KR20080093049A - Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 시클릭 술폰 - Google Patents

Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 시클릭 술폰 Download PDF

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KR20080093049A
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하인리히 뤼에거
클라이브 맥카시
헨리크 뫼비츠
장-미셸 론도
마리나 틴텔노트-블롬라이
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008057931579-PCT00147
(식 중, 모든 변수는 명세서에 정의된 바와 같음)
헤테로시클릭 화합물, ＢＡＣＥ 억제제

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서 유용한 시클릭 술폰 {Cyclic Sulfones Useful as BACE Inhibitors}
본 발명은 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008057931579-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C6 -10)아릴-(C1 -8)알킬 (아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)-알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기 (상기 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1-8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 아미노카르보닐 (아미노 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되며, 상기 벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 또는 피롤리디닐 또는 옥사졸리디닐 기에 의해 일치환된 (C1-8)알킬 (상기 피롤리디닐 또는 옥사졸리디닐 기는 치환되지 않거나, 또는 옥소, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
R2는 수소; 할로겐; 히드록시; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬아미노; 또는 아릴-아미노 또는 헤테로아릴아미노 기 [아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴 기 (헤테로아릴 또는 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨]이고;
R3은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 또는 벤질 (벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R6은 함께 옥소이거나, 또는 둘 다 존재하지 않고;
R7 및 R8은 함께 옥소이거나, 또는 둘 다 존재하지 않고;
R9는 히드록시이고;
R10은 수소 또는 히드록시이거나; 또는
R9 및 R10은 함께 옥소이고;
R11은 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)-알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이 고;
R12는 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬이며, 여기서 1개의 -CH2- 기는 -O-로 대체될 수 있고;
X는 O 또는 CH2이고;
R은 하기 화학식 Ia의 기이거나, 또는 하기 화학식 Ib의 기이다.
Figure 112008057931579-PCT00002
(상기 식에서,
R13은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
R14는 수소; 히드록시; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N임)
Figure 112008057931579-PCT00003
(상기 식에서,
R15는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
R16은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이 고;
T는 O 또는 S임)
화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 화합물들은 순수한 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
아릴은 나프틸, 또는 바람직하게는 페닐이다.
헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 방향족 5- 또는 6-원 고리 (예컨대, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜)이며, 상기 고리는 또한 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴에서와 같이 페닐 고리와 융합될 수 있다. 헤테로아릴은 바람직하게는 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피리딜 또는 벤조티아졸릴이다.
헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 비-방향족 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐 또는 피페리딜이다.
하나 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지형이다.
달리 정의되지 않는다면, 탄소를 함유하는 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) R1이 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)-알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C6 -10)아릴-(C1 -8)알킬 (아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)-알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기 (상기 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1-8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 아미노카르보닐 (아미노 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되고, 상기 벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 또는 피롤리디닐 또는 옥사졸리디닐 기 (옥소, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않음)에 의해 일치환된 (C1 -8)알킬이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1-8)알콕시-(C1 -8)-알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 벤질 (벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)-알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 아미노카르보닐 (아미노 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되고, 상기 벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 또는 피롤리디닐 또는 옥사졸리디닐 기 (옥소 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않음)에 의해 일치환된 (C1 -8)알킬이고;
바람직하게는 수소이고;
(2) R2가 수소; 할로겐; 히드록시; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬아미노; 또는 아릴-아미노 또는 헤테로아릴아미노 기 (상기 기의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1 -8)알킬 및 헤테로아릴 또는 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; 히드록시; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬아미노; 또는 아릴-아미노 또는 헤테로아릴아미노 기 (상기 기의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬 및 헤테로아릴 또는 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)-알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
바람직하게는 수소; 히드록시; (C1 -8)알킬; 아릴아미노 (아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는 치환되지 않은 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환됨); 또는 헤테로아릴아미노 (헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되고, 상기 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
바람직하게는 수소; 히드록시; (C1 -8)알킬; 또는 헤테로아릴아미노 (헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 이치환됨)이고;
(3) R3이 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 또는 벤질 (벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; 또는 벤질 (벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
바람직하게는 수소이고;
(4) R4가 수소 또는 할로겐이고;
바람직하게는 수소이고;
(5) R5 및 R6이 함께 옥소이거나; 또는 둘 다 존재하지 않고;
바람직하게는 R5 및 R6이 함께 옥소이고;
(6) R7 및 R8이 함께 옥소이거나; 또는 둘 다 존재하지 않고;
바람직하게는 R7 및 R8이 함께 옥소이고;
(7) R9가 히드록시이고, R10이 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소이고;
바람직하게는 R9가 히드록시이고, R10이 수소이고;
(8) R11이 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고; R12가 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 (C3 -8)-시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬 (여기서, 하나의 -CH2- 기는 -O-로 대체될 수 있음)이고;
바람직하게는 R11이 수소이고, R12가 수소 또는 (C1 -8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬이고;
바람직하게는 R11이 수소이고, R12가 수소 또는 (C1 -8)알킬이고;
바람직하게는 R11이 수소이고, R12가 수소이거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬이고;
(9) X가 O 또는 CH2이고;
바람직하게는 CH2이고;
(10) R13이 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고;
바람직하게는 수소이고;
(11) R14가 수소; 히드록시; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일 치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고;
바람직하게는 수소; 히드록시; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고;
바람직하게는 (C1 -8)알킬이고;
(12) Y가 CH 또는 N이고;
바람직하게는 CH이고;
(13) Z가 CH 또는 N이고;
바람직하게는 CH이고;
(14) R15가 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고;
바람직하게는 수소이고;
(15) R16이 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 (할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않음)이고;
바람직하게는 할로겐 또는 (C1 -8)알킬이고;
(16) T가 O 또는 S인 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (16)은 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) R11이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후, 반응 혼합물에 NaBH3CN과 같은 수소화제를 적용시키는 단계,
Figure 112008057931579-PCT00004
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
(O=)C(R12)R
(식 중, R12 및 R은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
b) R9가 히드록시이고 R10이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IV의 화합물을 수산화바륨과 반응시키는 단계, 또는
Figure 112008057931579-PCT00005
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
c) R2가 치환된 아미노 기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R2가 치환되지 않은 아미노 기인 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 상응하는 할라이드와 반응시킴으로써 R2가 치환된 아미노 기인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하며, 각각의 경우, 임의로 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 보호기를 제거하는 후속 단계를 수행하고, 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상적 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이와 같이 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 다른 통상적 방법에 의해, 예를 들어 실시예 (예컨대 실시예 59)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 그러한 방법은 본 발명의 추가의 측면이다.
R2가 치환되지 않은 아미노 기인 화학식 I의 화합물, 및 화학식 II, III 및 IV의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 작용제"라고 지칭됨)은 시험관 내 및 동물에서 시험한 경우에 유용한 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 의약으로서 유용하다.
본 발명의 작용제는 아스파르틱 프로테아제의 억제제이며, 상기 효소에 의한 과정에 관련한 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 베타-세크레타제를 억제하며, 따라서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 원섬유로의 후속적 응집을 억제한다.
시험 1: 인간 BACE 의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제(fluorophore-quencher) 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율(％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE -2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율(％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (배큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방 법을 이용하여 정제되고, 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.7)에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 나트륨 포르메이트 또는 나트륨 아세테이트 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 파장 및 400 nm의 방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율 ％로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
중국 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트에 웰 당 8000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 10％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 수집하고, 샌드위치 ELISA를 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 측정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율(％)로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
상기 제시된 시험들 중 적어도 하나에서, 본 발명의 작용제는 20 μM 미만의 농도에서 활성을 나타냈다.
구체적으로, 실시예 26에 기재된 본 발명의 작용제는 시험 4에서 4.7 μM의 IC50 값을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 및 혈관 장애, 예컨대 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환, 다운 증후군, 기억력 및 인지 장애, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
몇몇 본 발명의 작용제는 또한, 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 유사한 동족체인 BACE2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D를 억제한다. BACE2 및 CathD 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성 및 전이 가능성의 상관관계로 인해, 이러한 억제제는 종양 세포와 연관된 전이 과정을 억제하는데 유용하다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 증상의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 통상적으로, 동물에서 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 일일 투여량에서 얻어지는 것으로 제시되어 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 제시된 일일 투여량은 본 발명의 작용제 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량 또는 서방형으로 편리하게 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태로 장내 (바람직하게는 경구) 투여되거나, 또는 예를 들어 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로 비경구 투여될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 작용제를 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 본 발명의 작용제를 함유한다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 상기 언급된 증상의 치료에 효과적인 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 각 투여 단위는 소정량의 2종의 성분을 적합한 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함할 것이다. 별법으로, 상기 조합물은 2종의 성분을 개별적으로 함유하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종의 활성제의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 디스펜서-장치일 수 있다.
또한, 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 이를 제한하는 것은 아니다.
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
(Boc)2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
데스-마틴 시약 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온
DIBAL 디이소부틸알루미늄히드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐-포스포릴 아지드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESIMS 전자분무 이온화 질량 분광법
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소-프로판올
로웬슨 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄
MeOH 메탄올
min 분
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라잔
NaOAc 나트륨 아세테이트
NaOtBu 나트륨 tert-부톡시드
NEt3 트리에틸아민
NMR 핵 자기 공명 분광법
옥손 칼륨 모노퍼술페이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
p-TsOH 파라-톨루엔술폰산
rt 실온
Rt 체류 시간
tBuOMe tert-부틸 메틸 에테르
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
크산트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
일반적인 HPLC 정보
컬럼 치수: 50 × 5 mm
컬럼 유형: 뉴클레오실 (등록상표, Nucleosil) 5C18, 3 ㎛
용출액: A) 물 + 0.1 부피％ TFA
B) CAN + 0.1 부피％ TFA
구배: 10→100％ B (3분) + 100％ B (1분), 유속 = 4 ml/분
실시예 1: (3S,4S,5R)-3-(4-히드록시-3-프로필-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) 5-[1-(3- 브로모 -4- 메톡시 - 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-4-히드록시-5,6- 디히드 로-2H- 티오피란 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
EtOH (230 mL) 및 물 (25 mL) 중 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (81.5 g, 360 mmol), 4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (95.6 g, 540 mmol) 및 AcOH (41.0 g, 684 mmol)의 용액에 피롤리딘 (45.3 mL, 540 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3일 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. THF-MeOH로부터의 재결정화 및 ACN으로부터의 추가 1회 재결정화에 의해 황색 결정으로서의 순수한 생성물을 수득하였다. m.p. 148-150℃; TLC (헥산-tert-부틸메틸 에테르 3:1) Rf=0.33; ESIMS [M+H]+=371, 373
Figure 112008057931579-PCT00006
b) 5-[1-(3- 브로모 -4- 메톡시 - 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-4-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2,5,6-테트라히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
THF (900 mL) 중 5-[1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (48.3 g, 130 mmol)의 용액에 40 내지 50℃에서 물 (150 mL)을 첨가하고, 30분의 기간에 걸쳐 옥손 (173 g, 273 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잉여량의 옥손을 Na2S2O5로 분해하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다.
합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, ACN으로부터 재결정화시켜 밝은 황색 결정으로서의 생성물을 수득하였다. m.p. 190-192℃; TLC (톨루엔/EtOAc 3:1) Rf=0.36
Figure 112008057931579-PCT00007
c) 5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2,5,6- 테트라히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
5-[1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2,5,6-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (96.8 g, 240 mmol)를 THF (2500 mL) 중 25℃에서 촉매로서의 PtO2 (5 g)로 16시간 동안 수소화시켰다 (4 atm H2). 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. THF-Et2O (1:1)로부터의 재결정화에 의해 무색 결정으로서의 생성물을 수득하였다. m.p. 170-172℃; TLC (톨루엔/EtOAc 3:1) Rf=0.38
Figure 112008057931579-PCT00008
d) 5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오 피란-3- 카르복실산 메틸 에스테르
iPrOH-AcOH (4:1, 1500 mL) 중 5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2,5,6-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (41.7 g, 103 mmol)의 현탁액에 45 내지 50℃에서 NaBH3CN (10.8 g, 155 mmol)을 0.5시간의 기간에 걸쳐 4부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO3-용액으로 염기성화시켰다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서의 생성물 (부분입체이성질체 혼합물)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC (톨루엔/EtOAc 1:1) Rf=0.35, 0.28 및 0.23; ESIMS [M+H+NH3]+=424, 426.
e) 5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오 피란-3- 카르복실산
디옥산 (500 mL) 중 5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (91.6 g, 225 mmol)의 용액에 4 N NaOH (450 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃에서 4 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였 다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. Et2O를 첨가한 후, 생성물인 부분입체이성질체 혼합물을 여과하고, 백색 결정을 건조시켰다. TLC (EtOAc-AcOH 200:1) Rf=0.20; ESIMS [M+H+NH3]+=410, 412.
f) 7-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -옥사- 5람다 * 6 * 티아-3- 아자 - 인덴 -2-온
디옥산 (1200 mL) 중 5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 (80.6 g, 205 mmol)의 용액에 10 내지 20℃에서 NEt3 (43.3 mL, 307.5 mmol) 및 DPPA (55.9 mL, 246 mmol)를 20분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 최종적으로 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, 1 N H2SO4-용액, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (100 mL)에 현탁시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 부분입체이성질체 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC (EtOAc) Rf=0.63 및 0.42; ESIMS [M+H+NH3]+=407, 409.
g) 7-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -옥사- 5 람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
ACN (1200 mL) 중 7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-옥사-5람다*6*티아-3-아자-인덴-2-온 (77.3 g, 198 mmol)의 용액에 NEt3 (33.5 mL, 238 mmol), (BOC)2O (50.1 g, 218 mmol) 및 촉매량의 DMAP (0.734 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 1/5로 증발시키고, 생성물을 EtOAc-Et2O로부터 결정화시켰다. 백색 결정을 여과하고, 부분입체이성질체 혼합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.39 및 0.37; ESIMS [M+H+NH3]+=507, 509.
h) [5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오 피란-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (1300 mL) 중 7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-2,5,5-트리옥소-헥사히드로-1람다*6*-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (79.9 g, 163 mmol)의 현탁액에 Cs2CO3 (8.1 g, 25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 내지 50℃로 가온하였다. 30분 후, 투명한 용액을 원래 부피의 1/4로 증발시키고, 결정화된 생성물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로 부터의 결정화에 의해 밝은 황색 결정으로서의 추가량의 생성물을 수득하였다. 2개의 결정 배치 모두 부분입체이성질체 혼합물이었으며, 이를 그 자체로 다음 단계에 사용하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.21 및 0.18; ESIMS [M+H+NH3]+=481, 483.
i) [(3R * ,5S * )-5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-1,1,4- 트리옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
디메틸술폭시드 (270 mL) 중 [5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (39.5 g, 85 mmol)의 용액에 NEt3 (90.5 mL, 640 mmol) 및 피리딘-SO3 복합체 (35.7 g, 213.2 mmol)를 12 내지 14℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하한 후, 얼음-물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 차가운 0.5 N H2SO4, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. THF-Et2O로부터의 재결정화에 의해 백색 결정을 수득하였는데, 이 생성물은 단일 부분입체이성질체로서 수득되었다. m.p. 197-199℃; TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.38
Figure 112008057931579-PCT00009
j) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
아르곤 하에 -30℃에서, 무수 THF (1600 mL) 중 [(3R*,5S*)-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-1,1,4-트리옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (34.2 g, 74 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.71 g, 44.5 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 0℃에서 물 (1.7 mL), 4 N NaOH (2 mL) 및 물 (5.1 mL)로 반응을 조심스럽게 켄칭시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 무기 염을 여과 제거하였다. 여액을 톨루엔-ACN (3:1, 500 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 생성물을 고온의 THF-ACN-헥산으로부터 재결정화시켰다. 생성물이 백색 결정으로 결정화되었으며, 이는 하기 물성의 원하는 라세미 (3R*,4S*,5S*)-부분입체이성질체만을 함유한 반면,
Figure 112008057931579-PCT00010
모액에는 하기 물성의 약간의 원치않는 (3R*,4R*,5S*)-부분입체이성질체가 함유되어 있었다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.23; ESIMS [M+H+NH3]+=481, 483.
k) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 -헥사히 드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 및 (3aS,7R,7aR)-7-(3-브로모-4- 메톡시 -벤질)-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (500 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25.1 g, 54 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시-프로판 (67.7 mL, 540 mmol) 및 p-TsOH (0.31 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 오일을 tBuOMe로부터 결정화시켜 백색 결정으로서의 라세미 생성물을 수득하였다. m.p. 165-170℃; TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3]+=521, 523. 상기 라세미체를, 정지상 FA-2364/21 20 μM (고정된 CHIRALPAK AD와 동등함)를 헥산-tBuOMe-THF (50:40:10)와 함께 함유하는 16 컬럼 (75×21 mm, Princton Chromatography Corporation)이 구비된 UOP-SORBEX PREP 기기 상에서 이동 베드 모사 (simulating moving bed; SMB) 크로마토그래피에 의해 분리하여, 거울상이성질체적으로 순수한 (3aR,7S,7aS)-부분입체이성질체를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00011
원치않는 (3aS,7R,7aR)-부분입체이성질체는 백색 결정으로서 수득되었다.
Figure 112008057931579-PCT00012
l) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(4- 메톡시 -3-비닐-벤질)-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
아르곤 하에, 디옥산 (100 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.46 g, 12.8 mmol), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산-피리딘 복합체 (6.5 g, 25.6 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 (0.529 g, 2.56 mmol)의 탈기된 용액에 Pd2(dba)3 (0.59 g, 0.64 mmol) 및 Cs2CO3 (8.53 g, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5개의 바이알에 분주하고, 마이크로파 오븐에서 160℃로 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 (Celite) 상에서 여과하고, 여액을 NaHCO3-용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1→2:1)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1) Rf=0.33
Figure 112008057931579-PCT00013
m) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3- 포르밀 -4- 메톡시 -벤질)-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
약간의 NaHCO3 (0.024 g, 0.28 mmol)을 함유하는 CH2Cl2-MeOH 4:1 (150 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(4-메톡시-3-비닐-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.53 g, 5.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 유리체 (educt)가 사라질 때까지 오존으로 처리하였다. 디메틸술피드 (0.85 mL, 11.3 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. TLC (헥산/EtOAc 2:1) Rf=0.16
Figure 112008057931579-PCT00014
n) (3 aR ,7S,7 aS )-7-[4- 메톡시 -3-((Z)- 프로페닐 )-벤질]-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
아르곤 하에, 무수 THF (25 mL) 중 에틸-트리페닐포스피늄브로마이드 (0.52 g, 1.36 mmol)의 현탁액에 THF 중 1 M NaHMDS-용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하 고, 반응 혼합물을 30 내지 35℃에서 45분 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서, 생성된 오렌지색 용액에 THF (5 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-포르밀-4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl-용액 (10 mL)을 첨가한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 5:2→2:1)에 의한 정제 후에 순수한 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1) Rf=0.40
Figure 112008057931579-PCT00015
o) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(4- 메톡시 -3-프로필-벤질)-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
(3aR,7S,7aS)-7-[4-메톡시-3-((Z)-프로페닐)-벤질]-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 0.62 mmol)의 용액을 25℃에서 10％ Pd-C (40 mg) 상에서 30분 동안 MeOH (12 mL) 중에서 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 용매를 증발시킨 후에 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1) Rf=0.39
Figure 112008057931579-PCT00016
p) (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(4- 메톡시 -3-프로필-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 -1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
(3aR,7S,7aS)-7-(4-메톡시-3-프로필-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.295 g, 0.62 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 N 수성 HCl (5 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 히드로클로라이드 염을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00017
q) (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-5-(4- 메톡시 -3-프로필-벤질)-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
MeOH-CH2Cl2 (1:1, 6 mL) 중 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(4-메톡시-3-프로필-벤 질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 (0.087 g, 0.24 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트 (0.04 g, 0.48 mmol) 및 3-이소프로필-벤즈알데히드 (0.045 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN (0.032 g, 0.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, 15분 동안 교반하고, K2CO3-용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 생성물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1 → EtOAc)에 의해 정제한 후에 밝은 황색 오일로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.15
Figure 112008057931579-PCT00018
r) (3S,4S,5R)-3-(4-히드록시-3-프로필-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
아르곤 하의 0℃에서, 무수 CH2Cl2 (3 mL) 중 (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-5-(4-메톡시-3-프로필-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.051 g, 0.11 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 1 M BBr3-용액 (0.57 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액 (5 mL)에 붓 고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. Et2O 중 4 N HCl을 사용하여 유리 염기를 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 여과 및 건조 후에 순수한 생성물을 밝은 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00019
실시예 2: (3S,4S,5R)-3-(3-부틸-4-히드록시-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-7-(3-포르밀-4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1m 참조) 및 프로필-트리페닐포스피늄브로마이드로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00020
실시예 3: (3S,4S,5R)-3-[4-히드록시-3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) (3 aR ,7S,7 aS )-7-[4- 메톡시 -3-((Z)-2- 메톡시 -비닐)-벤질]-2,2-디메틸-5,5- 디옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 및 (3 aR ,7S,7 aS )-7-[4- 메톡시 -3-((E)-2- 메톡시 -비닐)-벤질]-2,2-디메틸-5,5-디옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
아르곤 하에, 무수 THF (25 mL) 중 메톡시메틸-트리페닐포스피늄 클로라이드 (0.46 g, 1.3 mmol)의 현탁액에 톨루엔 중 0.5 M KHMDS-용액 (2.6 mL, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 내지 35℃에서 45분 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서, 생성된 오렌지색 용액에 THF (5 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-포르밀-4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. NH4Cl-용액 (10 mL)을 첨가한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 생성물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 5:2→2:1)에 의해 정제한 후에 밝은 황색 오일로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1) Rf=0.37; ESIMS [M+H+NH3]+=499.
b) (3 aR ,7S,7 aS )-7-[4- 메톡시 -3-(2- 메톡시 -에틸)-벤질]-2,2-디메틸-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
(3aR,7S,7aS)-7-[4-메톡시-3-((Z)- 및 (3aR,7S,7aS)-7-[4-메톡시-3-((E)-2-메톡시-비닐)-벤질]-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.4 mmol)의 용액을 10％ Pd-C (40 mg) 상의 25℃에서 1시간 동안 MeOH (12 mL) 및 THF (4 mL) 중에 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 여액을 증발시켰다. THF-Et2O (1:1)로부터의 재결정화에 의해 무색 결정으로서의 생성물을 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1) Rf=0.30
Figure 112008057931579-PCT00021
c) (3R,4S,5S)-3-아미노-5-[4- 메톡시 -3-(2- 메톡시 -에틸)-벤질]-1,1- 디옥소 -헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-7-[4-메톡시-3-(2-메톡시-에틸)-벤질]-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4 N HCl로부터 출발하여 실시예 1p에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00022
d) (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-5-[4- 메톡시 -3-(2- 메톡시 -에 틸)-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-[4-메톡시-3-(2-메톡시-에틸)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 및 3-이소프로필-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1q에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00023
e) (3S,4S,5R)-3-[4-히드록시-3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-5-[4-메톡시-3-(2-메톡시-에틸)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 BBr3로부터 출발하여 실시예 1r에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00024
실시예 4: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 -1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
(3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1k) (11.75 g, 23.3 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (80 mL)에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 N 수성 HCl (15 mL) 및 MeOH (150 mL) 중의 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH-Et2O로부터 결정화시켜 백색 결정으로서의 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00025
b) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 및 3-이소프로필-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1q에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00026
실시예 5: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (실시예 4b) 및 BBr3로부터 출발하여 실시예 1r에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00027
실시예 6: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-[(S)-1-(3-이소프로필- 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5-[(S)-1-(3-이소프로필- 페닐 )-에틸아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
디클로로에탄 (2 mL) 및 이소-펜탄올 (0.5 mL) 중 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(4-메톡시-3-프로필-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-올 (0.15 g, 0.4 mmol) 및 1-(3-이소프로필-페닐)-에타논 (0.094 g, 0.57 mmol)의 현탁액에 분쇄된 분자 체 (0.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 150℃로 0.5시간 동안, 그리고 160℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 NaBH3CN (0.053 g, 0.8 mmol), AcOH (0.05 mL) 및 MeOH (3 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 증발시켰다. 잔류 오일을 EtOAc에 용해시키고, K2CO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 50:50:5→0:50:5)에 의해 정제한 후에, 생성물을 밝은 황색 고체로서의 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00028
b) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-[(S)-1-(3-이소프로필- 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-5-[(S)-1-(3-이소프로필-페닐)-에틸아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 BBr3로부터 출발하여 실시예 1r에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 부분입체이성질체를 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 50:50:5→0:50:5)에 의해 베이지색 고체로서 분리하였다.
Figure 112008057931579-PCT00029
실시예 7: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-[(S * )-1-(3- 시클로프로필 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
a) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5-[(S * )-1-(3- 시클로프로필 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
이소-펜탄올 (5 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(4-메톡시-3-프로필-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*티오피란-4-올 (0.265 g, 0.7 mmol) 및 1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (0.232, 1.4 mmol)의 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL) 및 AcOH (0.3 mL)로 희석하고, NaBH3CN (0.17 g, 2.8 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, K2CO3-용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 5-(S)- 및 5-(R)-부분입체이성질체를, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:2 → EtOAc)에 의해 분리한 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00030
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-[(S * )-1-(3- 시클로프로필 -페닐)- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 (3S*,4S*,5R*)-3-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-5-[(S*)-1-(3-시클로프로필-페닐)-에틸아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 BBr3로부터 출발하여 실시예 1r에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물은 분취용 HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 물-ACN 80:20 → ACN)에 의해 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00031
실시예 8: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-[(4-이소프로필-피리딘-2-일- 메틸 )-아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디- 히드로클로라이드
a) 4-이소프로필-피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르
4-이소프로필-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 등록번호 676136-14-4) (1.62 g, 10.8 mmol)을 MeOH 중 10 N HCl (25 mL)에 용해시키고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 차가운 NaHCO3-용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00032
b) 4-이소프로필-피리딘-2- 카르브알데히드
CH2Cl2 (50 mL) 중 4-이소프로필-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 8.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중 1 M DIBAL 용액을 첨가하였다. 2시간 후, AcOH (1.5 mL)로 환원 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00033
c) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 및 4-이소프로필-피리딘-2-카르브알데히드로부터 출발하여 실시예 1q에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00034
d) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-[(4-이소프로필-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디- 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-5-[(4-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 BBr3로부터 출발하여 실시예 1r에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00035
실시예 9: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-5-[(4- 시클로프로필 -피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 및 4-시클로프로필-피리딘-2-카르브알데히드로부터 출발하여 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00036
실시예 10: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-(3- 시클로프로필 -벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-3-(3- 시클로프로필 -벤질)- 5,5-디옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
THF-DMF 5:1 (175 mL) 중 나트륨 히드라이드 (0.72 g, 오일 중 50％, 15 mmol)의 오일-무함유 현탁액에, 25℃에서 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*티오피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1j) (2.322 g, 5.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안, 그리고 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (5 mL)에 용해된 1-클로로메틸-3-시클로프로필-벤젠 (0.93 g, 5.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 추가의 16시간 동안 교반하였다. 반응을 10％ NH4Cl-수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 KHSO4-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 THF-Et2O로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.38
Figure 112008057931579-PCT00037
b) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-3-(3- 시클로프로필 -벤질)-5,5-디옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
CH2Cl2 (3 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-시클로프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.150 g, 0.28 mmol)의 용액에, 0℃에서 CH2Cl2 중 1 M BBr3 용액 (1.4 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잉여량의 BBr3를 얼음-물 (5 mL)로 가수분해시킨 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 생성물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1 → EtOAc)에 의해 정제한 후에 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.26
c) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-(3- 시클로프로필 - 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
디옥산-물 (2:1, 10 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-브로모-4-히드록시-벤질)-3-(3-시클로프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.084 g, 0.166 mmol)의 현탁액에 Ba(OH)2 8H2O (0.32 g, 6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. EtOAc (30 mL)로 희석 한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 표제 화합물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH-헥산 50:5:50→50:5:0) 및 CH2Cl2로부터의 히드로클로라이드 염의 결정화에 의한 정제 후에 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00039
실시예 11: (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- 시클로프로필 - 벤질아미노 )-5-[4-히드록시-3-(3-프로필-벤질)-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-3-(3- 시클로프로필 -벤질)-7-[4- 메톡시 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-벤질]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
디옥산 (10 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-시클로프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 10a) (0.60 g, 1.14 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로-팔라듐(II) (0.049 g, 0.057 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란 (THF 중 1 M 용액; 3.4 mL, 3.4 mmol) 및 NEt3 (0.96 mL, 6.8 mmol)를 첨가하고, 탈기된 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 200℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1→1:2)에 의핸 정제 후에 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.26
Figure 112008057931579-PCT00040
b) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-3-(3- 시클로프로필 -벤질)-7-[4- 메톡시 -3-(3-프로필-벤질)-벤질]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
EtOH (5 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-시클로프로필-벤질)-7-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.35 g, 0.2 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 1-브로모-메틸-3-프로필-벤젠 (CAS 등록 번호 216658-92-3) (0.097 g, 0.45 mmol), K2CO3 (0.096 g, 0.7 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로-팔라듐(II) (0.015 g, 0.017 mmol)을 첨가하고, 탈기된 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 10:1 → EtOAc)에 의한 정제 후에 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.46
Figure 112008057931579-PCT00041
c) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-3-(3- 시클로프로필 -벤질)-7-[4-히드록시-3-(3-프로필-벤질)-벤질]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-시클로프로필-벤질)-7-[4-메톡시-3-(3-프로필-벤질)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.160 g, 0.275 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 BBr3-Me2S (0.55 g, 1.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.37; ESIMS [M+H+NH3]+=577.
d) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- 시클로프로필 - 벤질아미노 )-5-[4-히드록시-3-(3-프로필-벤질)-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
디옥산-물 (2:1, 10 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-시클로프로필-벤질)-7-[4-히드록시-3-(3-프로필-벤질)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.15 g, 0.265 mmol)의 현탁액에 Ba(OH)2 8H2O (0.507 g, 1.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 150℃로 0.5시간 동안 가열하였다. EtOAc (30 mL)로 희석한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 표제 화합물을, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH-헥산 50:5:50→50:5:0) 및 CH2Cl2-Et2O로부터의 히드로클로라이드 염의 결정화에 의한 정제 후에 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00042
실시예 12: (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- 시클로프로필 - 벤질아미노 )-5-[4-히드록시-3-(3-메틸-벤질)-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-시클로프로필-벤질)-7-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라-메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 3-메틸-벤질 브로마이드로부터 출발하여 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00043
실시예 13: (3S,4S,5R)-3-(4-히드록시-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
1,2-디클로로에탄 (150 mL) 중 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (9.18 g, 18.5 mmol) (실시예 5)의 용액에 DIPEA (6.7 mL, 37 mmol), 카르보닐-디이미다졸 (7.68 g, 46.4 mmol) 및 촉매량의 DMAP (0.116 g, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. CH2Cl2로 희석한 후, 유기층을 K2CO3-용액 및 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. CH2Cl2-Et2O로부터의 결정화에 의해 생성물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다. m.p. 188-190℃; TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf=0.32
Figure 112008057931579-PCT00044
b) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4- 메톡시 -벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
(3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.732 g, 1.4 mmol)을 촉매인 10％ Pd-C (0.2 mg) 상의 40℃에서 16시간 동안 THF-MeOH (1:1, 50 mL) 중에 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. EtOAc-헥산으로부터의 재결정화에 의해 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf=0.38
Figure 112008057931579-PCT00045
c) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4-메톡시-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.560 g, 1.23 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0℃에서 CH2Cl2 중 1 M BBr3-용액 (6.3 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액 (5 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 여과 및 건조 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.24
Figure 112008057931579-PCT00046
d) (3S,4S,5R)-3-(4-히드록시-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
디옥산-물 1:1 (2 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.05 g, 0.115 mmol)의 현탁액에 Ba(OH)2 8H2O (0.185 g, 0.575 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 마이크로파 오븐에서 160℃로 10분 동안 가열하였다. EtOAc (30 mL)로 희석한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조키고, 증발시켰다. 순수한 표제 화합물을, ACN-Et2O로부터의 히드로클로라이드 염의 결정화 후에 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00047
실시예 14: (3S,4S,5R)-3-벤질-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4- 트리플루오로메탄술포닐 -벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
CH2Cl2 (5 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 13c) (0.122 g, 0.285 mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 2,6-루티딘 (0.062 mL, 0.51 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.082 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1)에 의한 정제 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 3:1) Rf=0.29
Figure 112008057931579-PCT00048
b) (3 aR ,7S,7 aS )-7-벤질-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥 사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
DMF (2 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4-트리플루오로메탄술포닐-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.075 g, 0.13 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 트리에틸실란 (0.055 mL, 0.33 mmol), 1,3-비스-(페닐포스피노)-프로판 (0.001 g, 0.003 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.001 g, 0.003 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 130℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로부터의 결정화에 의해 조질의 생성물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3]+=431
Figure 112008057931579-PCT00049
c) (3S,4S,5R)-3-벤질-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 -1람 다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-7-벤질-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 13d에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00050
실시예 15: (3S,4S,5R)-3-[4-히드록시-3-(3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -벤질)-벤질]-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-7-[4- 메톡시 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥 사보롤란-2-일)-벤질]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3-아자- 인덴 -2-온
디옥산 (20 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 XXa) (1.20 g, 2.27 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로-팔라듐(II) (0.098 g, 0.114 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (THF 중 1 M 용액으로서 6.8 mL, 6.8 mmol) 및 NEt3 (1.92 mL, 13.6 mmol)를 첨가하고, 탈기된 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 200℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 8:1 → EtOAc)에 의한 정제 후에 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.34
Figure 112008057931579-PCT00051
b) 5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-2- 메톡시 - 보론산
THF-물 (4:1, 40 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라-메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.322 g, 1.9 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.24 g, 5.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2 N HCl (1.9 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 이를 EtOAc로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1 → 0.1％ AcOH 함유 EtOAc)에 의한 정제 후에 생성물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.12
Figure 112008057931579-PCT00052
c) 2-히드록시-5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]- 보론산
무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-2-메톡시-보론산 (0.39 g, 0.8 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 -30℃에서 CH2Cl2 중 1 M BBr3-용액 (4.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액 (5 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 수성층을 시트르산으로 pH 4로 산성화시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 19:1)에 의한 정제 후에 생성물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00053
d) (3 aR ,7S,7 aS )-7-[4-히드록시-3-(3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -벤질)-벤질]-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
EtOH-디옥산 (4:1, 5 mL) 중 2-히드록시-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-보론산 (0.06 g, 0.124 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 1-브로모메틸-3-메톡시메틸-5-메틸-벤젠 (0.037 g, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센]-디클로로- 팔라듐(II) (0.005 g, 0.006 mmol) 및 K2CO3 (0.27 g, 0.19 mmol)를 첨가하고, 탈기된 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 8:1→1:2)에 의한 정제 후에 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 3:1) Rf=0.22; ESIMS [M+H+NH3]+=595.
e) (3S,4S,5R)-3-[4-히드록시-3-(3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -벤질)-벤질]-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
디옥산-물 (1:1, 2 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-[4-히드록시-3-(3-메톡시메틸-5-메틸-벤질)-벤질]-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.028 g, 0.048 mmol)의 현탁액에 Ba(OH)2 8H2O (0.076 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 마이크로파 오븐에서 160℃로 15분 동안 가열하였다. EtOAc (30 mL) 및 NaHCO3-용액 (3 mL)으로 희석한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 표제 화합물을, ACN-Et2O로부터의 히드로클로라이드 염의 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00054
f) (3- 메톡시메틸 -5- 메틸 - 페닐 )-메탄올
DMF (60 mL) 중 (3-히드록시메틸-5-메틸-페닐)-메탄올 (CAS 등록 번호 27711-63-3) (3.1 g, 20.1 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 NaH (1.13 g, 오일 중 60％, 28.2 mmol)를 두 부분으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 메틸 요오다이드 (2.55 mL, 40.3 mmol)를 15분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 10％ NH4Cl-수용액으로 반응을 켄칭하였다. 용매를 제거한 후, 잔류 고체를 EtOAc로 포화 NaHCO3-용액으로부터 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 10:1 → EtOAc) 후에 조질의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00055
g) 1- 브로모메틸 -3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -벤젠
무수 THF (40 mL) 중 (3-메톡시메틸-5-메틸-페닐)-메탄올 (1.7 g, 10.1 mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 인 트리브로마이드 (0.49 mL, 5.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안, 그리고 40 내지 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5 내지 10℃에서 물을 첨가한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1→1:1)에 의한 정제 후에 조질 의 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.60
Figure 112008057931579-PCT00056
실시예 16: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.400 g, 0.75 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0℃에서 CH2Cl2 중 1 M BBr3-용액 (3.75 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액 (5 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 여과 및 건조 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.31
Figure 112008057931579-PCT00057
b) 트리플루오로 - 메탄술폰산 2- 브로모 -4-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤 질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]- 페닐 에스테르
CH2Cl2 (15 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.362 g, 0.71 mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 2,6-루티딘 (0.16 mL, 1.30 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.20 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1)에 의한 정제 후에 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.41
Figure 112008057931579-PCT00058
c) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3- 브로모 -벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
DMF (1.5 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 2-브로모-4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-페닐 에스테르 (0.050 g, 0.075 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 트리에틸실란 (0.035 mL, 0.2 mmol), DPPP (0.001 g, 0.002 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100℃로 15분씩 2회 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1)에 의한 정제 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.40
Figure 112008057931579-PCT00059
d) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-벤질)-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00060
실시예 17: (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -5-(3- 프로폭시 -벤질)-헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -7-(3- 프로폭시 -벤질)-헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
톨루엔 (2 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)- 5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.236 g, 0.48 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 Cs2CO3 (0.240 g, 0.72 mmol), 2-(디-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.016 g, 0.039 mmol), 1-프로판올 (0.074 mL, 0.96 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 130℃로 30분씩 2회 가열하였다. 반응 혼합물을 ACN으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1)에 의한 정제 후에 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 3:1) Rf=0.44
Figure 112008057931579-PCT00061
b) (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -5-(3- 프로폭시 -벤질)-헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-7-(3-프로폭시-벤질)-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00062
실시예 18: (3S,4S,5R)-3-(3- 부톡시 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소-헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-벤질)-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 n-부탄올로부터 출발하여 실시예 17과 유사한 반응 순서에 의해 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00063
실시예 19: 3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -5-(3- 펜틸옥시 -벤질)-헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(3-브로모-벤질)-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 n-펜탄올로부터 출발하여 실시예 17과 유사한 반응 순서에 의해 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00064
실시예 20: (3S,4S,5R)-3-(3-에틸-4-히드록시-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4- 메톡시 -3-비닐-벤질)-5,5- 디옥 소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
디옥산 (60 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 13a) (2.44 g, 4.67 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 Cs2CO3 (3.12 g, 9.38 mmol), 2,4,6-트리비닐-시클로-트리보록산-피리딘 복합체 (1.78 g, 7.03 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (0.145 g, 0.70 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.216 g, 0.234 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 0.5시간 동안 가열하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, K2CO3-용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로부터의 결정화 후에 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. mp 174-176℃; TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.52; ESIMS [M+H]+=487.
b) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3-에틸-4- 메톡시 -벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4-메톡시-3-비닐-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.10 g, 0.2 mmol)의 용액을 25℃에서 10％ Pd-C (20 mg) 상에서 1.5시간 동안 MeOH (10 mL) 중에서 수소화시켰 다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 용매를 증발시킨 후에 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 2:1) Rf=0.22
Figure 112008057931579-PCT00065
c) (3 aR ,7S,7 aS )-3-벤질-7-(3-에틸-4-히드록시-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-3-벤질-7-(3-에틸-4-메톡시-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 BBr3으로부터 실시예 10b에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.36
Figure 112008057931579-PCT00066
d) (3S,4S,5R)-3-(3-에틸-4-히드록시-벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-3-벤질-7-(3-에틸-4-히드록시-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00067
실시예 21: (3S,4S,5R)-3-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) 5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-2- 메톡시 - 벤즈알데히드
CH2Cl2-MeOH (4:1, 200 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4-메톡시-3-비닐-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (5.15 g, 10.5 mmol)의 용액을, -78℃에서 청색이 지속될 때까지 오존화시켰다. 반응 혼합물을 밤새 25℃에서 디-메틸술피드 (1.6 mL, 21.4 mmol)와 함께 교반함으로써 오존화물을 분해하였다. 증발 후, 생성물이 Et2O로부터 결정화되어, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. mp 198-200℃; TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.23
Figure 112008057931579-PCT00068
b) 2-히드록시-5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타 히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]- 벤즈알데히드
표제 화합물은 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-2-메톡시-벤즈알데히드 및 BBr3로부터 출발하여 실시예 1r에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. TLC (톨루엔-EtOH-NH3 (농축) 90:20:1) Rf=0.45; ESIMS [M+H]+= 475.
c) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
THF (10 mL) 중 2-히드록시-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-벤즈알데히드 (0.16 g, 0.35 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 25℃에서 LiBH4 (0.028 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20％ KHSO4-용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 K2CO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00069
d) (3S,4S,5R)-3-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-7-(4-히드록시-3-히드록시메틸-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00070
실시예 22: N-벤질-N-에틸-2-히드록시-5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]- 벤즈아미드 히드로클로라이드
a) 5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-2- 메톡시 -벤조산
5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-2-메톡시-벤즈알데히드 (2.3 g, 4.8 mmol), TEMPO (0.073 g, 0.34 mmol), ACN (100 mL) 및 나트륨 포스페이트 완충액 (10 mL, 0.67 M, pH 6.7)의 혼합물을 35℃로 가열하였다. 이어서, H2O (4 mL) 중 NaClO2 (0.152 g, 13.2 mmol) 및 묽은 표백제 (5 mL, H2O 중 2％)를 40℃에서 2시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 차가운 NaSO3 용액에 붓고, 0.5시간 동안 교반한 후, 용액을 2 N NaOH로 pH 10으로 염기성화시켰다. Et2O로 추출한 후, 수성층을 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로부터의 결정화 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00071
b) 2-히드록시-5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-벤조산
CH2Cl2 (70 mL) 중 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-2-메톡시-벤조산 (2.0 g, 4.1 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0 내지 5℃에서 CH2Cl2 중 1 M BBr3 용액 (25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 10분 후에 층을 분리하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 합한 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. CH2Cl2-Et2O로부터의 결정화 후에 생성물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00072
c) N-벤질-N-에틸-2-히드록시-5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소- 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]- 벤즈아미드
DMF (3 mL) 중 2-히드록시-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-벤조산 (0.076 g, 0.16 mmol)의 용액에 N-에틸-벤질아민 (0.05 mL, 0.32 mmol), EDC (0.063 g, 0.32 mmol), HOAt (0.044 g, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류 오일을 K2CO3-용액에 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 97:3)에 의한 정제 후에 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00073
d) (3 aR ,7S,7 aS )-7-{3-[(벤질-에틸-아미노)- 메틸 ]-4-히드록시-벤질}-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
무수 THF (5 mL) 중 N-벤질-N-에틸-2-히드록시-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메 틸]-벤즈아미드 (0.05 g, 0.085 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 THF 중 1 M BH3-용액 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잉여량의 BH3-THF를 MeOH로 분해하고, 반응 혼합물을 MeOH로 수차례 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 95:5)에 의한 정제 후에 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00074
e) N-벤질-N-에틸-2-히드록시-5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]- 벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-7-{3-[(벤질-에틸-아미노)-메틸]-4-히드록시-벤질}-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00075
실시예 23: N-벤질-N-부틸-2-히드록시-5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]- 벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물은 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타 히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-2-메톡시-벤조산 및 N-부틸-벤질아민으로부터 출발하여 실시예 22와 유사한 반응 순서에 의해 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00076
실시예 24: (3S,4S,5R)-3-(3- 히드록시메틸 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) 2-히드록시-5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2-MeOH (4:1, 50 mL) 중 2-히드록시-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-벤조산 (1.8 g, 3.8 mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 1시간에 걸쳐 헥산 중 2 M 트리메틸실린-디아조메탄 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 몇 방울의 AcOH를 첨가한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.32
Figure 112008057931579-PCT00077
b) 5-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥 사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-2- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (100 mL) 중 2-히드록시-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (1.66 g, 3.4 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 -20℃에서 NEt3 (1.66 mL, 11.9 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.13 mL, 6.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 차가운 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1→1:1)에 의한 정제 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 3:1) Rf=0.32
Figure 112008057931579-PCT00078
c) 3-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5- 트리옥소 - 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]-벤조산 메틸 에스테르
DMF (50 mL) 중 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-2-트리플루오로메탄술포닐옥 시-벤조산 메틸 에스테르 (1.88 g, 3.04 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 트리부틸아민 (2.95 mL, 12.1 mmol), 1,3-비스-(페닐포스피노)-프로판 (0.19 g, 0.455 mmol), (PPh3)2PdCl2 (0.13 g, 0.18 mmol) 및 포름산 (0.35 mL, 9.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로부터 조질의 생성물을 결정화시켜, 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.24
Figure 112008057931579-PCT00079
d) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(3- 히드록시메틸 -벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
THF (15 mL) 중 3-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (0.212 g, 0.45 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 25℃에서 LiBH4 (0.030 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20％-KHSO4-용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 K2CO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로부터 조질의 생성물을 결정화시켜, 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00080
e) (3S,4S,5R)-3-(3- 히드록시메틸 -벤질)-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1-디옥소-헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-7-(3-히드록시메틸-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00081
실시예 25: (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -5-(3- 프로폭시메틸 -벤질)- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
DMF (1 mL) 중 NaH (0.016 mg, 오일 중 50％, 0.33 mmol)의 현탁액에, 아르곤 하에 (3aR,7S,7aS)-7-(3-히드록시메틸-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.048 mg, 0.11 mmol) 및 n-프로필 요오다이드 (0.017 mL, 0.165 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-7-(3-프로폭시메틸-벤질)-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온을 디옥산-물 (2:1, 1.5 mL)에 용해시키고, Ba(OH)2 8H2O (0.174 g, 0.55 mmol)를 첨가한 후에 마이크로파 오븐에서 160℃로 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 100:100:5→10:100:5) 및 히드로클로라이드 염 형성에 의한 정제 후에 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00082
실시예 26: (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-5-[3-((S)-2- 메톡시 - 프로폭시메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-7-[3-((S)-2- 메톡시 - 프로폭시메틸 )-벤질]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
CH2Cl2 (3 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-히드록시메틸-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.08 g, 0.18 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 CH2Cl2 중 1.5 M 벤조트리아졸-SOCl2 용액 (0.15 mL)을 첨가하였다. 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. DMF (2 mL)에 용해된 조질의 (3aR,7S,7aS)-7-(3-클로로메틸-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온을, 아르곤 하에 DMF (3 mL) 중 (S)-2-메톡시-프로판-1-올 (0.064 g, 0.7 mmol)과 NaH (0.051 g, 오일 중 50％, 1.05 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3-용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 100:100:5→10:100:5)에 의한 정제 후에 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00083
b) (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-5-[3-((S)-2- 메톡시 - 프로폭시메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-[3-((S)-2-메톡시-프로폭시메틸)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 8H2O로부터 출발하여 실시예 15e에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00084
실시예 27: (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-(3- 에톡시 - 벤질아미 노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
a) (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
CH2Cl2 (200 mL) 중 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*티오피란-4-올 (4.73 g, 13 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 25℃에서 CH2CL2 중 1 M BBr3 용액 (160 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 차가운 K2CO3-용액에 서서히 부었다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, ACN (200 mL), NEt3 (2.8 mL, 20 mmol) 및 (Boc)2O (4.45 g, 20 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 고체 디-Boc 유도체를 iPrOH (50 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL) 중에서 5 내지 6 N HCl로, 25℃에서 16시간 동안, 그리고 40 내지 50℃에서 6시간 동안 절단하였다. Et2O를 첨가한 후, 결정화된 히드로클로라이드 염을 여과하고, 증발시켰다.
Figure 112008057931579-PCT00085
b) (3S,4S,5R)-3-(3- 브로모 -4-히드록시-벤질)-5-(3- 에톡시 - 벤질아미노 )-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
(3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3-브로모-4-히드록시-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 (0.015 g, 0.039 mmol), NaOAc (0.007 g, 0.089 mmol) 및 3-에톡시-벤즈알데히드 (0.0065 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2-MeOH (2:1, 1 mL)에 용해시키고, 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 25℃에서 NaBH3CN (0.013 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염수로 반응을 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 분취용 HPLC 정제 (10％ ACN → 70％ ACN; 10분; 유속 30 ml/분; C18 5 ㎛ 100×19 mm) 후에 TFA 염으로서의 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00086
실시예 28 내지 42: 표 1의 모든 화학식 I의 화합물은 실시예 27b에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
Figure 112008057931579-PCT00087
Figure 112008057931579-PCT00088
실시예 43: (S)-4-{2-히드록시-5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-벤질}-3-프로필-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
a) (Z)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산 메 틸 에스테르
CH2Cl2 (200 mL) 중 벤질옥시카르보닐아미노-(디메톡시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르 (12.2 g, 36.8 mmol)의 현탁액에, 25℃에서 DBU (8.4 mL, 55.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-메톡시-벤즈알데히드 (8.0 g, 36.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 EtOAc 및 0.5 N HCl-용액에 용해시켰다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 0.1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc-Et2O로부터 조질의 생성물을 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. TLC (헥산/EtOAc 2:1) Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3]+=437, 439.
b) (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
MeOH (200 mL) 중 (Z)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.7 g, 13.5 mmol)의 용액에 (+)-1,2-비스-((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.047 g, 0.067 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 5 atm H2 하에 3일 동안 수소화시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 EtOAc-Et2O-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 침상물 (needle)로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00089
c) [(S)-2-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-1- 히드록시메틸 -에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르
THF (150 mL) 중 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (3.89 g, 9.2 mmol)의 용액에, 1시간에 걸쳐 LiBH4 (0.423 g, 18.4 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, MeOH (100 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 차가운 0.5 N HCl에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 Et2O로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00090
d) (S)-4-(5- 브로모 -2- 메톡시 -벤질)- 옥사졸리딘 -2-온
THF (150 mL) 중 NaH (0.722 g, 오일 중 50％, 15 mmol)의 오일-무함유 현탁액에 THF (30 mL) 중 [(S)-2-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (4.53 g, 11.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안, 그리고 45 내지 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 얼음-물 및 20％ KHSO4-수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1→1:3) 후에 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:2) Rf=0.28
Figure 112008057931579-PCT00091
e1 ) (S)-4-(5- 브로모 -2- 메톡시 -벤질)-3-프로필- 옥사졸리딘 -2-온
DMF (30 mL) 중 NaH (0.46 g, 오일 중 50％, 9.5 mmol)의 오일-무함유 현탁액에 DMF (10 mL) 중 (S)-4-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-옥사졸리딘-2-온 (1.8 g, 6.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. n-프로필 브로마이드 (0.95 mL, 9.5 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 1:1) Rf=0.52
Figure 112008057931579-PCT00092
e2 ) 4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )- 벤조니트릴
DMF (20 mL) 중 (S)-4-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-3-프로필-옥사졸리딘-2-온 (1.97 g, 6 mmol)의 탈기된 용액에, 아르곤 하에 Zn(CN)2 (0.96 g, 7.9 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 160℃로 30분 동안 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1→1:4) 후에 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 1:1) Rf=0.35
Figure 112008057931579-PCT00093
f) 4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )- 벤즈알데히드
80％ 포름산 (60 mL) 중 4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤조-니트릴 (2.9 g, 10.3 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 60 내지 70℃에서 PtO2 (1.2 g)를 24시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 70℃에서 32시간 동안 교반한 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 무색 여액을 증발시켰다. 잔류 오일을 1 N H2SO4 중에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1→1:2) 후에 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00094
g) 4-히드록시-5-[1-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )- 페닐 ]- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-5,6- 디히드로 -2H- 티오피란 -3- 카르복실산 메틸 에스테 르
EtOH (8 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤즈알데히드 (1.96 g, 7.0 mmol), 4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.49 g, 8.4 mmol) 및 AcOH (0.51 g, 8.4 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.41 g, 5.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 5％ NaHCO3-용액에 녹이고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 6:1 → EtOAc) 후에 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.39
Figure 112008057931579-PCT00095
h) 4-히드록시-5-[1-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )- 페닐 ]- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-1,1- 디옥소 -1,2,5,6- 테트라히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-카 르복실 산 메틸 에스테르
THF (40 mL) 중 4-히드록시-5-[1-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일-메틸)-페닐]-메트-(Z)-일리덴]-5,6-디히드로-2H-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (2.17 g, 5 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 및 옥손 (6.7 g, 10.5 mmol)을 10분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잉여량의 옥손을 고체 Na2S2O5로 분해하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1 → EtOAc) 후에 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 1:1) Rf=0.35
Figure 112008057931579-PCT00096
i) 4-히드록시-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 -1,2,5,6- 테트라히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
4-히드록시-5-[1-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐]-메트-(Z)-일리덴]-1,1-디옥소-1,2,5,6-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.68 g, 3.6 mmol)를 MeOH (50 mL) 중 50℃에서 촉매로서의 PtO2 (0.1 g)로 3일 동안 수소화시켰다 (6 atm H2). 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜, 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다. TLC (톨루엔/EtOAc 1:1) Rf=0.33; ESIMS [M+H+NH3]+=485.
j) 4-히드록시-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
iPrOH-AcOH (4:1, 15 mL) 중 4-히드록시-5-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일-메틸)-벤질]-1,1-디옥소-1,2,5,6-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.42 g, 3 mmol)의 현탁액에 NaBH3CN (0.26 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO3-용액으로 염기성화시켰다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 백색 발포체 (부분입체이성질체 혼합물임)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008057931579-PCT00097
k) 4-히드록시-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 카르복실산
디옥산 (10 mL) 중 4-히드록시-5-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.35 g, 2.8 mmol)의 용액에 4 N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl로 15 내지 20℃에서 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 부분입체이성질체 혼합물로서 수득된 생성물은 백색 발포체였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008057931579-PCT00098
l) 7-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
1,2-디-클로로에탄 (20 mL) 중 4-히드록시-5-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-카르복실산 (1.2 g, 2.6 mmol)의 용액에 NEt3 (0.51 mL, 3.6 mmol) 및 DPPA (0.90 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 실리카-겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:1 → EtOAc) 후에 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (EtOAc) 0.54, 0.43 및 0.20 (부분입체이성질체 혼합물); ESIMS [M+H+NH3]+=470.
m) 7-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-2,5,5-트리옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
ACN (20 mL) 중 7-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤질]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.62 g, 1.36 mmol)의 용액에 NEt3 (0.3 mL, 1.55 mmol), (BOC)2O (0.35 g, 1.5 mmol) 및 촉매량의 DMAP (0.005 g, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 오일을 실리카-겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 5:1 → EtOAc)에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체 혼합물인 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.16 및 0.18; ESIMS [M+H+NH3]+=570.
n) {4-히드록시-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (25 mL) 중 7-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤질]-2,5,5-트리옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.74 g, 1.3 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.22 g, 0.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00099
o) {(3R * ,5S * )-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-1,1,4- 트리옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (50 mL) 중 {4-히드록시-5-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일-메틸)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.53 g, 1 mmol)의 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (0.53 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3-용액 및 NaS2O3-용액을 첨가하고, 1시간 후에 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카-겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1 → EtOAc)에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체의 1:1 혼합물인 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.49; ESIMS [M+H]+=525.
p) {(3R,4S,5S)-4-히드록시-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4-일- 메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(3S,4R,5R)-4-히드록시-5-[4- 메톡시 -3-((S)-2-옥소-3-프로필- 옥사졸리딘 -4- 일메틸 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (20 mL) 중 {(3R*,5S*)-5-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일-메틸)-벤질]-1,1,4-트리옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.446 g, 0.85 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0 내지 5℃에서 LiAlH4 (0.022 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물 (0.03 mL), 4 N NaOH (0.05 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가한 후, 백색 침전물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카-겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 100:100:5→20:100:5)에 의해 부분입체이성질체를 분리하여, 2가지 부수적인 부분입체이성질체 (Rf=0.41 및 0.24)와 2가지 주요 부분입체이성질체 (Rf=0.33 및 0.28)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00100
q) (S)-4-[5-((3S,4S,5R)-5-아미노-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오 피란-3- 일메틸 )-2- 메톡시 -벤질]-3-프로필- 옥사졸리딘 -2-온
{(3R,4S,5S)-4-히드록시-5-[4-메톡시-3-((S)-2-옥소-3-프로필-옥사졸리딘-4-일메틸)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.158 g, 0.3 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 히드로클로라이드 염을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00101
r) (S)-4-{5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-2- 메톡시 -벤질}-3-프로필- 옥사졸리딘 -2-온 히드로클로라이드
MeOH-CH2Cl2 (1:1, 6 mL) 중 (S)-4-[5-((3S,4S,5R)-5-아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸)-2-메톡시-벤질]-3-프로필-옥사졸리딘-2-온 (0.127 g, 0.295 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트 (0.03 g, 0.44 mmol) 및 3-이소프로필-벤즈알데히드 (0.049 g, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN (0.029 g, 0.44 mmol)을 첨가한 다음, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, 15분 동안 교반하고, K2CO3-용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 100:100:5→10:100:5)에 의한 정제 후에 순수한 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00102
s) (S)-4-{2-히드록시-5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-벤질}-3-프로필- 옥사졸리딘 -2-온 히드로클로라이드
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 (S)-4-{5-[(3S,4S,5R)-4-히드록시-5-(3-이소프로필-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸]-2-메톡시-벤질}-3-프로필-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.18 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0℃에서 CH2Cl2 중 1 M BBr3-용액 (1.8 mL)을 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액 (5 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH-NH3 100:100:5:0.5→10:100:5:0.5)에 의한 정제 후에 순수한 유리 염기를 무색 발포체로서 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 CH2Cl2 중에서 Et2O 중의 1 N HCl을 사용하여 제조하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 MeOH-ACN-Et2O로부터의 결정화 후에 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00103
실시예 44: (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -5-[4-(피리미딘-4- 일아미노 )-벤질]- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4- 메톡시 -벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
EtOH-THF (1:1, 25 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (1.99 g, 3.8 mmol)의 용액에 촉매로서의 10％ Pd-C (0.01 g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 1 atm H2 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaH2PO4-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (톨루엔/EtOAc 3:1) Rf=0.48
Figure 112008057931579-PCT00104
b) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -헥사히드로-1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
무수 CH2Cl2 (100 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-7-(4-메톡시-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (1.680 g, 3.8 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 BBr3 (1.9 mL, 19.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-K2CO3-용액 (25 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 여과 및 건조 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (헥산-EtOAc 1:1) Rf=0.24
Figure 112008057931579-PCT00105
c) 트리플루오로 - 메탄술폰산 4-[(3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소- 옥타히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -7- 일메틸 ]- 페닐 에스테르
CH2Cl2 (80 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(4-히드록시-벤질)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (1.89 g, 4.4 mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 2,6-루티딘 (0.94 mL, 7.96 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.3 mL, 7.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 0.5 N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 4:1)에 의한 정제 후에 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC (톨루엔-EtOAc 3:1) Rf=0.31
Figure 112008057931579-PCT00106
d) (3 aR ,7S,7 aS )-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5- 디옥소 -7-[4-(피리미딘-4- 일아미노 )-벤질]- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
톨루엔-디옥산 (1:1, 5 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-페닐 에스테르 (0.10 g, 0.175 mmol), 4-아미니오피리미딘 (0.034 g, 0.35 mmol), Cs2CO3 (0.087 g, 0.263 mmol) 및 크산트포스 (Xantphos) (0.031, 0.053 mmol)의 현탁액에, 아르곤 하에 Pd2(dab)3 (0.017 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 NaH2PO4-용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 95:5)에 의한 정제 후에 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00107
e) (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -5-[4-(피리미딘-4-일아미노)-벤질]- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
디옥산-물 (1:1, 2 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-5,5-디옥소-7-[4-(피리미딘-4-일-아미노)-벤질]-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.055 g, 0.1 mmol)의 용액에 Ba(OH)2 8H2O (0.167 g, 0.515 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 마이크로파 오븐에서 160℃로 10분 동안 가열하였다. EtOAc (30 mL)로 희석한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. ACN으로부터의 결정화 후에 순수한 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00108
실시예 45 내지 48: 표 2의 모든 화학식 I의 화합물은 실시예 44에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
Figure 112008057931579-PCT00109
실시예 49: (3S,4S,5R)-3-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일아미노 )-벤질]-5-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 트리플루오로-메탄술폰산 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-페닐 에스테르 및 6-클로로-벤조티아졸-2-일아민으로부터 출발하여 실시예 44에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00110
실시예 50: (3R,4S,5S)-3-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-5-[4-(6- 메톡시 - 벤조티아졸 -2- 일아미노 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 트리플루오로-메탄술폰산 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-이소프로필-벤질)-2,5,5-트리옥소-옥타히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-7-일메틸]-페닐 에스테르 및 6-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로부터 출발하여 실시예 44에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00111
실시예 51: (3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-5-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) 3-(4- 브로모 -벤질)-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
메틸에틸케톤 (80 mL) 중 4-옥소-3,4-디히드로-2H-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (3.5 g, 17.4 mmol)의 용액에 1-브로모-4-브로모메틸-벤젠 (5.8 g, 22.7 mmol) 및 K2CO3 (7.4 g, 52.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류 오일을 EtOAc에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 Et2O/헥산으로부터의 결정화 후에 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00112
b) 3-(4- 브로모 -벤질)-2,3- 디히드로 - 티오피란 -4-온
무수 THF (400 mL) 중 3-(4-브로모-벤질)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (9.92 g, 27 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 디메돈 (dimedone) (23.0 g, 162 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.94 g, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 6:1→4:1) 및 헥산/Et2O로부터의 결정화에 의한 정제 후에 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00113
c) (3S * ,4R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 티오피란 -4-올
THF/MeOH (1:1, 200 mL) 중 3-(4-브로모-벤질)-2,3-디히드로-티오피란-4-온 (6.9 g, 24 mmol)의 용액에 CeCl3 (11.95 g, 48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH4 (1.83 g, 48 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOAc를 사용하여 수성상으로부터 생성물을 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00114
d) (3S * ,4R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-1,1- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 - 1람다 * 6 * -티오피란-4-올
THF (225 mL) 중 (3S*,4R*)-3-(4-브로모-벤질)-3,4-디히드로-2H-티오피란-4-올 (10.4 g, 36.6 mmol)의 용액에 물 (225 mL)을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 옥손 (50.5 g, 80.5 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOAc (12.5 g, 146 mmol)를 첨가한 후, 잉여량의 옥손을 Na2S2O3 (10 g)로 분해하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. Et2O로부터의 결정화 후에 순수한 형태의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00115
e) 1- tert -부틸-3- 이소시아네이토메틸 -벤젠
CH2Cl2 (300 mL) 중 비스-(트리클로로메틸)-카르보네이트 (12.3 g, 41 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0℃에서 CH2Cl2 (150 mL) 중 3-tert-부틸-벤질아민 (6.69 g, 41 mmol) 및 DIPEA (17.9 mL, 103 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00116
f) (3 aR * ,7S * ,7 aR * )-7-(4- 브로모 -벤질)-3-(3- tert -부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
ACN (50 mL) 중 1-tert-부틸-3-이소시아네이토메틸-벤젠 (8.3 g, 44 mmol) 및 DBU (0.57 g, 3.7 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 (3S*,4R*)-3-(4-브로모-벤질)-1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (12.0 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 무색 결정을 여과하고, 차가운 ACN 및 Et2O로 세척하고, 건조시켰다.
Figure 112008057931579-PCT00117
g) (3S * ,4R * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 -헥 사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
디옥산/물 (5:2, 300 mL) 중 (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-브로모-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (11.9 g, 23.4 mmol)의 현탁액에 Ba(OH)2×8H2O (38.1 g, 117 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 36시간 동안 교반한 후, NaH2PO4 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc/THF (3:1)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, EtOAc/Et2O로부터의 결정화 후에 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00118
h) [(3R * ,4R * ,5S * )-5-(4- 브로모 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
ACN/THF (2:1, 200 mL) 중 (3S*,4R*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (11.0 g, 22.8 mmol) 및 NEt3 (3.6 mL, 25.1 mmol)의 현탁액에 (Boc)2O (7.6 g, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5:1→3:1)에 의해 정제하여 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00119
i) [(3R * ,5S * )-5-(4- 브로모 -벤질)-1,1,4- 트리옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (300 mL) 중 [(3R*,4R*,5S*)-5-(4-브로모-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.2 g, 15.6 mmol)의 용액에 데스 마틴 시약 (10.3 g, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액에 첨가하였다. 잉여량의 데스 마틴 시약을 Na2S2O3로 분해하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00120
j) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4- 브로모 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (100 mL) 중 Ca(BH4)2ㆍ비스-THF 복합체 (1.44 g, 6.6 mmol)의 용액에, -50℃에서 아르곤 하에 THF (50 mL) 중 [(3R*,5S*)-5-(4-브로모-벤질)-1,1,4-트리옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.2 g, 5.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaH2PO4 수용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00121
k) [(3R,4S,5S)-5-(4-아지도-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오 피란-3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
EtOH/H2O (7:3, 45 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-브로모-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 2.2 mmol)의 용액에 나트륨 아스코르베이트 (0.044 g, 0.22 mmol), CuI (0.086 g, 0.44 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.096 g, 0.66 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.44 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 9시간 동안 가열한 후, 차가운 염수에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00122
l) [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * 티 오피 란-3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (100 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아지도-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.65 g, 6.7 mmol)의 용액을 25℃에서 10％ Pd/C (0.16 g) 상에서 1시간 동안 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 라세미체 표제 화합물을 수득하였다. 상기 라세미체를, 키랄팩 (Chiralpak) AD-H 컬럼 상에서 헥산/EtOH (1:1)를 사용한 분취용 크로마토그래피에 의해 분리하여, 광학적으로 순수한 (3S,4R,5R)- 및 (피크 2) (3R,4S,5S)-화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00123
m) (3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-5-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일아 미노)-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
iPrOH (2 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.08 g, 0.15 mmol) 및 4,6-디클로로-피리미딘 (0.035 g, 0.23 mmol)의 용액에 iPrOH 중 1 N HCl (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃로 1시간 동안 가열한 후, NaHCO3 수용액으로 염기성화시키고, EtOAc/THF (3:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)에 의해 정제 한 후에 순수한 표제 화합물 (유리 염기 형태)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 유리 염기 화합물을 THF에 용해시키고, Et2O 중 1 N HCl (2 당량)을 사용하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. Et2O와 함께 분쇄한 후, 상기 염을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00124
실시예 52 내지 54: 표 3의 모든 화학식 I의 화합물은 실시예 51에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
Figure 112008057931579-PCT00125
실시예 55: (3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-5-[4-(6- 메틸 -피리딘-2-일아미노)-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
디옥산 (3 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.08 g, 0.15 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 NaOtBu (0.023 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 다음, (2'-디시클로헥실-포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민 (0.012 g, 0.03 mmol), 2-클로로-6-메틸-피리딘 (0.04 g, 0.3 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 탈기된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 차가운 Na2CO3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:1 → EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00126
실시예 56 내지 58: 표 4의 모든 화학식 I의 화합물은 실시예 55에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
Figure 112008057931579-PCT00127
실시예 59: (3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-5-{4-[5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이속사졸 -3- 일아미노 ]-벤질}-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3- tert -부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-옥소- 프로피오닐아미노 ]-벤질}-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
톨루엔/DMF (3:1, 20 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.9 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (0.39 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, NaH2PO4 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 붉은빛 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00128
b) (3- tert -부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 머캅토 -3-옥소- 프로페닐아미노 ]-벤질}-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오 피란-3-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (30 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오닐-아미노]-벤질}-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.02 g, 1.5 mmol)의 용액에 로웬슨 (Lawesson) 시약 (1.13 g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반한 후, NaH2PO4 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00129
c) (3- tert -부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸술파닐 -3-옥소- 프로페닐아미노 ]-벤질}-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티오피란-3-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF (7 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-머캅토-3-옥소-프로페닐아미노]-벤질}-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.55 g, 0.78mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 아르곤 하에 NaH (0.031 g, 오일 중 60％, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 메틸 요오다이드 (0.113 g, 0.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10％ NH4Cl 수용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00130
d) (3- tert -부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이속사졸 -3-일아미노]-벤질}-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
EtOH (2 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로페닐아미노]-벤질}-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.078 g, 0.107 mmol)의 용액에 히드록실-아민 히드로클로라이드 (0.015 g, 0.214 mmol) 및 Na2CO3 (0.025 g, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하고, NaH2PO4 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00131
e) (3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-5-{4-[5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이속사졸 -3- 일아미노 ]-벤질}-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로 라이드
디옥산 중의 4 N HCl (0.5 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-((3R,4S,5S)-5-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아미노]-벤질}-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.016 g, 0.018 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00132
실시예 60: (3R,4S,5S)-3-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-5-[4-(6-클로로-피리미딘-4- 일아미노 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
a) 1- tert -부틸-3-(1- 이소시아네이토 - 시클로프로필 )-벤젠
CH2Cl2 (100 mL) 중 비스-(트리클로로메틸)-카르보네이트 (4.05 g, 13.5 mmol)의 용액에, 0 내지 5℃에서 아르곤 하에 1시간에 걸쳐 CH2Cl2 (100 mL) 중 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민 (2.55 g, 13.5 mmol) 및 DIPEA (5.86 mL, 13.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 암황색 오일인 조질의 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure 112008057931579-PCT00133
b) (3 aR * ,7S * ,7 aR * )-7-(4- 브로모 -벤질)-3-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로 필]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
ACN (20 mL) 중 1-tert-부틸-3-(1-이소시아네이토-시클로프로필)-벤젠 (2.62 g, 12.2 mmol) 및 (3S*,4R*)-3-(4-브로모-벤질)-1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (3.17 g, 10 mmol)의 현탁액에 DBU (0.19 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 결정화된 생성물을 여과하고, 차가운 ACN/Et2O (1:1)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00134
c) (3S * ,4R * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필 아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물은 (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-브로모-벤질)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2×8H2O로부터 출발하여 실시예 51g에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00135
d) (3S * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미 노]-1,1- 디옥소 - 테트라히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-온
CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드 (0.92 mL, 9.8 mmol)의 용액에, -78℃에서 아르곤 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 DMSO (1.08 mL, 14.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (10 mL) 중 (3S*,4R*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (1.72 g, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. -70℃에서 45분 동안 교반한 후, -70℃에서 1-에틸피페리딘 (3.8 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안, 그리고 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 차가운 시트르산 용액에 부었다. 혼합물을 NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 5％ K2CO3 용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure 112008057931579-PCT00136
e) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필 아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
무수 THF 중 (3S*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-4-온 (1.36 g, 2.65 mmol)의 용액에, -60℃에서 아르곤 하에 LiAlH4 (0.033 g, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물 (0.04 mL), 4 N NaOH (0.05 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1→1:1)에 의해 정제하여 부차적인 생성물로서 (3S*,4R*,5R*)-이성질체 [TLC (헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.34]를 수득하고, 주요 생성물인 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00137
f) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4- 아지도 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필 아미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
EtOH/H2O (7:3, 40 mL) 중 (3S*,4S*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.88 g, 1.7 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.034 g, 0.17 mmol) 및 CuI (0.066 g, 0.34 mmol)의 용액에 (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.074 g, 0.51 mmol) 및 NaN3 (0.339 g, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 아르곤 하에서 5시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1→1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00138
g) (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
MeOH (20 mL) 중 (3S*,4S*,5R*)-3-(4-아지도-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올의 용액을 25℃에서 10％ Pd/C (0.08 g) 상에서 1시간 동안 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 라세미체 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 상기 라세미체를 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서 헥산/EtOH (1:1)를 사용한 분취용 크로마토그래피에 의해 분리하여, 광학적으로 순수한 (3R,4R,5S)-이성질체 및 (피크 2로서) 광학적으로 순수한 (3S,4S,5R)-이성질체를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00139
h) (3R,4S,5S)-3-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-5-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
iPrOH (2 mL) 중 (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.025 g, 0.055 mmol) 및 4,6-디클로로-피리미딘 (0.025 g, 0.165 mmol)의 용액에 iPrOH 중 0.5 N HCl (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃로 1.4시간 동안 가열한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc/EtOH 중 2 N NH3 50:50:1→0:99:1)에 의해 정제한 후에 유리 염기 형태의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 상기 유리 염기를 THF에 용해시키고, Et2O 중 1 N HCl (2 당량)을 사용하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. Et2O와 함께 분쇄한 후, 디히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008057931579-PCT00140
실시예 61: (3R,4S,5S)-3-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-5-{4-[6-(4-플루오로- 페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 ]-벤질}-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오피란 -4-올 디히드로클로라이드
표제 화합물은 (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 및 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘로부터 출발하여 실시예 60h에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112008057931579-PCT00141

Claims (9)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008057931579-PCT00142
    상기 식에서,
    R1은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C6 -10)아릴-(C1 -8)알킬 (아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)-알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기 (상기 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1-8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 아미노카르보닐 (아미노 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되며, 상기 벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨); 또는 피롤리디닐 또는 옥사졸리디닐 기에 의해 일치환된 (C1-8)알킬 (상기 피롤리디닐 또는 옥사졸리디닐 기는 치환되지 않거나, 또는 옥소, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)이고;
    R2는 수소; 할로겐; 히드록시; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알킬아미노; 또는 아릴-아미노 또는 헤테로아릴아미노 기 [아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴 기 (헤테로아릴 또는 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 히드록시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환됨]이고;
    R3은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 또는 벤질 (벤질의 페닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치 환 또는 삼치환됨)이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5 및 R6은 함께 옥소이거나, 또는 둘 다 존재하지 않고;
    R7 및 R8은 함께 옥소이거나, 또는 둘 다 존재하지 않고;
    R9는 히드록시이고;
    R10은 수소 또는 히드록시이거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 옥소이고;
    R11은 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)-알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
    R12는 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬이며, 여기서 1개의 -CH2- 기는 -O-로 대체될 수 있고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    R은 하기 화학식 Ia의 기이거나, 또는 하기 화학식 Ib의 기이다.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008057931579-PCT00143
    (상기 식에서,
    R13은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
    R14는 수소; 히드록시; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 CH 또는 N임)
    <화학식 Ib>
    Figure 112008057931579-PCT00144
    (상기 식에서,
    R15는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
    R16은 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나 치환되지 않은 (C3 -8)시클로알킬이고;
    T는 O 또는 S임)
  2. a) R11이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후, 반응 혼합물에 NaBH3CN과 같은 수소화제를 적용시키는 단계,
    <화학식 II>
    Figure 112008057931579-PCT00145
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    (O=)C(R12)R
    (식 중, R12 및 R은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    b) R9가 히드록시이고 R10이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IV의 화합물을 수산화바륨과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112008057931579-PCT00146
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    c) R2가 치환된 아미노 기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R2가 치환 되지 않은 아미노 기인 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 상응하는 할라이드와 반응시킴으로써 R2가 치환된 아미노 기인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하며, 각각의 경우, 임의로 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 보호기를 제거하는 후속 단계를 수행하고, 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  5. 활성 성분으로서 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료를 위한 의약으로서의, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물의 용도.
  7. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약 제조를 위한, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물의 용도.
  8. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애를 치료하는 방법.
  9. 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여를 위한 조합물.
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