1.62-1.77(1H,m), 1.85- 2.00(2H,m), 2.00-2.15(1H,m), 3.57-3.64(1H,m), 3.89-3.93(1H,m), 4.89(2H,s), 5.47-5.50(1H,m), 7.42(1H,d,J=8.0Hz), 7.62(1H,s), 7.83(1H,d,J=8.0Hz)
(실시예 14)
Figure 112008066113469-PCT00039
6-(클로로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 5.00g, 트리페닐메틸 클로라이드 7.59g 및 피리딘 2.20mL를 염화메틸렌 50mL에 현탁시키고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 15mL 및 염화메틸렌 15mL를 첨가한 후, 가열환류 하에서, 5분간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 실리카겔 2.50g을 첨가하고, 불용물을 여과 제거한 후, 여과 잔여물을 염화메틸렌 10mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서, 염화메틸렌 8mL 및 물 15mL를 첨가한 후, 용매 45mL를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 아세톤 35mL를 첨가하고, 용매 33mL를 상압에서 증류 제거하고, 물 20mL를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 6-(클로로메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 11.3g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.79(2H,s), 7.19-7.50(17H,m), 7.60(1H,d,J=8.0Hz)
(실시예 15)
Figure 112008066113469-PCT00040
염화메틸렌 105L에 N,2-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤즈아미드 10.5㎏ 및 N,N-디메틸포름아미드 0.10㎏을 첨가하고, 가열환류 하에서, 염화티오닐 14.3㎏을 적하한 후, 동일한 온도에서 6시간 교반하였다. 용매 11L를 상압에서 증류 제거하고, 20~30℃에서 염화메틸렌 24L 및 트리페닐메틸 클로라이드 13.6㎏을 첨가한 후, 피리딘 4.31㎏을 적하하고, 동일한 온도에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 21L를 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 수층을 염화메틸렌 11L로 추출하고, 유기층을 합쳐서, 물 21L 및 셀라이트 2.10㎏을 첨가한 후, 20~30℃에서 20% 수산화나트륨수용액 12.6L를 적하하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 염화메틸렌 21L로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서, 용매 57L를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 2-프로판올 53L를 첨가하고, 용매 53L를 상압에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 2-프로판올 53L를 첨가하고, 용매 46L를 상압에서 증류 제거한 후, 15~20℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 6-(클로로메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 17.6㎏을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 14의 값과 일치하였다.
(실시예 16)
Figure 112008066113469-PCT00041
N,N-디메틸포름아미드 90mL에 6-(브로모메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소 옥사졸-3(2H)-온 30.0g 및 디에틸아민 13.9mL를 첨가하고, 실온에서 50분간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸, 염화메틸렌 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층에 물 및 염산을 첨가하여, 수층을 분리 채취하였다. 유기층을 물로 추출하고, 수층을 합쳐서, 아세톤 180mL를 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액 13mL를 적하하였다. 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 6-(디에틸아미노)메틸-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 22.2g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 0.94(6H,t,J=7.1Hz), 2.42(4H,q,J=7.1Hz), 3.56(2H,s), 7.18-7.34(11H,m), 7.45-7.51(7H,s)
(실시예 17)
Figure 112008066113469-PCT00042
염화메틸렌 60mL에 6-(디에틸아미노)메틸-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 20.0g 및 클로로탄산에틸 5.1mL를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 2-프로판올 140mL를 30분간에 걸쳐서 적하하고, 5~15℃에서 2시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 6-(클로로메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 16.6g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.80(2H,s), 7.18-7.50(17H,m), 7.60(1H,d,J=8.0Hz)
(실시예 18)
Figure 112008066113469-PCT00043
N-메틸-2-피롤리돈 80mL에 6-(클로로메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 10.0g, 브로모에탄 35mL 및 브롬화나트륨 2.42g을 첨가하고, 55~60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 2-프로판올 20mL 및 물 50mL를 적하하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체, 브로모에탄 35mL 및 브롬화나트륨 2.42g을 N-메틸-2-피롤리돈 80mL에 첨가하고, 55~60℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 2-프로판올 20mL 및 물 50mL를 적하하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 6-(브로모메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 9.04g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.72(2H,s), 7.20-7.51(17H,m), 7.58(1H,d,J=8.0Hz)
(실시예 19)
Figure 112008066113469-PCT00044
tert-부틸메틸에테르 350mL에, N,2-디하이드록시-4-메틸벤즈아미드 50.0g을 첨가하고, -1~0℃에서 염화티오닐 38.1g을 적하한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. -5~-3℃에서 트리부틸아민 164mL를 적하하고, -5~5℃에서 1.5시간 교반 하였다. 반응혼합물에 20% 수산화나트륨수용액 200mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 물 100mL, 20% 수산화나트륨수용액 42mL 및 셀라이트 5.0g을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 물 100mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서, 수층을 분리 채취하였다. 수층에 40~50℃에서 아세톤 10mL 및 아세트산 50mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 40.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ값 : 2.51(3H,s), 7.13(1H,d,J=8.0Hz), 7.21(1H,s), 7.65(1H,d,J=8.0Hz)
(실시예 20)
Figure 112008066113469-PCT00045
3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}프로피온산 메틸에스테르 12.5㎏, 6-(브로모메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 15.6㎏ 및 탄산칼륨 4.49㎏를 아세톤 125L에 첨가하고, 가열환류 하에서, 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물 29L를 첨가한 후, 염산 2.9L를 적하하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-트리페닐메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 19.7㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.55-1.78(6H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.63(2H,t,J=7.6Hz), 2.93(2H,t,J=7.6Hz), 3.49(3H,s), 4.88-4.94(1H,m), 5.33(2H,s), 6.46-6.51(2H,m), 7.13(1H,d,J=8.3Hz), 7.22-7.25(3H,m), 7.30-7.34(7H,m), 7.42-7.56(10H,m), 7.63(1H,d,J=8.0Hz), 12.00(1H,s)
(제조예 1)
Figure 112008066113469-PCT00046
(1) 메틸이소부틸케톤 1200mL 및 메탄올 600mL의 혼합액에 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-트리페닐메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 300g을 첨가하고, 빙냉하에서, 황산 43.5mL를 적하하였다. 수냉하에서 1시간 교반한 후, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 물 1200mL 및 20% 수산화나트륨 수용액 200mL를 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황백색 고체의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 167g을 얻었다.
(2) 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 26.0g을 메탄올 182mL에 현탁시키고, 수산화나트륨 10.5g의 물 78mL 용액을 실온에서 적하한 후, 동일한 온도에 서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 첨가하고, 6mol/L 염산으로 pH 1.5로 조정한 후, 고형물을 여과 채취하였다. 얻어진 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합액으로 용해시키고, 물로 세정한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 22.5g을 얻었다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 제조방법에 의해, T-5224를 간편하고, 또한, 공업적인 규모로 제조할 수가 있다.
본 발명의 제조방법은, (1) 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 번잡한 정제조작을 필요로 하지 않고, (2) 위험성 및 유해성을 갖는 위험한 시약(디에틸=아조디카르복실레이트 및 디이소프로필=아조디카르복실레이트 등의 아조디카르보닐화합물, 클로로메틸메틸에테르)을 사용하지 않으며, (3) 반응조작이 간편하다는 등의 특징을 가지고 있다. 즉, 본 발명의 제조방법은, 인체에 대하여 안전하고 환경오염의 부하가 적으며, 대량 제조가 가능한 T-5224의 간편한 제조방법으로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, (1) 취급이 용이한 고체이며, (2) 고순도로 안정성이 높고, (3) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 번잡한 조작을 사용하지 않고도 제조되며, (4) 고수율로 제조되고, (5) 인체에 대하여 안전하고, 환경오염의 부하가 적으며, 또한 싼 값의 원재료를 사용하여 대량으로 제조할 수가 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 것에 의해, T-5224를 간편하게 제조할 수가 있다.

Claims (20)

  1. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00047
    로 표시되는 메틸-2H-크로멘-2-온을 황산 및 물의 존재하에서, 이산화망간으로 산화시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00048
    로 표시되는 2-옥소-2H-크로멘카르발데히드로 하고, 이어서, 아(亞)할로겐산염으로 산화시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00049
    로 표시되는 2-옥소-2H-크로멘카복실산 또는 그 염으로 하고, 이어서, 반응성 유도체로 한 후, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00050
    「식 중, R3a 및 R4a는, 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜,
    일반식
    Figure 112008066113469-PCT00051
    「식 중, R3a 및 R4a는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논유도체로 하고, 이어서, 탈(脫)알킬화반응시켜, 식
    Figure 112008066113469-PCT00052
    로 표시되는 벤조페논유도체 또는 그 염으로 한 후, 염기의 존재하에서, 알킬화반응시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00053
    「식 중, R3b는, 시클로알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논유도체 또는 그 염으로 한 후, 염기의 존재하에서 개환반응시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00054
    「식 중, R2a는 알콕시기를; R3b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 환원반응시켜 제조되는 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00055
    「식 중, R2a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논유도체 또는 그 염, 및, 다음의 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 방법,
    (1) 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올의 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하고, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00056
    「식 중, R5는, 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기를 나타낸다.」로 표시되는 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체로 한 후, 할로겐화하는 것을 특징으로 하는 방법,
    (2) 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00057
    「식 중, R6는 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 (하이드록시메틸)안식향산에스테르 유도체 또는 그 염을 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시켜, 식
    Figure 112008066113469-PCT00058
    로 표시되는 (하이드록시메틸)벤즈하이드록삼산 유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 할로겐화티오닐과 반응시킨 후, 염기의 존재하에서, 분자내 폐환반응시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00059
    「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 유도체 또는 그 염으로 한 후, 그 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하는 것을 특징으로 하는 방법」
    으로 제조되는 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00060
    「식 중, R5 및 X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    일반식
    Figure 112008066113469-PCT00061
    「식 중, R2a, R3b 및 R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 페닐프로피온산 유도체 또는 그 염의 제조방법.
  2. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00062
    「식 중, R3a 및 R4a는 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체를 탈알킬화반응시켜, 식
    Figure 112008066113469-PCT00063
    로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염으로 한 후, 염기의 존재하에서, 알 킬화반응시키고, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00064
    「식 중, R3b는 시클로알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염으로 한 후, 염기의 존재하에서, 개환반응시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00065
    「식 중, R2a는 알콕시기를; R3b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 환원반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00066
    「식 중, R2a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염의 제조방법.
  3. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00067
    「식 중, R2a는 알콕시기를; R3b는 시클로알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염을 환원반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00068
    「식 중, R2a 및 R3b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염의 제조방법.
  4. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00069
    「식 중, R2a는 알콕시기를; R3b는 시클로알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염, 및, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00070
    「식 중, R5는 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기를; X는 할로겐원자를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00071
    「식 중, R2a, R3b 및 R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 페닐프로피온산 유도체 또는 그 염의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a가 메톡시기, R3b가 시클로펜틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올의 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하고, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00072
    「식 중, R5는, 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기를 나타낸다.」로 표시되는 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체로 한 후, 할로겐화하는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00073
    「식 중, X는 할로겐원자를; R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체의 제조방법.
  7. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00074
    「식 중, R6는 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 (하이드록시메틸)안식향산 에스테르 유도체 또는 그 염을 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시켜, 식
    Figure 112008066113469-PCT00075
    로 나타내는 (하이드록시메틸)벤즈하이드록삼산 유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 할로겐화 티오닐과 반응시킨 후, 염기의 존재하에서, 분자내 폐환반응시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00076
    「식 중, X는 할로겐원자를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 유도체 또는 그 염으로 한 후, 그 2위를 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기로 보호하는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00077
    「식 중, R5는, 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기를; X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체의 제조방법.
  8. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서,
    X가, 염소원자 또는 브롬원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00078
    로 표시되는 메틸-2H-크로멘-2-온을 황산 및 물의 존재하에서, 이산화망간으로 산화시켜, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00079
    로 표시되는 2-옥소-2H-크로멘카르발데히드로 한 후, 아할로겐산염으로 산화시키는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00080
    로 표시되는 2-옥소-2H-크로멘카복실산 또는 그 염의 제조방법.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서,
    이산화망간이 활성 이산화망간; 황산 및 물에 대한 황산의 농도가, 35~75%(w/w)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    메틸-2H-크로멘-2-온이, 6-메틸-2H-크로멘-2-온 또는 7-메틸-2H-크로멘-2-온인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. Figure 112008066113469-PCT00081
    「식 중, R5는 하나 이상의 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있어도 좋은 함산소 복소환식기를; X는 할로겐원자를 나타낸다.」로 표시되는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체.
  14. 제13항에 있어서,
    X가, 염소원자 또는 브롬원자인 것을 특징으로 하는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일기인 것을 특징으로 하는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체.
  16. 제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서,
    R5가, 치환되어 있어도 좋은 트리페닐메틸기인 것을 특징으로 하는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체.
  17. 제13항에 있어서,
    R5가, 트리페닐메틸기; X가, 염소원자 또는 브롬원자인 것을 특징으로 하는 6-(할로메틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 유도체.
  18. 일반식
    Figure 112008066113469-PCT00082
    「식 중, R1은 수소원자, 또한 R2는 알콕시기, 또는 R1 및 R2는, 함께 되어 결합수를; R3는 시클로알킬기, 또한 R4는 수소원자, 또는, R3 및 R4는 동일하며 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다. 단, R1이 수소원자, 또한 R2가 알콕시기인 경우, R3는 시클로알킬기, 또한 R4는 수소원자를 나타낸다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  19. 제18항에 있어서,
    R1이 수소원자, 또한 R2가 메톡시기 또는 에톡시기, 또는, R1 및 R2가 함께 되어 결합수; R3가 시클로펜틸기, 또한 R4가 수소원자, 또는, R3 및 R4가 동일하며 수소원자, 메틸기 또는 에틸기; 단, R1이 수소원자, 또한 R2가 메톡시기 또는 에톡시기인 경우, R3는 시클로펜틸기, 또한 R4는 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  20. 제18항에 있어서,
    R1이 수소원자; R2가 메톡시기 또는 에톡시기; R3가 시클로펜틸기; R4가 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤조페논 유도체 또는 그 염.
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