MX2008010787A - Proceso para la produccion de ester de 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2- hidroxibenzoil]-2-[(2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il-3-oxo-2-sus tituido)metoxi] fenil] propionato e intermedio para el proceso. - Google Patents

Proceso para la produccion de ester de 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2- hidroxibenzoil]-2-[(2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il-3-oxo-2-sus tituido)metoxi] fenil] propionato e intermedio para el proceso.

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Yoshiaki Suzuki
Kenji Yonezawa
Tamotsu Takamatsu
Naokatu Aoki
Tomohiro Hashimoto
Masahiro Takebayashi
Yuji Oonishi
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Un método para preparar como intermedio un derivado de 6-(halometil)-1,2-benzisoxasol-3(2H)-ona representado por la formula general (ver fórmula) en donde R5 representa un grupo metilo que es sustituido por uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno substituido de manera opcional; X representa un átomo halógeno, puede ser utilizado como un método para preparar de manera fácil y segura un ácido 3-(5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3 -hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi] fenil)propiónico, el cual es útil como agente antirreumático, con un alto rendimiento.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE ESTER DE 3- [5- [4- (CICLOPENTILOXI) -2 -HIDROXIBENZOIL] -2- [ (2,3 -DIHIDRO- 1,2-BENZISOXAZOL- 6- IL- 3 -OXO-2 -SUBSTITUIDO) METOXI ] FENIL] PROPIANATO E INTERMEDIO PARA EL PROCESO CAMPO TÉCNICO La presente invención trata de un método para preparar éster de ácido 3 -{ 5 - [4 - (ciclopentiloxi ) -2 -hidroxibenzoil] -2 - [2 , 3 -dihidro- 1 , 2 -benzisoxazol -6- il -3 -oxo-2 -substituido) metoxi] fenil }propiónico y un intermedio del mismo. ANTECEDENTES El ácido 3- {5- [4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil] -2- [ (3 -dihidro- 1 , 2 -benzisoxazol -6 -il ) metoxi] fenil }propiónico (de ahora en adelante denominado como T-5224) tiene una acción antiartrítica excelente y tiene una acción supresora osteoclástica , además, es muy seguro, tiene excelente farmacocinésis y es valioso como un agente antirreumático (Documento No de Patente 1) . T-5224 se prepara desprotegiendo el éster del ácido 3 - { 5- [4 - (ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil] -2 - [ (2 , 3 -dihidro-1,2 -benzisoxazol -6- il -3 -oxo-2 -substituido) metoxi] fenil }propiónico (en adelante denominado como intermedio de T-5224) (Documento de Patente 1) . El intermedio de T-5224 se prepara haciendo reaccionar 6- (bromometil) -2- (metoximetil) -1, 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona (en lo sucesivo denominado como intermedio de preparación 1-1) o 6- (bromometil) -3- (metoximetil) -1, 2-benzisoxasol (en lo sucesivo denominado intermedio de preparación 1-2) con metil éster de acido 3-{5-[4- (ciclopentoxi) -2-hidroxibenzoil] -2-hidroxifenil.} propiónico (en adelante denominado como intermedio de preparación 2) (Documento de Patente 1) . Sin embargo, el intermedio de preparación 1-1 y el intermedio de preparación 1-2 tienen ambos inconvenientes tales como que ambos (a) son sustancias oleosas y (b) tienen poca pureza y estabilidad. Los métodos de preparación para el intermedio de preparación 1-1 y el intermedio de preparación 1-2 tienen ambos inconvenientes tales como que ambos (c) requieren procedimientos complejos tales como cromatografía en columna de gel de sílice, (d) tienen poco rendimiento y (e) utilizan materias primas que son peligrosas y tiene gran toxicidad (metil éter de clorometilo) . El método de preparación para el intermedio de preparación 2 tiene inconvenientes tales como que éste (f) requiere procedimientos complicados como la destilación y la cromatografía en columna y (g) utilizan agentes reactivos inflamables y auto-reactivos extremadamente costos (compuestos de azodicarbonilo tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo) , y (h) se genera una gran cantidad de solución de desperdicio de cloruro de aluminio que requiere tratamientos complejos. Al hacer reaccionar el intermedio de preparación 1-1 o el intermedio de preparación 1-2 con el intermedio de preparación 2, los intermedios de T-5224- que se preparan tienen inconvenientes tales como que estos son todos (i) sustancias oleosas, (j) y para aislarlos, se requieren procedimientos complejos como la cromatografía en columna de gel de sílice. Al usar el intermedio de preparación 1-1, el intermedio de preparación 1-2 y el intermedio de preparación 2, el método para preparar el intermedio T-5224 no es satisfactorio . El producto del intermedio 2 puede ser preparado a partir del ácido 2 -oxo-2H-cromeno carboxílico o una sal del mismo. Ejemplos del método de preparación del ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico o una sal del mismo incluyen, por ejemplo, (A) un método en el que después de someter a bromo 6-metil-2H-cromeno-2 -ona y hacerlo reaccionar con hexametilenetetramina, se llevan a cabo la hidrólisis y la oxidación (Documento de Patente 2); (B) un método para cerrar el anillo de un éster de ácido cinámico el cual se obtiene mediante varios procesos a partir del ácido p-hidroxibenzóico o un éster del mismo (Documento No de Patente 2) ; (C) un método para cerrar el anillo de ácido p-hidroxibenzóico o un éster del mismo (Documento No de Patente 3) ; (D) un método en el que después de llevar a cabo una condensación de Knoevenagel del ácido 3-formil-4-hidroxibenzóico y el ácido maleico, se conducen calentamiento y descarboxilación (Documento No de Patente 4) . Sin embargo, el método de preparación (A) tiene inconvenientes tales como que este (k) requiere procedimientos complejos, (1) existen muchos tipos de agentes reactivos y son de costos elevados. El método de preparación (B) tiene inconvenientes tales como que (m) la reacción para cerrar el anillo se lleva a cabo a altas temperaturas, (n) requiere de muchos pasos y (o) existen muchos tipos de agentes reactivos y son muy costosos . El método de preparación (C) tiene inconvenientes tales como que (p) tiene poco rendimiento. El método de preparación (D) tiene inconvenientes tales como que (q) la sustancia inicial es costosa y (r) la reacción de descarboxilación se lleva a cabo a altas temperaturas . Los métodos para la preparación industrial del ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxílico o una sal del mismo no han sido satisfactorios. Documento de Patente 1: Publicación Internacional WO03/042150 panfleto Documento de Patente 2: Publicación Internacional to Documento No de Patente 1: Arthritis Rheum, 2006 Vol . 54 (9) , D323 Documento No de Patente 2: Chem. Pharm. Bull., 1994, Vol. 42, p.2170-2173 Documento No de Patente 3: J. Org . Chem. 1951, Vol.16, p. 253-261. Documento No de Patente 4: Annali di Chimica (Rome) 1966 Vol. 56 (6), p. 700-716 Existe un gran deseo por un método de preparación que pueda preparar en masa de manera fácil el T-5224 mediante el uso de materias primas de bajos costos y que sea seguro para los organismos humanos y que no represente un gran impacto en el medio ambiente. DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo estas condiciones, los inventores de la presente condujeron una investigación intensiva, y como resultado, descubrieron que (1) un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1] : [Fórmula 1] en donde R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo alkoxi, o R1 y R2 en conjunto representan un enlace; R3 representa un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R3 y R4 son el mismo y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en el entendido que cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alkoxi, R3 representa un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, es un intermedio de preparación importante en la preparación del intermedio de preparación 2 ; (2) un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [2] : [Fórmula 6] en donde R2a representa un grupo alkoxi; y R3b representa un grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, que puede prepararse fácilmente mediante la exposición de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [la] : [Fórmula 2] en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, a una reacción de desalquilación para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula [Ib] : [Fórmula 3] O una sal del mismo, y después someter al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en la presencia de una base para obtener como resultado un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [le] : [Fórmula 4] en donde R es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, después someter al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de abertura de anillo en la presencia de una base para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [Id] : [Fórmula 5] en donde R2a y R3b son como se definieron arriba, o una sal de los mismos, y después se somete el derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción; (3) un derivado de 6 - (halometil) - 1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general [3] : [Fórmula 7] en donde R representa un grupo metilo que es sustituido por uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno substituido de manera opcional; y X representa un átomo halógeno, que es valioso como intermedio de preparación para T-5224, y, en particular, un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo substituido de manera opcional (a) es un sólido que puede manejarse fácilmente, (b) tiene una gran pureza y estabilidad, (c) se prepara sin usar procedimientos complejos tal como lo es la cromatografía en columna de gel de sílice, (d) se prepara con un alto rendimiento, (e) es seguro para los organismos humanos, (g) no tiene un gran impacto en el medio ambiente, (h) se puede preparar en masa usando materias primas de bajos costos, y es superior con respecto al intermedios de preparación 1-1 e intermedios de preparación 1-2 conocidos; (4) un derivado de 6- (halometil) -1 , 2-benzisoxazol-3 (2H) -ona representado por la fórmula general [3] : [Fórmula 9] En donde R5 y X son como se definieron arriba, pueden prepararse de manera fácil mediante la protección de la posición 2 del 6-metil-l, 2-benzisoxasol-3-ol con un grupo metilo que se sustituye con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional para obtener como resultado un derivado de 6 -metil - 1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general [4] : [Fórmula 8] en donde R es como se describió anteriormente, seguido por halogenación; (5) un derivado de 6 - (halometil ) - 1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general [3] [Fórmula 13] en donde R5 y X son como se describieron anteriormente, puede preparase de manera fácil mediante la reacción de un derivado de éster de ácido (hidroximetil) benzoico representado por la fórmula general [5] : [Fórmula 10] en donde R representa un grupo alquilo, o una sal del mismo, con hidroxilamina o una sal de la misma para obtener un derivado de ácido (hidroximetil ) benzhidroxámico representado por la fórmula [6] : [Fórmula 11] o una sal del mismo, y que después el derivado de ácido (hidroximetil ) benzhidroxámico o una sal del mismo reaccione con halogenuro de tionilo, posteriormente se somete el compuesto resultante o una sal del mismo a una reacción de ciclización intramolecular en la presencia de una base para obtener un derivado de 6- (halometil) -l,2-benzisoxasol-3-ol representado por la fórmula general [7] : [Fórmula 12] en donde X es como se describió anteriormente, o una sal del mismo, y después se protege la posición 2 del derivado de 6- (halometil) -1, 2-benzisoxazol-3-ol o una sal del mismo con un grupo metilo que es substituido con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno substituido de manera opcional ; (6) El intermedio T-5224 preparado del compuesto de la fórmula general [2] o una sal del mismo y un compuesto de la fórmula general [3] es un sólido fácil de manejar; (7) el ácido 2 -oxo-2H-cromeno carboxílico representado por la fórmula general [10] [Fórmula 16] o una sal del mismo, puede prepararse fácilmente mediante la oxidación de la metil -2H-cromen-2 -ona representada por la fórmula general [8] : [Fórmula 14] Con dióxido de manganeso para proporcionar al 2-oxo-2H-cromeno carbaldehído representado por la fórmula general [9] : [Fórmula 15] y después se oxida el compuesto con una sal de halo-ácido, y en particular, mediante la oxidación del compuesto de la fórmula general [8] con dióxido de manganeso en presencia de ácido sulfúrico y agua, se prepara el compuesto de la fórmula general [9] a un alto rendimiento, y debido al manganeso que es un producto secundario se disuelve por medio del disolvente de la reacción, no se requiere de algún procedimiento especial para eliminar el manganeso, y además, el compuesto de la fórmula general [10] o una sal del mismo de alta pureza se prepara mediante un procedimiento simple sin tener que aislar el compuesto de la fórmula general [9] y de esa manera se completó la presente invención Con el compuesto de la presente invención y el método de preparación de la presente invención, se puede preparar T-5224 de manera fácil y a una escala industrial. El método de preparación de la presente invención tiene las características de (1) no se necesitan procedimientos de purificación complejos tales como la destilación y la cromatografía en columna, (2) no se utilizan agentes reactivos que son peligrosos y tóxicos (compuestos de azodicarbonilo tales como el dietil azodicarboxilato y el diisopropil azodicarboxilato; éter de clorometil metilo) , (3) los métodos de reacción son simples y similares. En otras palabras, el método de preparación de la presente invención es seguro para el cuerpo humano y tiene un bajo impacto en el medio ambiente y es útil como un método de preparación simple para la preparación en masa de T-5224. El compuesto de la presente invención (1) es un sólido que se maneja fácilmente, (2) tiene alta pureza y estabilidad, (3) se prepara sin la necesidad de procedimientos complejos como lo es la cromatografía en columna de gel de sílice, (4) se prepara con un alto rendimiento, (5) es seguro para el cuerpo humano, tiene un bajo impacto hacia el medio ambiente, y su preparación en masa es posible mediante el uso de materia prima de bajo costo . Mediante el uso del compuesto de la presente invención, el T-5224 puede prepararse de manera fácil. MEJOR FORMA PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN A continuación se describe en detalle la presente invención. Como se usa en la presente, a menos de que se establezca lo contrario, un átomo de halógeno significa un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilo significa una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo Ci-6 como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo y pentilo; un grupo cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo C3-8 como lo son el ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un grupo alkoxi significa una cadena recta o ramificada de un grupo alkoxi Ci-6 tales como el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi ; un grupo alquilsulfoniloxi significa un grupo alquilsulfoniloxi Cl-6, tales como el metilsulfoniloxi , trifluorometilsulfoniloxi y etilsufoniloxi ; un grupo arilsulfoniloxi significa por ejemplo un grupo bencenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi . Ejemplos del grupo saliente incluyen al átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi y un grupo arilsulfoniloxi . El "grupo metilo que está sustituido con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional" de R5 es un grupo difenilmetil y trifenilmetil , bencilo en donde el grupo fenilo puede ser sustituido de manera opcional con uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alkoxi y similares. El "grupo heterocíclico que contiene oxígeno substituido de manera opcional" de R5 es un grupo heterocíclico que contiene un átomo de oxígeno de a manera de heteroátomo formador de anillo tales como el tetrahidro-2Hpiran-2 - ilo y el tetrahidro-2H-furan-2-ilo que pueden ser sustituidos de- manera opcional con uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo y un grupo alkoxi, y similares. Con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, los siguientes compuestos son ejemplos de compuestos preferidos. Se prefieren compuestos en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi así como también se prefieren compuestos en donde R1 y R2 en conjunto forman un enlace. Se prefiere aún más los compuestos en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi y compuestos en donde R1 y R2 en conjunto forman un enlace. Se prefieren compuestos en donde R3 y R4 son iguales y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo así como también se prefieren compuestos en donde R3 es un grupo cicloalquilo y R4 es un átomo de hidrógeno.
Se prefiere aún más los compuestos en donde R3 y R4 son iguales y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y los compuestos en donde R3 es un grupo ciclopentilo y R4 es un átomo de hidrógeno. Cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alkoxi, se prefieren compuestos en donde R3 es un grupo cicloalquilo y R4 es un átomo de hidrógeno. Cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi , se da mayor preferencia a los compuestos en donde R3 es un grupo ciclopentilo y R4 es un átomo de hidrógeno. Con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, las sales preferidas incluyen las sales sódicas. Ejemplos del método de preparación preferida del compuesto de la fórmula general [2] o una sal del mismo incluyen los siguientes métodos. En el método de preparación preferido, R3a y R4a del compuesto de la fórmula general [la] son los mismos y cada uno es un grupo alquilo; R3b de los compuestos de la fórmula general [le] y [Id] es un grupo cicloalquilo; R2a del compuesto de la fórmula general [Id] es un grupo alkoxi. En un método de preparación de mayor preferencia, R3a y R4a del compuesto de la fórmula general [la] son los mismos y cada uno es un grupo metilo o un grupo etilo; R3b de los compuestos de la fórmula general [le] y [Id] es un grupo ciclopentilo; R2a del compuesto de la fórmula general [Id] es un grupo metoxi o un grupo etoxi . En un método de preparación aún más preferido, R3a y R4a del compuesto de la fórmula general [la] son los mismos y cada uno es un grupo metilo; R3b de los compuestos de la fórmula general [le] y [Id] es un grupo ciclopentilo; R2a del compuesto de la fórmula general [Id] es un grupo metoxi. Con respecto al compuesto representado por la fórmula general [3] , los compuestos preferidos incluyen los siguientes ejemplos. Se prefiere un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o un tetrahidro-2H-piran-2 -ilo sustituidos de manera opcional. Se prefiere aún más un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo sustituido de manera opcional. Todavía más preferido es un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo que puede ser sustituido de manera opcional con un átomo halógeno o un grupo metoxi . Se da preferencia máxima a un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo . Se prefiere un compuesto en donde X es un átomo de cloro o un átomo de bromo. Con respecto al método referido para preparar el compuesto de la fórmula general [3] , se proporcionan los siguientes ejemplos. En un método de preparación preferido, se utiliza un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o un t;etrahidro-2H-piran-2-ilo sustituidos de manera opcional. En un método de preparación más preferido, se utiliza un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo sustituido de manera opcional . En un método de preparación aún más preferido, se utiliza un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo que puede ser sustituido de manera opcional con un átomo halógeno o un grupo metoxi . En un método de preparación aún más preferido se utiliza un compuesto en donde R5 es un grupo trifenilmetilo . En un método de preparación se utiliza un compuesto en donde X es un átomo de cloro o un átomo de bromo. Con respecto al método de preparación preferido para el compuesto de la fórmula general [10] o una sal del mismo, se proporcionan los siguientes ejemplos. En un método de preparación preferido, se oxida un compuesto de la fórmula general [8] con dióxido de manganeso en la presencia de ácido sulfúrico y agua, y después se hace un compuesto de la fórmula general [9] , esto se oxida con una sal o halo-ácido. El método de preparación es un método en donde de preferencia el dióxido de manganeso utilizado es un dióxido de manganeso activado. El método de preparación es de preferencia un o método en donde la concentración de ácido sulfúrico con respecto al ácido sulfúrico y agua es 10-99% (w/w) , y de mayor preferencia es de 35-75% (w/w) , y de aún mayor preferencia de 45-65% (w/w) . El método de preparación es de preferencia un método en donde el compuesto de la fórmula general [8] es 6-metil -2H-cromeno-2 -ona o 7 -metil -2H-cromeno-2 -ona , y de mayor preferencia un método en donde el compuesto es 6-metil-2 -oxo-2H-cromeno . El compuesto de la fórmula general [9] puede aislarse y purificarse, pero de preferencia, avanza a la siguiente reacción sin la necesidad de ser aislado. Con respecto al método en donde se aislan cristales del compuesto de la fórmula general [10] o una sal del mismo, se prefiere un método de cristalización de disolvente mezclado de cetonas tales como la cetona de metil isobutilo y similares y agua, un disolvente mezclado de alcoholes tal como el metanol y similares y agua, o un disolvente mezclado de sulfóxidos tal como el dimetil sulfóxido y similares y agua. Se da mayor preferencia a un método de cristalización de un disolvente mezclado de metanol y agua o un disolvente mezclado de dimetil sulfóxido y agua. Con respecto al método de preparación preferido para el intermedio T-5224, se proporcionan los siguientes e emplos . En un método de preparación preferido, R2a del compuesto de la fórmula general [2] es un grupo alkoxi, R3b es un grupo cicloalquilo; R5 del compuesto de la fórmula general [3] es un grupo trifenilmetilo o tetrahidro-2H-piran-2-ilo sustituidos de manera opcional. En un método de preparación más preferido, R2a del compuesto de la fórmula general [2] es un grupo metoxi o un grupo etoxi, R3b es un grupo ciclopentilo; R5 del compuesto de la fórmula general [3] es un grupo trifenilmetilo sustituido de manera opcional . En un método de preparación aún más preferido, R2a del compuesto de la fórmula general [2] es un grupo metoxi, R3b es un grupo ciclopentilo; R5 del compuesto de la fórmula general [3] es un grupo trifenilmetilo . En el método de preparación preferido, X del compuesto de la fórmula general [3] es un átomo de cloro o un átomo de bromo. A continuación se describirá el método para preparar la presente invención. [Método de preparación 1] En la fórmula, L representa un grupo saliente; y R2a, R3a, R3b y R4a son como se describe a continuación. (1-1) El compuesto de la fórmula [Ib] o una sal del mismo se preparan mediante una reacción desalquilante en el compuesto de la fórmula general [la] . La reacción se conduce, por ejemplo, mediante un método descrito en Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 249-276 o un método que corresponda a este método. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero no particularmente limitada en tanto que no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos alifáticos tales como el hexano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; sulfóxidos tales como el sulfóxido de dimetilo; ésteres tales como el acetato de metilo y el acetato de etilo; las amidas tales como 1-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida , y N, N-dimetilacetamida ; cetonas tales como acetona y 2-butanona; alcoholes tales como metanol, etanol, 2 -propanol, y 2 -metil -2 -propanol ; y nitrilos tal como el acetonitrilo . Estos disolventes pueden ser utilizados solos o pueden usarse dos o más disolventes en combinación. Lós disolventes preferidos incluyen disolventes mezclados de amidas e hidrocarburos aromáticos. Se prefiere aún más un solvente mezclado de 1 -metil -2 -pirrolidona y tolueno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [la] . Ejemplos del agente desalquilante utilizado para esta reacción incluyen una sal de un ácido mineral y una base orgánica. Ejemplos del ácido mineral incluyen el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido yodhídrico. Ejemplos de la base orgánica incluyen la dimetilaminopiridina , la trietilamina y la piridina. De preferencia, los agentes desalquilantes incluyen sales de un ácido mineral y piridina, y se prefiere una sal del ácido clorhídrico y piridina. La sal se utiliza en una proporción molar de 2-10 veces, de mayor preferencia 4-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [la] . Además, la sal del ácido mineral y la base orgánica puede generarse dentro del sistema de reacción. El ácido mineral se utiliza en una proporción molar de 2-10 veces, de mayor preferencia 4-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [la] . La base orgánica se usa en una proporción molar de 2-10 veces, y de mayor preferencia 4-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [la] . La temperatura de reacción es, pero no se limita en particular a, 150-250°C, y de preferencia 180-220°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 10 minutos a 50 horas, de preferencia 30 minutos a 24 horas . El compuesto de la Fórmula [Ib] obtenido de esta forma o una sal del mismo puede ser utilizado en la siguiente reacción sin ser aislado. (1-2) El compuesto de la fórmula general [le] o una sal del mismo se preparan mediante una reacción alquilante en un compuesto de la fórmula [Ib] o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula general [11] en la presencia de una base . Para el compuesto de la fórmula general [11] , como ejemplo, se encuentra disponible comercialmente el bromuro de ciclopentilo o similares. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero no limita en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol etilen éter, y dimetil glicol dietilen éter; amidas tales como l-metil-2-pirrolidona, N, -dimetilformamida , y N, -dimetilacetamida ; cetonas tales como la acetona y 2-butanona; y hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno . Estos disolventes pueden ser utilizados solos o pueden utilizarse en combinación de dos o más disolventes. Los disolventes preferidos incluyen las amidas, y se prefiere aún más la N,N-dimetilformamida . La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [Ib] o una sal del mismo. Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen una base orgánica tal como la dimetilaminopiridina, trietilamina, y piridina el hidruro de metal alcalino tal como el hidruro sódico; y carbonato de metal alcalino tales como el carbonato potásico y el carbonato sódico. Las bases preferidas incluyen carbonatos de metal alcalino tales como el carbonato potásico y carbonato sódico, y se prefiere más el carbonato potásico. La base se utiliza a una proporción molar de 0.5-20 veces, de preferencia 0.5-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [Ib] o una sal del mismo. El compuesto de la fórmula general [11] se utiliza en esta reacción a una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [Ib] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no se encuentra particularmente limitada, pero es de 0 a 120°C, de preferencia 50 a 120°C. El tiempo de reacción no se encuentra limitada en particular, pero es de 10 minutos a 50 horas y de preferencia de 30 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [le] obtenido de esta manera o una sal del mismo puede estar aislado o purificado, pero se utiliza de preferencia en la siguiente reacción sin ser aislado. El compuesto de la fórmula general [Id] o una sal del mismo se preparan por reacción de abertura de anillo del compuesto de la fórmula general [le] o una sal del mismo en presencia de una base. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no se limitan en particular siempre y cuando no afecten la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol etilen éter; ásteres tales como el acetato de metilo y acetato de etilo; cetonas tales como la acetona y 2-butanona; alcoholes tales como el metanol, etanol, 2 -propanol, y 2-metil-2 -propanol ; nitrilos tales como el acetonitrilo; amidas tales como la l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2 -dicloroetano , clorobenceno , y diclorobenceno . Estos disolventes pueden ser utilizados solos o pueden usarse en combinación de dos o más disolventes. Los disolventes preferidos incluyen disolventes mezclados de alcoholes e hidrocarburos aromáticos, y se prefiere aún más un disolvente mezclado de metanol y tolueno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [le] o una sal del mismo. Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen alcóxidos metálicos tales como el metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, y terc-butóxido de sodio. Las bases preferidas incluyen al metóxido de sodio y al etóxido de sodio, y se da mayor preferencia al metóxido de sodio. La base se utiliza en una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [le] o una sal del mismo. La base puede disolverse en un disolvente orgánico y después usarse. Si la base que será utilizada es metóxido de sodio, es preferible que se disuelva en metanol y después se utilice. Cuando la base que se está utilizando es etóxido de sodio, se prefiere que se disuelva en etanol y después se utilice. La temperatura de reacción no está limitada en particular pero es de 0 a 100°C, de preferencia de 30 a 80°C El tiempo de reacción no está limitado de manera particular pero es de 10 minutos a 50 horas y de preferencia de 30 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [Id] obtenido en de esta forma o una sal del mismo se aisla de manera preferente como una sal sódica, pero también puede ser utilizada en la siguiente reacción sin aislamiento. (1-4) Se prepara el compuesto de la fórmula general [2] o una sal del mismo mediante una reacción de reducción conducida en el compuesto de la fórmula general [Id] o una sal del mismo. Para la reacción de reducción, los ejemplos incluyen una hidrogenación catalítica mediante el uso de un catalizador en la presencia de una fuente de hidrógeno. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no limitan de manera particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, y 2 -metil -2 -propanol ; amidas tales como l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y N, N-dimetilacetamida ; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2 -dicloroetano , clorobenceno, y diclorobenceno; hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno y xileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano , etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; nitrilos tal como el acetonitrilo ; cetonas tales como acetona y 2-butanona; ésteres como el acetato de metilo y el acetato de etilo; ácidos carboxílicos como lo es el ácido acético y agua. Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes. Los disolventes preferidos incluyen un disolvente mezclado de agua y uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste de alcoholes, cetonas, y éteres. Un disolvente mezclado preferido es el 2-porpanol y agua. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [Id] o una sal del mismo. Ejemplos del catalizador utilizado para esta reacción incluyen catalizadores de paladio tales como el paladio carbonado, cloruro de paladio, acetato de paladio, y negro de paladio; catalizadores de níquel tal como lo es el níquel Raney; y óxido de platino. La cantidad del catalizador que será utilizada es 0.01-1 veces (w/w) , de preferencia 0.01-0.5 veces (w/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [Id] o una sal del mismo. Ejemplos de la fuente de hidrógeno a ser utilizada para esta reacción incluyen hidrógeno; ácido fórmico, formiatos como el formiato sódico y formiato de amonio y el hipofosfito de sodio. Las fuentes de hidrógeno preferidas son el hidrógeno, el ácido fórmico y los formiatos. Se prefieren aún más el ácido fórmico y los formiatos . Se da mayor preferencia al ácido fórmico, el formiato sódico, y al formiato de amonio. Cuando se utilizan el ácido fórmico o los formiatos como la fuente de hidrógeno, el ácido fórmico o los formiatos son utilizados en una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [Id] o una sal del mismo. Cuando se utiliza el hidrógeno como la fuente de hidrógeno, la presión del hidrógeno es 1-30 atmósferas y de preferencia es de 1-10 atmósferas. Además, se añade de preferencia a esta reacción un ácido para poder suprimir los productos derivados. Ejemplos del ácido incluyen ácidos orgánicos tales como el ácido acético y el ácido fórmico y ácidos minerales como lo son el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico. El ácido se utiliza en una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto a un compuesto de la fórmula general [Id] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de 0 a 100°C, de preferencia 30 a 80°C. El tiempo de reacción no está limitado de manera particular pero es de 10 minutos a 50 horas y de preferencia es de 30 minutos a 24 horas. [Método de preparación 2 ] En esta fórmula, R5 y X se definen como se mostró anteriormente. (2-1) El compuesto de la fórmula general [4] está preparado al proteger la posición 2 del compuesto de la fórmula 12 o una sal del mismo con un grupo metilo que es sustituido por uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional o con un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional. Se prepara el compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo mediante un método descrito en la publicación Internacional O03/042150 panfleto o publicación de solicitud de Patente US No. 2005/0143434, por ejemplo. Además, el compuesto de la fórmula [12] o la sal del mismo pueden prepararse mediante el método de preparación A que se describirá más adelante. Cuando R5 es un grupo trifenilmetilo que puede ser sustituido, el compuesto de la fórmula general [4] es, por ejemplo, preparado por un método descrito en Protective Groups In Organic Synthesis, T. .Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 86-113, 573-586. Expuesto de manera más concreta, en la presencia de una base, el compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo reacciona con un halogenuro de trifenilmetilo . Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen bases orgánicas tales como la dimetilaminopiridina , trietilamina , piridina, y N-metilmorfolina, y carbonatos de metal alcalino tales como el carbonato potásico y el carbonato sódico. Para la base, se prefiere una base orgánica, y se prefiere aún más la piridina. La base se utiliza en una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo. Ejemplos del halogenuro de trifenilmetilo a utilizar para esta reacción incluyen al cloruro de trifenilmetilo , al bromuro de trifenilmetilo, cloruro de (4-metoxifenil) difenilmetilo , cloruro de (4 , 4 ' -dimetoxifenil ) fenilmetilo y el cloruro (2-clorofenil) difenilmetilo . Se prefiere el uso del cloruro de trifenilmetilo y del bromuro de trifenilmetilo . El halogenuro de trifenilmetilo es utilizado en una proporción molar de 1-10 veces, de preferencia 1-3 veces con respecto al compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no limitan particularmente siempre y cuando no afecten la reacción, incluyen nitrilos tales como el acetonitrilo ; hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos alifáticos tales como el hexano y ciclohexano ; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno; esteres tales como el acetato de metilo, el acetato de etilo, y el acetato de butilo; las amidas tales como N, N-dimetilformamida , y N,N-dimetilacetamida ; y sulfóxidos tales como el sulfóxido de dimetilo. Estos pueden utilizarse de manera combinada. Los disolventes preferidos incluyen los hidrocarburos halogenados, y el cloruro de metileno es el que se prefiere aún más. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no está limitada en particular pero es -50 a 150°C, de preferencia -30 a 100°C. El tiempo de reacción no está limitado de manera particular pero es de 5 minutos a 50 horas y de preferencia de 5 minutos a 24 horas. Cuando R5 es un grupo tetrahidro-2H-piran-2 -ilo que puede ser sustituido, el compuesto de la fórmula general [4] es, por ejemplo, preparado por un método descrito en Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 27-58, 249-280.
Expuesto de manera más concreta, por ejemplo, el compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo reaccionan con un dihidropirano en la presencia de un catalizador. Ejemplos de un catalizador utilizado para esta reacción incluyen ácidos tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido p-toluenosulfónico; sales como el p-toluensulfonato de piridinio, el hidrobromuro de trifenilfosfina, el cloruro de cobre (I), el sulfato de aluminio, y la zeolita. Los catalizadores preferidos incluyen a las sales, y se prefiere aún más el p-toluensulfonato de piridinio. El catalizador es utilizado en una proporción molar de 0.01-10 veces, de preferencia 0.01-3 veces con respecto al compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo. Ejemplos de un dihidropirano utilizado para esta reacción incluyen 3 , 4 -dihidro-2H-pirano, 3 , 4 -dihidro-2 -mietoxi-2H-pirano, y 5 , 6 -dihidro-4 -metoxi -2H-pirano . Se prefiere el 3 , 4 -dihidro-2H-pirano . El dihidropirano se utilizan en una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero no limita en forma particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; ésteres tales como el acetato de metilo, el acetato de etilo y el acetato de butilo; nitrilos como el acetonitrilo; las amidas tales como N, N-dimetilformamida, y N, -dimetilacetamida ; y hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno , y diclorobenceno, y similares; Estos disolventes pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen hidrocarburos halogenados y se prefiere aún más el cloruro de metileno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [12] o una sal del mismo La temperatura de reacción no está limitada en particular pero es de -50 a 100°C, de preferencia -30 a 50°C. El tiempo de reacción no está limitado de manera particular pero es de 5 minutos a 50 horas y es de preferencia de 5 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [4] obtenido de esta manera puede utilizarse en la siguiente reacción sin ser aislado. (2-2) El compuesto de la fórmula general [3] se prepara mediante la halogenación del compuesto de la fórmula general [4] . Ejemplos de agentes de halogenación utilizados para la reacción, pero no limitados de manera particular siempre y cuando sea un agente de halogenación que pueda ser utilizado para la halogenación de la cadena lateral alquilo de un compuesto aromático, incluyen los halógenos elementales tales como el cloro, bromo y yodo; imidas como la N-clorosuccinimida , N-bromosuccinimida , N-cloroftalimida, y N-bromoftalimida ; hidantoinas tales como 1 , 3 -dibromo-5 , 5-dimetil hidantoina y 1 , 3 -dicloro- 5 , 5 -dimetil hidantoina; y el sulfurilo cloruro. Los agentes de halogenación preferidos incluyen a las imidas, y se prefiere aún más la N-bromosuccinimida . El agente de halogenación se utiliza, pero no se limita en particular, en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-3 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [4] . Esta reacción se conduce de preferencia en presencia de un iniciador de radical. Ejemplos de iniciadores de radical, pero que nos e limitan siempre y cuando sea un iniciador de radical común, incluyen a los peróxidos dialquilo tales como el di -terc-butil peróxido, di-terc-amil peróxido, y di (2-metil-2-pentil) peróxido; diacil peróxidos tales como el dibenzoil peróxido, dicumil peróxido, y diftaloil peróxido; alquil hidroperóxidos tales como el terc-butil hidroperóxido y el cumil hidroperóxido; ácidos percarboxílieos , tales como el ácido perbenzoico, el ácido monoperoxiftálico, el ácido perfórmico, y el ácido peracético; compuestos peroxo inorgánicos tal como el ácido persulfúrico ; y compuestos azo orgánicos como el 2,2'-azobisisobutironitrilo, 2,2' -azobis (2 , 4-dimetil valeronitrilo) , 2 , 2 ' -azobis (2 -metil butironitrilo) , 2,2'-azobisisovaleronitrilo, 1,1' -azobis (ciclohexano carbonitrilo) , 2,2' -azobis (4-metoxi-2 , 4-dimetil valeronitrilo), 2,2'-azobis (2 -amidinopropano) dihidrocloruro, y dimetil 2 , 2 ' -azobisisobutirato . Los iniciadores de radical preferidos son los compuestos azo orgánicos, y se prefieren aún más el 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo , el 2 , 2 ' -azobis (2 , 4 -dimetil valeronitrilo), y el 2,2'-azobis (4-metoxi-2 , 4-dimetil valeronitrilo) . Los iniciadores de radical se utilizan, pero no se limitan, en una proporción molar de 0.01 o más veces, de preferencia 0.05-1 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [4] . Ejemplos de los disolventes utilizados para esta reacción, pero que no se limitan en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos alifáticos tales como el hexano, ciclohexano y heptano; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; esteres tales como el acetato de metilo, el acetato de etilo y el acetato de butilo; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, y diclorobenceno . Estos disolventes pueden ser utilizados de manera combinada. Los disolventes preferidos incluyen a los ésteres e hidrocarburos halogenados . Se prefieren aún más el cloruro de metileno y el clorobenceno . La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [4] . La temperatura de reacción no está particularmente limitada pero es de 0 a 200°C, de preferencia de 0 a 100°C. El tiempo de reacción no está limitado de manera particular pero es de 5 minutos a 50 horas y es de preferencia de 5 minutos a 24 horas. En esta reacción, puede haber compuestos de un producto derivado en donde el grupo metilo del compuesto de la fórmula general [4] es di -halogenado o tri -halogenado . En este caso, por ejemplo, con el método descrito en Synthesis, 2001, Vol.14, p.2078-2080, y expuesto de una manera más concreta, mediante la reacción de un éster de ácido dialquil fosfórico en la presencia de una base, el compuesto en el que el grupo metilo es di-halogenado o tri-halogenado puede ser convertido en un compuesto de la fórmula general [3] . Ejemplos de una base utilizada para esta reacción incluyen bases orgánicas tales como la trietilamina , la N,N-diisopropiletilamina; hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, e hidróxido de bario; carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como el carbonato sódico, el carbonato potásico y el carbonato bárico. Las bases ' preferidas incluyen carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y se prefiere aún más el carbonato potásico. La base se utiliza en una proporción molar de 0.5 o más veces, de preferencia 0.5-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [4] . Ejemplos del éster de ácido dialquil fosfónico utilizado para esta reacción incluyen éster de ácido dialquil fosfónico, éster de ácido dietil fosfónico, éster de ácido diisopropil fosfónico, y éster de ácido dibutil fosfónico; se prefiere el uso del éster de ácido dimetil fosfónico y del éster de ácido dietil fosfónico. El éster de ácido dialquil fosfónico se utiliza en una proporción molar de 0.5 o más veces, de preferencia 0.5-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [4] . Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no limitan de manera particular siempre y cuando no afecten la reacción, incluyen éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; e hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1,2- dicloroetano, clorobenceno , y diclorobenceno . Los anteriores pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los hidrocarburos halogenados. Se prefiere aún más el cloruro de metileno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-20 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [4] . La temperatura de reacción es, pero no se limita en particular a, 0-200°C, y de preferencia 0-100°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 1 a 50 horas, de preferencia 1 a 24 horas . [Método de preparación 3] anteriormente . Como un ejemplo del compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo, se tiene al metil éster de ácido 2-hidroxi-4- (hidroximetil) benzoico. Además, se prepara el compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo mediante, por ejemplo, un método descrito en la publicación Internacional O2004/113281 panfleto o la Patente Japonesa No. 3197011. Además, el compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo se preparan mediante un método de preparación B el cual se describirá posteriormente. (3-1) El compuesto de la fórmula [6] o una sal del mismo se preparan mediante la reacción del compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo con hidroxilamina o una sal de la misma en la presencia de o en la ausencia de una base. Ejemplos de una hidroxilamina o una sal de la misma utilizadas para esta reacción incluyen la hidroxilamina, hidrosulfato de hidroxilamina, hidrocloruro de hidroxilamina y oxalato de hidroxilamina. Se prefiere el hidrocloruro de hidroxilamina. La hidroxilamina o una sal de la misma pueden disolverse en un disolvente tal como lo es el agua y metanol y después ser utilizado. Se utiliza la hidroxilamina o una sal de la misma en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo. Esta reacción se conduce de preferencia en la presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, e hidróxido de bario; bicarbonatos de metales alcalinos tales como el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como el carbonato sódico, el carbonato potásico y el carbonato bárico; compuestos de aluminato como los son el aluminato de sodio y el aluminato de potasio; alcóxidos metálicos como el metóxido de sodio, etóxido de sodio, y el terc-butóxido de potasio. Pueden utilizarse de estos compuestos dos o más tipos en combinación. Además, si se considera necesario, la base puede disolverse en un solvente tal como agua y metanol y después ser utilizado. Las bases preferidas incluyen a los alcóxidos metálicos. Se prefiere aún más el uso del metóxido de sodio. Cuando se utiliza el metóxido de sodio como la base, se utiliza de preferencia como una disolución de metanol. La base se utiliza en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no se limita de manera particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano , anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, y diclorobenceno ; alcoholes tales como metanol, etanol , propanol, 2 -propanol, y butanol; las amidas tales como N, N-dimetilformamida, y N,N-dimetilacetamida ; y agua. Los disolventes preferidos incluyen a los alcoholes, y se prefiere aún más el metanol . La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo. La temperatura de ' reacción no se limita de manera particular pero es de 0-200°C, y de preferencia 0-100°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula [6] o una sal del mismo obtenido de esta manera pueden ser utilizados en la siguiente reacción sin ser aislado, pero es preferible que se le aisle. (3-2) El compuesto de la fórmula general [13] o una sal del mismo se preparan mediante la reacción del compuesto de la fórmula [6] o una sal del mismo con un halogenuro de tionilo. Ejemplos del halogenuro de tionilo a utilizar en esta reacción incluyen el cloruro de tionilo y el bromuro de tionilo, y se prefiere el cloruro de tionilo. El halogenuro de tionilo se utiliza en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula [6] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que nos e limita en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno , y diclorobenceno ; y el ulfilano. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los hidrocarburos halogenados, y se da preferencia al uso del cloruro de metileno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [6] o una sal del mismo. Se prefiere que la reacción sea conducida en presencia de un catalizador. Ejemplos del catalizador incluyen N, N-dimetilformamida . El catalizador se utiliza en una proporción molar de 0.001—1 veces, de preferencia 0.01 -.5 ves con respecto al compuesto de la fórmula [6] o una sal del mismo . La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de 0-100°C, y de preferencia 0-50°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [13] o una sal del mismo obtenido de esta manera se utilizan de preferencia en la siguiente reacción sin ser aislada. (3-3) El compuesto de la fórmula general [7] o una sal del mismo se preparan mediante la reacción del compuesto de la fórmula general [13] o una sal del mismo con halogenuro de tionilo y después se lleva a cabo una reacción de ciclización intramolecular en la presencia de una base. Ejemplos del halogenuro de tionilo a utilizar en la reacción incluyen el cloruro de tionilo y el bromuro de tionilo, y se prefiere el cloruro de tionilo. El halogenuro de tionilo se utiliza en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula [13] o una sal del mismo. Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen bases orgánicas tales como la trietilamina , N,N-diisopropiletilamina , piridina, dimetilaminopiridina , N-metilmorfolina , y 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ; y bases inorgánicas tales como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, y el carbonato de potasio. Bases preferidas son las bases orgánicas, y se prefiere aún más la piridina. La base se utiliza en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [13] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero no se limita en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, y diclorobenceno ; y la ulfilano. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los hidrocarburos halogenados, y se da preferencia al uso del cloruro de metileno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [13] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de 0-100°C, y de preferencia 0-50°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [7] o una sal del mismo obtenido de esta manera se utilizan de preferencia en la siguiente reacción sin ser aislado. (3-4) El compuesto de la fórmula general [3] se prepara mediante la protección de la posición 2 del compuesto de la fórmula general [7] o una sal del mismo con un grupo metilo que es sustituido con uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional o con un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional . Esta reacción se conduce de acuerdo con el método de preparación (2-1) . [Método de preparación] (imagen pág. 46) [8] [9] [10] El compuesto de la fórmula general [9] se prepara mediante la oxidación del compuesto de la fórmula general [8] con dióxido de manganeso en la presencia de ácido sulfúrico y agua . Con respecto al compuesto de la fórmula general [8] , 6-metil-2H-cromeno-2-ona se encuentra disponible de manera comercial por ejemplo. La cantidad que se utilizará para esta reacción de ácido sulfúrico y agua es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 3-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [8] . La concentración de ácido sulfúrico con respecto al ácido sulfúrico y agua es de preferencia de 10-99% (w/w) , de mayor preferencia 35-75% (w/w) , y de mayor preferencia 45-65% (w/w) Se puede agregar un disolvente que no afecte a la reacción. Ejemplos del disolvente, pero que no se limita siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen a los hidrocarburos halogenados alifáticos tales como el cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano ; e hidrocarburos halogenados aromáticos como el clorobenceno y diclorobenceno. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los hidrocarburos halogenados aromáticos, y se prefiere el uso del clorobenceno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 0.1 a 10 veces (v/w) , de mayor preferencia 0.5 a 3 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [8] . El dióxido de manganeso utilizado para esta reacción no está particularmente limitado, pero se prefiere el uso del dióxido de manganeso activado. Se puede obtener el dióxido de manganeso activado mediante métodos conocidos en donde, por ejemplo, en donde actúan el sulfato de manganeso y el permanganato de potasio. Además, puede utilizarse el dióxido de manganeso activado disponible comercialmente , y también aquel que se prepara en masa a nivel industrial para su uso en baterías .
La cantidad de uso del dióxido de manganeso es de 0.5 a 10 veces (v/w) , de mayor preferencia 1 a 3 veces (v/ ) la cantidad del compuesto de la fórmula general [8] . El dióxido de manganeso puede añadirse de una sola vez, pero se prefiere que sea en 2-50 porciones alícuotas, y de mayor preferencia, que se añada en 8-20 porciones alícuotas . La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de 0-150°C, y de preferencia 50 a 90°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 10 minutos a 50 horas, de preferencia 30 minutos a 20 horas. El compuesto de la fórmula general [9] obtenido de esta manera se utiliza de preferencia en la siguiente reacción sin ser aislado. (4-2) El compuesto de la fórmula general [10] o una sal del mismo se prepara mediante la oxidación del compuesto del la fórmula general [9] con una sal de halo-ácido. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no se limita de manera particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos halogenados alifáticos como el cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos halogenados aromáticos tales como el clorobenceno, y diclorobenceno ; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; las amidas tales como l-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, y N, -dimetilacetamida ; sulfóxidos tal como el sulfóxido de dimetilo; alcoholes como el metanol, etanol, propanol, 2-propanol, y butanol; cetonas tales como acetona y 2-butanona; nitrilos tal como el acetonitrilo; ésteres tales como el acetato de metilo y el acetato de etilo; nitrocompuestos tales como el nitrometano y nitrobenceno ; hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno y xileno; y agua. Estos disolventes pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen un disolvente mezclado de cetonas, sulfóxidos y agua, y se prefiere un disolvente mezclado de 2-butanona, sulfóxido de dimetilo, y agua. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 3-30 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [9] . Ejemplos de la sal de halo-ácido utilizados para esta reacción incluyen el cloro, bromo y yodo. Ejemplos de la sal incluyen sales metálicas alcalinas tales como el sodio y potasio y sales metálicas alcalinotérreas como el calcio. Expuesto de manera más concreta, se prefiere el uso del cloro, y se prefiere aún más un cloro metálico alcalino y se da preferencia máxima al clorito sódico. Estas sales pueden ser utilizadas como una solución acuosa. La sal del halo-ácido se utiliza en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-2 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [9] . En general, esta reacción se conduce de preferencia en la presencia de uno o más captores de halógeno seleccionados de un grupo de sulfóxido de dimetilo, ácido sulfámico, peróxido de hidrógeno y 2 -metil -2 -buteno y similar Los captores de halógeno preferidos incluyen al sulfóxido de dimetilo. La cantidad del captor de halógeno a utilizar es 0.4 veces la cantidad (v/w) , de preferencia 0.4 a 4 veces (v/w) o más veces con respecto al compuesto de la fórmula general [9] . Además, esta reacción se conduce de preferencia en condiciones ácidas mediante la adición de un ácido o amortiguador y se prefiere más que se lleve a cabo con un pH de 4.0 a 7.0. Para el ácido, se incluyen como ejemplos de ácidos orgánicos tales como el ácido acético y ácido fórmico, y ácidos minerales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se prefieren los ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Para el amortiguador, los ejemplos incluyen al dihidrogenfosfato de sodio o dihidrogenfosfato de potasio. Además, cuando el compuesto de la fórmula general [9] se utiliza para esta reacción sin ser aislado, se puede añadir a esta reacción una base lo cual la conduce a un pH de 4.0 a 7.0. Para la base, los ejemplos incluyen bases orgánicas tales como la trietilamina y N, N-diisopropiletilamina ; hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el hidróxido de cesio, y el hidróxido de bario; y agua amoniacal. Las bases preferidas incluyen al hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y al agua amoniacal, y da mayor preferencia al agua amoniacal . La temperatura de reacción no está limitada particularmente pero es de -20 a 120°C, de preferencia 0 a 50°C. El tiempo de reacción no está limitado de manera particular pero es de 10 minutos a 50 horas y se prefiere de 30 minutos a 20 horas. [Método d En la fórmula, R3a y R4a se describen arriba. Con respecto al compuesto de la fórmula general [14], se encuentran disponibles comercialmente el 1,3- dimetoxibenceno y 1 , 3 -dietoxibenceno por ejemplo. (5-1) El compuesto de la fórmula general [la] se prepara mediante la reacción del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo con el compuesto de la fórmula general [14] en la presencia de un ácido. Ejemplos del ácido a utilizar para esta reacción incluyen ácidos orgánicos fuertes tales como el ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, y una mezcla de ácido metanosulfónico y pentóxido difósforo. Se prefiere la mezcla de ácido metanosulfónico y el pentóxido difósforo. Con la mezcla del ácido metanosulfónico y el pentóxido difósforo, la cantidad de ácido metanosulfónico que se utiliza es 1-50 veces (v/w) , de preferencia 2-20 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. El pentóxido difósforo se utiliza en una proporción molar de 0.5-10 veces, de preferencia en proporción molar de 0.5-4 veces con respecto al compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. Se puede añadir un disolvente que no afecte la reacción. El disolvente no está limitado en particular siempre y cuando no afecte la reacción. Sin embargo, ejemplos incluyen hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2 -dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno ; hidrocarburos alifáticos como el hexano y ciclohexano; nitrocompuestos tales como el nitrometano y nitrobenceno; y disulfuro de carbono. Con estos disolventes, puede usarse ya sea un tipo o dos o más en combinación. Los disolventes preferidos incluyen los hidrocarburos halogenados, y se prefiere aún más el clorobenceno . La cantidad de uso del disolvente es, pero no está limitado en particular a, de preferencia 0.05-10 veces (v/ ) y de mayor preferencia 0.1-3 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. El compuesto de la fórmula general [14] se utiliza en una proporción molar de 1 a 10 veces, de referencia 1 a 2 veces con respecto al compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no está limitada en particular pero es de 30 a 150°C, de preferencia 50 a 100°C. El tiempo de reacción no está limitado a pero es de 10 minutos a 50 horas y es de preferencia de 30 minutos a 24 horas . El compuesto de la fórmula general [la] obtenido de esta manera puede utilizarse en la siguiente reacción sin ser aislado . (5-2) El compuesto de la fórmula general [la] se prepara mediante la reacción Friedel -Crafts entre un derivado de reacción del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo y un compuesto de la fórmula general [14] . Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no se limita en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2 -dicloroetano, clorobenceno , y diclorobenceno ; hidrocarburos alifáticos como el hexano y ciclohexano ; nitrocompuestos tales como el nitrometano y nitrobenceno ; y disulfuro de carbono. Con estos disolventes, puede usarse ya sea un tipo o dos o más en combinación. Los disolventes preferidos incluyen los nitrocompuestos y los hidrocarburos halogenados, y se prefieren aún más el nitrometano y el cloruro de metileno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no está limitado en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) y de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. Con respecto al derivado de reacción del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo usados para esta reacción, ejemplos incluyen los halogenuros ácidos o anhídridos ácidos. El halogenuro ácido o anhídrido ácido del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo se prepara mediante la reacción del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo con un activador tal como lo es el cloruro de tionilo, el cloruro de oxalilo, el pentacloruro de fósforo, el anhídrido acético, y el etil éster de ácido carbonoclorídico . El activador se utiliza en una proporción molar de 1 a 10 veces, de preferencia 1 a 3 veces con respecto al compuesto de fórmula [10a] o una sal del mismo. Además, en la reacción que resulta en un halogenuro ácido del compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo, se añade la N,N-dimetilformamida como un catalizador en una proporción molar de 0.001-1 veces, de preferencia 0.001-0.5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. Para el ácido utilizado para esta reacción, algunos ejemplos incluyen tetracloruro de estaño, cloruro de aluminio, trifluoroborano, y cloruro de zinc. El ácido se utiliza en una proporción molar de 1 a 10 veces, de preferencia 1 a 5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. El compuesto de la fórmula general [14] se utiliza en una proporción molar de 1 a 10 veces, de preferencia 1 a 2 veces con respecto al compuesto de la fórmula [10a] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no está limitada en particular pero es de -78 a 100°C, de preferencia -50 a 70°C. El tiempo de reacción no está limitado a pero es de 10 minutos a 50 horas y es de preferencia de 10 minutos a 24 horas .
[Método de preparación 6] En la fórmula R2a, R3b, R5 y X son como se describieron arriba. El compuesto de la fórmula general [20] o una sal del mismo se preparan mediante la reacción del compuesto de la fórmula general [2] o una sal del mismo con el compuesto de la fórmula general [3] . El compuesto de la fórmula general [20] o una sal del mismo se preparan al realizar una reacción de alquilación entre el compuesto de la fórmula general [2] o una sal del mismo y el compuesto de la fórmula general [3] . Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no se limita en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno y xileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; las amidas tales como l-metil-2 -pirrolidona, N, N-dimetilformamida , y N, -dimetilacetamida ; cetonas tales como acetona y 2-butanona; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2 -dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno . Estos disolventes pueden ser utilizados solos o se pueden usar en combinación de dos o más disolventes. Los disolventes preferidos incluyen las cetonas, y se prefiere el uso de la acetona y la 2-butanona. La cantidad de uso del disolvente es, pero está limitado en particular a, de preferencia 1-50 veces (v/w) y de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula [2] o una sal del mismo. Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen bases orgánicas tales como la dimetilaminopiridina, trietilamina , y piridina; hidruros de metal alcalino tal como el hidruro sódico; y carbonato de metal alcalino tales como el carbonato potásico y el carbonato sódico. Las bases preferidas incluyen carbonatos de metal alcalino tales como el carbonato potásico y carbonato sódico y similares, y se prefiere más el carbonato potásico. La base se utiliza a una proporción molar de 0.5-20 veces, de preferencia 0.5-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [2] o una sal del mismo . El compuesto de la fórmula general [3] se utiliza en esta reacción a una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula [2] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no se encuentra particularmente limitada, pero es de 0 a 120°C, de preferencia 50 a 120°C. El tiempo de reacción no se encuentra limitada en particular, pero es de 10 minutos a 50 horas y de preferencia de 30 minutos a 24 horas. A continuación, se describirá el método para preparar los compuestos de la fórmula [5] y la fórmula [12] o sales de los mismos los cuales se utilizan en la preparación de la presente invención. Estos compuestos se preparan por medio de la combinación de métodos conocidos, pero, por ejemplo, pueden prepararse mediante el siguiente método de preparación . [Método de preparación A] El compuesto de la fórmula [15] o una sal del mismo se prepara mediante, por ejemplo, los métodos descritos en la Publicación Internacional WO03/042150 panfleto o la aplicación de patente US No. 2005/0143434. El compuesto de la fórmula [12] o una sal del mimo se preparan mediante la reacción del compuesto de la fórmula [15] o una sal del mismo con un halogenuro de tionilo, y después, en la presencia de una base, se conduce una reacción de ciclización intramolecular.
Para el halogenuro de tionilo utilizado en esta reacción, los ejemplos incluyen al cloruro de tionilo y al bromuro de tionilo, y se prefiere el cloruro de tionilo. El halogenuro de tionilo se utilizan en una proporción molar de l o más veces, de preferencia 1-10 veces con respecto al compuesto de la fórmula [15] o una sal del mismo. Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen bases orgánicas tales como la trietilamina, N,N-diisopropiletilamina , tributilamina , piridina, dimetilaminopiridina , N-metilmorfolina, y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ; y bases inorgánicas tales como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, y el carbonato de potasio. Las bases preferidas son las bases orgánicas, y se prefiere aún más la tributilamina. La base se utiliza en una proporción molar de 1 o más veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [15] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero no se limita en particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, ciclopentil metil éter, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter,- hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno , y diclorobenceno; y el sulfolano. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los éteres, y se da preferencia al uso del terc-butil metil éter. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [15] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de -30 a 30°C, y de preferencia -20 a 20°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [12] o una sal del mismo obtenido de esta manera se utilizan de preferencia en la siguiente reacción sin ser aislado, pero de preferencia debe aislarse, por ejemplo, mediante los métodos usuales tales como la extracción y la cristalización. [Método de preparación B] En la fórmula R6 es como se describió anteriormente. Con respecto al compuesto de la fórmula general [16] o una sal del mismo, se conoce por ejemplo el metil éster de ácido 2-hidroxi-4- (hidroximetil ) benzoico . (B-l) El compuesto de la fórmula general [17] puede ser preparado, por ejemplo, por el método descrito en Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John iley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 149-179, 276-280. Establecido de manera más concreta, se prepara, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de la fórmula general [16] o una sal del mismo con un haluro de benzoilo en la presencia de una base . Ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen bases orgánicas tales como dimetilaminopiridina , la trietilamina , piridina, N-metilmorfolina ; y carbonatos tales como el carbonato de sodio, y el carbonato de potasio. Las bases preferidas son las bases orgánicas, y se prefiere aún más la trietilamina. La base se utiliza en una proporción molar de 1-20 veces, de preferencia 1-5 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [16] o una sal del mismo. Con respecto al haluro de benzoilo utilizado para esta reacción, ejemplos incluyen el cloruro de benzoilo y bromuro, y se prefiere el cloruro de benzoilo. El haluro de benzoilo se utiliza en una proporción molar de 1-10 veces, de preferencia 1-3 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [16] o una sal del mismo. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no está limitado de manera particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos alifáticos tales como el hexano y ciclohexano; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno , y diclorobenceno ; ésteres tales como el acetato de metilo, el acetato de etilo, y acetato de butilo; las amidas tales como N, -dimetilformamida , y N,N-dimetilacetamida ; sulfóxidos tal como el sulfóxido de dimetilo. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los hidrocarburos aromáticos, y se da preferencia al uso del tolueno. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [16] o una sal del mismo. La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de -50 a 150°C, y de preferencia -30 a 100°C.
El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. (B-2) El compuesto de la fórmula general [18] se prepara mediante la brominación del compuesto de la fórmula general
[17] . Esta reacción se conduce de acuerdo con el método de preparación (2-2). (B-3) El compuesto de la fórmula general [19] se prepara mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto de la fórmula general [18] con acetato. Con respecto al acetato utilizado para esta reacción, ejemplos incluyen el acetato de potasio y el acetato de sodio y se prefiere el acetato de potasio. El acetato se utiliza en una proporción molar de 1-10 veces, de preferencia 1-3 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [18] . Además, el acetato puede prepararse in situ. Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no está limitado de manera particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos alifáticos tales como el hexano y ciclohexano ; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno , y diclorobenceno ; ásteres tales como el acetato de metilo, el acetato de etilo, y acetato de butilo; las amidas tales como N, N-dimetilformamida , y N,N-dimetilacetamida ; y sulfóxidos tal como el sulfóxido de dimetilo. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen a los ésteres y las amidas, y se da preferencia a la mezcla de disolvente del acetato de etilo y a la N, N-dimetilformamida . La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [18] . La temperatura de reacción no se limita de manera' particular pero es de 0 a 200°C, y de preferencia 0 a 100°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. (B-4) El compuesto de la fórmula general [5] o una sal del mismo se preparan mediante la hidrólisis del compuesto de la fórmula general [19] . Establecido de manera más concreta, se prepara por medio de, por ejemplo, la reacción del compuesto de la fórmula general [19] con un alcóxido metálico.
Para el alcóxido metálico utilizado para esta reacción, los ejemplos incluyen al metóxido de sodio, y al etóxido de sodio, y se da mayor preferencia al metóxido de sodio. Cuando el alcóxido metálico es metóxido de sodio, es preferible que se utilice como una solución de metanol . El alcóxido metálico se utiliza en una proporción molar de 2-10 veces, de preferencia 2-3 veces con respecto al compuesto de la fórmula general [19] . Ejemplos del disolvente utilizado para esta reacción, pero que no está limitado de manera particular siempre y cuando no afecte la reacción, incluyen nitrilos tales como acetonitrilo ,- hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilen glicol dimetil éter, y etileno glicol dietilen éter; hidrocarburos alifáticos tales como el hexano y ciclohexano; hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, y diclorobenceno ; alcoholes como el metanol, etanol, propanol, 2 -propanol, y butanol; las amidas tales como N, -dimetilformamida, y N, -dimetilacetamida ; y sulfóxidos tal como el sulfóxido de dimetilo; y agua. Estos pueden ser utilizados en combinación. Los disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, y se da preferencia a la mezcla de disolvente del tolueno y el metanol. La cantidad de uso del disolvente es, pero no se limita a, de preferencia 1-50 veces (v/w) , de mayor preferencia 1-15 veces (v/w) la cantidad del compuesto de la fórmula general [19] . La temperatura de reacción no se limita de manera particular pero es de 0 a 150°C, y de preferencia 0 a 100°C. El tiempo de reacción no se limita de manera particular, pero es de 5 minutos a 50 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas. Los compuestos obtenidos de los métodos de preparación descritos anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante los métodos usuales tales como la extracción, cristalización, destilación, y cromatografía en columna . Además, con los compuestos utilizados en los métodos de preparación descritos arriba, cuando hay presencia de isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, y tautómeros) , todos estos isómeros pueden ser utilizados, y además se pueden utilizar sales, hidratos, solvatos, y otras formas cristalizadas. A continuación la presente invención describirá mediante la cita de ejemplos y ejemplos de preparación, pero la presente invención no se encuentra limitada a los mismos. Para el gel de sílice, si no se estipula de otra manera, se utilizó B.W. Silica gel BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.) .
La proporción de mezcla en el eluyente es una proporción volumétrica. Para cada ejemplo y ejemplo de preparación, cada una de las abreviaciones es de la manera que sigue. Me: metilo; THP : tetrahidropiranilo ; Tr: trifenilmetilo; DMS0-d6 : dimetil sulfóxido deuterizado Ejemplo 1-1 Se agregaron gota a gota 17 L de agua en 79L de ácido sulfúrico al 62.5%, y después de agregar 13.0 kg de 6-metil-2H-cromeno-2-ona y 13 L de clorobenceno, se dividieron 20.8 kg de dióxido de manganeso en 8 partes y se añadieron a 70-90°C. Después se añadieron gota a gota 10 L de ácido sulfúrico al 62.5% a 70-90°C, y a esto se le agitó durante 1 hora a 80-90°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 75 L de agua, y se agregaron 22 L de agua amoniacal al 25%. A continuación, se añadieron 26 L de acetato de etilo, y 52 L de 2-butanona, y se eliminó la capa acuosa. A la mezcla de reacción resultante, se le agregaron 111 L de 2-butanona y 13 L de agua, y se separó la capa orgánica, y se agregaron 7.8 L de dimetil sulfóxido y 3.9 L de ácido clorhídrico. Se agregaron gota a gota 26 L de una solución acuosa de cloruro sódico al 25% a 15-40°C, y a esto se le agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Posterior a este agitado, la mezcla de reacción se mantuvo a 74-80°C durante 15 minutos, y se separó la capa orgánica. Se añadieron 65 L de agua a la capa orgánica, y se agregaron gota a gota 13 L de agua amoniacal al 25% a 30-40°C, y se separó la capa acuosa. Se le agregaron 52 L de dimetil sulfóxido a la capa acuosa, y se agregaron gota a gota 8 L de ácido clorhídrico a 30-40°C, y después se agregaron gota a gota otros 8 L de ácido clorhídrico a 65-75°C, a esto se le agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, y el sólido se filtró obteniéndose 9.03 kg de un sólido de color amarillo pálido de ácido 2-oxo-2H-cromeno- 6 -carboxílico . ^"H-NMR (DMS0-d6) d: 6.59 (1H, d, J=9.6Hz), 7.49 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 8.20 (1H, d, J=9.6Hz), 8.36 (1H, d, J=1.9Hz), 13.22 (1H, brs) Ejemplo 1-2 A 1220 mL de ácido sulfúrico al 62.5% se le añadieron gota a gota 260 mL de agua, y después se agregaron 200 g de 6-metil-2H-cromeno-2-ona y 200 mL de clorobenceno , se dividieron 320 g de dióxido de manganeso en 8 partes y se agregaron a 70-90°C. Se agregaron gota a gota otros 160 mL de ácido sulfúrico al 62.5% a 70-90°C, y a esto se le agitó durante 30 minutos a 80-90°C. Después de que la mezcla de reacción se enfriara, se agregaron 1160 mL de agua, y se agregaron gota a gota 240 mL de agua amoniacal al 25%.
Después, se agregaron 400 mL de acetato de metilo y 800 mL de 2-butanona, y se eliminó la capa acuosa. A la mezcla de reacción resultante, se le agregaron 1700 mL de 2-butanona y 200 mL de agua, y se separó la capa orgánica, y se agregaron 120 mL de dimetil sulfóxido y 800 mL de agua. Se agregaron gota a gota 80 mL de agua amoniacal al 25%. Se agregaron gota a gota 360 mL de solución acuosa de cloruro de sodio al 25% a 25-40°C, y a esto se le agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después, se agregaron gota a gota 108 mL de agua amoniacal al 25% en la mezcla de reacción a 25-35°C, y la capa acuosa se separó. Se agregaron 600 mL de metanol a la capa acuosa, y se agregaron gota a gota 40 mL de ácido clorhídrico. Después, se agregaron 15.7 g de sulfito de sodio divididos en dos partes a 25-30°C, y a esto se le agitó durante 30 minutos. Después de incluir otros 200 mL de ácido clorhídrico a 40-50°C, la mezcla de reacción se enfrió, y el sólido se filtró y recolectó, y se obtuvieron 144 g de un sólido amarillo pálido de ácido 2 -oxo-2H-cromeno-6-carboxílico . El XH-NMR en el DMSO-d6 fue el mismo que en los valores de los Ejemplos 1-1. Ejemplo 2 Se agregaron gota a gota 7 mL de agua a 31 mL de ácido sulfúrico al 62.5%, y después de agregar 5.00 g de 7-metil-2H-cromeno-2 -ona y 5 mL de clorobenceno, se agregaron 8.00 g de dióxido de manganeso divididos en 8 partes a 70-90°C. Se agregaron gota a gota otros 4 mL de ácido sulfúrico al 62.5% a 70-90°C, y a esto se le agitó durante una hora a 80-90°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 29 mL de agua, y se agregaron gota a gota 9 mL de agua amoniacal al 25%. Después, se agregaron 10 mL de acetato de etilo y 20 mL de 2-butanona, y se eliminó la capa acuosa. A la mezcla de reacción resultante se le agregaron 43 mL de 2-butanona y 5 mL de agua, la capa orgánica se separó, y se agregaron 3 mL de dimetil sulfóxido y 2 mL de ácido clorhídrico. Se agregaron gota a gota 10 mL de solución acuosa de cloruro de sodio al 25% a 15-50°C, y a esto se le agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agitó la mezcla de reacción a 74-80°C, y se separó la capa orgánica. Se agregaron 40 mL de agua y 15 mL de 2-butanona a la capa orgánica. Se agregaron gota a gota 5 mL de agua amoniacal al 25% a 30-40°C, y se separó la capa acuosa. Se agregaron 30 mL de dimetil sulfóxido a la capa acuosa, y se agregaron gota a gota 3 mL de ácido clorhídrico a 30-40°C. Después de introducir otros 5 mL de ácido clorhídrico a 65-75°C, se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y se filtró y recolectó el sólido, y se obtuvieron 1.67 g de un sólido amarillo pálido de ácido 2-oxo-2H-cromeno-7-carboxílico. ^-NMR (D SO-d6)6: 6.63 (1H, d, J=9.5Hz), 7.80-7.90 (3H, m) , 8.14 (1H, d, J=9.5Hz) Ejemplo 3 Se agregan 6.85 kg de pentóxido difósforo a 46 L de ácido metanosulfónico , y después de agitar durante 1 hora a 70-80°C, se agregan 17.0 kg de ácido 2-oxo-2H-cromeno-6-carboxílico y 1.7 L de clorobenceno , y se agregaron gota a gota 13.0 kg de 1 , 3 -dimetoxibenceno a 70-80°C, y a esto se le agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Después de que se enfriara la mezcla de reacción, se agregaron 94 L de 2-butanona, y se agregaron gota a gota 34 L de agua y después 55 L de agua amoniacal al 25%. Después, la mezcla de reacción se calentó a 65-75°C, y se separó la capa orgánica. Se agregaron 26 L de 2 -butanona y 34 L de agua a la capa orgánica, se agregaron gota a gota 2.6 L de agua amoniacal al 25%. La mezcla de reacción se calentó a 65-75°C, y la capa orgánica se separó. Se calentó la capa orgánica, y77 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron a la mezcla de reacción 17 L de 4-metil-2-pentanona, y se agregaron gota a gota 60 L de metanol y después 120 L de agua a 40-65°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a 10-25°C, se filtró y recolectó el sólido, y se obtuvieron 19.0 kg de un sólido amarillo pálido de 6 - (2 , 4 -dimetoxibenzoil ) -2H-cromeno-2 -ona . ^"H-NMR (CDCL3)6: 3.69 (3H, s), 3.89 (3H, s) , 6.47 (1H, d, J=9.8Hz), 6.52 (1H, d, J=2.2Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.74 (1H, d, J=9.8Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.95 (1H, d, J=2.0Hz) Ejemplo 4 Se agregan 478 g de 6- (2 , 4 -dimetoxibenzoil ) -2H-cromeno-2 -ona a una solución de mezcla de 480 mL de piridina, 240 mL de l-metil-2-pirrolidona y 480 mL de tolueno. Después, se agregaron gota a gota 454 mL de ácido clorhídrico. Se calentó la mezcla de reacción, y mientras se llevaba a cabo una deshidratación azeotrópica, se agitó durante 2 horas a 200-210°C. Después de enfriar la mezcla de reacción a 85-110°C, se agregaron 480 mL de N, N-dimetilformamida, y se agregaron gota a gota 2.4 L de agua a 85-95°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a 10-25°C, se filtró y recolectó el sólido. Se obtuvieron 421 g de un sólido amarillo pálido de 6- (2 , 4 -dihidroxibenzoil ) -2H-cromeno-2 -ona . 1H-N R (DMSO-d6) d: 6.38-6.42 (2H, m) , 6.60 (1H, d, J=9.5Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.86-7.88 (1H, m) , 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 8.18 (1H, d, J=9.5Hz), 10.69 (1H, s) , 11.82 (1H, s) Ejemplo 5-1 Se agregaron 9.25 kg de carbonato de potasio, 21.0 kg de 6- (2 , 4 -dihidroxibenzoil ) -2H-cromeno-2 -ona y 16.6 kg de bromuro de ciclopentilo a 63 L de N, -dimetilformamida, y a esto se le agitó durante 2 horas a 90-100°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 63 L de tolueno, 21 L de 2-butanona y 84 L de agua. Después, se agregaron 1.26 kg de carbonato de potasio, y se separó la capa orgánica. Después de añadir 11 L de metanol y 21 L de tolueno a la capa orgánica, 63 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron gota a gota 33.0 kg de solución metóxido/metanol de sodio a 28% en la mezcla de reacción resultante a 55-65°C. A esto se le agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió, y después de agregar de manera secuencial 16 L de ácido clorhídrico y 32 L de tolueno, se agregaron gota a gota 63 L de agua a 60-70°C. La capa orgánica se separó, y después de agregar 21 L de tolueno, 42 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Después de agitar la mezcla de reacción por 30 minutos a 75-85°C, se agregaron gota a gota 42 L de ciclohexano y 42 L de agua a 10-25°C. Después de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se filtró y recolectó el sólido, y se obtuvieron 20.3 kg de un sólido amarillo pálido de metil éster de ácido (E)-3-{5- [4- (ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil] -2 -hidroxifenil } acrílico . ^-N R (D SO-dg) d: 1.50-1.80 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 3.72 (3H, s) , 4.85-4.95 (1H, m) , 6.48-6.50 (2H, m) , 6.68 (1H, d, J=16.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44-7.47 (1H, m) , 7.59-7.61 (1H, m) , 7.86 (1H, d, J=16.1Hz), 7.92 (1H, d, J=2.2Hz), 11.20 (1H, brs) , 11.94 (1H, s) Se agregaron 8.81 g de carbonato de potasio, 20.0 g de 6 - (2 , 4 -dihidroxibenzoil ) -2H-cromeno-2 -ona y 15.8 g de bromuro de ciclopentilo a 60 L de N, N-dimetilformamida , y a esto se le agitó durante 2.5 horas a 90-100°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 60 mL de tolueno, y 80 mL de agua. Después, se agregaron 2.40 g de carbonato de potasio, y se separó la capa orgánica. Después de añadir 10 mL de metanol y 30 mL de tolueno a la capa orgánica, 60 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron gota a gota 31.4 g de solución metóxido/metanol de sodio al 28% en la mezcla de reacción resultante a 55-65°C. A esto se le agitó durante 1 hora a la misma temperatura, y se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica 10 mL de disolvente. La mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron gota a gota 100 mL de 2-butanona a 10-25°C. Después de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, el sólido se filtró y recolectó. Después, se agregó este sólido a una solución de mezcla de 80 mL de 2-propanol , 5.44 g de ácido fórmico, 7.23 g de ácido acético y 16 mL de agua. Además, se agregó una suspensión de 1.50 g de paladio en carbono al 10% en 10 mL de agua, y a esto se le agitó durante 3 horas a 40-45°C. Después de enfriar la mezcla de reacción a 25-35°C, se agregó 1.0 g de celita, y después agitar durante 5 minutos a la misma temperatura, la materia insoluble se filtró. Se lavó el sólido con una solución de mezcla de 20 mL de 2 -propanol y 14 mL de agua. La solución filtrada y lavada se mezclaron, y después de añadir 30 mL de agua y 20 mg de metil éster de ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil] -2-hidroxifenil } propiónico, se agitó durante 1 hora a 10-20°C. Se agregaron gota a gota 100 mL de agua a 10-25°C, y después de ser agitado durante 30 minutos a 10-20°C, se filtró el sólido y se obtuvieron 15.7 g de un sólido amarillo pálido de metil éster de ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil] -2 -hidroxifenil } propiónico. El ^-NMR en DMSO-d6 fue idéntico a los valores del Ejemplo 8. Ejemplo 6 Se agregaron 13.3 mL de bromuro de ciclopentilo y 17.1 g de carbonato de potasio a 75 mL de una solución de N, -dimetilformamida de 25.0 g de 6 - (2 , 4 -dihidroxibenzoil ) -2H-cormieno-2 -ona . Esto se agitó durante 4 horas a 78-82°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 125 mL de agua y 50 mL de tolueno, se calentó a 40-50°C, y se separó la capa orgánica. Después de añadir 125 mL de 2 -propanol a la capa orgánica, el sólido se calentó y disolvió. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a 40-45°C y durante 1 hora a 10°C, el sólido se filtró y recolectó y se obtuvieron 22.8 g de un sólido amarillo pálido de 6- [4-(ciclopentoxi) -2-hidroxibenzoil] -2H-cromeno-2 -ona . 1H-NMR (DMSO-dg) d: 1.55-1.80 (6H, m) , 1.90-2.05 (2H, m) , 4.85-5.00 (1H, m) , 6.50-6.53 (2H, m) , 6.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.45 (1H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87-7.90 (1H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.2), 8.18 (1H, d, J=9.5), 11.67 (1H, brs) Ejemplo 7 Se agregaron 33.0 g de una solución de metóxido/metanol de sodio a una suspensión de 30.0 g de 6-[4-(ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil] -2H-cromeno-2 -ona en 60 mide tolueno y 60 mL de metanol . Esto se puso a hervir a reflujo por 3 horas. Después de enfriar con hielo la mezcla de reacción, se agregaron 90 mL de agua, y esto se ajustó a un pH de 1.2 con ácido clorhídrico. Después, se agregaron 90 mL de acetato de etilo y se separó la capa orgánica. Después de añadir 30mL de acetato de etilo a la capa orgánica, 140 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron gota a gota 90 mL de ciclohexano 70-75°C en la mezcla de reacción. Después de agitar por 30 minutos a 65-70°C y durante 1 hora a 10°C, se filtró y recolectó el sólido, y se obtuvieron 24.2 g de un sólido amarillo pálido de metil éster de ácido (E)-3-{5-[4-(ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil ] -2 -hidroxifenil } acrílico. El 1H- MR en DMSO-d6 fue idéntico a los valores del Ejemplo 5-1. Ejemplo 8 Se agregaron 20.5 kg de metil éster de ácido (E)-3- {5- [4- (ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil ] -2 -hidroxifenil } acrílico, 5.47 kg de ácido acético y 5.47 kg de formiato de sodio a 62 L de 2 -propanol. Se añadió una suspensión de 3.08 kg de paladio en carbono al 5% en 21 L de agua, y esto se agitó por 7 horas a 40-45°C. Después de enfriar la mezcla de reacción a 25-35°C, se agregaron 2 kg de celito. Después de agitar por 5 minutos a la misma temperatura, la materia insoluble se filtró, y el sólido se lavó con una solución de mezcla de 41 L de 2-propanol y 20 L de agua. El filtrado y la solución de lavado se mezclaron, y se separó la capa orgánica. Después de añadir 31 L de agua a la capa orgánica, se agitó por 1 hora a 10-20°C. Se agregaron gota a gota 82 L de agua a 10-25°C a la mezcla de reacción, y después de agitar por 1 hora a 10-20°C, se filtró y recolectó el sólido, y se obtuvieron 18.0 kg de un sólido amarillo pálido de 3-{5-[4- (ciclopentiloxi ) -2 -hidroxibenzoil] -2 -hidroxifenil } propiónico. ^-NMR (DMS0-d6) d: 1.50-1.80 (6H, m) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.61 (2H, t, J=7.6Hz), 2.83 (2H, t, J=7Hz) , 3.58 (3H, s) , 4.85-4.95 (1H, m) , 6.44-6.49 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.3), 7.42-7.47 (3H, m) , 10.40 (1H, brs) , 12.07 (1H, s) Ejemplo 9 Se agregaron 20.0 g de 6 -metil - 1 , 2 -benzisoxazol -3 - ol, 9.93 g de piridina y 35.0 g de cloruro de trifenilmetilo a 100 mL de cloruro de metileno, y esto se agitó por 1 hora a 35-45°C. Se agregaron a la mezcla de reacción 40 mL de agua y 24 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con 20 mL de cloruro de metileno, y las capas orgánicas se combinaron, y 70 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica, y se agregaron 100 mL de 2 -propanol, y 40 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron 40 mL de agua a la mezcla de reacción, y después de agitar durante 30 minutos a 10-25°C, el sólido se filtró y recolecto, y se obtuvieron 46.0 g de un sólido amarillo pálido de 6-metil-2-trifenilmetil - 1 , 2-benzisoxazol-3 (2H) -ona. ^-NMR (D SO-d6) d: 2.36 (3H, s) , 7.03 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.33 (10H, m) , 7.43-7.47 (7H, m) Ejemplo 10 Se agregaron 24.0 kg de 6-metil-2-trifenilmetil- 1 , 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona y 18.6 kg de N-bromosuccinimida a 48 L de clorobenceno . Se agregó gota a gota una solución de 0.30 kg de 2 , 2 ' -azobis (2 , 4 -dimetilvaleronitrilo) en 4.8 L de cloruro de metileno 5 veces cada 1 hora a 70-80°C. Después de completar la instalación, esto se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregaron 96 L de cloruro de metileno, 2.40 kg de celita, 24 L de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%, 0.77 kg de sulfi o de sodio y 48 L de agua en la mezcla de reacción. La materia insoluble se filtró, y el sólido se lavó con 72 L de cloruro de metileno. El filtrado y la solución de lavado se combinaron, y se separó la capa orgánica. Se agregaron a la capa orgánica 24L de cloruro de metileno, 12.7 kg de carbonato de potasio y 6.07 kg de dimetil áster de ácido fosfónico, y a esto se le agitó durante 4 horas a 40-50°C. Se agregaron 14 L de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% en la mezcla de reacción, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con 24 L de cloruro de metileno, y las capas orgánicas se combinaron, y se agregaron 24 L de cloruro de metileno, y 210 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron 24L de acetona se destilaron a presión atmosférica 40 L de disolvente. Se agregaron gota a gota 96 L de 2 -propanol y 24 L de agua, y el sólido se filtró y recolecto, y se obtuvieron 25.2 kg de un sólido blanco de 6 - (bromometil ) -2 -trifenilmetil - 1 , 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona. XH-N R (DMSO-dg) d: 4.72 (2H, s) , 7.22-7.49 (17H, m) , 7.58 (1H, d, J=8.0Hz) Ejemplo 11 Se agregaron 350 g de metil éter de ácido 2-hidroxi -4 - (hidroximetil) benzoico y 160 g de hidrocloruro de hidroxilamina a 700 mL de metanol . Se puso a hervir a reflujo 1.11 kg de solución de metóxido/metanol de sodio al 28% y se agregaron gota a gota y después se agitó por 3 horas. A esto, se le agregaron 2.1 L de agua y 850 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron 196 mL de ácido clorhídrico a 40-50°C. El resultante agitó por 30 minutos la misma temperatura, y se agregaron gota a gota 116 mL de ácido clorhídrico. Después de filtrar los sólidos, se obtuvieron 291 g de N, 2 -dihidroxi -4 - (hidroximetil ) benzamida en la forma de un sólido amarillo pálido . 1H-NM (DMSO-dg) d : 4.46(2H, d, J=5.8Hz), 5.26 (1H, t, J=5.8Hz), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz), 6.85 (1H, s) , 7.62 (1H, d J=8.2Hz), 9.28 (1H, s) , 11.39 (1H, s) , 12.25 (1H, s) Ejemplo 12 Se suspendieron en 50 mL de cloruro de metileno, 10.0 g de N, 2 -dihidroxi -4 - (hidroximetil ) benzamida . A esto se le agregaron 0.21 mL de N, N-dimetilformamida . Esto se enfrió y se agregaron gota a gota 8.36 mL de cloruro de tionilo mediante enfriamiento con hielo. Después de 2 horas de agitar y hervir a reflujo, 13 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregaron a la mezcla de reacción 13 mL de cloruro de metileno, se agregaron gota a gota 4.64 mL de piridina a 20-30°C, y los resultados se agitaron por 1 hora a la misma temperatura. Después de añadir 20 mL de agua y 50 mL de acetona, 50 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica, se filtraron los sólidos, y se obtuvieron 6.45 g de 6-(clorometil ) - 1 , 2 -benzisoxazol -3 -ol en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido. ^-NMR (DMSO-dg) d: 4.91 (2H, s) , 7.39 (1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 7.65 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.1Hz), 12.41 (1H, s) Ejemplo 13 (1) En 20 mL de cloruro de metileno se suspendió 1.00 g de 6 - (clorometil )- 1 , 2 -benzisoxazol - 3 -ol , y a esto se le agregaron 27.0 mg de p-toluenosulfonato de piridinio y 0.596 mL de 3 , 4 -dihidro-2H-pirano . Esto se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 3:1). Como resultado, se obtuvieron 1.10 g de 6- (clorometil) -2- (tetrahidro-2H- pirano-2-il) -1 , 2 -benzisoxazol - 3 (2?) -ona en la forma de un sólido blanco. Esto sirvió como un cristal simiente. (2) En 75 mL de cloruro de metileno se suspendieron 5.00 g de 6- (clorometil) -1, 2-benzisoxazol-3-ol, y a esto se le agregaron 0.137 g de ácido p-toluenosulfónico de píridinio y 2.98 mL de 3 , 4 -dihidro-2H-pirano . Esto se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron 30 mL de agua y se separó una capa orgánica. Se extrajo una capa acuosa con 10 mL de cloruro de metileno, y esto junto con la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y se añadieron 20 mL de éter de diisopropilo al residuo obtenido. Se agregó un cristal simiente y, después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos para obtener 6.65 g de 6- (clorometil) -2- (tetrahidro-2H-pirano-2-il) -1, 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido . 1H-N R (DMSO-d6) d: 1.45-1.55 (2H, m) , 1.62-1.77 (1H, m) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.00-2.15 (1H, m) , 4.89 (2H, s) , 5.47-5.50 (1H, m) , 7.42 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.0Hz) Ejemplo 14 En 50 mL de cloruro de metileno se suspendieron 5.00 g de 6- (clorometil) -1 , 2 -benzisoxazol -3 -ol , 7.59 g de cloruro de trifenilmetilo y 2.20 mL de piridina y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción 15 mL de agua y 15 mL de cloruro de metileno, y el resultado se agitó por 5 minutos y se hirvió a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 2.50 g de gel de sílice. Después de filtrar el material insoluble, el sólido se lavó con 10 mL de cloruro de metileno. Las soluciones lavada y filtrada se combinaron y, después de agregar 8 mL de cloruro de metileno y 15 mL de agua, 45 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se agregó a la mezcla de reacción 35 mL de acetona y 33 mL de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Después de agregar 20 mL de agua, se filtraron los sólidos y se obtuvieron 11.3 g de 6- (clorometil) -2 -trifenilmetil - 1 , 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido. XH-NMR (DMSO-d6) d: 4.79 (2H, s) , 7.19-7.50 (17H, m) , 7.60 (1H, d, J=8.0Hz) Ejemplo 15 Se agregaron 10.5 kg de N, 2 -dihidroxi -4 -(hidroximetil) benzamida y 0.10 kg de N, N-dimetilformamida a 105 L de cloruro de metileno. A esto se le agregaron gota a gota "14.3 kg de cloruro de tionilo mientras se hervía a reflujo, y después el resultado se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. Después, 11 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica y, a 20-30°C, se agregaron 24 L de cloruro de metileno y 13.6 kg de cloruro de trifenilmetilo . A esto, se agregaron gota a gota 4.31 kg de piridina y se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se le agregaron 21 L de agua, y se separó una capa orgánica. Se extrajo una capa acuosa con 11 L de cloruro de metileno. A esto, junto con la capa orgánica se le añadieron 21 L de agua y 2.10 kg de celita. Después, a 20-30°C, se agregaron gota a gota 12.6 L de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%. Después de que se filtró la materia insoluble, el sólido se lavó en 21 L de cloruro de metileno. Las soluciones filtrada y lavada se combinaron y 57 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se le agregó a la mezcla de reacción 53 L de 2-propanol , y 53 L de disolvente se extrajeron por destilación bajo presión atmosférica. Se le agregó a la mezcla de reacción 53 L de 2 -propanol. Después de extraer por destilación bajo presión atmosférica 46 L de disolvente, se agitó el resultado durante 30 minutos a 15-20°C. Los sólidos se filtraron para obtener 17.6 kg de 6- (clorometil) -2-trifenilmetil-1 , 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido. El 1H-N R en DMSO-d6 concuerda con el valor del Ejemplo 14. Ejemplo 16 Se agregaron 30.0 g de 6- (bromometil) -2 -trifenilmetil-1 , 2 -benzisoxazol - 3 (2H) -ona y 13.9 mL de dietilamina a 90 mL de N, N-dimetilformamida . A esto se le agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo, cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción, y se separó una capa orgánica. Se agregaron a la capa orgánica agua y ácido clorhídrico, y se separó una capa acuosa. Se extrajo una capa orgánica con agua y, junto con la capa acuosa, se agregaron gota a gota 180 mL de acetona y 13 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%. Se filtraron los sólidos para obtener 22.2 g de 6- (dietilamino)metil-2-trifenilmetil-l, 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.94 (6H, t, J=7.1Hz), 2.42 (4H, q, J=7.1Hz), 3.56 (2H, s) , 7.18-7.34 (11H, m) , 7.45-7.51 (7H, s) Ejemplo 17 Se agregan 20.0 g de 6- (dietilamino) metil-2-trifenilmetil-1, 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona y 5.1 mL de clorocarbonato de etilo a 60 mL de cloruro de metilo. A esto se le agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se agregaron gota a gota 140 mL de 2 -propanol en la mezcla de reacción durante un periodo de 30 minutos. Al resultado se le agitó por 2 horas a 5-15°C y se filtraron los sólidos para obtener 16.6 g de 6 - (clorometil ) -2 -trifenilmetil - 1 , 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido. ¦"¦H-NMR (DMSO-d6) d : 4.80 (2H, s) , 7.18-7.50 (17H, m) , 7.60 (7H, d, J=8.0Hz) Ejemplo 18 Se agregaron 10.0 g de 6- (clorómetil ) -2 -trifenilmetil-1, 2 -benzisoxazol - 3 (2H) -ona, 35 mL de bromoetano y 2.42 g de bromuro de sodio a 80 mL de N-metil -2 -pirrolidona , y a esto se le agitó durante 1.5 horas a 55-60°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron gota a gota 20 mL de 2 -propanol y 50 mL de agua y se filtraron los sólidos para obtener un sólido blanco. Se le agregaron a 80 mL de N-metil-2 -pirrolidona el sólido blanco obtenido, 35 mL de bromoetano y 2.42 g de bromuro de sodio, y a esto se le agitó durante 1 hora a 55-60°C. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron gota a gota 20 mL de 2 -propanol y 50 mL de agua y se filtraron los sólidos para obtener 9.04 g de 6-(bromometil) -2-trifenilmetil-l, 2 -benzisoxazol - 3 (2H) -ona en la forma de un sólido blanco. ""¦H-N R (DMSO-d6) d: 4.72 (2H, s) , 7.20-7.51 (17H, m) , 7.58 (1H, d, J=8.0Hz) Ejemplo 19 Se agregaron 50.0 g de N, 2 -dihidroxi -4 -metilbenzamida a 350 mL de terc-butilmetiléter, y se agregaron gota a gota 38.1 g de cloruro de tionilo a -1-0°C-. A esto se le agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Después se agregaron gota a gota 164 mL de tributilamina a -5 - -3°C, y eso se agitó durante 1.5 horas a -5-5°C. A la mezcla de reacción se le agregaron 200 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%, se separó una capa orgánica, y se agregaron 100 mL de agua, 42 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% y 5.0 g de celita. Después de filtrar la materia insoluble, el sólido se lavó con 100 mL de agua. Las soluciones filtrada y lavada se combinaron y se separó una capa acuosa. A la capa acuosa, se le agregaron 10 mL de acetona y 50 mL de ácido acético a 40-50°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se filtraron los sólidos para obtener 40.1 g de 6 -metil - 1 , 2 -benzisoxazol-3-ol en la forma de un sólido amarillento pálido XH-NMR (CDCL3) d: 2.51 (3?,· s), 7.13 (1H, d, J=8.0Hz), 7.21 (1H, s) , 7.65 (1H, d, J=8.0Hz) Ejemplo 20 Se agregaron 12.5 kg de metil éster de ácido 3-{5-[4- (ciclopentiloxi ) -2 -hidroxibenzoil] -2 -hidroxifenil } propiónico, 15.6 kg de 6 - (bromometil ) -2 -trifenilmetil - 1 , 2 -benzisoxazol -3 (2H) -ona y 4.49 kg de carbonato de potasio a 125 L de acetona. A esto se le agitó durante 5 horas hirviendo a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 29 L de agua, se agregaron gota a gota 2.9 L de ácido clorhídrico, y se filtraron los sólidos. Esto resultó en 19.7 kg de metil éster de ácido 3 -{ 5- [4 - (ciclopen iloxi ) -2 -hidroxibenzoil] -2 - [2,3 -dihidro- 1 , 2 -benzisoxazol -6- il -3 -oxo-2 -trifenilmetil ) metoxi] fenil }propiónico en la forma de un sólido amarillento-blanquecino pálido. ¦"¦H-NMR (DMSO-de) d: 1.55-1.78 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.63 (2H, t, J=7.6Hz), 2.93 (2H, t, J=7.6Hz), 3.49 (3H, s) , 4.88-4.94 (1H, m) , 5.33 (2H, s) , 6.46-6.51 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.22-7.25 (3H, m) , 7.30-7.34 (7H, m) , 7.42-7.56 (10H, m) , 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 12.00 (1H, s) Ejemplo de Preparación 1 {5- [4- (ciclopentiloxi) -2 -hidroxibenzoil] -2 - [2,3 -dihidro- 1 , 2 -benzisoxazol-6-il-3-oxo-2-trifenilmetil) metoxi] fenil} propiónico a una mezcla de 1200 mL de cetona de metil isobutilo y 600 mL de metanol . Se agregaron gota a gota 43.5 mL de ácido sulfúrico en enfriamiento con hielo. A esto se le agitó durante 1 hora mientras se enfriaba con agua, y después se le agitó durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. Después de agregar 1200 mL de agua y 200 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%, el resultado se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtraron los sólidos para obtener 167 g de metil éster de ácido 3- {5- [4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil] -2- [ (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi] fenil} propiónico en la forma de un sólido amarillento blanquecino pálido. (2) En 182 mL de metanol se suspendieron 26.0 g de metil éter de ácido 3 -{ 5- [4 - (ciclopentiloxi ) -2 -hidroxibenzoil] -2- [ (3 -hidroxi-1 , 2-benzisoxazol-6-il) metoxi] fenil} propiónico. Después de verter 78 mL de agua de 10.5 g de hidróxido de sodio a temperatura ambiente, el resultado se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agregó al agua. Después de ajustar el pH a 1.5 con 6 mol/L de ácido clorhídrico, se filtraron los sólidos. Los sólidos obtenidos se disolvieron en una mezcla de solución de cloroformo y metanol . Después de lavar con agua, el disolvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener 22.5 g de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi) - 2 -hidroxibenzoil ] -2 - [ ( 3 -hidroxi -1,2-benzisoxazol-6-il) metoxi] fenil} propiónico en la forma de un sólido ligeramente amarillento.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un derivado de ácido fenilpropiónico representado por la fórmula general: [Fórmula 15 en donde R^a representa un grupo alkoxi; R3 representa un grupo cicloalquilo; y R5 representa un grupo metilo el cual es sustituido con uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional, o una sal del mismo, que comprende : hacer reaccionar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 9] en donde R2 y R3 son como se definieron arriba, o una sal del mismo, con un derivado de 6- (halometil) -1, 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula:
  2. [Fórmula 14]
  3. En donde X representa un átomo de halógeno; y R5 es como se definió arriba; el derivado de benzofenona se preparó mediante la oxidación de metil -2H-cromeno-2 -ona representada por la fórmula general : [Fórmula 1] con dióxido de manganeso en la presencia de ácido sulfúrico y agua para obtener 2-oxo-2H-cromeno carbaldehído representado por la fórmula general: [Fórmula 2] después se oxida el compuesto por medio de un sal de halo-ácido para obtener un ácido 2 -oxo-2H-cromeno carboxílico representado por la fórmula general : [Fórmula 3] o una sal del mismo, seguido de la conversión a un derivado de reacción del mismo, después haciendo reaccionar el derivado de reacción con un compuesto representado por fórmula general : [Fórmula 4] en donde R3a y R4a representan un grupo alquilo, para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 5] en donde R3a y R4a son como se definió arriba, después se somete al derivado de benzofenona a una reacción de desalquilación para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula: [Fórmula 6] o una sal del mismo, después se somete al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en la presencia de una base para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general :
  4. [Fórmula 7] en donde R3a es como se definió arriba, o una sal del mismo, después se somete al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de abertura de anillo en la presencia de una base para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 8] en donde R2a y R3a son como se definieron arriba, o una sal del mismo, y después se somete al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción; y el derivado de 6 - (halometil ) - 1 , 2 -benzisoxasol - 3 (2H) -ona preparado de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos (1) o (2) : (1) un método que comprende la protección de la posición 2 del 6-metil-l , 2-benzisoxasol-3-ol con un grupo metilo que se sustituye con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional para obtener como resultado un derivado de 6-metil-l , 2-benzisoxasol-3 (2H) - ona representado por la fórmula general : [Fórmula 10] en donde R5 es como se describió anteriormente, seguido por halogenación; (2) un método que comprende la reacción del derivado de éster de ácido (hidroximetil ) benzoico representado por la fórmula general : [Fórmula 11] en donde R6 representa un grupo alquilo, o una sal del mismo, con hidroxilamina o una sal de la misma para obtener un derivado de ácido (hidroximetil ) benzhidroxámico representado por la fórmula: [Fórmula 12] 0 una sal del mismo, después se hace reaccionar el derivado de ácido (hidroximetil) benzhidroxámico o una sal del mismo con un halogenuro de tionilo, después se somete el compuesto resultante o una sal del mismo a una reacción de ciclización intramolecular en la presencia de una base para obtener un derivado de 6- (halometil) -1, 2-benzisoxasol-3-ol representado por la fórmula general: [Fórmula 13] en donde X es como se definió arriba, o una sal del mismo, y después se protege la posición 2 del derivado de 6-metil-l,2-benzisoxasol -3 -ol con un grupo metilo que se sustituye con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional . 2. Un método para preparar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : en donde R2a representa un grupo alkoxi; y R3b representa u grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, que comprende someter un derivado de benzofenona representado por 1 fórmula general : [Fórmula 16] en donde R3a y Ra representan un grupo alquilo, a una reacción de desalquilación para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 17] o una sal del mismo, después se somete al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de alquilación en la presencia de una base para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 18] en donde R es como se definió arriba, o una sal del mismo, después se somete al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de abertura de anillo en la presencia de una base para obtener un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 19] en donde R2a y R3b son como se definieron arriba, o una sal del mismo, y después se somete al derivado de benzofenona o una sal del mismo a una reacción de reducción. 3. Un método para preparar un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 22] en donde Ra representa un grupo alkoxi; y R3b representa un grupo cicloalquilo, o una sal del mismo, que consta de someter un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 21] en donde R2a y R3b son como se definieron arriba, o una sal del mismo, a una reacción de reducción. 4. Un método para preparar un derivado de ácido fenilpropiónico representado por la fórmula general : [Fórmula 25] en donde R2a representa un grupo alkoxi; R3b representa un grupo cicloalquilo ; y R5 representa un grupo metilo el cual es sustituido con uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional, o una sal del mismo, que comprende la reacción de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general : [Fórmula 23] en donde Ra y R3a son como se definieron arriba, o una sal del mismo, con un derivado de 6- (halometil) -1, 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general: [Fórmula 24]
  5. En donde R5 es como se definió arriba; y X es un átomo de halógeno . 5. La preparación de un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2a es un grupo metoxi y R3b es un grupo ciclopentilo . 6. Un método para preparar un derivado de 6-(halometil )- 1 , 2 -benzisoxasol - 3 (2H) -ona representado por la fórmula general : [Fórmula 27]
  6. En donde X representa un átomo de halógeno; y R5 representa un grupo metilo el cual es sustituido con uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional, o una sal del mismo, que comprende la protección de la posición 2 del 6-metil-l, 2-benzisoxasol-3-ol con un grupo metilo que se sustituye con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional para obtener un derivado de 6 -metil - 1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general : [Fórmula 26] en donde R5 es como se describió anteriormente, seguido por halogenación .
  7. 7. Un método para preparar un derivado de 6- (halometil) -1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general : [Fórmula 31] en donde R5 representa un grupo metilo el cual es sustituido con uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional; y X es un átomo de halógeno, que comprende la reacción de un derivado de éster de ácido (hidroximetil ) benzoico representado por la fórmula general: [Fórmula 28] en donde R6 representa un grupo alquilo, o una sal del mismo, con hidroxilamina o una sal de la misma para obtener un derivado de ácido (hidroximetil ) benzhidroxámico representado por la fórmula: [Fórmula 29] o una sal del mismo, y que después el derivado de ácido (hidroximetil ) benzhidroxámico o una sal del mismo reaccione con halogenuro de tionilo, posteriormente se somete el compuesto resultante o una sal del mismo a una reacción de ciclización intramolecular en la presencia de una base para obtener un derivado de 6 - (halometil ) - 1 , 2 -benzisoxasol -3 -ol representado por la fórmula general : [Fórmula 30] en donde X es como se describió anteriormente, o una sal del mismo, y después se protege la posición 2 del derivado de 6-(halometil) -1, 2 -benzisoxazol -3 -ol o una sal del mismo con un grupo metilo que es substituido con uno o más grupos fenilo substituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno substituido de manera opcional.
  8. 8. El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6 y 7, en donde X es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
  9. 9. Un método para preparar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7 y 8 en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo substituido de manera opcional.
  10. 10. Un método para preparar ácido 2-oxo-2H-cromeno carboxilico representado por la fórmula general: [Fórmula 34] o una sal del mismo, que comprende la oxidación de metil-2H-cromeno-2 -ona representada por la fórmula general: [Fórmula 32] con dióxido de manganeso en la presencia de ácido sulfúrico y agua para obtener 2-oxo-2H-cromeno carbaldehído representado por la fórmula general : [Fórmula 33] Y después se oxida el compuesto por medio de un sal de halo-ácido.
  11. 11. El método para preparar de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en donde el dióxido de manganeso es dióxido de manganeso activado; y la concentración de ácido sulfúrico y agua es 35-75% (w/w) .
  12. 12. El método para preparar de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde metil-2H-cromeno-2 -ona es 6-metil-2H-cromeno-2-ona o 7-metil-2H-cromeno-2 -ona .
  13. 13. Un derivado de 6 - (halometil )- 1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona representado por la fórmula general: [Fórmula 35] en donde R5 representa un grupo metilo el cual es sustituido con uno o más grupos fenilo sustituidos de manera opcional, o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido de manera opcional; y X representa un átomo de halógeno.
  14. 14. Un derivado de 6 - (halometil )- 1 , 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona de acuerdo con la reivindicación 13, en donde X es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
  15. 15. Un derivado de 6- (halometil) -1, 2 -benzisoxasol -3 (2H) -ona de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo o un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo substituido de manera opcional.
  16. 16. Un derivado de 6 - (halometil )- 1 , 2 -benzisoxasol - 3 (2H) -ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, y 15, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo substituido de manera opcional.
  17. 17. Un derivado de 6- (halometil) -1, 2-benzisoxasol-3 (2H) -ona de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R5 es un grupo trifenilmetilo substituido de manera opcional; y X es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
  18. 18. Un derivado de benzofenona representado por la fórmula general: [Fórmula 36] en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alkoxi, o R1 y R2 en conjunto representan un enlace; R3 es un grupo cicloalquilo y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R3 y R4 son el mismo y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en el entendido que cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alkoxi, R3 es un grupo cicloalquilo y R4 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.
  19. 19. El derivado de benzofenona o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi o R1 y R2 en conjunto representan un enlace; R3 es un grupo ciclopentilo y R4 representa un átomo de hidrógeno o R3 y R4 son el mismo y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, en el entendido que cuando R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metoxi, R3 es un grupo ciclopentilo y R4 es un átomo de hidrógeno.
  20. 20. El derivado de benzofenona o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo metoxi o un grupo etoxi; R3 es un grupo ciclopentilo; y R4 es un átomo de hidrógeno.
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