WO2007097279A1 - ３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－オキソ－２－置換－２，３－ジヒドロ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸エステルの製造法およびその中間体 - Google Patents

３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－オキソ－２－置換－２，３－ジヒドロ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸エステルの製造法およびその中間体 Download PDF

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Kenji Yonezawa
Tamotsu Takamatsu
Naokatu Aoki
Tomohiro Hashimoto
Masahiro Takebayashi
Yoshiaki Suzuki
Yuji Oonishi
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Toyama Chemical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to 3- ⁇ 5- [4- (cyclopentyloxy) 2 hydroxybenzoyl] -2 — [(3-oxo-2-substituted mono 2,3 dihydro mono 1,2 benzisoxazole
  • the present invention relates to a process for producing 6-yl) methoxy] phenol ⁇ propionate and its intermediate. Background art
  • T 5224 is 3 1 [4- (cyclopentyloxy) 2 hydroxybenzoyl] 2— [(3-oxo 2 substituted 1 2, 3 dihydro 1 1, 2 benzisoxazole 6-yl) methoxy] It is produced by deprotecting a phenol ⁇ propionic acid ester (hereinafter referred to as T-5224 intermediate) (Patent Document 1).
  • the T-5224 intermediate is 6- (bromomethyl) -2- (methoxymethyl) -1,2 benzisoxazol-3 (2H) one (hereinafter referred to as production intermediate 11) or 6 (promomethyl) -3 — (Methoxymethoxy) — 1,2-benzisoxazole (hereinafter referred to as production intermediate 1-2) is converted to 3— — [4- (cyclopentyloxy) -2 hydroxybenzoyl] 2-hydroxyphenyl -L ⁇ Propionic acid methyl ester (hereinafter referred to as production intermediate 2) is produced (Patent Document 1).
  • production intermediate 1-1 and production intermediate 1-2 both have drawbacks such as (a) an oily substance, (b) low purity and stability, and the like.
  • Production methods of production intermediate 1-1 and production intermediate 1-2 are both (c) silica gel strength. It has disadvantages such as complicated operation such as ram chromatography, (d) low yield, (e) high danger and harmfulness, use of raw material (chloromethyl methyl ether), etc. .
  • T-5224 intermediates produced by reacting production intermediate 1 1 or production intermediate 1 2 with production intermediate 2 are (i) oily, (j) isolated However, it has disadvantages such as requiring complicated operations such as silica gel column chromatography.
  • the production intermediate 2 can be produced by 2-oxo-2H-chromene carboxylic acid or its salt power.
  • 2-oxo-2H-chromene carboxylic acid or its salt power For example, (A) 6-methyl 2H chromene-2-one is brominated, reacted with hexamethylenetetramine, hydrolyzed, and then oxidized.
  • Patent Document 2 A method of ring-closing a p-hydroxybenzoic acid or its ester strength obtained in several steps (Non-Patent Document 2); (C) p-hydroxybenzoic acid or Method of ring-closing the ester (Non-patent document 3); (D) Method of subjecting 3-formyl-4-hydroxybenzoic acid and maleic acid to Tnobenagel condensation followed by heat decarboxylation (Non-patent document) 4) is known.
  • the production method (A) has disadvantages such as (k) complicated operations and (1) many kinds of reagents and expensive.
  • the production method (B) has drawbacks such as (m) a high temperature of the ring-closing reaction, (n) a large number of steps, and (o) many kinds of reagents and an expensive price.
  • Production method (C) has disadvantages such as (p) low yield.
  • Production method (D) has disadvantages such as (q) the starting material is expensive, and (r) the decarboxylation reaction is hot.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z042150 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z050082 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Arthritis Rheum, 2006, 54th (9) IV, S232
  • Non-Patent Document 2 Chemical and Pharm. Bull., 1994 , No. 42, p.2170-2173
  • Non-Patent Document 3 Journal 'Ob' Organic 'Chemistry (J. Org. Chem.), 1951, Vol. 16, p.253-261
  • Non-Patent Document 4 Anarimichimika (Rome), 1966, 56 (6), p.700-716
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is an alkoxy group
  • R 1 and R 2 are R 3 is a cycloalkyl group and R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 are the same and represent a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is an alkoxy group
  • R 3 represents a cycloalkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom.
  • a benzophenone derivative represented by the above formula or a salt thereof is an important production intermediate in the production of production intermediate 2;
  • a benzophenone derivative represented by “wherein R 3a and R 4a represent an alkyl group” is subjected to a dealkylation reaction, and the formula [lb]
  • R 3b represents a cycloalkyl group, or a benzophenone derivative represented by And then subjected to a ring-opening reaction in the presence of a base to give a general formula [Id]
  • a benzophenone derivative represented by “wherein and R db have the same meaning as described above” or a salt thereof can be easily produced;
  • R 5 represents a methyl group substituted with one or more optionally substituted phenyl groups or an optionally substituted oxygen-containing heterocyclic group;
  • X represents a halogen atom;
  • 6 (Noromethyl) -1,2 Benzoisoxazol-3 (2H) -one derivative represented by the formula is useful as an intermediate for the production of T-5224, in particular, R 5 is substituted.
  • a compound that is a triphenylmethyl or tetrahydro 2H-pyran 2-yl group (a) A solid that is easy to handle, (b) High purity and stability (c) Manufactured without complicated operations such as silica gel column chromatography, (d) Manufactured in high yield, e) Safe to human body, (g) Low environmental impact, (h) Large-scale production using inexpensive raw materials, production intermediate 1 1 and production intermediate 1 known so far Better than 2;
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • R 6 represents an alkyl group.
  • a (hydroxymethyl) benzoic acid ester derivative represented by the formula or a salt thereof is reacted with hydroxylamine or a salt thereof, and the formula [6] [Chemical 11]
  • X has the same meaning as described above. 6 (Noromethyl) -1,2 benzisoxazole 3 ol derivative or a salt thereof represented by One or more substituted, may be substituted with a phenyl group, or a methyl group or substituted! By protecting with an optional oxygen-containing heterocyclic group, the general formula [3]
  • Methyl 2H chromene 2one represented by the formula is oxidized with manganese dioxide, and the general formula [9] [Chemical 15]
  • 2-oxo-2H-chromenecarboxylic acid or a salt thereof represented by the following formula can be easily produced, and in particular, by oxidizing the compound of the general formula [8] with manganese dioxide in the presence of sulfuric acid and water, The ability to produce the compound of general formula [9] in high yield, the fact that the by-product mangane is dissolved in the reaction solvent, no special operation is required to remove manganese, and the general formula A highly pure compound of the general formula [10] or a salt thereof can be produced by a simple operation without isolating the compound of [9];
  • the present invention was completed.
  • T-5224 can be produced easily and with an industrial scale.
  • the compound of the present invention is (1) an easy-to-handle solid, (2) highly pure and highly stable (3) manufactured without complicated operations such as silica gel column chromatography, and (4) high yield. (5) Raw materials that are safe for the human body, have low environmental impact, and are inexpensive Can be used for mass production.
  • T-5224 can be easily produced.
  • a halogen atom means a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, isobutyl
  • a straight or branched C alkyl group such as tert butyl and pentyl
  • a cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl
  • C cycloalkyl such as oral pills, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl
  • alkoxy group refers to a linear or branched C alkyloxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentyloxy and isobenzyloxy Alkyls
  • sulfo-loxy group examples include, for example, methylsulfo-luoxy, trifluoromethylsulfo
  • An arylsulfo-oxy group means groups such as benzene sulfo-oxy and toluene sulfo-oxy.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, an alkylsulfo-oxy group, and an arylsulfo-oxy group.
  • substituted with one or more selected groups such as an alkoxy group may mean benzyl, diphenylmethyl and trimethyl groups.
  • the “optionally substituted oxygen-containing heterocyclic group” for R 5 may be substituted with one or more selected groups such as a halogen atom, an alkyl group and an alkoxy group, and may be tetrahydro 2H— It means a heterocyclic group containing an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as pyran-2-yl and tetrahydro 2H-furan-2-yl.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a methoxy group or an ethoxy group, and a compound in which R 1 and R 2 are joined together to form a bond are preferred. More preferred are compounds in which R 1 is a hydrogen atom and an R 2 force methoxy group, and compounds in which R 1 and R 2 are joined together to form a bond.
  • R 3 and R 4 are the same and is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and a compound in which R 3 is a cycloalkyl group and an R 4 force hydrogen atom are preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is an alkoxy group
  • a compound in which R 3 is a cycloalkyl group and R 4 is a hydrogen atom is preferable.
  • R 3 is preferably a cyclopentyl group and R 4 is a hydrogen atom.
  • a preferable salt is a sodium salt.
  • Preferable methods for producing the compound of the general formula [2] or a salt thereof include the following methods.
  • R 3a and R 4a forces of compounds of general formula [la] are identical and alkyl groups;
  • R 3b forces of compounds of general formulas [lc] and [Id] Cycloalkyl groups;
  • R 2a forces of compounds of general formula [Id] A production method using a compound that is an alkoxy group is preferred.
  • R 3a and R 4a of the compound of the general formula [la] are the same and are a methyl group or an ethyl group; R 3b of the compound of the general formula [lc] and [Id] is a cyclopentyl group; a compound of the general formula [Id] A production method using a compound in which R 2 a is a methoxy group or an ethoxy group is more preferable.
  • R 3a and R 4a forces of compounds of general formula [la] are identical and methyl groups; R 3b forces of compounds of general formulas [lc] and [1 d] cyclopentyl groups; R 2a forces of compounds of general formula [Id] A production method using a compound which is a methoxy group is more preferable.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • R 5 may be substituted with triphenylmethyl or tetrahydro 2H-pyran
  • the compound which is a vinyl group is preferably substituted, but the compound which is a trimethyl group is further preferably a compound which is a trimethyl group which may be substituted with a more preferred halogen atom or methoxy group. Even more preferred is a compound which is a preferred triphenylmethyl group.
  • Preferable methods for producing the compound of the general formula [3] include the following methods.
  • a production method using a compound in which R 5 is substituted or is triphenylmethyl or tetrahydro 2H-pyran-2-yl group is preferably substituted, but may be a trimethyl group.
  • a production method using a compound that is a more preferred halogen atom or methoxy group a production method using a compound that is a triphenylmethyl group is more preferred.
  • a manufacturing method is still more preferable.
  • a production method using a compound in which X is a chlorine atom or a bromine atom is preferred.
  • Preferable methods for producing the compound of the general formula [10] or a salt thereof include the following methods.
  • a production method in which the compound of general formula [8] is acidified with manganese dioxide in the presence of sulfuric acid and water to form a compound of general formula [9] and then acidified with a halite is preferred. ,.
  • Preferred is a production method in which the manganese dioxide used is activated dimanganese manganese.
  • Sulfuric acid and sulfuric acid concentration power of 10-99% (w / w) is preferred 35-75% (w / w) is preferred 45-65% (w / w)
  • the production method w) is more preferred.
  • a production method in which the compound of the general formula [8] is 6-methyl-2H-chromen-2-one or 7-methyl-2H-chromene-2-one is preferred, and a production method in which 6-methyl-2-oxo-2H-chromene is preferred.
  • the compound of the general formula [9] can be isolated and purified, but it is preferable to proceed to the next reaction without isolation.
  • a mixed solvent of ketones such as methyl isobutyl ketone and water
  • a mixed solvent of alcohols such as methanol and water
  • dimethyl sulfoxide etc.
  • Mixed sulfoxides and water A method of crystallizing from a medium is preferred, and a method of crystallizing from a mixed solvent of methanol and water or a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and water is more preferable.
  • Preferable methods for producing T-5224 intermediate include the following methods.
  • R 2a force of the compound of the general formula [2] alkoxy group, R 3b is a cycloalkyl group; R 5 of the compound of the general formula [3] may be substituted, but may be trifluoromethyl or tetrahydro 2H-pyran. — A production method using a compound having a 2-yl group is preferred.
  • a production method using a certain compound is more preferable.
  • R 2a force of the compound of the general formula [2] is a methoxy group and R 3b is a cyclopentyl group; and R 5 force triphenylmethyl group of the compound of the general formula [3].
  • a production method using a compound in which X of the compound of the general formula [3] is a chlorine atom or a bromine atom is preferable.
  • the compound of the formula [lb] or a salt thereof can be produced by subjecting the compound of the general formula [la] to a dealkylation reaction.
  • This reaction is, for example, protective 'Groups' in 'organic' synthesis ( Protective Groups In Organic Synthesis), TW Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999, 3rd edition P.2 49 276 or a method analogous thereto.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophenol, 1,2-dichloromouth ethane, black benzene and dichlorobenzene and other hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide; acetone and 2-butanone Ketones; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, and 2-methyl-2-propanol; and
  • a preferable solvent includes a mixed solvent of amides and aromatic hydrocarbons, and a mixed solvent of 1-methyl-2-pyrrolidone and toluene is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) with respect to the compound of the general formula [la]. It is.
  • Examples of the dealkylating agent used in this reaction include salts composed of mineral acids and organic bases.
  • Examples of the mineral acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid.
  • Examples of the organic base include dimethylaminopyridine, triethylamine, and pyridine.
  • Preferred dealkylating agents include mineral acid and pyridine strength salts, with hydrochloric acid and pyridine strength salts being preferred.
  • the amount of the salt used is 2 to 10 times mol, more preferably 4 to 10 times mol, of the compound of the general formula [la].
  • the amount of the mineral acid used is 2 to 10 times mol, more preferably 4 to 10 times mol, of the compound of the general formula [la].
  • the amount of the organic base used is 2 to 10 times mol, more preferably the compound of the general formula [la]. Or 4 to 10 moles.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 150 to 250 ° C, preferably 180 to 220 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • a compound of general formula [lc] or a salt thereof can be produced by subjecting a compound of formula [lb] or a salt thereof to an alkylation reaction with a compound of general formula [11] in the presence of a base.
  • a compound of [11] for example, cyclopentyl bromide is commercially available.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol Ethers such as dimethyl ether and diethylenglycol dimethyl ether; amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; ketones such as acetone and 2-butanone; and methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, 1,2-dichloro mouth ethane, black mouth benzene and dichlorobenzene, and the like.
  • solvents may be used alone or in combination.
  • Preferable solvents include amides, and N, N-dimethylformamide is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) the compound of the formula [lb] or a salt thereof. w).
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as dimethylaminopyridine, triethylamine and pyridine; alkali metal hydrides such as sodium hydride; and alkali bases such as potassium carbonate and sodium carbonate. Examples include metal carbonates. Preferred bases include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, with potassium carbonate being more preferred.
  • the amount of base used depends on the compound of formula [lb] Is 0.5 to 20 times mol, preferably 0.5 to 5 times mol, of the salt.
  • the amount of the compound of general formula [11] used in this reaction is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of formula [lb] or a salt thereof .
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 120 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of general formula [Id] or a salt thereof can be produced by subjecting the compound of general formula [lc] or a salt thereof to a ring-opening reaction in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol Ethers such as dimethyl ether and dimethyl glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; ketones such as acetone and 2-butanone; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl 2-propanol; -Tolyls such as tolyl; amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide; and methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, Mouth benzene and Halogenated hydrocarbons Motorui such dichlorobenzene and the like, may be used by mixing these solvents singly or in combination.
  • the solvent includes a mixed solvent of alcohols and aromatic hydrocarbons, and a mixed solvent of methanol and toluene is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times the amount of the compound of the general formula [lc] or a salt thereof. v / w).
  • Preferred bases include sodium methoxide and sodium Ethoxide is mentioned, Sodium methoxide is more preferable.
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [lc] or a salt thereof.
  • the base may be used after being dissolved in an organic solvent. When the base used is sodium methoxide, it is preferable to use it dissolved in methanol. When the base used is sodium ethoxide, it is preferable to use it dissolved in ethanol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 100 ° C, preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [Id] or the salt thereof thus obtained is preferably isolated as a sodium salt U, but may be used as it is in the next reaction without isolation.
  • the compound of general formula [2] or a salt thereof can be produced by subjecting the compound of general formula [Id] or a salt thereof to a reduction reaction.
  • Examples of the reduction reaction include a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst in the presence of a hydrogen source.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol are used.
  • Amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; methylene chloride, black mouth honolem, 1,2-dichloro mouth ethane, black mouth benzene and dichlorobenzene, etc.
  • Halogenated hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; -tolyls such as acetonitrile; acetone and 2- Ketones such as butanone; Examples thereof include esters such as methyl acetate and ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; and water. These solvents may be used alone or in combination.
  • Preferable solvents include one or more solvents selected from alcohols, ketones and ethers, and a mixed solvent of water, and a mixed solvent of 2-propanol and water is more preferable.
  • the amount of solvent used is not particularly limited The amount is preferably 1 to 50 times the amount (v / w), more preferably 1 to 15 times the amount (v / w) of the compound of the general formula [Id] or a salt thereof
  • Examples of the catalyst used in this reaction include palladium catalysts such as palladium carbon, palladium chloride, palladium acetate and palladium black; nickel catalysts such as Raney nickel; and acid platinum.
  • the catalyst is used in an amount of 0.01 to 1 times (w / w), preferably 0.01 to 0.5 times (w / w), relative to the compound of general formula [Id] or a salt thereof.
  • Examples of the hydrogen source used in this reaction include hydrogen; formic acid; formate salts such as sodium formate and ammonium formate; and sodium hypophosphite.
  • Preferred hydrogen sources include hydrogen, formic acid and formate, with formic acid, sodium formate and ammonium formate being more preferred, with formic acid and formate being more preferred.
  • the amount of formic acid and formate used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times the amount of the compound of general formula [Id] or a salt thereof. Double mole.
  • the hydrogen pressure is 1 to 30 atm, preferably 1 to 10 atm.
  • an acid in order to suppress by-products.
  • the acid include organic acids such as acetic acid and formic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Id] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 100 ° C, preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • one or more of the 2-positions of the compound of the formula [12] or a salt thereof may be substituted with a phenyl group, or a methyl group or a substituted group.
  • Hey! / It can be produced by protecting with an oxygen-containing heterocyclic group.
  • the compound of the formula [12] or a salt thereof can be produced, for example, by a method described in WO 03Z042150 pamphlet or US Patent Application Publication No. 2005Z0143434. Furthermore, the compound of the formula [12] or a salt thereof can also be produced by the production method A described later.
  • R 5 is an optionally substituted triphenylmethyl group
  • the compound of the general formula [4] is, for example, protective 'Groups' in 'organic' synthesis (Protective Groups In Organic Synthesis), By the method described in TWGreene, John Wiley & Sons INC., 1999, 3rd edition, p.86-113, 573-586 Can be manufactured.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine; and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. It is done.
  • the base includes an organic base, and pyridine is more preferable.
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the formula [12] or a salt thereof.
  • triphenylmethyl chlorides used in this reaction include triphenylmethyl chloride, triphenylmethyl bromide, (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl chloride, (4, 4, 1-dimethoxyphenol). And trifluoromethyl chloride and triphenylmethyl chloride are preferred, and more preferred are trimethylmethyl chloride and triphenylmethyl chloride.
  • the amount of trimethylmethyl halide used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the formula [12] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • -tolyls such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, black benzene and dichlorobenzene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; Examples thereof include amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, with methylene chloride being more preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) the compound of the formula [12] or a salt thereof. / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 50 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 It's time.
  • R 5 is an optionally substituted tetrahydro-2H pyran-2-yl group
  • the compound of the general formula [4] is, for example, protected 'Groups' in 'organic' synthesis ( Protective Groups In Organic Synthesis), TW Greene, John Wiley & Sons INC., 1999, 3rd edition, p.27-58, 249 — It can be produced by the method described in 280.
  • it can be produced by reacting a compound of the formula [12] or a salt thereof with dihydropyrans in the presence of a catalyst.
  • Examples of the catalyst used in this reaction include acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid; and ⁇ -toluenesulfonic acid pyridinium, triphenylphosphine hydrobromide, copper chloride (1), and salts such as aluminum sulfate and zeolite.
  • Preferred catalysts include salts and are more preferred than p-toluenesulfonic acid pyridinium.
  • the amount of the catalyst to be used is 0.01 to 10 times mol, preferably 0.01 to 3 times mol, of the compound of the formula [12] or a salt thereof.
  • Examples of dihydropyrans used in this reaction include 3,4-dihydro-2H pyran, 3,4 dihydro-2-methoxy-2H pyran, and 5,6 dihydro-4-methoxy-2H pyran. 4 Dihydro-1 2H pyran is preferred.
  • the amount of dihydrovillanes used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the formula [12] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; dioxane, tetrahydrofuran, Ethers such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; -tolyls such as acetonitrile; N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide And halogenated hydrocarbons such as black mouth form, methylene chloride, black mouth benzene and dichlorobenzene, and the like, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, with methylene chloride being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) of the compound of formula [12] or a salt thereof. w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 50 to 100 ° C, preferably 30 to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [3] can be produced by halogenating the compound of the general formula [4].
  • the halogenating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a halogenating agent that can be used for the halogen side of the alkyl side chain of the aromatic compound.
  • halogens such as chlorine, bromine and iodine Simple substance; N-chlorosuccinimide, N bromosuccinimide, N chlorophthalimide, N bromophthalimide and other imides; 1, 3 Jib mouth Hydantoins such as Mo 5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin; and sulfuryl chloride.
  • halogens such as chlorine, bromine and iodine Simple substance
  • 1, 3 Jib mouth Hydantoins such as Mo 5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dichloro-5,5
  • Examples of the norogenizing agent include imides, and N-bromosuccinimide is more preferable.
  • the amount of the halogenating agent used is not particularly limited, but it is 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound of the general formula [4].
  • This reaction is preferably performed in the presence of a radical generator.
  • the radical generator is not particularly limited as long as it is a conventional radical generator, and examples thereof include dialkyl such as di tert-butyl peroxide, di tert-amyl peroxide and di (2-methyl-2-pentyl) peroxide.
  • diacyl peroxides such as dibenzoyl peroxide, dicumyl peroxide and diphthaloyl peroxide; alkyl such as tert-butyl hydroperoxide and cumyl hydroperoxide Hydroperoxides; perbenzoic acids such as perbenzoic acid, monoperoxyphthalic acid, performic acid and peracetic acid; peroxo compounds of inorganic acids such as persulfuric acid; and 2, 2'-azobisiso Buchiguchi-tolyl, 2, 2, 1-azobis (2,4-dimethylvale-tolyl), 2, 2, 1-azobis (2-methylbutyrate-tolyl), 2, 2, 1-azobisisovalero-tolyl, 1,1,1-azobis (cyclohexanecarbo-tolyl), 2,2'-azobis (4-methoxy-1,2,4-dimethylvale-tolyl), 2,2, -azobis ( 2-Amidinopropane) dihydrochloride and organic
  • radical generator examples include organic azo compounds such as 2,2, -azobisisobutyric-tolyl, 2,2, -azobis (2,4-dimethylvaleric-tolyl) and 2,2 '. —Azobis (4-methoxy-1,2,4-dimethylvale-tolyl) is more preferred.
  • the amount of the radical generator used is not particularly limited, but is 0.01 times mole or more, preferably 0.05 to 1 times mole with respect to the compound of the general formula [4].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane; dioxane, tetrahydrofuran , Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; and chloroform, methyl chloride
  • Preferred solvents include esters and halogenated hydrocarbons, with methylene chloride and black benzene being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) with respect to the compound of the general formula [4]. It is.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • a compound in which the methyl group of the compound of the general formula [4] is dihalonylated and trihalogenated may be by-produced.
  • the method described in Synthesis, 2001, No. 14, p.2078-2080 specifically, for example, the action of a dialkyl ester of phosphonic acid in the presence of a base group.
  • a compound in which the methyl group is dihalogenated and trihalogenated can be converted to a compound of the general formula [3].
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as triethylamine and N, N-disopropylethylamine; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as acid cesium and barium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and barium carbonate .
  • Preferred U-bases include carbonates of alkali metals or alkaline earth metals, with potassium carbonate being more preferred.
  • the amount of the base used is 0.5 mol or more, preferably 0.5 to 10 mol per mol of the compound of the general formula [4].
  • Examples of the phosphonic acid dialkyl ester used in this reaction include phosphonic acid dimethyl ester, phosphonic acid jetyl ester, phosphonic acid diisopropyl ester, and phosphonic acid dibutyl ester. Phosphonic acid dimethyl ester and phosphonic acid Jetyl ester is preferred.
  • the amount of the phosphonic acid dialkyl ester used is 0.5 mol or more, preferably 0.5 to 10 mol per mol of the compound of the general formula [4].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether are used.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ethane, chloroform, and benzene, and these may be used in combination.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons, and methylene chloride is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 20 times (v / w), relative to the compound of the general formula [4]. It is.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 1 to 50 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a compound of the general formula [5] or a salt thereof for example, 2-hydroxy-4 (hydroxymethyl) benzoic acid methyl ester is known.
  • the compound of the general formula [5] or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2004Z113281 pamphlet or Japanese Patent No. 3197011.
  • the compound of the general formula [5] or a salt thereof can be produced by the production method B described later.
  • the compound of the formula [6] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of the general formula [5] or a salt thereof with hydroxylamine or a salt thereof in the presence or absence of a base.
  • Examples of hydroxylamine or a salt thereof used in this reaction include hydroxy Examples include lumine, hydroxylamine sulfate, hydroxylamine hydrochloride, and hydroxylamine oxalate, with hydroxylamine hydrochloride being preferred. Hydroxylamine or a salt thereof may be used by dissolving in a solvent such as water and methanol. The amount of hydroxylamine or a salt thereof used is 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide and barium hydroxide; sodium bicarbonate And alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and barium carbonate; aluminates such as sodium aluminate and potassium aluminate Compounds; and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, and the like may be used as a mixture of two or more.
  • the base may be used by dissolving it in a solvent such as water and methanol, if necessary.
  • Preferred bases include metal alkoxides, and sodium methoxide is more preferred.
  • the base used is sodium methoxide, it is preferably used as a methanol solution.
  • the amount of the base used is 1 mole or more, preferably 1 to 10 moles, relative to the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene
  • dioxane, tetrahydrofuran Ethers
  • Ethers such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, chloroform benzene and dichlorobenzene
  • Alcohols amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and water.
  • Preferable solvents include alcohols, and methanol is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 1 to 5 with respect to the compound of the general formula [5] or a salt thereof. The amount is 0 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the formula [6] or a salt thereof thus obtained may be used as it is in the next reaction without isolation, but is preferably isolated.
  • the compound of the general formula [13] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of the formula [6] or a salt thereof with halogeno-thionyl.
  • Examples of the thionyl halide used in this reaction include salt thionyl and thionyl bromide, and salt thionyl is preferred.
  • the amount of halogenated thiol used is 1 mol or more, preferably 1 to 10 mol per mol of the compound of formula [6] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; dioxane, tetrahydrofuran, Ethers such as petroleum sol, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as black mouth form, methylene chloride, black mouth benzene and dichlorobenzene; and sulfolane. May be used.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, with methylene chloride being more preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) the compound of the formula [6] or a salt thereof. w).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a catalyst.
  • the catalyst include N, N-dimethylformamide.
  • the amount of the catalyst to be used is 0.001 to 1 times mol, preferably 0.01 to 0.5 times mol, of the compound of the formula [6] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [13] or the salt thereof thus obtained is preferably used as it is in the next reaction without isolation.
  • the compound of general formula [7] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of general formula [13] or a salt thereof with halogenated thionyl and then subjecting it to an intramolecular ring-closing reaction in the presence of a base. Can do.
  • Examples of the thionyl halide used in this reaction include salt thionyl and thionyl bromide, and salt thionyl is preferred.
  • the amount of the halogenated alcohol used is 1 mol or more, preferably 1 to 10 times monore, relative to the compound of the general formula [13] or a salt thereof.
  • Examples of the base used in this reaction include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undek 7 -Organic bases such as DBU; and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Preferred bases include organic bases, with pyridine being more preferred.
  • the amount of the base used is 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [13] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; dioxane, tetrahydrofuran, Ethers such as petroleum sol, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as black mouth form, methylene chloride, black mouth benzene and dichlorobenzene; and sulfolane. May be used.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, with methylene chloride being more preferred.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) the compound of general formula [13] or a salt thereof. / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours. is there.
  • one or more of the 2-positions of the compound of the general formula [7] or a salt thereof is substituted! /, May! /, Substituted with a phenol group !, It can be produced by protecting with a methyl group or an oxygen-containing heterocyclic group which may be substituted. This reaction may be performed according to the production method (2-1).
  • the compound of the general formula [9] can be produced by acidifying the compound of the general formula [8] with mangan dioxide in the presence of sulfuric acid and water.
  • 6-methyl-2H-chromen-2-one is commercially available.
  • the amount of sulfuric acid and water used in this reaction is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably, the compound of the general formula [8] 3 to 15 times the amount (v / w).
  • the concentration of sulfuric acid and sulfuric acid with respect to water is preferably 10-99% (w / w), more preferably 35-75% (w / w), even more preferably 45-65% (w / w) It is.
  • a solvent may be added without affecting the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Aromatic halogenated hydrocarbons such as these may be mentioned, and these solvents may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include aromatic halogenated hydrocarbons, and black benzene is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10 times (v / w), more preferably 0.5 to 10 times the amount of the compound of the general formula [8]. 3 times the amount (v / w).
  • the diacid manganese used in this reaction is not particularly limited, but active diacid manganese is preferable.
  • the active diacid manganese can be obtained, for example, by a known method of reacting manganese sulfate with potassium permanganate.
  • commercially available activated dimanganese manganese oxide can be used, and those commercially produced in large quantities for dry battery applications can be used as they are.
  • the amount of manganese dioxide used is 0.5 to 10 times (w / w), more preferably 1 to 3 times the amount of the compound of the general formula [8].
  • Manganese diacid manganese may be added all at once, but it is preferably added in 2 to 50 divisions, more preferably 8 to 20 divisions.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 150 ° C, preferably 50 to 90 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [10] or a salt thereof can be produced by acidifying the compound of the general formula [9] with a halite.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • Aromatic halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • Amides such as 2-pyrrolidone
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol and butanol
  • Ketones such as acetone and 2-butanone
  • Acetonitrile How - tolyl ethers methyl acetate and acetic Echiru of any esters; - tromethane and - Tor
  • solvents may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include mixed solvents of ketones, sulfoxides and water, and a mixed solvent of 2-butanone, dimethyl sulfoxide and water is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 3 to 30 times (v / w) with respect to the compound of the general formula [9]. It is.
  • Examples of the nitrite used in this reaction include chlorite, bromate and iodate.
  • Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium. Specifically, sodium chlorite, which is more preferable for alkali metal chlorite, which is preferable for chlorite, is further preferable. These salts may be used in an aqueous solution.
  • the amount of halite used may be 1 mol or more, preferably 1 to 2 mol per mol of the compound of the general formula [9].
  • This reaction is usually preferably carried out in the presence of one or more halogen scavengers selected from dimethyl sulfoxide, sulfamic acid, hydrogen peroxide and 2-methyl-1-butene.
  • a preferred neurogen scavenger includes dimethyl sulfoxide.
  • the amount of the halogen-trapping agent used is 0.4 to 4 times (v / w), preferably 0.4 to 4 times (v / w) of the compound of the general formula [9].
  • this reaction is preferably carried out under acidic conditions by adding an acid or a buffer, and more preferably carried out at pH 4.0 to 7.0.
  • the acid include organic acids such as acetic acid and formic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and hydrochloric acid is preferred, with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid being preferred.
  • the buffer include sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate.
  • Bases include organic bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine; alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide and barium hydroxide or Al-Hydrogen earth metal hydroxides; and ammonia water.
  • Preferred bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia. Water is more preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 20 to 120 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • 1,3 dimethoxybenzene and 1,3 diethoxybenzene are commercially available.
  • the compound of the general formula [la] can be produced by reacting the compound of the formula [10a] or a salt thereof with the compound of the general formula [14] in the presence of an acid.
  • Examples of the acid used in this reaction include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and strong organic acids such as a mixture of methanesulfonic acid and pentylaniline. More preferred is a mixture of diphosphorus pentoxide.
  • the amount of methane sulfonic acid used is 1 to 50 times the amount of the compound of the formula [10a] or a salt thereof (v / w), more preferably 2 to 20 times the amount (v / w), and the amount of diphosphorus pentoxide used is 0.5 to 10 times mol, more preferably 0.5 to 4 times the amount of the compound of the formula [10a] or a salt thereof. Is a mole.
  • a solvent that does not affect the reaction may be added.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, chloroform, and dichlorobenzene; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; -tro compounds such as nitromethane and -trobenzene; and disulfuric acid carbon, and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination. May be used.
  • Preferred solvents include halogen Hydrocarbons are preferred, and black-end benzene is more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 0.05 to 10 times the amount of the compound of the formula [10a] or a salt thereof.
  • the amount of the compound of the general formula [14] used is 1 to 4 with respect to the compound of the formula [10a] or a salt thereof.
  • the amount is 10 times mol, preferably 1 to 2 times mol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 30 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of general formula [la] can be subjected to a Friedd-Crafts reaction with a compound of general formula [14] and a reactive derivative of the compound of formula [10a] or a salt thereof in the presence of an acid. Can be manufactured.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but includes methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene, and the like.
  • Halogenated hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; -tro compounds such as nitromethane and -trobenzene; and disulfuric acid carbon and the like.
  • Preferred solvents include nitro compounds and halogenated hydrocarbons, with nitromethane and methylene chloride being more preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v) the compound of the formula [10a] or a salt thereof. / w).
  • Examples of the reactive derivative of the compound of the formula [10a] or a salt thereof used in this reaction include acids, logene compounds and acid anhydrides.
  • the acid halide or acid anhydride of the compound of the formula [10a] or a salt thereof is obtained by converting the compound of the formula [10a] or a salt thereof to a salt, thioxalyl, phosphorus pentachloride, acetic anhydride and chloroformic acid.
  • the amount of the activator to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the formula [10a] or a salt thereof.
  • N, N dimethylformamide is used as a catalyst in an amount of 0.001 to 1 times the mol of the compound of the formula [10a] or a salt thereof, Preferably, 0.001 to 0.5 times mol may be added.
  • Examples of the acid used in this reaction include tin tetrachloride, sodium chloride aluminum, boron trifluoride and zinc chloride.
  • the amount of the acid to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the formula [10a] or a salt thereof.
  • the amount of the compound of the general formula [14] used is 1 to 4 with respect to the compound of the formula [10a] or a salt thereof.
  • the amount is 10 times mol, preferably 1 to 2 times mol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 78 to 100 ° C, preferably 50 to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [20] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of the general formula [2] or a salt thereof with the compound of the general formula [3].
  • the compound of the general formula [20] or a salt thereof can be produced by subjecting the compound of the general formula [2] or a salt thereof to an alkylation reaction with the compound of the general formula [3] in the presence of a base. it can.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol Dimethyl ether and Ethers such as tylene glycol dimethyl ether; amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; ketones such as acetone and 2-butanone; and methylene chloride, black mouth
  • halogenated hydrocarbons such as form, 1,2-dichloroethane, benzene and dichlorobenzene, and these solvents may be used singly or in combination.
  • Preferable solvents include ketones, and acetone and 2-butanone are more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times the amount of the compound of the general formula [2] or a salt thereof. v / w).
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as dimethylaminopyridine, triethylamine and pyridine; alkali metal hydrides such as sodium hydride; and alkali bases such as potassium carbonate and sodium carbonate. Examples include metal carbonates. Preferred bases include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, with potassium carbonate being more preferred.
  • the amount of the base to be used is 0.5 to 20 times mol, preferably 0.5 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2] or a salt thereof.
  • the amount of the compound of general formula [3] used in this reaction is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [2] or a salt thereof. It is.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 120 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the formula [15] or a salt thereof can be obtained by, for example, the method described in WO 03Z042150 pamphlet or US Patent Application Publication No. 2005Z0143434. Can be manufactured.
  • the compound of the formula [12] or a salt thereof is produced by reacting the compound of the formula [15] or a salt thereof with neurogen thionyl and then subjecting it to an intramolecular ring closure reaction in the presence of a base. This comes out.
  • Examples of the thionyl halide used in this reaction include salt thionyl and thionyl bromide, and salt thionyl is preferred.
  • the amount of the halogenated alcohol used is 1 mol or more, preferably 1 to 10 mol per mol of the compound of the formula [15] or a salt thereof.
  • Bases used in this reaction include, for example, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, tributylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and 1,8 diazabicyclo [5.4.0] And organic bases such as 7U (DBU); and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • organic bases such as 7U (DBU); and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Preferred bases include organic bases, and tributylamine is more preferred.
  • the amount of the base to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the formula [15] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene
  • dioxane, tetrahydrofuran, tert ethers such as butyl methyl ether, cyclobutyl methyl ether, anisole, ethylene glycol dimethyl ether and ethylene glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, chlorobenzene and dichlorobenzene
  • sulfolane may be used, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include ethers, and tert butyl methyl ether is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) the compound of the formula [15] or a salt thereof. w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 30 to 30 ° C, preferably 20 to 20 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the formula [12] or a salt thereof thus obtained may be used as it is in the next reaction without isolation, but is isolated by a usual method such as extraction and crystallization. It is preferable to do.
  • Compounds of general formula [17] are, for example, Protective Groups In Organic Synthesis, TW Greene, John Willi ⁇ and And Sons ( John Wiley & Sons INC.), 1999, 3rd edition, P.149-179, 276-280. Specifically, it can be produced, for example, by reacting a compound of the general formula [16] or a salt thereof with benzoyl halide in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine; and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. .
  • examples of the base include organic bases, and triethylamine is more preferable.
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [16] or a salt thereof.
  • benzoyl chloride used in this reaction examples include benzoyl chloride and benzoyl bromide, and benzoyl chloride is preferred! /.
  • Benzyl Hara The amount of the id used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [16] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • -tolyl such as acetonitrile
  • aromatic such as benzene, toluene, xylene and mesitylene Hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • chloroform methylene chloride
  • black benzene And halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate
  • amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide
  • dimethyl sulfoxide Such as sulfoxides Gerare, it may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include aromatic hydrocarbons, and toluene is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times the amount of the compound of the general formula [16] or a salt thereof (v / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 50 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 It's time.
  • the compound of the general formula [18] can be produced by brominating the compound of the general formula [17]. This reaction may be performed according to the production method (2-2).
  • the compound of the general formula [19] can be produced, for example, by reacting the compound of the general formula [18] with acetate.
  • Examples of the acetate used in this reaction include potassium acetate and sodium acetate, and potassium acetate is preferred.
  • the amount of acetate used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of general formula [18].
  • the acetate salt may be prepared in the system.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • -tolyl such as acetonitrile; aromatic such as benzene, toluene, xylene and mesitylene Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; chloroform, methylene chloride, black benzene And halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and dimethyl sulfoxide Sulfoxides such as These may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include mixed solvents of esters and amides, and more preferable are mixed solvents of ethyl acetate and N, N-dimethylformamide.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (V / w), more preferably 1 to 15 times (v / w), relative to the compound of general formula [18]. It is.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [5] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula [19]. Specifically, it can be produced, for example, by reacting a compound of the general formula [19] with a metal alkoxide.
  • Examples of the metal alkoxide used in this reaction include sodium methoxide and sodium ethoxide, and sodium methoxide is preferred.
  • the metal alkoxide used is sodium methoxide, it is preferably used as a methanol solution.
  • the amount of the metal alkoxide to be used is 2 to 10 times mol, preferably 2 to 3 times mol, of the compound of the general formula [19].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • -tolyl such as acetonitrile
  • aromatic such as benzene, toluene, xylene and mesitylene Hydrocarbons
  • Dioxane, Tetrahydrofuran, Azo Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, black benzene and dichlorobenzene
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol and butanol
  • amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • water water.
  • a preferable solvent includes a mixed solvent of aromatic hydrocarbons and alcohols, and a mixed solvent of toluene and methanol is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) relative to the compound of the general formula [19]. ).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 5 minutes to 50 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound obtained by the production method described above can be isolated and purified by usual methods such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography.
  • B.W. silica gel and BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) were used.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • N, N-dimethylformamide 63L was charged with 9.25 kg of potassium carbonate, 21.0 kg of 6- (2,4 dihydroxybenzoyl) -2H-chromen 2-one and 16.6 kg of cyclopentyl bromide and stirred at 90-100 ° C for 2 hours. . After cooling the reaction mixture, 63 L of toluene, 21 L of butanone and 84 L of water were added. Next, 1.26 kg of potassium carbonate was added, and the organic layer was separated. After 11 L of methanol and 21 L of toluene were added to the organic layer, 63 L of the solvent was distilled off at atmospheric pressure.
  • reaction mixture 33.0 kg of 28% sodium methoxide Z methanol solution was added dropwise at 55 to 65 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled, 16 L of hydrochloric acid and 32 L of toluene were sequentially added, and 63 L of water was added dropwise at 60 to 70 ° C.
  • the organic layer was separated, 21 L of toluene was collected, and then 42 L of solvent was distilled off at atmospheric pressure.
  • the reaction mixture was stirred at 75 to 85 ° C. for 30 minutes, and 42 L of cyclohexane and 42 L of water were added dropwise at 10 to 25 ° C.
  • Chlorobenzene Benzene 48L was charged with 6-methyl 2 triphenylmethyl 1, 2 benzisoxazole-3 (2H) on 24.0 kg and N bromosuccinimide 18.6 kg, and 2, 2, —azobis (2 , 4 Dimethylbare-tolyl) 0.30 kg of methylene chloride (4.8 L) was dropped 5 times every hour. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture were added 96 L of methylene chloride, 2.40 kg of celite, 24 L of 20% sodium hydroxide aqueous solution, 0.77 kg of sodium sulfite and 48 L of water. Insoluble material was removed by filtration, and the filter cake was washed with 72 L of methylene chloride.
  • N, 2 dihydroxy-4- (hydroxymethyl) benzamide lO.Og was suspended in 50 mL of methylene chloride, 0.21 mL of N, N dimethylformamide was added, and 8.36 mL of chlorochloride was added dropwise under ice cooling. After stirring for 2 hours under reflux with heating, 13 mL of the solvent was distilled off at normal pressure. To the reaction mixture, 13 mL of methylene chloride was added, and 4.64 mL of pyridine was added dropwise at 20 to 30 ° C, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. After adding 20 mL of water and 50 mL of acetone, 50 mL of the solvent is distilled off at atmospheric pressure, and the solid is collected by filtration.
  • the aqueous layer was extracted with 11 L of methylene chloride, the organic layers were combined, 21 L of water and 2.10 kg of Celite were collected, and 12.6 L of 20% aqueous sodium hydroxide and sodium hydroxide solution was added dropwise at 20-30 ° C.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the filter cake was washed with 21 L of methylene chloride.
  • the filtrate and the washing solution were combined, and 57 L of the solvent was distilled off at normal pressure.
  • 53 L of 2-propanol was added, and 53 L of the solvent was distilled off at normal pressure.
  • To the reaction mixture was added 53 L of 2-propanol, and 46 L of the solvent was distilled off at atmospheric pressure.
  • Example 16 To 90 mL of N, N-dimethylformamide was added 30.0 g of 6- (bromomethyl) -2triphenylmethyl-1,2, benzisoxazol-3 (2H) one and 13.9 mL of jetylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. Ethyl acetate, methylene chloride and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. Water and hydrochloric acid were added to the organic layer, and the aqueous layer was separated. The organic layer was extracted with water, the aqueous layers were combined, 180 mL of acetone was added, and 13 mL of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise.
  • N-methyl 2 pyrrolidone Add 80 g of 6- (chloromethyl) 2 triphenylmethyl 1,2 benzisoxazole-3 (2H) ON 10.0 g, Bromoethane 35 mL and sodium bromide 2.42 g, The mixture was stirred at 60 ° C for 1.5 hours. After cooling the reaction mixture, 20 mL of 2-propanol and 50 mL of water were added dropwise, and the solid was collected by filtration to obtain a white solid. The obtained white solid, 35 mL of bromoethane, and 2.42 g of sodium bromide were placed in 80 mL of N-methyl 2 pyrrolidone and stirred at 55-60 ° C. for 1 hour.

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Description

明 細 書
3- {5- [4- (シクロペンチルォキシ）—2—ヒドロキシベンゾィル] _ 2 _ [ (3_ォキソ _ 2_置換 _ 2， 3—ジヒドロ _ 1， 2 _ベンズイソォキサゾール _ 6 _ ィル)メトキシ]フエ二ル}プロピオン酸エステルの製造法およびその中間体
技術分野
[0001] 本発明は、 3- {5- [4- (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2 — [ (3—ォキソ 2 置換一 2, 3 ジヒドロ一 1, 2 ベンズイソォキサゾール 6— ィル)メトキシ]フエ-ル}プロピオン酸エステルの製造法およびその中間体に関する。 背景技術
[0002] 3 一 [4 (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル] 2— [ (3 ヒド 口キシ一 1 , 2 ベンズイソォキサゾール 6 ィル)メトキシ]フエ-ル}プロピオン酸（ 以下、 T 5224と称する。 )は、優れた抗関節炎作用および骨破壊を抑止する作用 を有し、さらに、高い安全性および優れた体内動態を有し、抗リウマチ剤として有用 である (非特許文献 1)。
T 5224は、 3 一 [4— (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル] 2— [ (3—ォキソ 2 置換一 2, 3 ジヒドロ一 1, 2 ベンズイソォキサゾール 6— ィル)メトキシ]フエ-ル}プロピオン酸エステル（以下、 T— 5224中間体と称する。）を 脱保護することによって製造される (特許文献 1)。
T— 5224中間体は、 6— (ブロモメチル） - 2- (メトキシメチル）— 1, 2 ベンズイソ ォキサゾールー 3 (2H) オン（以下、製造中間体 1 1と称する。）または 6 （プロ モメチル）—3— (メトキシメトキシ）— 1, 2—ベンズィソォキサゾール (以下、製造中間 体 1—2と称する。）を 3— — [4— (シクロペンチルォキシ）—2 ヒドロキシベンゾィ ル] 2—ヒドロキシフヱ-ル}プロピオン酸メチルエステル（以下、製造中間体 2と称 する。）と反応させることにより製造される（特許文献 1)。
しかし、製造中間体 1—1および製造中間体 1—2は、いずれも、（a)油状物である、 (b)純度および安定性が低!、、などの欠点を有する。
製造中間体 1—1および製造中間体 1—2の製造法は、いずれも、（c)シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、（d)収率が低い、（e)危険性 および有害性の高!、原料 (クロロメチルメチルエーテル)を使用する、などの欠点を有 する。
製造中間体 2の製造法は、（f)蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操 作が必要である、（g)非常に高価で、引火性および自己反応性を有する危険な試薬 (ジェチル =ァゾジカルボキシラートおよびジイソプロピル =ァゾジカルボキシラート などのァゾジカルボ二ルイ匕合物）を使用する、（h)煩雑な処理を必要とする塩化アル ミニゥムの廃液が大量に発生する、などの欠点を有する。
製造中間体 1 1または製造中間体 1 2を製造中間体 2と反応させることにより製 造される T— 5224中間体は、いずれも、（i)油状物である、（j)それらを単離するには シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、などの欠点を有 する。
製造中間体 1— 1、製造中間体 1—2および製造中間体 2を用いて、 T— 5224中間 体を製造する方法は、満足できるものではない。
製造中間体 2は、 2 ォキソ 2H—クロメンカルボン酸またはその塩力 製造する ことができる。 2—ォキソ 2H—クロメンカルボン酸またはその塩の製造法としては、 たとえば、（A) 6—メチル 2H クロメン一 2—オンをブロム化し、へキサメチレンテト ラミンと反応させた後、加水分解、次いで酸化する方法 (特許文献 2)； (B) p ヒドロ キシ安息香酸またはそのエステル力ゝら数工程で得られるケィ皮酸エステルを閉環す る方法 (非特許文献 2)； (C) p ヒドロキシ安息香酸またはそのエステルを閉環する 方法 (非特許文献 3)； (D) 3—ホルミル— 4—ヒドロキシ安息香酸およびマレイン酸を タネべナゲル (Knoevenagel)縮合に付した後、加熱脱炭酸する方法 (非特許文献 4) が知られている。
しかし、製造法 (A)は、（k)煩雑な操作が必要である、（1)試薬の種類が多ぐ高価 である、などの欠点を有する。
製造法 (B)は、（m)閉環反応が高温である、（n)工程数が多い、（o)試薬の種類が 多ぐ高価である、などの欠点を有する。
製造法 (C)は、（p)低収率である、などの欠点を有する。 製造法 (D)は、（q)出発物質が高価である、（r)脱炭酸反応が高温である、などの 欠点を有する。
2 ォキソ 2H—クロメンカルボン酸またはその塩を工業的に製造する方法は、満 足できるものではない。
[0004] 特許文献 1：国際公開第 03Z042150号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z050082号パンフレット
非特許文献 1 :アルスリテイスリューム（Arthritis Rheum)、 2006年、第 54 (9)卷、 S232 非特許文献 2 :ケミカル'アンド'ファーマシューティカル'ブレチン（Chem. Pharm. Bull .)、 1994年、第 42卷、 p.2170-2173
非特許文献 3 :ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chem.)、 1951年 、第 16卷、 p.253-261
非特許文献 4:アナリジケミカ（ローマ）（Annali di Chimica (Rome) )、 1966年、第 56 (6 )卷、 p.700-716
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 人体に対して安全で環境負荷が少なぐかつ安価な原材料を用いて大量製造が可 能な T 5224の簡便な製造法が、強く望まれて 、る。
課題を解決するための手段
[0006] このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、
(1)一般式 [1]
[化 1]
Figure imgf000005_0001
「式中、 R1は、水素原子かつ R2は、アルコキシ基、または、 R1および R2は、一緒にな つて結合手を; R3は、シクロアルキル基かつ R4は、水素原子、または、 R3および R4は 、同一で水素原子もしくはアルキル基を示す。ただし、 R1が、水素原子かつ R2が、ァ ルコキシ基である場合、 R3は、シクロアルキル基かつ R4は、水素原子を示す。」で表 されるベンゾフエノン誘導体またはその塩が、製造中間体 2の製造において重要な製 造中間体であること；
(2)—般式 [la]
[化 2]
Figure imgf000006_0001
「式中、 R3aおよび R4aは、アルキル基を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導体を脱 アルキル化反応に付し、式 [lb]
[化 3]
Figure imgf000006_0002
で表されるベンゾフエノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、アルキル化 反応に付し、一般式 [lc]
[化 4]
Figure imgf000006_0003
「式中、 R3bは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導体またはそ の塩とした後、塩基の存在下、開環反応に付し、一般式 [Id]
[化 5]
Figure imgf000007_0001
「式中、 は、アルコキシ基を; Rdbは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾ フエノン誘導体またはその塩とし、次いで、還元反応に付すことにより、一般式 [2] [化 6]
Figure imgf000007_0002
「式中、 および Rdbは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導 体またはその塩を簡便に製造できること；
(3)—般式 [3]
[化 7]
Figure imgf000007_0003
「式中、 R5は、一つ以上の置換されていてもよいフエ-ル基で置換されているメチル 基または置換されていてもよい含酸素複素環式基を; Xは、ハロゲン原子を示す。」で 表される 6 （ノヽロメチル）—1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン誘導体 力 T— 5224の製造中間体として有用であること、とりわけ、 R5が、置換されていても よ 、トリフエニルメチルまたはテトラヒドロ 2H—ピラン 2—ィル基である化合物が、 (a)取り扱い容易な固体で、（b)純度および安定性が高ぐ（c)シリカゲルカラムクロ マトグラフィーなどの煩雑な操作を用いることなく製造され、（d)高収率で製造され、 ( e)人体に対して安全で、（g)環境負荷が少なぐ（h)安価な原材料を用いて大量製 造が可能であり、これまで知られていた製造中間体 1 1および製造中間体 1 2より ち優れていること；
(4) 6—メチルー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 オールの 2位を一つ以上の置 換されて!/、てもよ!/、フエ-ル基で置換されて!、るメチル基または置換されて 、てもよ い含酸素複素環式基で保護し、一般式 [4]
[化 8]
Figure imgf000008_0001
「式中、 R5は、前記と同様の意味を有する。」で表される 6—メチルー 1, 2 べンズィ ソォキサゾールー 3 (2H)—オン誘導体とした後、ハロゲンィ匕することにより、一般式 [ 3]
[化 9]
Figure imgf000008_0002
「式中、 R5および Xは、前記と同様の意味を有する。」で表される 6— (ノヽロメチル）—1 , 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン誘導体を簡便に製造できること； (5)—般式 [5]
[化 10]
6 Η0ΥΎ"0Η
R o2c ^ [5]
「式中、 R6は、アルキル基を示す。」で表される（ヒドロキシメチル)安息香酸エステル 誘導体またはその塩をヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させ、式 [6] [化 11]
Figure imgf000009_0001
で表される（ヒドロキシメチル)ベンズヒドロキサム酸誘導体またはその塩とし、次いで、 ハロゲン化チォニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付し、一般 式 [7]
[化 12]
Figure imgf000009_0002
「式中、 Xは、前記と同様の意味を有する。」で表される 6 （ノヽロメチル）—1, 2 べ ンズイソォキサゾール 3 オール誘導体またはその塩とした後、その 2位を一つ以 上の置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、るメチル基または置換されて！ヽ てもよい含酸素複素環式基で保護することにより、一般式 [3]
[化 13]
Figure imgf000009_0003
「式中、 R5および Xは、前記と同様の意味を有する。」で表される 6— (ノヽロメチル）―] , 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン誘導体を簡便に製造できること；
(6)—般式 [2]の化合物またはその塩および一般式 [3]の化合物から製造される T 5224中間体力 取り扱 、容易な固体であること；
(7)—般式 [8]
[化 14]
Figure imgf000009_0004
で表されるメチル 2H クロメンー 2 オンを二酸化マンガンで酸化し、一般式 [9] [化 15]
Figure imgf000010_0001
で表される 2—ォキソ 2H—クロメンカルバルデヒドとした後、亜ハロゲン酸塩で酸化 することにより、一般式 [10]
[化 16]
Figure imgf000010_0002
で表される 2—ォキソ 2H—クロメンカルボン酸またはその塩を簡便に製造できるこ と、とりわけ、一般式 [8]の化合物を硫酸および水の存在下、二酸化マンガンで酸ィ匕 することにより、高収率で一般式 [9]の化合物を製造できること、副生物であるマンガ ンが反応溶媒に溶解しているため、マンガンを除去するために特別な操作を必要と しないこと、さらに、一般式 [9]の化合物を単離することなぐ簡便な操作で高純度の 一般式 [10]の化合物またはその塩を製造できること；
を見出し、本発明を完成させた。
発明の効果
本発明の化合物および本発明の製造法により、 T— 5224を簡便に、かつ、工業的 スケーノレで製造できる。
本発明の製造法は、（1)蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な精製操作 を必要としない、（2)危険性および有害性を有する危険な試薬 (ジェチル =ァゾジ力 ルボキシレートおよびジイソプロピル =ァゾジカルボキシレートなどのァゾジカルボ二 ル化合物、クロロメチルメチルエーテル)を使用しない、（3)反応操作が簡便である、 などの特徴を有している。すなわち、本発明の製造法は、人体に対して安全で環境 負荷が少なぐ大量製造が可能な T— 5224の簡便な製造法として有用である。 本発明化合物は、（1)取り扱い容易な固体で、（2)高純度で安定性が高ぐ（3)シ リカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作を用いることなく製造され、（4)高 収率で製造され、（5)人体に対して安全で、環境負荷が少なぐかつ安価な原材料 を用いて大量製造が可能である。
本発明化合物を用いることにより、 T— 5224を簡便に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原 子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ 口ピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチル、 tert ブチルおよびペンチルなどの直 鎖状または分枝鎖状の C アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプ
1 -6
口ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルなどの C シクロアルキ
3-8
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシおよびイソべ ンチルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシ基を；アルキルス
1 - 6
ルホ-ルォキシ基とは、たとえば、メチルスルホ -ルォキシ、トリフルォロメチルスルホ
-ルォキシおよびェチルスルホ -ルォキシなどの C アルキルスルホ -ルォキシ基
1 -6
を；ァリールスルホ-ルォキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホ-ルォキシおよびト ルエンスルホ-ルォキシなどの基を意味する。
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルキルスルホ-ルォキシ基およびァリ 一ルスルホ -ルォキシ基などが挙げられる。
[0009] の「一つ以上の置換されて!、てもよ!/、フエ-ル基で置換されて!、るメチル基」とは 、フエ-ル基がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基など力 選ば れる一つ以上の基で置換されて 、てもよ 、ベンジル、ジフエ-ルメチルならびにトリフ エルメチル基を意味する。
R5の「置換されていてもよい含酸素複素環式基」とは、ハロゲン原子、アルキル基 およびアルコキシ基など力 選ばれる一つ以上の基で置換されて 、てもよ 、テトラヒ ドロ 2H—ピラン一 2—ィルならびにテトラヒドロ 2H—フラン 2—ィルなどの該環 を形成する異項原子として酸素原子を含む複素環式基を意味する。
[0010] 一般式 [1]で表される化合物またはその塩において、好ましい化合物としては、以 下の化合物が挙げられる。 R1が、水素原子かつ R2が、メトキシ基またはエトキシ基である化合物、ならびに、 R1 および R2が、一緒になつて結合手である化合物が好ましい。 R1が、水素原子かつ R2 力 メトキシ基である化合物、ならびに、 R1および R2が、一緒になつて結合手である 化合物がより好ましい。
R3および R4が、同一で水素原子、メチル基またはェチル基である化合物、ならびに 、 R3が、シクロアルキル基かつ R4力 水素原子である化合物が好ましい。 R3および R4 力 同一で水素原子またはメチル基である化合物、ならびに、 R3が、シクロペンチル 基かつ R4が、水素原子である化合物がより好ま U、。
R1が、水素原子かつ R2が、アルコキシ基である場合、 R3が、シクロアルキル基かつ R4が、水素原子である化合物が好ましい。 R1が、水素原子かつ R2が、メトキシ基また はエトキシ基である場合、 R3が、シクロペンチル基かつ R4が、水素原子である化合物 力 り好ましい。
一般式 [1]で表される化合物またはその塩において、好ましい塩としては、ナトリウ ム塩が挙げられる。
[0011] 一般式 [2]の化合物またはその塩の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げ られる。
一般式 [la]の化合物の R3aおよび R4a力 同一で、アルキル基;一般式 [lc]および [Id]の化合物の R3b力 シクロアルキル基；一般式 [Id]の化合物の R2a力 アルコキ シ基である化合物を用いる製造法が好ま 、。
一般式 [la]の化合物の R3aおよび R4aが、同一で、メチル基またはェチル基;一般 式 [ lc]および [ Id]の化合物の R3bが、シクロペンチル基；一般式 [Id]の化合物の R 2aが、メトキシ基またはエトキシ基である化合物を用いる製造法がより好ま 、。
一般式 [la]の化合物の R3aおよび R4a力 同一で、メチル基;一般式 [lc]および [1 d]の化合物の R3b力 シクロペンチル基;一般式 [Id]の化合物の R2a力 メトキシ基で ある化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
[0012] 一般式 [3]で表される化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が 挙げられる。
R5が、置換されて 、てもよ 、トリフエニルメチルまたはテトラヒドロ 2H—ピラン一 2 ーィル基である化合物が好ましぐ置換されて 、てもよ 、トリフエ-ルメチル基である 化合物がより好ましぐハロゲン原子またはメトキシ基で置換されていてもよいトリフエ -ルメチル基である化合物がさらに好ましぐトリフエニルメチル基である化合物がより さらに好ましい。
Xが、塩素原子または臭素原子である化合物が好まし 、。
[0013] 一般式 [3]の化合物の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
R5が、置換されて 、てもよ 、トリフエニルメチルまたはテトラヒドロ 2H—ピラン一 2 —ィル基である化合物を用いる製造法が好ましぐ置換されて 、てもよ 、トリフエ-ル メチル基である化合物を用いる製造法がより好ましぐハロゲン原子またはメトキシ基 で置換されて 、てもよ 、トリフ ニルメチル基である化合物を用いる製造法がさらに好 ましぐトリフエ-ルメチル基である化合物を用いる製造法がよりさらに好ましい。 Xが、 塩素原子または臭素原子である化合物を用いる製造法が好ましい。
[0014] 一般式 [10]の化合物またはその塩の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げ られる。
一般式 [8]の化合物を硫酸および水の存在下、二酸ィ匕マンガンで酸ィ匕し、一般式 [ 9]の化合物とした後、亜ハロゲン酸塩で酸ィ匕する製造法が好ま 、。
使用される二酸化マンガンが、活性二酸ィ匕マンガンである製造法が好ま U、。
硫酸および水に対する硫酸の濃度力 10〜99% (w/w)である製造法が好ましぐ 35 〜75% (w/w)である製造法がより好ましぐ 45〜65% (w/w)である製造法がさらに好 ましい。
一般式 [ 8 ]の化合物が、 6 メチル 2H—クロメン 2 オンまたは 7 メチル 2 H クロメン一 2—オンである製造法が好ましく、 6 -メチル 2 ォキソ 2H クロメ ンである製造法がより好ま 、。
一般式 [9]の化合物は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に進む ことが好ましい。
[0015] 一般式 [10]の化合物またはその塩の結晶を単離する方法において、メチルイソブ チルケトンなどのケトン類および水の混合溶媒、メタノールなどのアルコール類およ び水の混合溶媒またはジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類および水の混合溶 媒から晶祈させる方法が好ましぐメタノールおよび水の混合溶媒またはジメチルス ルホキシドおよび水の混合溶媒から晶析させる方法がより好ましい。
[0016] T— 5224中間体の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
一般式 [2]の化合物の R2a力 アルコキシ基、 R3bが、シクロアルキル基;一般式 [3] の化合物の R5が、置換されて 、てもよ 、トリフエ-ルメチルまたはテトラヒドロ 2H— ピラン— 2—ィル基である化合物を用いる製造法が好ま U、。
一般式 [2]の化合物の R2a力 メトキシ基またはエトキシ基、 R3bが、シクロペンチル 基；一般式 [3]の化合物の R5が、置換されて!、てもよ 、トリフエ-ルメチル基である化 合物を用いる製造法がより好まし 、。
一般式 [2]の化合物の R2a力 メトキシ基、 R3bが、シクロペンチル基;一般式 [3]の 化合物の R5力 トリフエ-ルメチル基である化合物を用いる製造法がさらに好ま 、。 一般式 [3]の化合物の Xが、塩素原子または臭素原子である化合物を用いる製造 法が好ましい。
[0017] 次に、本発明の製造法について説明する。
[製造法 1]
Figure imgf000014_0001
[0018] (1 - 1)
式 [ lb]の化合物またはその塩は、一般式 [la]の化合物を脱アルキル化反応に付 すこと〖こより製造することができる。
この反応は、たとえば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス（ Protective Groups In Organic Synthesis)、ティ' ~~ 'ダブリュ' ~~ ·グリ ~~ン (T.W.Greene) 著、ジョン'ゥイリ一'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons INC.) , 1999年、第 3版、 p.2 49 276に記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
[0019] この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類； ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホ ノレム、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲンィ匕 炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルお よびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド などのスルホキシド類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類； 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミドおよび N, N ジメチルァセトアミドなどの アミド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、 2—プロ パノールおよび 2—メチルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ならびにァセトニ トリルなどの-トリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して 使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類および芳香族炭化水素類の混合溶 媒が挙げられ、 1ーメチルー 2—ピロリドンおよびトルエンの混合溶媒がより好ましい。 溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [la]の化合物に対して 、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0020] この反応に使用される脱アルキル化剤としては、たとえば、鉱酸および有機塩基か らなる塩が挙げられる。鉱酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素 酸などが挙げられる。有機塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチル ァミンおよびピリジンなどが挙げられる。好ましい脱アルキル化剤としては、鉱酸およ びピリジン力 なる塩が挙げられ、塩酸およびピリジン力 なる塩が好ましい。塩の使 用量は、一般式 [la]の化合物に対して、 2〜10倍モル、より好ましくは、 4〜10倍モル である。
また、鉱酸および有機塩基からなる塩は、反応系内で生成させてもよい。鉱酸の使 用量は一般式 [la]の化合物に対して、 2〜10倍モル、より好ましくは、 4〜10倍モル である。有機塩基の使用量は一般式 [la]の化合物に対して、 2〜10倍モル、より好ま しくは、 4〜10倍モルである。
[0021] 反応温度は、特に限定されないが、 150〜250°C、好ましくは、 180〜220°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 24時 間である。
[0022] このようにして得られた式 [lb]の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の 反応に用いてもよい。
[0023] (1 - 2)
一般式 [lc]の化合物またはその塩は、塩基の存在下、式 [lb]の化合物またはそ の塩を一般式 [11]の化合物とアルキル化反応に付すことにより製造することができる 一般式 [11]の化合物として、たとえば、シクロペンチルブロミドなどが市販されてい る。
[0024] この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素 類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジェ チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類； 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N , N—ジメチルホルムアミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；アセトン および 2—ブタノンなどのケトン類；ならびに塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ 口エタン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが 挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶 媒としては、アミド類が挙げられ、 N, N—ジメチルホルムアミドがより好ましい。溶媒の 使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式 [lb]の化合物またはその塩に対し て、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0025] この反応に使用される塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァ ミンおよびピリジンなどの有機塩基;水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；な らびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる 。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸 塩が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、式 [lb]の化合物また はその塩に対して、 0.5〜20倍モル、好ましくは、 0.5〜5倍モルである。
[0026] この反応に使用される一般式 [11]の化合物の使用量は、式 [lb]の化合物または その塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0027] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜120°C、好ましくは、 50〜120°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 24時 間である。
[0028] このようにして得られた一般式 [lc]の化合物またはその塩は、単離精製することも できるが、単離せずに次の反応に用いることが好ま 、。
[0029] (1 - 3)
一般式 [Id]の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式 [lc]の化合物また はその塩を開環反応に付すことにより製造することができる。
[0030] この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素 類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジェ チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチル などのエステル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール 、 2 プロパノールおよび 2—メチル 2—プロパノールなどのアルコール類；ァセトニ トリルなどの-トリル類； 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミドおよ び N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ならびに塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口エタン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 好ま 、溶媒としては、アルコール類および芳香族炭化水素類の混合溶媒が挙げら れ、メタノールおよびトルエンの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限 定されないが、好ましくは、一般式 [lc]の化合物またはその塩に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0031] この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド、カリウム = tert ブトキシドおよびナトリウム = tert ブトキシドなどの金属アル コキシドなどが挙げられる。好ましい塩基としては、ナトリウムメトキシドおよびナトリウム エトキシドが挙げられ、ナトリウムメトキシドがより好ましい。塩基の使用量は、一般式 [ lc]の化合物またはその塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルである。 塩基は、有機溶媒に溶解して使用してもよい。使用される塩基がナトリウムメトキシド である場合、メタノールに溶解して使用することが好ましい。使用される塩基がナトリウ ムエトキシドである場合、エタノールに溶解して使用することが好まし 、。
[0032] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜100°C、好ましくは、 30〜80°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 24時 間である。
[0033] このようにして得られた一般式 [Id]の化合物またはその塩は、ナトリウム塩として単 離することが好ま U、が、単離せずにそのまま次の反応に用いてもょ 、。
[0034] (1 -4)
一般式 [2]の化合物またはその塩は、一般式 [Id]の化合物またはその塩を還元 反応に付すことにより製造することができる。
還元反応としては、たとえば、水素源存在下、触媒を用いる接触水素添加反応など が挙げられる。
[0035] この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチル ー2—プロパノールなどのアルコール類； 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N—ジメチ ルホルムアミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口 ホノレム、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン 化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキ サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ ールジメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；酢 酸などのカルボン酸類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種 以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類、ケトン類および エーテル類力 選ばれる一種以上の溶媒ならびに水の混合溶媒が挙げられ、 2—プ ロバノールおよび水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されない 力 好ましくは、一般式 [Id]の化合物またはその塩に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より 好ましくは、 1〜 15倍量 (v/w)である。
[0036] この反応に使用される触媒としては、たとえば、パラジウム炭素、塩化パラジウム、 酢酸パラジウムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒；ラネーニッケルなどの-ッ ケル触媒;ならびに酸ィ匕白金などが挙げられる。触媒の使用量は、一般式 [Id]の化 合物またはその塩に対して、 0.01〜1倍量 (w/w)、好ましくは 0.01〜0.5倍量 (w/w)で ある。
[0037] この反応に使用される水素源としては、たとえば、水素；ギ酸;ギ酸ナトリウムおよび ギ酸アンモ-ゥムなどのギ酸塩;ならびに次亜リン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ま しい水素源としては、水素、ギ酸およびギ酸塩が挙げられ、ギ酸およびギ酸塩がより 好ましぐギ酸、ギ酸ナトリウムおよびギ酸アンモニゥムがさらに好ましい。
[0038] 水素源としてギ酸およびギ酸塩を使用する場合、ギ酸およびギ酸塩の使用量は、 一般式 [Id]の化合物またはその塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モル である。
[0039] 水素源として水素を使用する場合、水素圧は、 1〜30気圧、好ましくは 1〜10気圧で ある。
[0040] さらに、この反応は、副生成物を抑制するために酸を添加することが好ましい。酸と しては、酢酸およびギ酸などの有機酸ならびに塩酸および硫酸などの鉱酸などが挙 げられる。酸の使用量は、一般式 [Id]の化合物またはその塩に対して、 1〜20倍モ ル、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0041] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜100°C、好ましくは、 30〜80°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 24時 間である。
[0042] [製造法 2]
Figure imgf000019_0001
「式中、 R5および Xは、前記と同様の意味を有する。」 [0043] (2- 1)
一般式 [4]の化合物は、式 [ 12]の化合物またはその塩の 2位を一つ以上の置換さ れて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、るメチル基または置換されて 、てもよ！/、含 酸素複素環式基で保護することにより製造することができる。
式 [12]の化合物またはその塩は、たとえば、国際公開第 03Z042150号パンフレ ットまたは米国特許出願公開第 2005Z0143434号明細書に記載の方法などによ つて製造することができる。さらに、式 [12]の化合物またはその塩は、後述する製造 法 Aにより製造することもできる。
[0044] R5が、置換されていてもよいトリフエニルメチル基である場合、一般式 [4]の化合物 は、たとえば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups In Organic Synthesis)、ティー'ダブリュー'グリーン (T.W.Greene)、ジョン'ゥ イリ一'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons INC.) , 1999年、第 3版、 p.86— 113、 573 - 586に記載の方法などによって製造することができる。
具体的には、たとえば、式 [12]の化合物またはその塩を塩基の存在下、トリフエ- ルメチルハライド類と反応させることにより製造することができる。
[0045] この反応で用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァ ミン、ピリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機塩基;ならびに炭酸カリウムおよ び炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。好まし 、塩基としては 、有機塩基が挙げられ、ピリジンがより好ましい。塩基の使用量は、式 [12]の化合物 またはその塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルである。
[0046] この反応で用いられるトリフエ-ルメチルノヽライド類としては、たとえば、トリフエニル メチルクロリド、トリフエ-ルメチルブロミド、（4ーメトキシフエ-ル）ジフエ-ルメチルク 口リド、（4, 4， 一ジメトキシフエ-ル）フエ-ルメチルクロリドおよび 2—クロ口フエ-ルジ フエ-ルメチルクロリドなどが挙げられ、トリフエ-ルメチルクロリドおよびトリフエ-ルメ チルブ口ミドが好ましぐトリフエ-ルメチルクロリドがより好ましい。トリフエ-ルメチル ハライド類の使用量は、式 [12]の化合物またはその塩に対して、 1〜10倍モル、好ま しくは、 1〜3倍モルである。
[0047] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ァセトニトリルなどの-トリル類；ベンゼン、トルエン、キシレ ンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソ ール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエー テルなどのエーテル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ク ロロホルム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭 化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類； N, N ジ メチルホルムアミドおよび N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用しても よい。好ましい溶媒としては、ハロゲンィ匕炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより 好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式 [12]の化合物また はその塩に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0048] 反応温度は、特に限定されないが、 50〜150°C、好ましくは、 30〜100°Cである 反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0049] R5が、置換されていてもよいテトラヒドロー 2H ピラン一 2—ィル基である場合、一 般式 [4]の化合物は、たとえば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シン セシス (Protective Groups In Organic Synthesis)、ティー'ダブリュー'グリーン (T.W. Greene)、ジョン'ウィリ^ ~ ·アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons INC.) , 1999年、第 3 版、 p.27— 58、 249— 280に記載の方法などによって製造することができる。
具体的には、たとえば、式 [12]の化合物またはその塩を触媒の存在下、ジヒドロピ ラン類と反応させること〖こより製造することができる。
[0050] この反応で用いられる触媒としては、たとえば、塩化水素、硫酸および p トルエン スルホン酸などの酸；ならびに ρ—トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム、トリフエ-ルホスフ イン臭化水素酸塩、塩化銅 (1)、硫酸アルミニウムおよびゼォライトなどの塩などが挙 げられる。好ましい触媒としては、塩が挙げられ、 p—トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 力 り好ましい。触媒の使用量は、式 [12]の化合物またはその塩に対して、 0.01〜1 0倍モル、好ましくは、 0.01〜3倍モルである。 [0051] この反応で用いられるジヒドロピラン類としては、たとえば、 3, 4ージヒドロー 2H ピ ラン、 3, 4 ジヒドロー 2—メトキシー 2H ピランおよび 5, 6 ジヒドロー 4ーメトキシ — 2H ピランなどが挙げられ、 3, 4 ジヒドロ一 2H ピランが好ましい。ジヒドロビラ ン類の使用量は、式 [12]の化合物またはその塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは 、 1〜5倍モルである。
[0052] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族 炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコールジメチル エーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチ ル、酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの-トリル類； N, N ジメチルホルムアミドおよび N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；なら びにクロ口ホルム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲ ン化炭化水素類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒と しては、ハロゲンィ匕炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使 用量は、特に限定されないが、好ましくは、式 [12]の化合物またはその塩に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0053] 反応温度は、特に限定されないが、 50〜100°C、好ましくは、 30〜50°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0054] このようにして得られた一般式 [4]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用 いてもよい。
[0055] (2- 2)
一般式 [3]の化合物は、一般式 [4]の化合物をハロゲンィ匕することにより製造する ことができる。
[0056] この反応で用いられるハロゲン化剤としては、芳香族化合物のアルキル側鎖のハロ ゲンィ匕に使用可能なハロゲン化剤であれば特に限定されないが、たとえば、塩素、 臭素およびヨウ素などのハロゲン単体； N—クロロスクシンイミド、 N ブロモスクシンィ ミド、 N クロロフタルイミドおよび N ブロモフタルイミドなどのイミド類； 1, 3 ジブ口 モー 5, 5—ジメチルヒダントインおよび 1, 3—ジクロロー 5, 5—ジメチルヒダントインな どのヒダントイン類；ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。好まし!/、ノヽロゲン化剤 としては、イミド類が挙げられ、 N—ブロモスクシンイミドがより好ましい。ハロゲン化剤 の使用量は、特に限定されないが、一般式 [4]の化合物に対して、 1倍モル以上、好 ましくは、 1〜3倍モルである。
[0057] この反応は、ラジカル発生剤の存在下で行うことが好ましい。ラジカル発生剤として は、慣用のラジカル発生剤であれば特に限定されないが、たとえば、ジ tert—ブチル ペルォキシド、ジ tert—ァミルペルォキシドおよびジ（2—メチルー 2—ペンチル）ぺ ルォキシドなどのジアルキルペルォキシド類；ジベンゾィルペルォキシド、ジクミルぺ ルォキシドおよびジフタロイルペルォキシドなどのジァシルペルォキシド類； tert—ブ チルヒドロペルォキシドおよびクミルヒドロペルォキシドなどのアルキルヒドロペルォキ シド類;過安息香酸、モノペルォキシフタル酸、過ギ酸および過酢酸などの過カルボ ン酸類;過硫酸などの無機酸のペルォキソ化合物；ならびに 2, 2'ーァゾビスイソブチ 口-トリル、 2, 2，一ァゾビス（2, 4—ジメチルバレ口-トリル）、 2, 2，一ァゾビス（2—メ チルブチ口-トリル）、 2, 2，一ァゾビスイソバレロ-トリル、 1, 1，一ァゾビス（シクロへ キサンカルボ-トリル）、 2, 2'—ァゾビス（4—メトキシ一 2, 4—ジメチルバレ口-トリル )、 2, 2，ーァゾビス（2—アミジノプロパン）二塩酸塩およびジメチル = 2, 2，一ァゾビ スイソプチラートなどの有機ァゾィ匕合物などが挙げられる。好ま 、ラジカル発生剤と しては、有機ァゾ化合物が挙げられ、 2, 2，—ァゾビスイソブチ口-トリル、 2, 2，—ァ ゾビス（2, 4—ジメチルバレ口-トリル）および 2, 2'—ァゾビス（4—メトキシ一 2, 4— ジメチルバレ口-トリル）がより好ましい。ラジカル発生剤の使用量は、特に限定され ないが、一般式 [4]の化合物に対して、 0.01倍モル以上、好ましくは、 0.05〜1倍モル である。
[0058] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、へキサン、シクロへキサンおよびヘプタンなどの脂肪族炭化 水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコールジメチルエー テルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ならびにクロ口ホルム、塩化メチレ ン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げら れ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エステル類およびノヽ ロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンおよびクロ口ベンゼンがより好まし 、。 溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [4]の化合物に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0059] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0060] この反応では、一般式 [4]の化合物のメチル基がジハロンゲン化およびトリハロゲン 化された化合物が副生する場合がある。その場合には、たとえば、シンセシス (Synth esis)、 2001年、第 14卷、 p.2078— 2080などに記載の方法、具体的には、たとえば、塩 基の存在下、ホスホン酸ジアルキルエステルを作用させることにより、メチル基がジハ ロンゲンィ匕およびトリハロゲン化されたィ匕合物を一般式 [3]の化合物へ変換すること ができる。
[0061] この反応で用いられる塩基としては、たとえば、トリェチルァミンおよび N, N—ジィ ソプロピルェチルァミンなどの有機塩基;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リ チウム、水酸ィ匕セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類 金属の水酸ィ匕物；ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸バリウムなどのァ ルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩などが挙げられる。好ま Uヽ塩基として は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムがより好 ましい。塩基の使用量は、一般式 [4]の化合物に対して、 0.5倍モル以上、好ましくは 、 0.5〜10倍モルである。
[0062] この反応で用いられるホスホン酸ジアルキルエステルとしては、たとえば、ホスホン 酸ジメチルエステル、ホスホン酸ジェチルエステル、ホスホン酸ジイソプロピルエステ ルおよびホスホン酸ジブチルエステルなどが挙げられ、ホスホン酸ジメチルエステル およびホスホン酸ジェチルエステルが好まし 、。ホスホン酸ジアルキルエステルの使 用量は、一般式 [4]の化合物に対して、 0.5倍モル以上、好ましくは、 0.5〜10倍モル である。 [0063] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコ ールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル 類；ならびに塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ベンゼンおよ びジクロ口ベンゼンなどのハロゲンィ匕炭化水素類などが挙げられ、これらは、混合し て使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲンィ匕炭化水素類が挙げられ、塩化メ チレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [ 4]の化合物に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜20倍量 (v/w)である。
[0064] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 1〜50時間、好ましくは、 1〜24時間である。
[0065] [製造法 3]
Figure imgf000025_0001
「式中、 R5、 R6および Xは、前記と同様の意味を有する。」
一般式 [5]の化合物またはその塩として、たとえば、 2 ヒドロキシー 4 （ヒドロキシ メチル)安息香酸メチルエステルが知られている。また、一般式 [5]の化合物または その塩は、たとえば、国際公開第 2004Z113281号パンフレットまたは日本国特許 第 3197011号公報に記載の方法などによって製造することができる。
さらに、一般式 [5]の化合物またはその塩は、後述する製造法 Bにより製造すること ちでさる。
[0066] (3- 1)
式 [6]の化合物またはその塩は、一般式 [5]の化合物またはその塩を塩基の存在 下または不存在下、ヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させることにより製造するこ とがでさる。
[0067] この反応で用いられるヒドロキシルァミンまたはその塩としては、たとえば、ヒドロキシ ルァミン、硫酸ヒドロキシルァミン、塩酸ヒドロキシルァミンおよびシユウ酸ヒドロキシル ァミンなどが挙げられ、塩酸ヒドロキシルァミンが好ましい。ヒドロキシルァミンまたはそ の塩は、水およびメタノールなどの溶媒に溶解して使用してもよい。ヒドロキシルァミン またはその塩の使用量は、一般式 [5]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以 上、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0068] この反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、たとえば、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕セシウムおよび水酸化バリウムな どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸ィ匕物;炭酸水素ナトリウムおよび炭 酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよ び炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩;アルミン酸ナト リウムおよびアルミン酸カリウムなどのアルミン酸ィ匕合物；ならびにナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドおよびカリウム tert—ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙 げられ、これらは、 2種以上を混合して用いてもよい。また、塩基は、必要に応じて、 水およびメタノールなどの溶媒に溶解して使用してもよい。好ましい塩基としては、金 属アルコキシドが挙げられ、ナトリウムメトキシドがより好ましい。使用される塩基がナト リウムメトキシドである場合、メタノール溶液として使用することが好ましい。塩基の使 用量は、一般式 [5]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上、好ましくは、 1〜 10倍モノレである。
[0069] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族 炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコールジメチル エーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホル ム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素 類；メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノールおよびブタノールなどの アルコール類； N, N—ジメチルホルムアミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどの アミド類;ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶 媒としては、アルコール類が挙げられ、メタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、 特に限定されないが、好ましくは、一般式 [5]の化合物またはその塩に対して、 1〜5 0倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0070] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0071] このようにして得られた式 [6]の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の 反応に用いてもよいが、単離することが好ましい。
[0072] (3- 2)
一般式 [13]の化合物またはその塩は、式 [6]の化合物またはその塩をハロゲンィ匕 チォニルと反応させることにより製造することができる。
[0073] この反応で用いられるハロゲン化チォニルとしては、たとえば、塩ィ匕チォニルおよび 臭化チォニルなどが挙げられ、塩ィ匕チォ-ルが好ましい。ハロゲンィ匕チォ-ルの使 用量は、式 [6]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上、好ましくは、 1〜10倍 モルである。
[0074] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族 炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコールジメチル エーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホル ム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素 類;ならびにスルホランなどが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい 溶媒としては、ハロゲンィ匕炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒 の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式 [6]の化合物またはその塩に対し て、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜 15倍量 (v/w)である。
[0075] この反応は、触媒の存在下で行うことが好ましい。触媒としては、たとえば、 N, N— ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。触媒の使用量は、式 [6]の化合物またはそ の塩に対して、 0.001〜1倍モルであればよぐ好ましくは、 0.01〜0.5倍モルである。
[0076] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜100°C、好ましくは、 0〜50°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。 [0077] このようにして得られた一般式 [13]の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま 次の反応に用いることが好まし 、。
[0078] (3- 3)
一般式 [7]の化合物またはその塩は、一般式 [13]の化合物またはその塩をハロゲ ン化チォニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付すことにより製 造することができる。
[0079] この反応で用いられるハロゲン化チォニルとしては、たとえば、塩ィ匕チォニルおよび 臭化チォニルなどが挙げられ、塩ィ匕チォ-ルが好ましい。ハロゲンィ匕チォ-ルの使 用量は、一般式 [13]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上、好ましくは、 1 〜 10倍モノレである。
[0080] この反応で用いられる塩基としては、たとえば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリンおよび 1, 8 —ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデク一 7—ェン（DBU)などの有機塩基；ならびに水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基な どが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ピリジンがより好まし い。塩基の使用量は、一般式 [13]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上、 好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0081] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族 炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコールジメチル エーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホル ム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素 類;ならびにスルホランなどが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい 溶媒としては、ハロゲンィ匕炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒 の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [13]の化合物またはその塩 に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0082] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜100°C、好ましくは、 0〜50°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0083] このようにして得られた一般式 [7]の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま 次の反応に用いることが好まし 、。
[0084] (3 -4)
一般式 [3]の化合物は、一般式 [7]の化合物またはその塩の 2位を一つ以上の置 換されて!/、てもよ!/、フエ-ル基で置換されて!、るメチル基または置換されて 、てもよ い含酸素複素環式基で保護することにより製造することができる。この反応は、製造 法（2— 1)に準じて行えばよい。
[0085] [製造法 4]
Figure imgf000029_0001
[8] [9] [1 0]
[0086] (4- 1)
一般式 [9]の化合物は、一般式 [8]の化合物を硫酸および水の存在下、二酸化マ ンガンで酸ィ匕することにより製造することができる。
一般式 [8]の化合物として、たとえば、 6—メチルー 2H—クロメンー2—オンなどが 市販されている。
[0087] この反応で使用される硫酸および水の使用量は、特に限定されないが、好ましくは 、一般式 [8]の化合物に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 3〜15倍量 (v/w) である。硫酸および水に対する硫酸の濃度は、好ましくは、 10〜99% (w/w)、より好ま しくは、 35〜75% (w/w)、さらに好ましくは、 45〜65% (w/w)である。
[0088] 反応に影響を及ぼさな 、溶媒を添加してもよ 、。溶媒としては、反応に影響を及ぼ さないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロ口ホルムおよ びジクロロェタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類；ならびにクロ口ベンゼンおよび ジクロロベンゼンなどの芳香族ハロゲンィ匕炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒 は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族ハロゲン化炭化水素類 が挙げられ、クロ口ベンゼンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、 好ましくは、一般式 [8]の化合物に対して、 0.1〜10倍量 (v/w)、より好ましくは、 0.5〜 3倍量 (v/w)である。
[0089] この反応で使用される二酸ィ匕マンガンとしては、特に限定されないが、活性二酸ィ匕 マンガンが好ましい。活性二酸ィ匕マンガンは、たとえば、硫酸マンガンと過マンガン 酸カリウムを反応させる公知の方法などにより得ることができる。また、市販されている 活性二酸ィ匕マンガンを使用することもでき、乾電池用途に大量に商業生産されてい るものをそのまま使用することもできる。
二酸化マンガンの使用量は、一般式 [8]の化合物に対して、 0.5〜10倍量 (w/w)、 より好ましくは、 1〜3倍量 )でぁる。
二酸ィ匕マンガンは、一括で添加してもよいが、好ましくは、 2〜50分割で添加するこ と力 子ましく、 8〜20分割で添加することがさらに好ましい。
[0090] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜150°C、好ましくは、 50〜90°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時 間である。
[0091] このようにして得られた一般式 [9]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用 、ることが好まし!/、。
[0092] (4- 2)
一般式 [10]の化合物またはその塩は、一般式 [9]の化合物を亜ハロゲン酸塩で 酸ィ匕すること〖こより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどの脂肪 族ハロゲン化炭化水素類；クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどの芳香族ハロ ゲンィ匕炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエー テルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類； Ν,Ν—ジメチ ルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミドおよび 1—メチル— 2—ピロリドンなどのァ ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;メタノール、エタノール、プロパノ ール、 2—プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；アセトンおよび 2—ブ タノンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルな どのエステル類；-トロメタンおよび-トロベンゼンなどの-トロ化合物類；ベンゼン、ト ルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ならびに水などが挙げられ、これら の溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ケトン類、スルホキシド類 および水の混合溶媒が挙げられ、 2—ブタノン、ジメチルスルホキシドおよび水の混 合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [ 9]の化合物に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 3〜30倍量 (v/w)である。
[0093] この反応に用いられる亜ノヽロゲン酸塩としては、亜塩素酸塩、亜臭素酸塩および亜 ヨウ素酸塩が挙げられる。塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアル カリ金属塩ならびにカルシウムなどのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。具体的 には、亜塩素酸塩が好ましぐ亜塩素酸アルカリ金属塩がより好ましぐ亜塩素酸ナト リウムがさらに好ましい。これらの塩は、水溶液で使用してもよい。
亜ハロゲン酸塩の使用量は、一般式 [9]の化合物に対して 1倍モル以上あればよく 、好ましくは、 1〜2倍モルである。
[0094] この反応は、通常、ジメチルスルホキシド、スルファミン酸、過酸化水素および 2—メ チル一 2—ブテンなどカゝら選ばれる一種以上のハロゲン補捉剤の存在下で行うことが 好ましい。好ましいノヽロゲン補捉剤としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。 ハロゲン補捉剤の使用量は、一般式 [9]の化合物に対して 0.4倍量 (v/w)以上あれ ばよぐ好ましくは、 0.4〜4倍量 (v/w)である。
[0095] さらに、この反応は、酸または緩衝剤を添加して、酸性条件下で行うことが好ましぐ pH4.0〜7.0で行うことがさらに好ましい。酸としては、酢酸およびギ酸などの有機酸な らびに塩酸および硫酸などの鉱酸などが挙げられ、塩酸および硫酸などの鉱酸が好 ましぐ塩酸がより好ましい。緩衝剤としては、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸二 水素カリウムなどが挙げられる。
また、一般式 [9]の化合物を単離せずにこの反応に用いる場合、この反応は、塩基 を添カ卩して、 pH4.0〜7.0で行ってもよい。塩基としては、トリェチルァミンおよび N, N —ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水 酸化リチウム、水酸ィ匕セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアル力 リ土類金属の水酸ィ匕物；ならびにアンモニア水などが挙げられる。好ましい塩基とし ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニア水が挙げられ、アンモニア 水がより好ましい。
[0096] 反応温度は、特に限定されないが、 20〜120°C、好ましくは、 0〜50°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時 間である。
[0097] [製造法 5]
Figure imgf000032_0001
「式中、 Rdaおよび R4aは、前記と同様の意味を示す。」
一般式 [14]の化合物として、たとえば、 1, 3 ジメトキシベンゼンおよび 1, 3 ジ エトキシベンゼンなどが巿販されて 、る。
[0098] (5 - 1)
一般式 [la]の化合物は、酸の存在下、式 [10a]の化合物またはその塩を一般式 [ 14]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0099] この反応に使用される酸としては、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸な らびにメタンスルホン酸および五酸ィ匕ニリンの混合物などの強有機酸が挙げられ、メ タンスルホン酸および五酸化二リンの混合物がより好まし 、。メタンスルホン酸および 五酸ィ匕ニリンの混合物において、メタンスルホン酸の使用量は、式 [10a]の化合物ま たはその塩に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 2〜20倍量 (v/w)であり、五 酸化二リンの使用量は、式 [10a]の化合物またはその塩に対して、 0.5〜10倍モル、 より好ましくは、 0.5〜4倍モルである。
[0100] 反応に影響を及ぼさない溶媒を添加してもよい。溶媒としては、反応に影響を及ぼ さないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ニトロメタンおよび- トロベンゼンなどの-トロ化合物類;ならびに二硫ィ匕炭素などが挙げられ、これらの溶 媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン 化炭化水素類が挙げられ、クロ口ベンゼンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限 定されないが、好ましくは、式 [10a]の化合物またはその塩に対して、 0.05〜10倍量
(v/w)、より好ましくは、 0.1〜3倍量 )でぁる。
[0101] 一般式 [14]の化合物の使用量は、式 [10a]の化合物またはその塩に対して、 1〜
10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルである。
[0102] 反応温度は、特に限定されないが、 30〜150°C、好ましくは、 50〜100°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 24時 間である。
[0103] このようにして得られた一般式 [la]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に 用いてもよい。
[0104] (5 - 2)
一般式 [la]の化合物は、酸の存在下、式 [10a]の化合物またはその塩の反応性 誘導体を一般式 [14]の化合物とフリーデル ·クラフツ（Friedd- Crafts)反応に付すこ とにより製造することができる。
[0105] この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ベンゼンお よびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；へキサンおよびシクロへキサンな どの脂肪族炭化水素類；ニトロメタンおよび-トロベンゼンなどの-トロ化合物類；なら びに二硫ィ匕炭素などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用 してもよい。好ましい溶媒としては、ニトロ化合物類およびハロゲンィ匕炭化水素類が 挙げられ、ニトロメタンおよび塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限 定されないが、好ましくは、式 [10a]の化合物またはその塩に対して、 1〜50倍量 (v/ w)、より好ましくは、 1〜 15倍量 (v/w)である。
[0106] この反応に使用する式 [10a]の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、酸 ノ、ロゲンィ匕物または酸無水物が挙げられる。
式 [ 10a]の化合物またはその塩の酸ハロゲン化物または酸無水物は、式 [ 10a]の 化合物またはその塩を塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル、五塩化リン、無水酢酸および クロロギ酸ェチルエステルなどの活性化剤と反応に付すことにより製造することができ る。活性化剤の使用量は、式 [10a]の化合物またはその塩に対して、 1〜10倍モル、 好ましくは、 1〜3倍モルである。また、式 [10a]の化合物またはその塩の酸ハロゲン 化物を得る反応において、触媒として、 N, N ジメチルホルムアミドを式 [10a]の化 合物またはその塩に対して、 0.001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.5倍モルを添カロ してちよい。
[0107] この反応に使用される酸としては、四塩化スズ、塩ィ匕アルミニウム、三フッ化ホウ素 および塩ィ匕亜鉛などが挙げられる。酸の使用量は、式 [10a]の化合物またはその塩 に対して、 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0108] 一般式 [14]の化合物の使用量は、式 [10a]の化合物またはその塩に対して、 1〜
10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルである。
[0109] 反応温度は、特に限定されないが、 78〜100°C、好ましくは、 50〜70°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 10分間〜 24時 間である。
[0110] [製造法 6]
Figure imgf000034_0001
「式中、 R2a、 R3b、 R5および Xは、前記と同様の意味を示す。」
一般式 [20]の化合物またはその塩は、一般式 [2]の化合物またはその塩を一般 式 [3]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0111] 一般式 [20]の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式 [2]の化合物または その塩を一般式 [3]の化合物とアルキル化反応に付すことにより製造することができ る。
[0112] この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素 類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジェ チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類； 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N , N—ジメチルホルムアミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；アセトン および 2—ブタノンなどのケトン類；ならびに塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ 口エタン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが 挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶 媒としては、ケトン類が挙げられ、アセトンおよび 2—ブタノンがより好ましい。溶媒の 使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [2]の化合物またはその塩に対 して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0113] この反応に使用される塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァ ミンおよびピリジンなどの有機塩基;水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；な らびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる 。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸 塩が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物 またはその塩に対して、 0.5〜20倍モル、好ましくは、 0.5〜5倍モルである。
[0114] この反応に使用される一般式 [3]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物また はその塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0115] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜120°C、好ましくは、 50〜120°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 24時 間である。
[0116] 次に、本発明の製造に使用する式 [5]および式 [12]の化合物またはその塩の製 造法について説明する。これらの化合物は、自体公知の方法を組み合わせることに より製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
[0117] [製造法 A]
Figure imgf000035_0001
式 [15]の化合物またはその塩は、たとえば、国際公開第 03Z042150号パンフレ ットまたは米国特許出願公開第 2005Z0143434号明細書に記載の方法などによ つて製造することができる。
[0118] 式 [12]の化合物またはその塩は、式 [15]の化合物またはその塩をノヽロゲンィ匕チ ォニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付すことにより製造するこ とがでさる。
[0119] この反応で用いられるハロゲン化チォニルとしては、たとえば、塩ィ匕チォニルおよび 臭化チォニルなどが挙げられ、塩ィ匕チォ-ルが好ましい。ハロゲンィ匕チォ-ルの使 用量は、式 [15]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上、好ましくは、 1〜10 倍モルである。
[0120] この反応で用いられる塩基としては、たとえば、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロ ピルェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモル ホリンおよび 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)などの有機 塩基;ならびに水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム などの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリ ブチルァミンがより好ましい。塩基の使用量は、式 [15]の化合物またはその塩に対し て、 1倍モル以上、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0121] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族 炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテル、シクロべ ンチルメチルエーテル、ァニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジェ チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホルム、塩化メチレン、ク ロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにスルホラ ンなどが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エー テル類が挙げられ、 tert ブチルメチルエーテルがより好ましい。溶媒の使用量は、 特に限定されないが、好ましくは、式 [15]の化合物またはその塩に対して、 1〜50倍 量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0122] 反応温度は、特に限定されないが、 30〜30°C、好ましくは、 20〜20°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。 [0123] このようにして得られた式 [12]の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の 反応に用いてもよいが、たとえば、抽出および晶出などの通常の方法によって単離 することが好ましい。
[0124] [製造法 B]
Figure imgf000037_0001
「式中、 R。は、前記と同様の意味を有する。」
一般式 [16]の化合物またはその塩として、たとえば、 2 ヒドロキシー 4 メチル安 息香酸メチルエステルなどが知られて 、る。
(B - 1)
一般式 [17]の化合物は、たとえば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス (Protective Groups In Organic Synthesis)、ティー'ダブリュー'グリーン ( T.W.Greene)、ジョン'ウィリ^ ~ ·アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons INC.) , 1999年 、第 3版、 P.149— 179、 276— 280記載の方法などによって製造することができる。具体 的には、たとえば、一般式 [16]の化合物またはその塩を塩基の存在下、ベンゾィル ハライドと反応させること〖こより製造することができる。
[0126] この反応で用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァ ミン、ピリジンおよび N メチルモルホリンなどの有機塩基;ならびに炭酸カリウムおよ び炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。好まし 、塩基としては 、有機塩基が挙げられ、トリェチルァミンがより好ましい。塩基の使用量は、一般式 [1 6]の化合物またはその塩に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0127] この反応で用いられるベンゾィルノヽライドとしては、たとえば、ベンゾイルクロリドおよ びべンゾィルブロミドなどが挙げられ、ベンゾイルク口リドが好まし!/、。ベンゾィルハラ イドの使用量は、一般式 [16]の化合物またはその塩に対して、 1〜10倍モル、好まし くは、 1〜3倍モルである。
[0128] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ァセトニトリルなどの-トリル類；ベンゼン、トルエン、キシレ ンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソ ール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエー テルなどのエーテル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ク ロロホルム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭 化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類； N, N ジ メチルホルムアミドおよび N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用しても よい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙げられ、トルエンがより好ましい 。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [16]の化合物または その塩に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0129] 反応温度は、特に限定されないが、 50〜150°C、好ましくは、 30〜100°Cである 反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0130] (B— 2)
一般式 [18]の化合物は、一般式 [17]の化合物をブロム化することにより製造する ことができる。この反応は、製造法（2— 2)に準じて行えばよい。
[0131] (B— 3)
一般式 [19]の化合物は、たとえば、一般式 [18]の化合物を酢酸塩と反応させるこ とにより製造することができる。
[0132] この反応で用いられる酢酸塩としては、たとえば、酢酸カリウムおよび酢酸ナトリウム などが挙げられ、酢酸カリウムが好ましい。酢酸塩の使用量は、一般式 [18]の化合 物に対して、 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルである。
また、酢酸塩は、系内で調製してもよい。 [0133] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ァセトニトリルなどの-トリル類；ベンゼン、トルエン、キシレ ンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソ ール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエー テルなどのエーテル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ク ロロホルム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭 化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類； N, N—ジ メチルホルムアミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用しても よい。好ましい溶媒としては、エステル類およびアミド類の混合溶媒が挙げられ、酢酸 ェチルおよび N, N—ジメチルホルムアミドの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量 は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [18]の化合物に対して、 1〜50倍量 (V /w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0134] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0135] (B— 4)
一般式 [5]の化合物またはその塩は、一般式 [19]の化合物を加水分解することに より製造することができる。具体的には、たとえば、一般式 [19]の化合物を金属アル コキシドと反応させること〖こより製造することができる。
[0136] この反応で用いられる金属アルコキシドとしては、たとえば、ナトリウムメトキシドおよ びナトリウムエトキシドなどが挙げられ、ナトリウムメトキシドが好ましい。用いられる金 属アルコキシドがナトリウムメトキシドである場合、メタノール溶液として使用することが 好ましい。金属アルコキシドの使用量は、一般式 [19]の化合物に対して、 2〜10倍モ ル、好ましくは、 2〜3倍モルである。
[0137] この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限 定されないが、たとえば、ァセトニトリルなどの-トリル類；ベンゼン、トルエン、キシレ ンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソ ール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエー テルなどのエーテル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ク ロロホルム、塩化メチレン、クロ口ベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭 化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノールおよびブタノール などのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミドおよび N, N ジメチルァセトアミド などのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに水などが挙げら れ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類お よびアルコール類の混合溶媒が挙げられ、トルエンおよびメタノールの混合溶媒がよ り好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [19]の化合 物に対して、 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは、 1〜15倍量 (v/w)である。
[0138] 反応温度は、特に限定されないが、 0〜150°C、好ましくは、 0〜100°Cである。
反応時間は、特に限定されないが、 5分間〜 50時間、好ましくは、 5分間〜 24時間で ある。
[0139] 上記で述べた製造法により得られた化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロ マトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
また、上記で述べた製造法に使用される化合物において、異性体 (たとえば、光学 異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすベての異性 体を使用することができ、また、金属塩、水和物、溶媒和物およびすベての結晶形を 使用することができる。
[0140] つぎに、本発明を実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限 定されるものではない。
シリカゲルは、特に記載のないものは、 B.W.シリカゲル、 BW-127ZH (富士シリシァ 化学)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
各実施例および製造例において各略号は、以下の意味を有する。
Me：メチル、 THP：テトラヒドロビラニル、 Tr：トリフエニルメチル、
DMSO-d：重ジメチルスルホキシド
6
[0141] 実施例 1 1
Figure imgf000041_0001
62.5%硫酸 79Lに水 17Lを滴下し、 6—メチルー 2H—クロメンー2 オン 13.0kgおよ びクロ口ベンゼン 13Lをカ卩えた後、二酸化マンガン 20.8kgを 8分割して 70〜90°Cで添 加した。さらに、 62.5%硫酸 10Lを 70〜90°Cで滴下し、 80〜90°Cで 1時間撹拌した。反 応混合物を冷却後、水 75Lを添カ卩し、 25%アンモニア水 22Lを滴下した。次いで、酢 酸ェチル 26Lおよび 2 ブタノン 52Lを添カ卩し、水層を除去した。得られた反応混合物 に、 2 ブタノン 111Lおよび水 13Lを添カ卩し、有機層を分取し、ジメチルスルホキシド 7 .8Lおよび塩酸 3.9Lを添カ卩し、 25%亜塩素酸ナトリウム水溶液 26Lを 15〜40°Cで滴下 し、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物を 74〜80°Cで 15分間撹拌後、有機層を 分取した。有機層に水 65Lを添カ卩し、 25%アンモニア水 13Lを 30〜40°Cで滴下し、水 層を分取した。水層にジメチルスルホキシド 52Lを添カ卩し、塩酸 8Lを 30〜40°Cで滴下 し、さらに塩酸 8Lを 65〜75°Cで滴下した後、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物 を冷却し、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の 2 ォキソ 2H—クロメン 6 カルボ ン酸 9.03kgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.59(lH,d,J=9.6Hz),7.49(lH,d,J=8.6Hz),8.12(lH,dd,J=8.6
6
,1.9Hz),8.20(lH,d,J=9.6Hz),8.36(lH,d,J=1.9Hz),13.22(lH,brs)
実施例 1 2
62.5%硫酸 1220mLに水 260mLを滴下し、 6—メチル—2H クロメン— 2—オン 200 gおよびクロ口ベンゼン 200mLをカ卩えた後、二酸化マンガン 320gを 8分割して 70〜90°C で添カ卩した。さらに、 62.5%硫酸 160mLを 70〜90°Cで滴下し、 80〜90°Cで 30分間撹 拌した。反応混合物を冷却後、水 1160mLを添カ卩し、 25%アンモニア水 340mLを滴下 した。次いで、酢酸ェチル 400mLおよび 2 ブタノン 800mLを添カ卩し、水層を除去した 。得られた反応混合物に、 2 ブタノン 1700mLおよび水 200mLを添カ卩し、有機層を分 取し、ジメチルスルホキシド 120mLおよび水 800mLを添カ卩し、 25%アンモニア水 80mL を滴下した。 25%亜塩素酸ナトリウム水溶液 360mLを 25〜40°Cで滴下し、同温度で 1 時間撹拌した。次いで、反応混合物に 25%アンモニア水 108mLを 25〜35°Cで滴下し 、水層を分取した。水層にメタノール 600mLを添カ卩し、塩酸 40mLを滴下した。次いで 亜硫酸ナトリウム 15.7gを 2分割して 25〜30°Cで添加し、 30分間撹拌した。さらに塩酸 2 OOmLを 40〜50°Cで滴下した後、反応混合物を冷却し、固形物を濾取し、淡黄褐色 固体の 2 -ォキソ 2H クロメン 6 カルボン酸 144gを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 1 1の値と一致した。
[0143] 実施例 2
Figure imgf000042_0001
62.5%硫酸 31mLに水 7mLを滴下した後、 7—メチルー 2H—クロメン 2 オン 5.00 gおよびクロ口ベンゼン 5mLをカ卩えた後、二酸化マンガン 8.00gを 8分割して 70〜90°C で添カ卩した。さらに 62.5%硫酸 4mLを 70〜90°Cで滴下し、 80〜90°Cで 1時間撹拌した 。反応混合物を冷却後、水 29mLを添カ卩し、 25%アンモニア水 9mLを滴下した。次い で酢酸ェチル 10mLおよび 2—ブタノン 20mLを添カ卩し、水層を除去した。得られた反 応混合物に 2—ブタノン 43mLおよび水 5mLを添カ卩し、有機層を分取し、ジメチルスル ホキシド 3mLおよび塩酸 2mLを添カ卩し、 25%亜塩素酸ナトリウム水溶液 10mLを 15〜4 0°Cで滴下し、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物を 74〜80°Cで撹拌し、有機層 を分取した。有機層に水 40mLおよび 2 ブタノン 15mLを添カ卩し、 25%アンモニア水 5 mLを 30〜40°Cで滴下し、水層を分取した。水層にジメチルスルホキシド 30mLを添カロ し、塩酸 3mLを 30〜40°Cで滴下し、さらに塩酸 5mLを 65〜75°Cで滴下した後、同温度 で 30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の 2—才 キソ一 2H—クロメン一 7—カルボン酸 1.67gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.63(lH,d,J=9.5Hz),7.80— 7.90(3H,m),8.14(lH,d,J=9.5Hz)
[0144] 実施例 3
Figure imgf000042_0002
メタンスルホン酸 46Lに五酸化二リン 6.85kgを加え、 70〜80°Cで 1時間撹拌した後、 2 -ォキソ 2H クロメン 6 カルボン酸 17.0kgおよびクロ口ベンゼン 1.7Lをカロえ、 70〜80°Cで 1, 3 ジメトキシベンゼン 13.0kgを滴下し、同温度で 3時間撹拌した。反 ト S圏第 [關]
(s'HT)28"n'(s'HT)
69·0ΐ'(ζΗ3·6=ί"'Ρ'Ηΐ)8ΐ·8'(ζΗ0 =ί"'Ρ'Ηΐ)90·8'(ω'Ηΐ)88·Ζ— 98 '(zHS'8=f'P'HI)SS'Z
Figure imgf000043_0001
9 ( P-OS a)H N-HT n -UZ- - 'Ζ) -9α> ^^Μ^、つ ¾難 呦^圑
½ (^ 0^〜01¾呦 ^。 _η止纖 氺 O。S6〜S8 ^ t^
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つ。 011〜38¾呦 ¾^^。 つ 翻
s っ。 ο 〜οο ^¾、 ΰ^氺 聯 * ^ ^ ^ ^ ° つ止縱 iu ^ 難
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
(ZH0"2=rP'HT)S6"Z'(ZH0"2'e"8=rPP'HT)T6"Z'(ZH
8'6=f'P'HI) Z'Z'(ZHS'8=f'P'HI)S Z'(ZHS'8=f'P'HI)SS '(zHS ' S'8=f'PP'HI)6S'9'( ZHS =f'P'HI)SS'9'(zH8'6=f'P'HI)Z 9'(s'HS)68'S'(s'HS)69'S:l! 9 ( !DaD)H N-HT
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Figure imgf000043_0008
CS6ZS0/.00Zdf/X3d 6LZL60IL00Z OAV
Figure imgf000044_0001
N, N—ジメチルホルムアミド 63Lに炭酸カリウム 9.25kg、 6— (2, 4 ジヒドロキシべ ンゾィル） - 2H—クロメン 2 オン 21.0kgおよびシクロペンチルブロミド 16.6kgをカロ え、 90〜100°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を冷却後、トルエン 63L、 2 ブタノン 21 Lおよび水 84Lを添カ卩した。次いで、炭酸カリウム 1.26kgを添カ卩し、有機層を分取した 。有機層にメタノール 11Lおよびトルエン 21Lをカ卩えた後、溶媒 63Lを常圧留去した。 得られた反応混合物に 55〜65°Cで 28%ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 33.0kgを 滴下し、同温度で 1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、塩酸 16Lおよびトルエン 32 Lを順次カ卩えた後、 60〜70°Cで水 63Lを滴下した。有機層を分取し、トルエン 21Lをカロ えた後、溶媒 42Lを常圧留去した。反応混合物を 75〜85°Cで 30分間撹拌後、 10〜25 °Cでシクロへキサン 42Lおよび水 42Lを滴下した。同温度で 30分間撹拌後、固形物を 濾取し、淡黄褐色固体 (E) - 3 - {5- [4- (シクロペンチルォキシ）—2 ヒドロキシ ベンゾィル] - 2-ヒドロキシフエ-ル}アクリル酸メチルエステル 20.3kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.50— 1.80(6H,m), 1.90— 2.00(2H,m),3.72(3H,s),4.85— 4.95(1
6
H,m),6.48-6.50(2H,m),6.68(lH,d,J=16.1Hz),7.05(lH,d,J=8.5Hz),7.44-7.47(lH,m),7 .59-7.61(lH,m),7.86(lH,d,J=16.1Hz),7.92(lH,d,J=2.2Hz),11.20(lH,brs),11.94(lH,s) 実施例 5— 2
Figure imgf000044_0002
N, N—ジメチルホルムアミド 60mLに炭酸カリウム 8.81g、 6— (2, 4 ジヒドロキシべ ンゾィル）一2H—クロメンー2—ォン20.(^ぉょびシクロぺンチルブロミド15.88を加ぇ 、 90〜100°Cで 2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、トルエン 60mLおよび水 80m Lを添加した。次いで、炭酸カリウム 2.40gを添加し、有機層を分取した。有機層にメタ ノール 10mLおよびトルエン 30mLを加えた後、溶媒 60mLを常圧留去した。得られた反 応混合物に 55〜65°Cで 28%ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 31.4gを滴下し、同 温度で 1時間撹拌した後、溶媒 10mLを常圧留去した。反応混合物を冷却し、 10〜25 °Cで 2 ブタノン lOOmLを滴下した。同温度で 30分間撹拌後、固形物を濾取した。次 いで、この固形物を 2 プロパノール 80mL、ギ酸 5.44g、酢酸 7.23gおよび水 16mLの 混合液に加えた。さらに、 10%パラジウム炭素 1.50gの水 10mL懸濁液をカ卩え、 40〜45 °Cで 3時間撹拌した。反応混合物を 25〜35°Cに冷却後、セライト l.Ogを加え、同温度 で 5分間撹拌した後、不溶物を濾去し、 2 プロパノール 20mLおよび水 14mLの混合 液で濾滓を洗浄した。濾液と洗液を混合し、水 30mLおよび 3— [4 （シクロペン チルォキシ） 2—ヒドロキシベンゾィル]— 2—ヒドロキシフエ-ル}プロピオン酸メチ ルエステル 20mgを加えた後、 10〜20°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に 10〜25°Cで 水 lOOmLを滴下し、 10〜20°Cで 30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の 3 — 一 [4— (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2 ヒドロキシフエ -ル }プロピオン酸メチルエステル 15.7gを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 8の値と一致した。
実施例 6
Figure imgf000045_0001
6- (2, 4 ジヒドロキシベンゾィル）一 2H クロメン一 2—オン 25.0gの N, N ジメ チルホルムアミド 75mL溶液にシクロペンチルブロミド 13.3mLおよび炭酸カリウム 17.1g を加え、 78〜82°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水 125mLおよびトルエン 50mLを加え、 40〜50°Cに加熱し、有機層を分取した。有機層に 2 プロパノール 125 mLを添加した後、固形物を加熱溶解した。反応混合物を 40〜45°Cで 30分間、 10°C で 1時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体 6— [4 （シクロペンチルォキシ） - 2-ヒドロキシベンゾィル] 2H—クロメン 2 オン 22.8gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.55— 1.80(6H,m),1.90— 2.05(2H,m),4.85— 5.00(lH,m),6.50—
6
6.53(2H,m),6.59(lH,d,J=9.5Hz),7.45(lH,d,J=8.8Hz),7.54(lH,d,J=8.5Hz),7.87-7.90( lH,m),8.08(lH,d,J=2.2),8.18(lH,d,J=9.5),11.67(lH,brs) [0148] 実施例 7
Figure imgf000046_0001
6- [4- (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2H クロメン一 2 オン 30.0gのトルエン 60mLおよびメタノール 60mL懸濁液に 28%ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 33.0gをカ卩え、 3時間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、水 90mL を加え、塩酸で pH 1.2に調整した。次いで、酢酸ェチル 90mLをカ卩え、有機層を分取し た。有機層に酢酸ェチル 30mLを加えた後、溶媒 140mLを常圧留去した。反応混合 物に 70〜75°Cでシクロへキサン 90mLを滴下し、 65〜70°Cで 30分間、 10°Cで 1時間撹 拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体 (E) - 3- {5 - [4- (シクロペンチルォキシ） — 2 ヒドロキシベンゾィル] 2 ヒドロキシフエ-ル}アクリル酸メチルエステル 24.2g を得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 5— 1の値と一致した。
6
[0149] 実施例 8
Figure imgf000046_0002
2 プロパノール 62Lに（E)— 3— [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキ シベンゾィル ] 2 ヒドロキシフエ-ル}アクリル酸メチルエステル 20.5kg、酢酸 5.47k gおよびギ酸ナトリウム 5.47kgを加え、 5%パラジウム炭素 3.08kgの水 21L懸濁液をカロ え、 40〜45°Cで 7時間撹拌した。反応混合物を 25〜35°Cに冷却後、セライト 2kgをカロ え、同温度で 5分間撹拌した後、不溶物を濾去し、 2 プロパノール 41Lおよび水 20L の混合液で濾滓を洗浄した。濾液と洗液を混合し、有機層を分取した。有機層に水 3 1Lをカ卩えた後、 10〜20°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に 10〜25°Cで水 82Lを滴下 し、 10〜20°Cで 1時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の 3— [4 （シク 口ペンチルォキシ） 2—ヒドロキシベンゾィル]— 2—ヒドロキシフエ-ル}プロピオン 酸メチルエステル 18.0kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.50— 1.80(6H,m),1.85— 2.00(2H,m),2.61(2H,t,J=7.6Hz),2.8
6
3(2H,t,J=7.6Hz),3.58(3H,s),4.85-4.95(lH,m),6.45-6.49(2H,m),6.92(lH,d,J=8.3Hz), 7.42-7.47(3H,m),10.40(lH,brs),12.07(lH,s)
[0150] 実施例 9
Figure imgf000047_0001
塩化メチレン lOOmLに 6—メチルー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 オール 20. 0g、ピリジン 9.93gおよびトリフエ-ルメチルクロリド 35.0gを加え、 35〜45°Cで 1時間撹 拌した。反応混合物に水 40mLおよび 20%水酸化ナトリウム水溶液 24mLを加え、有機 層を分取した。水層を塩化メチレン 20mLで抽出し、有機層を合わせ、溶媒 70mLを常 圧留去し、 2 プロパノール lOOmLを加え、溶媒 40mLを常圧留去した。反応混合物 に水 40mLを加え、 10〜25°Cで 30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄色固体の 6—メ チルー 2 トリフエ-ルメチルー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 46.0g を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.36(3H,s),7.03(lH,d,J=8.0Hz),7.18-7.33(10H,m),7.43- 7.
6
47(7H,m)
[0151] 実施例 10
Figure imgf000047_0002
クロ口ベンゼン 48Lに 6—メチル 2 トリフエニルメチル 1, 2 ベンズイソォキサ ゾールー 3 (2H) オン 24.0kgおよび N ブロモスクシンイミド 18.6kgをカ卩え、 70〜80 °Cで、 2, 2，—ァゾビス（2, 4 ジメチルバレ口-トリル） 0.30kgの塩化メチレン 4.8L溶 液を 1時間毎に 5回滴下した。滴下終了後、同温度で 1時間撹拌した。反応混合物に 塩化メチレン 96L、セライト 2.40kg、 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 24L、亜硫酸ナトリウ ム 0.77kgおよび水 48Lを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を塩化メチレン 72Lで洗浄し た。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取した。有機層に塩化メチレン 24L、炭酸力リウ ム 12.7kgおよびホスホン酸ジメチルエステル 6.07kgを加え、 40〜50°Cで 4時間撹拌し た。反応混合物に水 48Lおよび 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 14Lを加え、有機層を分 取した。水層を塩化メチレン 24Lで抽出し、有機層を合わせ、塩化メチレン 24Lを加え 、溶媒 210Lを常圧留去した。反応混合物にアセトン 24Lを加え、溶媒 40Lを常圧留去 した。 2 プロパノール 96Lおよび水 24Lを滴下し、固形物を濾取し、白色固体の 6— (ブロモメチル）—2 トリフエ-ルメチルー 1, 2 ベンズイソォキサゾール—3 (2H) —オン 25.2kgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.72(2H,s),7.22- 7.49(17H,m),7.58(lH,d,J=8.0Hz)
[0152] 実施例 11
Figure imgf000048_0001
2 ヒドロキシー 4 （ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステル 350gおよび塩酸ヒド ロキシルァミン 160gをメタノール 700mLに加え、加熱還流下、 28%ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 1.1 lkgを滴下した後、 3時間撹拌した。水 2.1Lをカ卩え、溶媒 850mLを 常圧留去した後、 40〜50°Cで塩酸 196mLを加えた。同温度で 30分間撹拌後、塩酸 1 16mLを滴下した。固形物を濾取し、淡黄白色固体の N, 2 ジヒドロキシー4 （ヒド 口キシメチル）ベンズアミド 291 gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg： 4.46(2H,d,J=5.8Hz),5.26(lH,t,J=5.8Hz),6.78(lH,d,J=8.2H
6
z),6.85(lH,s),7.62(lH,d,J=8.2Hz),9.28(lH,s),11.39(lH,s),12.25(lH,s)
[0153] 実施例 12
Figure imgf000048_0002
N, 2 ジヒドロキシ— 4— (ヒドロキシメチル）ベンズアミド lO.Ogを塩化メチレン 50mL に懸濁し、 N, N ジメチルホルムアミド 0.21mLをカ卩え、氷冷下、塩化チォ -ル 8.36m Lを滴下した。加熱還流下、 2時間撹拌した後、溶媒 13mLを常圧留去した。反応混合 物に塩化メチレン 13mLをカ卩え、 20〜30°Cでピリジン 4.64mLを滴下し、同温度で 1時 間撹拌した。水 20mLおよびアセトン 50mLを加えた後、溶媒 50mLを常圧留去し、固形 物を濾取し、淡黄白色固体の 6 （クロロメチル）—1, 2 べンズイソォキサゾールー 3—オール 6.45gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.91(2H,s),7.39(lH,dd,J=8.1,l.lHz),7.65(lH,s),7.76(lH,d
6
,J=8.1Hz),12.41(lH,s)
[0154] 実施例 13
Figure imgf000049_0001
(1) 6 （クロロメチル） 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 オール l.OOgを塩化メ チレン 20mLに懸濁し、 p トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 27.0mgおよび 3, 4 ジヒド 口 2H ピラン 0.596mLを加え、室温で 24時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1]で精製し、白色固体の 6— (クロロメチル） - 2- (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—オン 1.10gを得た。これを種晶 とした。
(2) 6 - (クロロメチル） 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 オール 5.00gを塩化メ チレン 75mLに懸濁し、 p—トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 0.137gおよび 3, 4 ジヒド ロー 2H—ピラン 2.98mLをカ卩え、室温で 8時間撹拌した。反応混合物に水 30mLをカロ え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン 10mLで抽出し、有機層を合わせ、飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテル 20mLをカ卩えた後、種晶を加え、室 温で 30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄白色固体の 6 （クロロメチル） - 2- (テ トラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィル） 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—ォ ン 6.65gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.45— 1.55(2H,m),1.62— 1.77(lH,m),1.85— 2.00(2H,m),2.00—
6
2.15(lH,m),3.57-3.64(lH,m),3.89-3.93(lH,m),4.89(2H,s),5.47-5.50(lH,m),7.42(lH ,d,J=8.0Hz),7.62(lH,s),7.83(lH,d,J=8.0Hz)
[0155] 実施例 14
Figure imgf000049_0002
6 （クロロメチル）一1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 オール 5.00g、トリフエ二 ルメチルクロリド 7.59gおよびピリジン 2.20mLを塩化メチレン 50mLに懸濁し、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に水 15mLおよび塩化メチレン 15mLをカ卩えた後、加熱還 流下、 5分間撹拌した。反応混合物を冷却後、シリカゲル 2.50gを加え、不溶物を濾去 した後、濾滓を塩化メチレン 10mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、塩化メチレン 8m Lおよび水 15mLをカ卩えた後、溶媒 45mLを常圧留去した。反応混合物にアセトン 35m Lを添加し、溶媒 33mLを常圧留去し、水 20mLをカ卩え、固形物を濾取し、淡黄白色固 体の 6— (クロロメチル） 2 トリフエ-ルメチルー 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—オン 11.3gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.79(2H,s),7.19- 7.50(17H,m),7.60(lH,d,J=8.0Hz)
[0156] 実施例 15
Figure imgf000050_0001
塩化メチレン 105Lに N, 2 ジヒドロキシ— 4— (ヒドロキシメチル）ベンズアミド 10.5kg および N, N—ジメチルホルムアミド 0.10kgをカ卩え、加熱還流下、塩化チォ -ル 14.3k gを滴下した後、同温度で 6時間撹拌した。溶媒 11Lを常圧留去し、 20〜30°Cで塩化メ チレン 24Lおよびトリフエ-ルメチルクロリド 13.6kgをカ卩えた後、ピリジン 4.31kgを滴下し 、同温度で 4時間撹拌した。反応混合物に水 21Lを加え、有機層を分取した。水層を 塩化メチレン 11Lで抽出し、有機層を合わせ、水 21Lおよびセライト 2.10kgをカ卩えた後 、 20〜30°Cで 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 12.6Lを滴下した。不溶物を濾去し、濾滓 を塩化メチレン 21Lで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒 57Lを常圧留去した。反 応混合物に 2—プロパノール 53Lを加え、溶媒 53Lを常圧留去した。反応混合物に 2 —プロパノール 53Lをカ卩え、溶媒 46Lを常圧留去した後、 15〜20°Cで 30分間撹拌後、 固形物を濾取し、淡黄白色固体の 6— (クロロメチル）—2 トリフエ-ルメチル— 1, 2 一べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 17.6kgを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 14の値と一致した。
[0157] 実施例 16
Figure imgf000050_0002
N, N—ジメチルホルムアミド 90mLに 6— (ブロモメチル）—2 トリフエ二ルメチルー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 30.0gおよびジェチルァミン 13.9mLを 加え、室温で 50分間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル、塩化メチレンおよび水を 加え、有機層を分取した。有機層に水および塩酸を加え、水層を分取した。有機層 を水で抽出し、水層を合わせ、アセトン 180mLをカ卩え、 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1 3mLを滴下した。固形物を濾取し、淡黄白色固体の 6 （ジェチルァミノ)メチルー 2 トリフエ-ルメチルー 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—オン 22.2gを得た。 ^-NMRCDMSO-d ) δ値： 0.94(6H,t,J=7.1Hz),2.42(4H,q,J=7.1Hz),3.56(2H,s),7.18- 7
6
.34(llH,m),7.45-7.51(7H,s)
[0158] 実施例 17
Figure imgf000051_0001
塩化メチレン 60mLに 6— (ジェチルァミノ）メチル—2 トリフエ-ルメチル— 1, 2— ベンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 20.0gおよびクロ口炭酸ェチル 5.1mLをカロえ 、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に 2 プロパノール 140mLを 30分間かけて滴下 し、 5〜15°Cで 2時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄白色固体の 6 （クロロメチル） 2 トリフエ-ルメチルー 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—オン 16.6gを得た
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.80(2H,s),7.18- 7.50(17H,m),7.60(lH,d,J=8.0Hz)
[0159] 実施例 18
Figure imgf000051_0002
N—メチル 2 ピロリドン 80mLに 6— (クロロメチル） 2 トリフエ-ルメチル一 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 10.0g、ブロモェタン 35mLおよび臭化ナ トリウム 2.42gを加え、 55〜60°Cで 1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却後、 2 プロ パノール 20mLおよび水 50mLを滴下し、固形物を濾取し、白色固体を得た。得られた 白色固体、ブロモェタン 35mLおよび臭化ナトリウム 2.42gを N—メチル 2 ピロリドン 80mLにカ卩え、 55〜60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を冷却後、 2 プロパノール 2 OmLおよび水 50mLを滴下し、固形物を濾取し、白色固体の 6—(ブロモメチル）ー2— トリフエ-ルメチルー 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—オン 9.04gを得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.72(2H,s),7.20- 7.51(17H,m),7.58(lH,d,J=8.0Hz)
[0160] 実施例 19
Figure imgf000052_0001
tert ブチルメチルエーテル 350mLに N, 2 ジヒドロキシ 4 メチルベンズアミド 50.0gをカ卩え、—1〜0°Cで塩ィ匕チォニル 38.1gを滴下した後、同温度で 30分間攪拌し た。 5〜― 3°Cでトリブチルァミン 164mLを滴下し、 5〜5°Cで 1.5時間攪拌した。反 応混合物に 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 200mLカ卩え、有機層を分取し、水 100mL、 20 %水酸ィ匕ナトリウム水溶液 42mLおよびセライト 5.0gを加えた。不溶物を濾去し、濾滓 を水 lOOmLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、水層を分取した。水層に 40〜50°Cで アセトン 10mLおよび酢酸 50mLをカ卩え、同温度で 30分間攪拌後、固形物を濾取し、淡 黄色固体の 6—メチルー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 オール 40.1gを得た。 1H-NMR(CDCL ) δ fg: 2.51(3H,s),7.13(lH,d,J=8.0Hz),7.21(lH,s),7.65(lH,d,J=8.0H
3
z)
[0161] 実施例 20
Figure imgf000052_0002
3- {5- [4- (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル] 2 ヒドロキシ フエ-ル}プロピオン酸メチルエステル 12.5kg、 6— (ブロモメチル）—2 トリフエ-ル メチルー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 15.6kgおよび炭酸カリウム 4. 49kgをアセトン 125Lに加え、加熱還流下、 5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水 29Lをカ卩えた後、塩酸 2.9Lを滴下し、固形物を濾取し、淡黄白色固体の 3— [4 - (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2— [ (3—ォキソ 2 トリ フエ二ルメチルー 2, 3 ジヒドロー 1, 2 べンズイソォキサゾールー 6 ィル）メトキシ ]フエ-ル}プロピオン酸メチルエステル 19.7kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.55— 1.78(6H,m),1.90— 2.00(2H,m),2.63(2H,t,J=7.6Hz),2.9
6
3(2H,t,J=7.6Hz),3.49(3H,s),4.88-4.94(lH,m),5.33(2H,s),6.46-6.51(2H,m),7.13(lH,d ,J=8.3Hz),7.22-7.25(3H,m),7.30-7.34(7H,m),7.42-7.56(10H,m),7.63(lH,d,J=8.0Hz), 12.00(lH,s)
製造例 1
Figure imgf000053_0001
(1)メチルイソブチルケトン 1200mLおよびメタノール 600mLの混合液に 3— [4 (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2— [ (3—ォキソ 2 トリフエ 二ルメチルー 2, 3 ジヒドロ一 1, 2 ベンズイソォキサゾール 6—ィル)メトキシ]フ ェ-ル }プロピオン酸メチルエステル 300gを加え、氷冷下、硫酸 43.5mLを滴下した。 水冷下で 1時間撹拌後、室温で 1時間 30分間撹拌した。水 1200mLおよび 20%水酸 化ナトリウム水溶液 200mLを加えた後、室温で 30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄 白色固体の 3 一 [4— (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2— [ (3 ヒドロキシ一 1, 2 ベンズイソォキサゾール 6 ィル)メトキシ]フエ-ル}プロ ピオン酸メチルエステル 167gを得た。
(2) 3 [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ] 2— [ (3 ヒ ドロキシ 1, 2 ベンズイソォキサゾール 6 ィル)メトキシ]フエ-ル}プロピオン酸 メチルエステル 26.0gをメタノール 182mLに懸濁させ、水酸化ナトリウム 10.5gの水 78m L溶液を室温で滴下した後、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、 6m ol/L塩酸で pHl.5に調整後、固形物を濾取した。得られた固形物をクロ口ホルムおよ びメタノールの混合液で溶解し、水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固形 物の 3 一 [4— (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル] 2— [ (3— ヒドロキシ一 1, 2 ベンズイソォキサゾール 6—ィル)メトキシ]フエ-ル}プロピオン 酸 22.5gを得た。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000054_0001
オンを硫酸および水の存在下、二酸化マン
Figure imgf000054_0002
クロメンカルバルデヒドとし、次いで、亜ハロゲン酸塩で
Figure imgf000054_0003
クロメンカルボン酸またはその塩とし、次いで、反応性
Figure imgf000054_0004
「式中、 R3aおよび R4aは、アルキル基を示す。」で表される化合物と反応させ、 一般式
[化 5]
Figure imgf000055_0001
「式中、 aおよび は、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導 体とし、次いで、脱アルキル化反応に付し、式
[化 6]
Figure imgf000055_0002
で表される ：ンゾフヱノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、アルキル化 反応に付し 一般式
[化 7]
Figure imgf000055_0003
「式中、 R3bは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導体またはそ の塩とした後、塩基の存在下、開環反応に付し、一般式
[化 8]
Figure imgf000055_0004
3b
「式中、 は、アルコキシ基を; R"Dは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾ フエノン誘導体またはその塩とし、次いで、還元反応に付して製造される一般式
Figure imgf000056_0001
「式中、 R および Rdbは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導 体またはその塩、および、次の（1)または（2)のいずれかの方法、
「（1) 6—メチルー 1, 2—べンズイソォキサゾールー 3—オールの 2位を一つ以上の 置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、るメチル基または置換されて ヽても よい含酸素複素環式基で保護し、一般式
[化 10]
Figure imgf000056_0002
「式中、 R5は、一つ以上の置換されていてもよいフエ-ル基で置換されているメチル 基または置換されて ヽてもよ ヽ含酸素複素環式基を示す。」で表される 6—メチルー 1, 2—べンズイソォキサゾールー 3 (2H)—オン誘導体とした後、ハロゲンィ匕すること を特徴とする方法、
(2)—般式
[化 11]
Figure imgf000056_0003
「式中、 R6は、アルキル基を示す。」で表される（ヒドロキシメチル)安息香酸エステル 誘導体またはその塩をヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させ、式
[化 12]
Figure imgf000056_0004
で表される（ヒドロキシメチル)ベンズヒドロキサム酸誘導体またはその塩とし、次いで、 ハロゲン化チォニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付し、一般 式
[化 13]
Figure imgf000057_0001
「式中、 Xは、前記と同様の意味を示す。」で表される 6 （ノヽロメチル） 1, 2 ベン ズイソォキサゾール 3 オール誘導体またはその塩とした後、その 2位を一つ以上 の置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、るメチル基または置換されて！、て もよ!、含酸素複素環式基で保護することを特徴とする方法」
で製造される一般式
[化 14]
Figure imgf000057_0002
「式中、 R5および Xは、前記と同様の意味を示す。」で表される 6— (ノヽロメチル）—1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン誘導体を反応させることを特徴とする、 一般式
[化 15]
Figure imgf000057_0003
「式中、 R2a、！Tbおよび R5は、前記と同様の意味を示す。」で表されるフエニルプロピ オン酸誘導体またはその塩の製造法。
一般式 [化 16]
Figure imgf000058_0001
「式中、 R3aおよび R4aは、アルキル基を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導体を脱 アルキル化反応に付し、式
[化 17]
Figure imgf000058_0002
で表される ：ンゾフヱノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、アルキル化 反応に付し 一般式
[化 18]
Figure imgf000058_0003
「式中、 R3bは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導体またはそ の塩とした後、塩基の存在下、開環反応に付し、一般式
[化 19]
Figure imgf000058_0004
3b
「式中、 は、アルコキシ基を; Dは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾ フエノン誘導体またはその塩とし、次いで、還元反応に付すことを特徴とする、一般式
[化 20]
Figure imgf000059_0001
「式中、 および Rdbは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導 体またはその塩の製造法。
[3] 一般式
[化 21]
Figure imgf000059_0002
「式中、 R2aは、アルコキシ基を; R3bは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾ フエノン誘導体またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、一般式
[化 22]
Figure imgf000059_0003
「式中、 R および Rdbは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフエノン誘導 体またはその塩の製造法。
[4] 一般式 [化 23]
Figure imgf000060_0001
「式中、 は、アルコキシ基を; Rdbは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾ フエノン誘導体またはその塩、および、一般式
[化 24]
Figure imgf000060_0002
「式中、 R5は、一つ以上の置換されていてもよいフエ-ル基で置換されているメチル 基または置換されていてもよい含酸素複素環式基を; Xは、ハロゲン原子を示す。」で 表される 6—（ノヽロメチル）—1, 2—べンズイソォキサゾールー 3 (2H)—オン誘導体 を反応させることを特徴とする、一般式
[化 25]
Figure imgf000060_0003
「式中、 R2a、 R3bおよび R5は、前記と同様の意味を示す。」で表されるフエニルプロピ オン酸誘導体またはその塩の製造法。
[5] R2aが、メトキシ基; R3bが、シクロペンチル基である請求項 1〜4記載の製造法。
[6] 6—メチルー 1, 2—べンズイソォキサゾールー 3—オールの 2位を一つ以上の置換さ れて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、るメチル基または置換されて 、てもよ！/、含 酸素複素環式基で保護し、一般式 [化 26]
Figure imgf000061_0001
「式中、 R5は、一つ以上の置換されていてもよいフエ-ル基で置換されているメチル 基または置換されて ヽてもよ ヽ含酸素複素環式基を示す。」で表される 6—メチルー 1, 2—べンズイソォキサゾールー 3 (2H)—オン誘導体とした後、ハロゲンィ匕すること を特徴とする一般式
[化 27]
Figure imgf000061_0002
「式中、 Xは、ハロゲン原子を; R5は、前記と同様の意味を示す。」で表される 6— (ノヽ ロメチル）—1, 2—べンズイソォキサゾールー 3 (2H)—オン誘導体の製造法。
[7] 一般式
[化 28]
Figure imgf000061_0003
「式中、 R6は、アルキル基を示す。」で表される（ヒドロキシメチル)安息香酸エステル 誘導体またはその塩をヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させ、式
[化 29]
Figure imgf000061_0004
で表される（ヒドロキシメチル)ベンズヒドロキサム酸誘導体またはその塩とし、次いで、 ハロゲン化チォニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付し、一般 式
[化 30]
Figure imgf000062_0001
「式中、 Xは、ハロゲン原子を示す。」で表される 6— (ノヽロメチル）—1, 2 ベンズイソ ォキサゾールー 3 オール誘導体またはその塩とした後、その 2位を一つ以上の置 換されて!/、てもよ!/、フエ-ル基で置換されて!、るメチル基または置換されて 、てもよ い含酸素複素環式基で保護することを特徴とする、一般式
[化 31]
Figure imgf000062_0002
「式中、 R5は、一つ以上の置換されていてもよいフエ-ル基で置換されているメチル 基または置換されていてもよい含酸素複素環式基を; Xは、前記と同様の意味を有す る。」で表される 6 （ノヽロメチル） 1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン 誘導体の製造法。
[8] Xが、塩素原子または臭素原子である請求項 1、 4、 5、 6または 7記載の製造法。
[9] R5が、置換されていてもよいトリフエ-ルメチルまたはテトラヒドロ一 2H ピラン一 2— ィル基である請求項 1、 4、 5、 6、 7または 8記載の製造法。
[10] 一般式
[化 32]
Figure imgf000062_0003
クロメン 2—オンを硫酸および水の存在下、二酸化マン
Figure imgf000062_0004
で表される 2—ォキソ 2H—クロメンカルバルデヒドとした後、亜ハロゲン酸塩で酸化 することを特徴とする、一般式
[化 34]
Figure imgf000063_0001
で表される 2—ォキソ 2H—クロメンカルボン酸またはその塩の製造法。
[11] 二酸ィ匕マンガンが、活性二酸ィ匕マンガン;硫酸および水に対する硫酸の濃度力 35
〜75% (w/w)である請求項 1または 10記載の製造法。
[12] メチルー 2H—クロメンー2 オンが、 6—メチルー 2H—クロメンー2 オンまたは 7— メチル 2H—クロメン 2—オンである請求項 10または 11記載の製造法。
[13] [化 35]
Figure imgf000063_0002
「式中、 R"は、一つ以上の置換されていてもよいフエ-ル基で置換されているメチル 基または置換されていてもよい含酸素複素環式基を; Xは、ハロゲン原子を示す。」で 表される 6— (ノヽロメチル） 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H)—オン誘導体。
[14] X力 塩素原子または臭素原子である請求項 13記載の 6— (ハロメチル）—1, 2 ベ ンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン誘導体。
[15] R5が、置換されて 、てもよ 、トリフエ-ルメチルまたはテトラヒドロ 2H—ピラン一 2 - ィル基である請求項 13または 14記載の 6— (ノヽロメチル）—1, 2 ベンズイソォキサ ゾールー 3 (2H) オン誘導体。
[16] R5が、置換されていてもよいトリフエ-ルメチル基である請求項 13、 14または 15記載 の 6— (ノヽロメチル） 1, 2 ベンズイソォキサゾール 3 (2H) オン誘導体。
[17] R5が、トリフエニルメチル基; Xが、塩素原子または臭素原子である請求項 13記載の 6 （ノヽロメチル）—1, 2 べンズイソォキサゾールー 3 (2H) オン誘導体。
[18] 一般式
[化 36]
Figure imgf000064_0001
「式中、 R1は、水素原子かつ R2は、アルコキシ基、または、 R1および R2は、一緒にな つて結合手を; R3は、シクロアルキル基かつ R4は、水素原子、または、 R3および R4は 、同一で水素原子もしくはアルキル基を示す。ただし、 R1が、水素原子かつ R2が、ァ ルコキシ基である場合、 R3は、シクロアルキル基かつ R4は、水素原子を示す。」で表 されるベンゾフエノン誘導体またはその塩。
[19] R1が、水素原子かつ R2が、メトキシ基もしくはエトキシ基、または、 R1および R2力 一 緒になって結合手; R3力 シクロペンチル基かつ R4力 水素原子、または、 R3および R4が、同一で水素原子、メチル基もしくはェチル基;ただし、 R1が、水素原子かつ R2 力 メトキシ基またはエトキシ基である場合、 R3は、シクロペンチル基かつ R4は、水素 原子である請求項 18記載のベンゾフエノン誘導体またはその塩。
[20] R1が、水素原子; R2力 メトキシ基またはエトキシ基; R3力 シクロペンチル基; R4力 水素原子である請求項 18記載のベンゾフエノン誘導体またはその塩。
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