KR20100061805A - Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 아미노벤질-치환된 시클릭 술폰 - Google Patents

Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 아미노벤질-치환된 시클릭 술폰 Download PDF

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KR20100061805A
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엠마누엘 브리아르
라이너 마르틴 뤼왼트
라이너 마하우어
헨릭 뫼비츠
올리비에 로겔
쟝-미셸 롱도
하인리히 루에거
마리나 틴텔노트-블롬레이
짐 야콥 펜스트라
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00205

상기 식에서, 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서 유용한 아미노벤질-치환된 시클릭 술폰 {AMINOBENZYL-SUBSTITUTED CYCLIC SULFONES USEFUL AS BACE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소; 할로겐; 또는 (C1-8)알킬이고;
R2는 수소; 할로겐; (C1-8)알킬; 할로겐-(C1-8)알킬; (C1-8)알콕시; 또는 할로겐-(C1-8)알콕시이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소; (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬; (C1-8)알킬카르보닐옥시-(C1-8)알킬; 포르밀; (C1-8)알킬카르보닐; 또는 (C1-8)알콕시카르보닐이거나; 또는
R3은 할로겐-(C1-8)알킬; 히드록시-(C1-8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬; 포르밀; (C1-8)알킬카르보닐; (C3-8)시클로알킬카르보닐; (C3-8)시클로알킬-(C1-8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1-8)알킬카르보닐; (C1-8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1-8)알콕시카르보닐; 또는 아릴-(C1-8)알킬 기이고, 상기 아릴-(C1-8)알킬 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬, 할로겐-(C1-8)알콕시-(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C1-8)알콕시 및 할로겐-(C1-8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
R4는 수소; (C1-8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬; (C1-8)알킬카르보닐옥시-(C1-8)알킬; 포르밀; (C1-8)알킬카르보닐; 또는 (C1-8)알콕시카르보닐이고;
R5는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; (C3 -8)시클로알킬-(C2 -8)알케닐; 할로겐-(C2 -8)알케닐; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1-8)알콕시-(C1-8)알콕시-(C1-8)알킬; 포르밀; (C1-8)알킬카르보닐; (C3-8)시클로알킬카르보닐; (C3-8)시클로알킬-(C1-8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1-8)알킬카르보닐; (C1-8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1-8)알콕시카르보닐; 또는 (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1-8)알콕시, (C3-8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기이고, 상기 (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1-8)알콕시, (C3-8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬, 할로겐-(C1-8)알콕시-(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C1-8)알콕시 및 할로겐-(C1-8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
R6은 부재하고;
R7은 부재하거나; 또는
R6은 옥소이고;
R7은 부재하거나; 또는
R6은 옥소이고;
R7은 옥소; 이미노; (C1-8)알킬이미노; 벤질이미노; 포르밀이미노; 또는 (C1-8)알킬카르보닐이미노이고;
R8은 수소; (C1-8)알킬; 할로겐-(C1-8)알킬; 히드록시-(C1-8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3-8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3-8)시클로알킬 기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 수소; (C1-8)알킬; 할로겐-(C1-8)알킬; 히드록시-(C1-8)알킬; (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3-8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3-8)시클로알킬 기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬리덴 잔기를 형성하고, 상기 (C3-8)시클로알킬리덴 잔기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나는 -O-로 대체될 수 있고;
R10은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, 히드록시-(C1-8)알킬, 할로겐으로 치환된 히드록시-(C1-8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1-8)알킬, 할로겐-(C1-8)알콕시-(C1-8)알킬, 시아노-(C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 할로겐-(C1-8)알콕시, 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬 및 할로겐-(C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 (C3-8)시클로알킬 기 (상기 (C3-8)시클로알킬 기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나는 -O-로 대체될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 상기 (C3-8)시클로알킬 기 (여기서, 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나는 -O-로 임의로 대체됨)는 할로겐, (C1-8)알킬 및 할로겐-(C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자 때문에, 화학식 I의 상응하는 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예컨대 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예컨대 산 부가염 형태의 염기성 화합물 또는 염기와의 염 형태의 산성 화합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 유리 화합물 및 염은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 통상적으로 자연에서 발견되는 것(들)과 상이한 원자 질량을 갖는 하나 이상의 원자로 대체되는 모든 제약상 허용되는 화학식 I의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소의 예에는 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 또는 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 브롬의 동위원소, 예컨대 76Br, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I,124I, 125I 또는 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 또는 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 또는 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 또는 황의 동위원소, 예컨대 35S가 있다. 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 적절한 동위원소-표지 시약 또는 출발 물질을 사용하여, 당업자에게 동지된 통상적 기술에 의해, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 중동위원소, 예컨대 2H의 도입은 화학식 I의 화합물에, 예컨대 증가된 화합물의 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 초래할 수 있는 더 높은 대사 안정성을 제공할 수 있다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지 화합물, 예컨대 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C를 도입한 것은 약물 또는 기질-조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 13N 또는 15O를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 기질-수용체 점유율(occupancy)을 실험하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT) 연구에 유용할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
할로겐화된 기 또는 잔기, 예컨대 할로겐알킬은 단일-, 다중- 또는 과-할로겐화될 수 있다.
아릴 기, 고리 또는 잔기는 나프틸, 또는 바람직하게는 페닐 기, 고리 또는 잔기이다.
헤테로아릴 기, 고리 또는 잔기는 방향족 5원 또는 6원 구조이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 구성원은 질소 고리 구성원, 산소 고리 구성원 및 황 고리 구성원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리 구성원이며, 그 예에는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜이 있다.
비-방향족 헤테로시클릴 기, 고리 또는 잔기는 비-방향족 4원, 5원, 6원 또는 7원 시클릭 구조이고, 상기 시클릭 구조에서 1, 2 또는 3개의 고리 구성원은 질소 고리 구성원, 산소 고리 구성원 및 황 고리 구성원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리 구성원이며, 그 예에는 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼히드로아제피닐이 있다.
하나 이상의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
달리 정의하지 않는 한, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) R1이 수소; 할로겐; 또는 (C1 -8)알킬이고;
바람직하게는 수소이고;
(2) R2가 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 또는 할로겐-(C1 -8)알콕시이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -8)알콕시; 또는 할로겐-(C1 -8)알콕시이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -6)알콕시; 또는 할로겐-(C1 -6)알콕시이고;
(3) R3이 수소이고;
R4가 수소; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐옥시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C1 -8)알콕시카르보닐이거나; 또는
R3이 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알킬카르보닐; (C1 -8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알콕시카르보닐; 또는 아릴-(C1 -8)알킬 기이고, 상기 아릴-(C1 -8)알킬 기가 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
R4가 수소; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐옥시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C1 -8)알콕시카르보닐이고;
바람직하게는 R3이 수소이고; R4가 수소이고;
(4) R5가 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; (C3 -8)시클로알킬-(C2 -8)알케닐; 할로겐-(C2 -8)알케닐; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; (C3-8)시클로알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알킬카르보닐; (C1 -8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알콕시카르보닐; 또는 (C3 -8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기가 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기가 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; (C1-8)알킬카르보닐; 또는 헤테로아릴이고;
바람직하게는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -6)알킬; (C2 -8)알케닐; (C1-6)알킬카르보닐; 또는 푸릴이고;
(5) R6이 부재하고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 옥소; 이미노; (C1 -8)알킬이미노; 벤질이미노; 포르밀이미노; 또는 (C1 -8)알킬카르보닐이미노이고;
바람직하게는
R6이 부재하고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 옥소; 또는 이미노이고;
바람직하게는
R6이 옥소이고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 옥소; 또는 이미노이고;
바람직하게는
R6이 옥소이고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 옥소이고;
바람직하게는 R6이 옥소이고; R7이 옥소이고;
(6) R8이 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기가 할로겐 및 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9가 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기가 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기를 형성하고, 상기 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 대체될 수 있고;
바람직하게는
R8이 수소; 또는 (C1 -8)알킬이고;
R9가 수소이거나; 또는
R8 및 R9가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기를 형성하고,
바람직하게는
R8이 수소; 또는 (C1 -8)알킬이고;
R9가 수소이거나; 또는
R8 및 R9가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필리덴 잔기를 형성하고,
바람직하게는 R8이 수소; 또는 (C1 -6)알킬이고; R9가 수소이고;
바람직하게는 R8이 수소이고; R9가 수소이고;
(7) R10이 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, 할로겐-치환된 히드록시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 시아노-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 (C3 -8)시클로알킬 기 (상기 (C3 -8)시클로알킬 기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 대체될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기 (여기서, 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 임의로 대체됨)가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 (C3 -8)시클로알킬 기 (상기 (C3 -8)시클로알킬 기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 대체될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기 (여기서, 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 임의로 대체됨)가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, 비치환된 헤테로아릴 기 및 옥세타닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 옥세타닐 기가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
바람직하게는 페닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴 기이고, 상기 페닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴 기가 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1-8)알킬, 비치환된 피라졸릴 기 및 옥세타닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 옥세타닐 기가 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
바람직하게는 페닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴 기이고, 상기 페닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴 기가 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 비치환된 피라졸릴 기 및 옥세타닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 상기 옥세타닐 기가 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
(8) R1이 수소; 할로겐; 또는 (C1 -8)알킬이고;
R2가 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 또는 할로겐-(C1 -8)알콕시이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐옥시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C1 -8)알콕시카르보닐이거나; 또는
R3이 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알킬카르보닐; (C1 -8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알콕시카르보닐; 또는 아릴-(C1 -8)알킬 기이고, 상기 아릴-(C1 -8)알킬 기가 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
R4가 수소; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐옥시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C1 -8)알콕시카르보닐이고;
R5가 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; (C3 -8)시클로알킬-(C2 -8)알케닐; 할로겐-(C2 -8)알케닐; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알킬카르보닐; (C1 -8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알콕시카르보닐; 또는 (C3 -8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, (C3-8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기가 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
R6이 부재하고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 부재하거나; 또는
R6이 옥소이고;
R7이 옥소; 이미노; (C1 -8)알킬이미노; 벤질이미노; 포르밀이미노; 또는 (C1 -8)알킬카르보닐이미노이고;
R8이 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기가 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9가 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기가 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기를 형성하고, 상기 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 대체될 수 있고;
R10이 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, 할로겐-치환된 히드록시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 시아노-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 (C3 -8)시클로알킬 기 (상기 (C3 -8)시클로알킬 기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 대체될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 (C3-8)시클로알킬 기 (여기서, 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나가 -O-로 임의로 대체됨)가 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (8)은 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) R3이 수소이고, R4가 수소인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 환원제로 처리하여, Ra를 아미노로 전환시키는 단계, 또는
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서,
Ra는 아지도 또는 니트로이고,
다른 모든 가변기는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)
b) R8이 수소인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리하여, 잔기 -N=C(R9)R10을 잔기 -N(H)-C(H)(R9)R10으로 전환시키는 단계
<화학식 III>
Figure pct00003
(상기 식에서, 모든 가변기는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)
를 포함하며, 각각의 경우에 후속으로, 임의로 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 다른 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)을 절단하고, 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상적 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이와 같이 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
염은 공지된 방식으로 유리 화합물로부터 제조할 수 있으며, 역으로도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한 추가의 통상적 방법에 의해, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 상기 방법은 본 발명의 추가의 측면이다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이하 "본 발명의 작용제"로 종종 지칭되며, 시험관내 또는 생체내 시험시에 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 의약으로 유용하다.
예를 들면, 본 발명의 작용제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이며, 상기 효소에 의한 과정과 관련된 질병, 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 베타-세크레타제를 억제하며, 따라서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 원섬유로의 후속적 응집을 억제한다.
프로테아제에 대한 본 발명의 작용제의 억제 특성은, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 시험으로 평가할 수 있다.
시험 1: 인간 BACE 의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1 ％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제(fluorophore-quencher) 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE -2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1 ％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (배큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방법을 이용하여 정제되고, 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.7)에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 나트륨 포르메이트 또는 나트륨 아세테이트 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 ㎚의 여기 파장 및 400 ㎚의 방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
중국 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트에 웰 당 8000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 10 ％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상층액을 수집하고, 샌드위치 ELISA를 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 측정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율 (％)로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
상기 기재된 시험들 중 적어도 하나에서, 본 발명의 작용제는 50 μM 미만의 농도에서 활성을 나타냈다.
구체적으로, 실시예 17에 기재된 본 발명의 작용제는 시험 4에서 0.82 μM의 IC50 값을 나타냈다.
프로테아제에 대한 본 발명의 작용제의 억제 특성으로 인해, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴행성 질병, 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 다운증후군, 기억력 손상, 인지 손상, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 외상, 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증 또는 아밀로이드증을 수반하는 뇌성 출혈의 치료 또는 예방에 유용하거나, 또는 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 유사한 동족체인 BACE-2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D의 억제, 및 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제에 있어서 BACE-2 또는 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성 및 전이 가능성의 상관관계를 기초로 유용하다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은, 예를 들어 활성 제약 성분으로서 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 질병, 질환 또는 장애의 특성 및 중증도, 또는 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량으로 동물에서의 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 약 0.5 내지 약 2000, 바람직하게는 약 2 내지 약 200 mg의 범위이며, 본 발명의 작용제는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적 경로로, 특히 장관내로, 바람직하게는 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액의 형태) 투여될 수 있다.
상기에 따라, 추가의 측면에서, 본 발명은 의약, 예를 들면 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제용 의약으로서의 용도를 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 의약, 예를 들면 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제용 의약에 있어서, 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 활성 제약 성분으로서 본 발명의 작용제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상적 방식으로, 예를 들어 그의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 본 발명의 작용제를 함유한다.
본 발명의 작용제는 단일 활성 제약 성분으로서 투여되거나, 또는 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제에 효과적인 1종 이상의 다른 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 각각 소정량의 2종 이상의 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 별법으로, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종 이상의 활성 성분의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 디스펜서-장치일 수 있다. 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경 또는 혈관 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 그를 제한하지 않는다.
실시예
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
BMIBr3 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리브로마이드
(Boc)2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
데스 마틴(Dess Martin) 시약
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸술폭사이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ETA 에탄올-(진한) 암모니아 95:5
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 히드록시-벤조트리아졸
iPrOH 이소-프로판올
MeOH 메탄올
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라잔
NaOAc 나트륨 아세테이트
NEt3 트리에틸아민
옥손 칼륨 모노퍼술페이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph5FcP(tBu)2 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
PPh3 트리페닐포스핀
PtBu3 트리-tert-부틸포스핀
p-TsOH 파라-톨루엔술폰산
tBuOMe tert-부틸-메틸-에테르
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예 1 내지 22에 관한 일반 HPLC 정보
HPLC 방법 A ( Rt A ):
HPLC-컬럼 치수: 50 x 5 ㎜
HPLC-컬럼 유형: 뉴클레오실(Nucleosil, 등록상표) 5C18, 3 ㎛
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 10→100 ％ B (3분) + 100 ％ B (1분)
유속= 4 ㎖/분
HPLC 방법 B ( Rt B ):
HPLC-컬럼 치수: 125 x 4 ㎜
HPLC-컬럼 유형: MN 뉴클레오두르(Nucleodur) C18 피라미드(Pyramid), 5 ㎛
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 5 ％ A → 100 ％ B (20분)
유속= 1 ㎖/분
HPLC 방법 C ( Rt C ):
HPLC-컬럼 치수: 2.1 x 50 ㎜
HPLC-컬럼 유형: 선파이어(SunFire) C18, 5 ㎛
HPLC-용리액: A) ACN
B) 물 + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 20→95 ％ A (3.5분) + 95 ％ A (0.5분) + 95→20 ％ A (0.5분)
유속= 0.8 ㎖/분
HPLC 방법 D ( Rt D ):
HPLC-컬럼 치수: 5 x 100 ㎜
HPLC-컬럼 유형: 마슈리-나겔 리크로스퍼(Machery-Nagel LiChrospher) RP-18
HPLC-용리액: A) ACN
B) 물 + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 10→100 ％ A (5분)
유속= 1.5 ㎖/분
HPLC 방법 E ( Rt E ):
HPLC-컬럼 치수: 4.6 x 100 ㎜
HPLC-컬럼 유형: 엑스테라(XTerra) MS C18, 3.5 mm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 5 ％ B (1분), 5→10 ％ B (4 분), 50→100 ％ B (2분)
유속= 0.9 ㎖/분
실시예 1: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) 4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-옥소-5- 트리틸술파닐 - 펜탄산 알릴 에스테르
무수 THF (300 mL) 중 디-이미다졸-1-일-메타논 (13.9 g, 84 mmol)의 용액에 THF (200 mL) 중 (R*)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-트리틸술파닐-프로피온산 (32.8 g, 70 mmol) 및 DMAP (0.26 g, 2.1 mmol)의 용액을 25 ℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, THF (200 mL)에 용해된 프로판디산 모노-2-프로페닐 에스테르 마그네슘 복합체 (13.6 g, 42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 차가운 10 ％ 시트르산, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산 - EtOAc 10:1 → 4:1) 처리한 후에 Et2O-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00004
b) 5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
AcOH (200 mL) 중 4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-5-트리틸술파닐-펜탄산 알릴 에스테르 (24.0 g, 44 mmol)의 용액에 피페리딘 (5.3 g, 61.6 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.46 g, 46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류 고체를 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 40:1 → 10:1) 처리하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00005
c) 5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
아세톤 (150 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (2.55 g, 8.08 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.38 g, 24.2 mmol) 및 4-브로모메틸-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (2.12 g, 8.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 밝은 황색 고체로서 수득한 생성물은 다음 단계에 사용하기에 적합했다.
Figure pct00006
d) [(3R * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF (50 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (3.56 g, 7.6 mmol) 및 모르폴린 (1.4 mL, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (0.092 g, 0.076 mmol)를 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 THF (10 mL)에 재용해시키고, 촉매량의 DBU를 첨가한 후에 25 ℃에서 3시간 동안 유지하였다. 증발시키고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00007
e) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 -티오피란-3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (100 mL) 중 수소화붕소칼슘 비스-THF 복합체 (1.14 g, 4.6 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중 [(3R*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.77 g, 4.6 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃로 서서히 가온하고, -40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 수성 KHSO4 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 부분입체이성질체의 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 6:1 → 3:1)로 분리하여, EtOAc-헥산으로부터 결정화시킨 후에 바람직하지 않은 [(3R*,4R*,5S*)-부분입체이성질체 및 백색 결정질 고체로서의 바람직한 [(3R*,4S*,5S*)-부분입체이성질체를 (하기 물성) 수득하였다.
Figure pct00008
f) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥 사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF (15 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.78 g, 2.0 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 및 옥손 (2.62 g, 4.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2당량의 NaOAc와 메타-중아황산나트륨을 첨가한 후에 잉여 옥손을 분해하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 밝은 황색 고체로서 수득한 생성물은 다음 단계에 사용하기에 적합했다.
Figure pct00009
g) (3R * ,4S * ,5S * )-3-아미노-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl (10 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.82 g, 1.94 mmol)를 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 40 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성물을 MeOH-Et2O로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00010
h) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
MeOH-CH2Cl2 1:1 (3 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 (0.14 g, 0.39 mmol)의 용액에 NaOAc (0.065 g, 0.78 mmol) 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드 (0.07 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (0.039 g, 0.59 mmol)을 첨가하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 15분 동안 교반하고, K2CO3-용액을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-MeOH 20:20:1 → 1:20:5)로 정제한 후, 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00011
i) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
MeOH (10 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.16 g, 0.34 mmol)의 용액에 NiCl2-6H2O (0.059 g, 0.34 mmol)를 첨가하고, NaBH4 (0.054 g, 1.36 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 20분 동안 교반한 후, H2O (0.5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 유리 염기를 Et2O 중 1 N HCl을 사용하여 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, ACN-디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후에 순수한 생성물을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00012
실시예 2: (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3- 브로모 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3R * ,5S * )-3-아미노-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl (15 mL)에 용해된 [(3R*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.56 mmol)를 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 MeOH-Et2O로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00013
b) (3R * ,5S * )-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-테트라히드로- 티오피란 -4-올
MeOH-CH2Cl2 1:1 (40 mL) 중 (3R*,5S*)-3-아미노-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-테트라히드로-티오피란-4-올 히드로클로라이드 (0.83 g, 2.55 mmol)의 용액에 NaOAc (0.63 g, 7.6 mmol) 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드 (0.48 g, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (0.039 g, 0.59 mmol)을 첨가하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 15분 동안 교반하고, K2CO3-용액을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 밝은 황색 고체로서 수득한 표제 화합물은 다음 단계에 사용하기에 적합했다.
Figure pct00014
c) (3- tert -부틸-벤질)-[(3R * ,4R * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
ACN (25 mL) 중 (3R*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-테트라히드로-티오피란-4-올 (1.05 g, 2.4 mmol)의 용액에 (Boc)2O (0.86 g, 3.85 mmol) 및 NEt3 (0.61 mL, 4.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 20시간 동안 가열하고, 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 두개의 부분입체이성질체를 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 6:1 → 1:1)로 분리하여, [(3R*,4S*,5S*)-부분입체이성질체 및 밝은 황색 고체로서의 [(3R*,4R*,5S*)-부분입체이성질체를 수득하였다.
Figure pct00015
d) (3- tert -부틸-벤질)-[(3R * ,4R * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF-H2O (30 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-[(3R*,4R*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g, 1.58 mmol)의 용액에 옥손 (2.075 g, 3.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잉여 옥손을 Na2S2O5로 분해하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00016
e) (3- tert -부틸-벤질)-[(3R * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1,4- 트리옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (20 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-[(3R*,4R*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.891 g, 1.58 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (0.898 g, 2.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3-용액 및 NaS2O3-용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후에 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00017
f) (3- tert -부틸-벤질)-[(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (30 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-[(3R*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1,4-트리옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 1.23 mmol)의 용액에 수소화붕소칼슘 비스-THF 복합체 (0.323 g, 1.48 mmol)를 -60 ℃에서 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 -40 ℃로 서서히 가온하였다. -40 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaH2PO4 용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1 → 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00018
g) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4-아미노-3- 플루오로 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중 (3-tert-부틸-벤질)-[(3R*,4S*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.75 mmol)의 용액에 NiCl2-6H2O (0.424 g, 1.75 mmol)를 첨가하고, NaBH4 (0.275 g, 7.0 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 20분 동안 교반한 후, H2O (5 mL)를 서서히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 순수한 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 백색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00019
h) [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3- 브로모 -5- 플루오로 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디 옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-아미노-3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.60 g, 1.11 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 BMIBr3의 0.2 N 용액 (5.6 mL, 1.12 mmol)을 -10 ℃에서 아르곤하에 20분 내에 첨가하였다. -10 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 소량의 NaS2O3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 6:1 → 3:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00020
라세미체를 헵탄-EtOH 95:5를 사용하여 키라셀 (Chiracel) OD 상에서 정제용 HPLC로 분리하여, (3R,4S,5S)-거울상이성질체 (피크 1) (> 99 ％ ee)를 황색 오일로서, (3S,4R,5R)-거울상이성질체 (피크 2) (> 98 ％ ee)를 백색 고체로서 수득하였다.
i) (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3- 브로모 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
디옥산 중 4 N HCl (2 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.21 mmol)의 용액을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성물을 MeOH-Et2O로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 2a 내지 2b: 하기 표1에 기재된 화합물을 실시예 2에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00022
3-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 벤즈알데히드 (실시예 2a):
a) 3-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 벤조니트릴
3-아세틸 벤조니트릴 (2.9 g, 20 mmol) 및 데옥소-플루오르 (5.52 mL, 30 mmol)를 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, CH2Cl2 (30 ml씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 증류시킨 후 (bp0 .85 61 ℃), 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00023
b) 3-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 벤즈알데히드
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(1,1-디플루오로-에틸)-벤조니트릴 (0.5 g, 2.99 mmol)의 냉각 용액을 0 ℃에서 DIBAL의 1 M 용액 (3.59 mL, 3.59 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/6 N HCl의 혼합물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 4:1) 처리한 후에 표제 화합물을 밝은 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00024
3-(2,2-디메틸-프로필)- 벤즈알데히드 (실시예 2b):
3-(2,2-디메틸-프로필)-벤즈알데히드 에틸렌 아세탈 (3-브로모벤즈알데히드 에틸렌 아세탈 및 네오-펜틸마그네슘 클로라이드로부터 제조함) (0.661 g, 3 mmol)을 실온에서 3.5시간 동안 THF (6.6 mL) 및 2 M 황산 (3 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (헥산/EtOAc 9:1)을 통해 여과하여, 약간 황색빛 오일을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 3: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 및 3-브로모-4-니트로-벤질 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1c) 내지 1i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 4: (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3-tert-부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-[4-니트로-3-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
DMF (0.5 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (실시예 1h)) (0.025 g, 0.05 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.107 g, 1.06 mmol) 및 K2CO3 (0.037 g, 0.265 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, KHSO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00027
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올로부터 출발하여, 실시예 2g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 정제된 유리 염기를 Et2O 중 1 N HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00028
실시예 5: (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3- 프로폭시 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) (3- tert -부틸-벤질)-[(3R * ,4S * ,5S * )-4-히드록시-5-(4-니트로-3- 프로폭시 -벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 (3-tert-부틸-벤질)-[(3R*,4S*,5S*)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2f))로부터 출발하여, 실시예 4a)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00029
b) [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3- 프로폭시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사 히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 (3-tert-부틸-벤질)-[(3R*,4S*,5S*)-4-히드록시-5-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 2g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조함으로써, 표제 화합물을 적색빛 오일로서 수득하였다. 라세미체를 CO2, 20 ％ MeOH를 사용하여 키랄팩 (Chiralpak) OD-H 상에서 정제용 HPLC로 분리함으로써, (3R,4S,5S)-거울상이성질체 (피크 1) (> 99 ％ ee)를 황색 오일로서, (3S,4R,5R)-거울상이성질체 (피크 2) (> 98 ％ ee)를 적색빛 포말 (하기 물성)로서 수득하였다.
Figure pct00030
c) (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3- 프로폭시 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3-프로폭시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 2i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00031
실시예 6: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 프로폭시 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3- 클로로 -5- 프로폭시 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
ACN (5 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3-프로폭시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.23 g, 0.39 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.52 g, 0.41 mmol)의 용액을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 정제용 HPLC (뉴클레오두르 C18, 250 x 19 mm, 물 중 30→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 30분)에 의해 수득하였다.
Figure pct00032
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 프로폭시 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3-클로로-5-프로폭시-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 2i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 7: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5-프로필-벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) [(3R,4S,5S)-5-(3-알릴-4-아미노-5- 플루오로 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥 소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
DME-H2O 10:1 (6 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2h)) (0.1 g, 0.16 mmol) 및 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (0.056 g, 0.32 mmol)의 탈기된 용액에 K3PO4 (0.07 g, 0.32 mmol), Ph5FcP(tBu)2 (0.007 g, 0.01 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.005 g, 0.005 mmol)을 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1 → 1:2)로 정제한 후에 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
b) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4-아미노-3- 플루오로 -5-프로필-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (6 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(3-알릴-4-아미노-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.039 g, 0.064 mmol)의 용액을 실온 및 1 mbar에서 5 ％ Pd/C (10 mg) 상에서 수소화시켰다. 2시간 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00035
c) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5-프로필-벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-아미노-3-플루오로-5-프로필-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 2i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 8: (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5-비닐-벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3- 플루오로 -5-비닐-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스 테르
디옥산 중 [(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2h)) (0.26 g, 0.42 mmol), Cs2CO3 (0.27 g, 0.85 mmol), 2,4,6-트리비닐-시클로트리보록산 피리딘 복합체 (0.15 g, 0.64 mmol) 및 P(tBu)3 (0.02 g, 0.06 mmol)의 탈기된 용액에 Pd2(dba)3 (0.012 g, 0.013 mmol)을 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00037
b) (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5-비닐-벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
[(3R,4S,5S)-5-(4-아미노-3-플루오로-5-비닐-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.19 g, 0.34 mmol)의 용액을 0 ℃에서 Et2O 중 1 M HCl (3.39 mL, 3.39 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3로 켄칭하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 9: (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3-에틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤 질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
(3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3-플루오로-5-비닐-벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.14 g, 0.3 mmol)의 용액을 EtOH (10 mL) 중에서, 25 ℃에서 15시간 동안 10 ％ Pd-C (10 mg) 상에서 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 10: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5(Z)- 프로페닐 -벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드 및 (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5(E)- 프로페닐 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 -헥사 히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) {(3R * ,4S * ,5S * )-5-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(Z)- 프로페닐 -벤질]-4-히드록시-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(3R * ,4S * ,5S * )-5-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(E)- 프로페닐 -벤질]-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}-(3- tert -부틸-벤질)- 카밤 산 tert -부틸 에스테르
DME 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2h)) (0.1 g, 0.163 mmol)의 용액에, CsF (0.149 g, 0.978 mmol), 트랜스-프로페닐 보론산 (56 mg, 0.652 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.010 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 140 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 정제용 HPLC (선 파이브 (Sun Five) C18 OBD 5 ㎛, 100x30, 물 중 5→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 25분)로 정제한 후, 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00040
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5(Z)- 프로페닐 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드 및 (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5(E)- 프로페닐 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 {(3R,4S,5S)-5-[4-아미노-3-플루오로-5-(Z)-프로페닐-벤질]-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일}-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 {(3R,4S,5S)-5-[4-아미노-3-플루오로-5-(E)-프로페닐-벤질]-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일}-(3-tert-부틸-벤질)-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 2i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00041
실시예 11a 내지 11e: 하기 표 2에 기재된 화합물을 실시예 8 또는 실시예 9에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00042
실시예 12 : (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-5-(3- tert - 부틸벤질아미노 )- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 푸마레이트
a) 3-(3- 브로모 -4-니트로-벤질)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-옥소- 테트라 히드로- 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
표제 화합물을 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 및 4-니트로-3-브로모벤질브로마이드로부터 출발하여, 실시예 1c)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 밝은 황색 수지로서 수득한 생성물 혼합물은 다음 단계에 사용하기에 적합했다.
Figure pct00043
b) [(3R * ,5S * )-5-(3- 브로모 -4-니트로-벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1d)에 대해 기재된 바와 같은 탈카르복실화 및 평형과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00044
c) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 브로모 -4-니트로-벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 -70 ℃에서 THF 중 LiAlH4를 사용하여, 실시예 1e)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 7:3)로 분리하여, 바람직하지 않은 [(3R*,4R*,5S*)-부분입체이성질체 및 황갈색 결정으로서의 바람직한 [(3R*,4S*,5S*)-부분입체이성질체 (하기 물성)를 수득하였다.
Figure pct00045
d) (3R * ,4S * ,5S * )-3-아미노-5-(3- 브로모 -4-니트로-벤질)- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
CH2Cl2 (4 ml)와 TFA (0.4 mL)의 혼합물 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-브로모-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.201 g, 0.45 mmol)를 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황갈색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00046
e) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3- 브로모 -4-니트로-벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00047
f) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-5-(3- tert - 부틸벤질아미노 )-테트라히드로- 티오피란 -4-올 푸마레이트
(3S*,4S*,5R*)-3-(3-브로모-4-니트로-벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-테트라히드로-티오피란-4-올 (0.133 g, 0.27 mmol)을 MeOH (1.3 mL), THF (1.3 mL) 및 물 (1.3 mL)에 용해시켰다. 나트륨 디티오나이트 (0.115 g, 0.54 mmol)를 60 ℃에서 1시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음-물 및 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 (톨루엔-EtOAc 95:5) 상에서 정제용 TLC-크로마토그래피 (PSC 20 x 20 cm, 1 mm; 실리카 60 머크 (Merck))처리한 후에 tBuOMe-MeOH 중 푸마르산을 사용하여 푸마레이트 염으로 전환시켜, 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 13: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
a) (3R * ,4S * ,5S * )-5-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오 피란-3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-브로모-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 12c)) 및 나트륨-디티오나이트 (4 당량)로부터 40 ℃에서 제조하였다.
Figure pct00049
b) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-4-히드록시-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
(3R*,4S*,5S*)-5-(4-아미노-3-브로모-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.192 g, 0.46 mmol)를 MeOH (14 mL) 및 물 (1.9 mL)에 용해시켰다. 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.098 g, 0.46 mmol)를 실온에서 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 Na2CO3 용액으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 이성질체 술폭사이드의 혼합물을 핑크색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00050
c) (3R * ,4S * ,5S * )-3-아미노-5-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-1-옥소- 테트라히드로 -티 오피란 -4-올
표제 화합물을 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-아미노-3-브로모-벤질)-4-히드록시-1-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 TFA로부터, 실시예 12d)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 이성질체 술폭사이드의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00051
d) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(4-아미노-3-브로모-벤질)-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-올 (TFA 염)으로부터, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 부분입체이성질체 술폭사이드의 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (EtOAc-ETA 95:5)로 분리하여, 신(syn) 및 안티(anti) 부분입체이성질체를 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 14: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 트리플루오로메톡시 -벤질)-5-(3-tert-부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) {4-[(3S,4S,5R)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 }- 카밤산 벤질 에스테르
표제 화합물을 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 및 (4-브로모메틸-2-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 1c) 내지 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00053
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 트리플루오로메톡시 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
MeOH (10 mL) 중 {4-[(3S,4S,5R)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸]-2-트리플루오로메톡시-페닐}-카밤산 벤질 에스테르 (0.45 g, 0.70 mmol)의 용액을 실온 및 1 mbar에서 10 ％ Pd/C (25 mg) 상에서 수소화시켰다. 1.5시간 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켰다. Et2O 중 1 N HCl을 사용하여 유리 염기를 히드로클로라이드 염으로 전환시켜, 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
c) 4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- 트리플루오로메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
디옥산-물 5:1 (90 mL) 중 4-아미노-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (4.9 g, 20.8 mmol) 및 NaHCO3 (5.24 g, 62.4 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (4.4 mL, 31.3 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 30:1 → 10:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00055
d) (4- 히드록시메틸 -2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 카밤산 벤질 에스테르
THF (100 mL) 중 LiAlH4 (1.29 g, 34.1 mmol)의 용액에 THF (30 mL)에 용해된 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (4.2 g, 11.37 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시키면서 Na2SO4의 10 ％ 수용액을 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
e) (4- 브로모메틸 -2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 카밤산 벤질 에스테르
디옥산 (90 mL) 중 (4-히드록시메틸-2-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 벤질 에스테르 (3.7 g, 10.8 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.89 g, 16.3 mmol) 및 PPh3 (4.25 g, 16.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 50:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 15: (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3-(1,1- 디플루오로 -에틸)-5- 플루오로 -벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 및 5-브로모메틸-1-(1,1-디플루오로-에틸)-3-플루오로-2-니트로-벤젠으로부터 출발하여, 실시예 1c) 내지 1i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00058
a) 4-아미노-3- 브로모 -5- 플루오로 -벤조산 메틸 에스테르
ACN (280 mL) 중 4-아미노-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g, 57.9 mmol)의 용액에 물 (60 mL) 및 NaBr (6.02 g, 57.9 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 물 (80 mL) 중 옥손 (35.9 g, 57.9 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 NaS2O3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
b) 3- 브로모 -5- 플루오로 -4-니트로-벤조산 메틸 에스테르
0 ℃에서, CH2Cl2 (150 mL) 중 50 ％ H2O2 (15.5 mL, 268 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (43.6 mL, 313 mmol)을 적가하였다. 용액을 25 ℃로 가온하고, CH2Cl2 (50 mL)에 용해된 4-아미노-3-브로모-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 40.3 mmol)를 적가하였다. 45 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Na2SO3을 서서히 첨가하였다. 유기층을 EtOAc (50 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 9:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
c) 3- 플루오로 -4-니트로-5- 트리메틸실라닐에티닐 -벤조산 메틸 에스테르
NEt3 (60 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 36 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (1.01 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 에티닐트리메틸실란 (4.47 mL, 53.9 mmol) 및 CuI (1.37 g, 7.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 9:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00061
d) 3-아세틸-5- 플루오로 -4-니트로-벤조산 메틸 에스테르
80 ％ 수성 아세톤 중 3-플루오로-4-니트로-5-트리메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸 에스테르의 용액 (233 mL, 0.05 M)에 HgSO4 (34.6 g, 116 mmol) 및 황산 (1.24 mL, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062
e) 3-(1,1- 디플루오로 -에틸)-5- 플루오로 -4-니트로-벤조산 메틸 에스테르
3-아세틸-5-플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (2.11 g, 7.96 mmol)를THF 중 50 ％ 데옥소-플루오르 (13.7 mL, 31.8 mmol)와 혼합하였다. 용액을 80 ℃에서 1일 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 4:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
f) [3-(1,1- 디플루오로 -에틸)-5- 플루오로 -4-니트로- 페닐 ]-메탄올
0 ℃에서 아르곤하에, THF (40 mL) 중 3-(1,1-디플루오로-에틸)-5-플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (0.98 g, 3.72 mmol)의 용액에 헥산 중 1 M DIBAL의 용액 (12.4 mL, 12.4 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 칼륨 나트륨 타르트레이트의 용액 (40 mL, 40 mmol)에 붓고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc (30 mL씩 30회)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00064
g) 5- 브로모메틸 -1-(1,1- 디플루오로 -에틸)-3- 플루오로 -2-니트로-벤젠
CH2Cl2 (50 mL) 중 N-브로모사카린 (1.74 g, 6.38 mmol) 및 PPh3 (1.67 g, 6.38 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (5 mL)에 용해된 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-5-플루오로-4-니트로-페닐]-메탄올 (0.5 g, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 4:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 16: 1-{2-아미노-5-[(3S * ,4S * ,5R * )-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-3- 플루오로 - 페닐 }- 에타논
실시예 15의 화합물을 TFA (2 mL)로 1시간 동안 처리하여, 1-{2-아미노-5-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸]-3-플루오로-페닐}-에타논을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 17: (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
a) 4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도 -벤조산 메틸 에스테르
EtOH-물 3:2 (200 mL) 및 CaCO3 (25.1 g, 246 mmol) 중 4-아미노-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (25.0 g, 140 mmol)의 현탁액에 일염화요오드 (10.8 mL, 210 mmol)를 25 ℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 대량의 NaHCO3 용액으로 서서히 희석하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 디이소프로필에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
b) 4-아미노-3- 부트 -1- 이닐 -5- 플루오로 -벤조산 메틸 에스테르
NEt3 (150 mL) 중 4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (9.3 g, 30.5 mmol)의 탈기된 용액에 부트-1-인 (3.6 g, 51 mmol), CuI (0.18 g, 0.93 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (0.664 g, 0.927 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaH2PO4 및 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
c) 4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤조산 메틸 에스테르
MeOH (100 mL) 중 4-아미노-3-부트-1-이닐-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (4.8 g, 20.0 mmol)의 용액을 25 ℃ 및 1 mbar에서 10 ％ Pd/C (0.5 g) 상에서 수소화시켰다. 8시간 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
d) (4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 - 페닐 )-메탄올
무수 THF (150 mL) 중 4-아미노-3-부틸-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (6.76 g, 30 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.61 g, 40 mmol)를 아르곤하에 0 내지 5 ℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 수성 1 N HCl에 서서히 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00070
e) (2-부틸-6- 플루오로 -4- 히드록시메틸 - 페닐 )- 카밤산 벤질 에스테르
디옥산-물 3:1 (150 mL) 중 (4-아미노-3-부틸-5-플루오로-페닐)-메탄올 (8.14 g, 40.8 mmol) 및 K2CO3 (17.1 g, 122.6 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (8.3 mL, 53 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 희석하고, 증발시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1 → 1:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
f) (4- 브로모메틸 -2-부틸-6- 플루오로 - 페닐 )- 카밤산 벤질 에스테르
Et2O (150 mL) 중 PBr3 (13.09 g, 47.4 mmol)의 용액에 Et2O (100 mL) 중 (2-부틸-6-플루오로-4-히드록시메틸-페닐)-카밤산 벤질 에스테르 (12.2 g, 36 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 아르곤하에 0.5시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH (15 mL)를 첨가한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 차가운 물 및 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00072
g) 3-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
아세톤 (200 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (8.0 g, 24.86 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.26 g, 37.3 mmol) 및 (4-브로모메틸-2-부틸-6-플루오로-페닐)-카밤산 벤질 에스테르 (10.8 g, 26.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 밝은 황색 고체로서 수득한 생성물은 다음 단계에 사용하기에 적합했다.
Figure pct00073
h) [(3R * ,5S * )-5-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF (200 mL) 중 3-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (15.5 g, 23.4 mmol) 및 모르폴린 (4.4 mL, 49.2 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (0.285 g, 0.234 mmol)를 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 생성물을 EtOAc에 녹이고, 차가운 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 소량의 DBU를 사용하여 평형시키고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00074
i) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (400 mL) 중 [(3R*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (10.3 g, 18.7 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.73 g, 18.7 mmol)를 -60 ℃에서 아르곤하에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 H2O (0.73 mL), 4 N NaOH (0.73 mL) 및 H2O (2.2 mL)로 순차적으로 켄칭하였다. 1시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켰다. THF-디이소프로필에테르로부터 결정화를 반복한 후, 표제 화합물을 순수한 (3R*,4S*,5S*)-부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00075
j) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 옥손으로부터 출발하여, 실시예 1f)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00076
k) [4-((3S * ,4S * ,5R * )-5-아미노-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티오피란-3- 일메틸 )-2-부틸-6- 플루오로 - 페닐 ]- 카밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드
표제 화합물을 디옥산 중 4 N HCl 및 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 1g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00077
l) {2-부틸-4-[(3S * ,4S * ,5R * )-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-4-히드록시-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-6- 플루오로 - 페닐 }- 카밤산 벤질 에스테르
표제 화합물을 [4-((3S*,4S*,5R*)-5-아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸)-2-부틸-6-플루오로-페닐]-카밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00078
m) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 {2-부틸-4-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸]-6-플루오로-페닐}-카밤산 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 14b)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 18: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 펜틸 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 및 펜트-1-인으로부터 출발하여, 실시예 17에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00080
실시예 19: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-4-히드록시-1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 4 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
물-THF 1:1 (250 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 17i)) (3.39 g, 6.2 mmol)의 용액에 옥손 (3.89 g, 6.2 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 4시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 완료 후, 메타-중아황산나트륨을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 결정질 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
b) [4-((3S * ,4S * ,5R * )-5-아미노-4-히드록시-1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 4 * - 티오 피란-3- 일메틸 )-2-부틸-6- 플루오로 - 페닐 ]- 카밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드
iPrOH 중 5 N HCl (7 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1-옥소-헥사히드로-1람다*4*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.45 g, 0.8 mmol)의 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켜, 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00082
c) {2-부틸-4-[(3S * ,4S * ,5R * )-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-4-히드록시-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3- 일메틸 ]-6- 플루오로 - 페닐 }- 카밤산 벤질 에스테르
표제 화합물을 [4-((3S*,4S*,5R*)-5-아미노-4-히드록시-1-옥소-헥사히드로-1람다*4*-티오피란-3-일메틸)-2-부틸-6-플루오로-페닐]-카밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00083
d) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 {2-부틸-4-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-4-히드록시-1-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일메틸]-6-플루오로-페닐}-카밤산 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 14b)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 20: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1- 이미노 -1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-4-히드록시-1- 이미노 -1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 (20 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1-옥소-헥사히드로-1람다*4*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 19a)) (1.0 g, 1.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트아미드 (0.4 g, 3.4 mmol), MgO (0.28 g, 7 mmol) 및 Rh2(O2CCH3)4 (0.032 g, 0.07 mmol)를 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, MeOH에 녹이고, 5당량의 K2CO3을 첨가한 후에 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하여 조 생성물을 수득하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1 → EtOAc)로 정제한 후에 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
b) [4-((3S * ,4S * ,5R * )-5-아미노-4-히드록시-1- 이미노 -1-옥소- 헥사히드로 - 1람 다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 )-2-부틸-6- 플루오로 - 페닐 ]- 카밤산 벤질 에스테르
표제 화합물을 디옥산 중 4 N HCl 및 [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-부틸-5-플루오로-벤질)-4-히드록시-1-이미노-1-옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 1g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00086
c) {2-부틸-4-[(3S * ,4S * ,5R * )-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-4-히드록시-1- 이미노 -1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3- 일메틸 ]-6- 플루오로 - 페닐 }- 카밤산 벤질 에스테르
표제 화합물을 [4-((3S*,4S*,5R*)-5-아미노-4-히드록시-1-이미노-1-옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸)-2-부틸-6-플루오로-페닐]-카밤산 벤질 에스테르 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00087
d) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질아미노)-1- 이미노 -1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 {2-부틸-4-[(3S*,4S*,5R*)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-4-히드록시-1-이미노-1-옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일메틸]-6-플루오로-페닐}-카밤산 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 14b)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 21: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 클로로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) 4-아미노-3-부틸-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물을 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르 및 부트-1-인으로부터 출발하여, 실시예 17b) 및 17c)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00089
b) 4-아미노-3-부틸-5- 클로로 -벤조산 메틸 에스테르
ACN (100 mL) 중 4-아미노-3-부틸-벤조산 메틸 에스테르 (4.2 g, 19.8 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (2.8 g, 19.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1)로 베이지색 고체로서 정제하였다.
Figure pct00090
c) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3-부틸-5- 클로로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 4-아미노-3-부틸-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 17d) 내지 17m)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 21a 내지 21h: 하기 표 3에 기재된 화합물을 실시예 17에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00092
3- tert -부틸-5- 플루오로 - 벤즈알데히드 (실시예 21b):
무수 THF (25 mL) 중 1-브로모-3-tert-부틸-5-플루오로-벤젠 (1.04 g, 4.5 mmol)의 용액에 헥산 중 nBuLi의 2.5 M 용액 (1.9 mL, 4.7 mmol)을 -78 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, DMF (0.7 mL, 9 mmol)를 주사기에 의해 서서히 첨가하고, 혼합물을 다시 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl에 첨가하고, Et2O로 추출하였다. 밝은 황색 고체로서 수득한 생성물은 다음 단계에 사용하기에 적합했다.
Figure pct00093
3-(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)- 벤즈알데히드 (실시예 21c):
a) 2-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -말론산 디메틸 에스테르
EtOH (100 mL) 중 2-(3-브로모-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (5 g, 15.9 mmol)의 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 나트륨 (0.46 mg, 19 mmol)으로 일부분씩 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드 (1.09 mL, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 4:1) 처리한 후에 표제 화합물을 밝은 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00094
b) 2-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -프로판-1,3- 디올
Et2O (40 mL) 중 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르 (3.86 g, 11.7 mmol)의 용액을 Et2O (60 mL) 중 LiAlH4 (0.67 g, 17.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 0 ℃에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00095
c) 3-(3- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 - 옥세탄
톨루엔 (40 mL) 중 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로판-1,3-디올 (1 g, 4.08 mmol)의 용액을 PPh3 (2.14 g, 8.16 mmol)으로 처리하고, 이어서 아연 N,N-디메틸 디티오카르보네이트 (1.93 g, 6.12 mmol) 및 DEAD (1.32 mL, 8.16 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00096
d) 3-(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)- 벤즈알데히드
-78 ℃에서 냉각시킨 THF (10 mL) 중 3-(3-브로모-페닐)-3-메틸-옥세탄 (0.3 g, 1.32 mmol)의 용액을 THF 중 nBuLi의 1.6 M 용액 (0.95 mL, 1.52 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (0.5 mL, 6.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00097
5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3- 카르브알데히드 (실시예 21f):
a) (Z)-2-히드록시-6,6-디메틸-4-옥소- 헵트 -2- 엔산 에틸 에스테르
질소 분위기하에, EtOH (2.5 ℓ) 중 나트륨 에탄올레이트 (128.5 g, 1.79 mol)의 얼음-냉각된 용액에 4,4-디메틸-펜탄-2-온 (195.0 g, 1.71 mol)을 첨가하였다. 30분 후, 옥살산 디에틸 에스테르 (231.5 g, 1.71 mol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 6 N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 약 1 ℓ로 농축시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00098
b) 5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3- 카르복실산
EtOH (1600 ml) 중 (Z)-2-히드록시-6,6-디메틸-4-옥소-헵트-2-엔산 에틸 에스테르 (298.5 g, 1.39 mol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (106.5 g, 1.53 mol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 2 N NaOH (1740 ml, 3.48 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 약 3 ℓ로 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
c) 5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3- 카르복실산 tert - 부틸아미드
THF (1500 ml) 및 ACN (1500 ml) 중 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르복실산 (125.4 g, 0.685 mol)의 용액에 HOBT (101.75 g, 0.753 mol) 및 EDC (144.3 g, 0.753 mol)를 첨가하였다. 이어서, tert-부틸 아민 (86.7 ml, 0.821 mol)을 질소하에 적가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹였다. 혼합물을 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
d) 5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3- 카르보니트릴
5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르복실산 tert-부틸아미드 (58.0 g, 0.243 mol)와 인(III)옥시클로라이드 (156 ml, 1.70 mol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 농축시켜, 잉여 인(III)옥시클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (2000 ml)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (500 ml씩 2회)으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/헥산 1/1)로 정제하여, 표적 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00101
e) 5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3- 카르브알데히드
CH2Cl2 (16 mL) 중 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르보니트릴 (0.1 g, 0.6 mmol)의 용액에 헥산 중 DIBAL (1.2 mL, 1.2 mmol)의 1 M 용액을 -78 ℃에서 아르곤하에 1시간 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4시간 동안 교반하고, -78 ℃에서 얼음-물로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (EtOAc-헥산 20:1 → 5:1)로 분리하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 22: (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
a) 3-(4- 브로모 -벤질)-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
메틸-에틸케톤 (80 mL) 중 4-옥소-3,4-디히드로-2H-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (3.5 g, 17.4 mmol)의 용액에 1-브로모-4-브로모메틸-벤젠 (5.8 g, 22.7 mmol) 및 K2CO3 (7.4 g, 52.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류 오일을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, Et2O-헥산으로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00103
b) 3-(4- 브로모 -벤질)-2,3- 디히드로 - 티오피란 -4-온
무수 THF (400 mL) 중 3-(4-브로모-벤질)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (9.92 g, 27 mmol)의 용액에 디메돈 (23.0 g, 162 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.94 g, 0.81 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 6:1 → 4:1)로 정제하고, 헥산-Et2O로부터 결정화시킨 후에 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
c) (3S * ,4R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 티오피란 -4-올
THF-MeOH 1:1 (200 mL) 중 3-(4-브로모-벤질)-2,3-디히드로-티오피란-4-온 (6.9 g, 24 mmol)의 용액에 CeCl3 (11.95 g, 48 mmol)을 첨가하고, 25 ℃에서 0.5시간 교반한 후에 NaBH4 (1.83 g, 48 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 수성상으로부터 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00105
d) (3S * ,4R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-1,1- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 - 1람다 * 6 * -티오피란-4-올
25 내지 30 ℃에서, THF (225 mL) 중 (3S*,4R*)-3-(4-브로모-벤질)-3,4-디히드로-2H-티오피란-4-올 (10.4 g, 36.6 mmol)의 용액에 물 (225 mL)을 첨가하고, 옥손 (50.5 g, 80.5 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOAc (12.5 g, 146 mmol)를 첨가한 후, 잉여 옥손을 NaS2O3 (10 g)으로 분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. Et2O로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 순수한 형태의 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
e) 1- tert -부틸-3-(1- 이소시아네이토 - 시클로프로필 )-벤젠
CH2Cl2 (100 mL) 중 비스-(트리클로로메틸)-카르보네이트 (4.05 g, 13.5 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (100 mL) 중 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민 (2.55 g, 13.5 mmol) 및 DIPEA (5.86 mL, 13.5 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 아르곤하에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 진한 황색 오일의 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00107
f) (3 aR * ,7S * ,7 aR * )-7-(4- 브로모 -벤질)-3-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필 ]-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 -인덴-2-온
ACN (20 mL) 중 1-tert-부틸-3-(1-이소시아네이토-시클로프로필)-벤젠 (2.62 g, 12.2 mmol) 및 (3S*,4R*)-3-(4-브로모-벤질)-1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (3.17 g, 10 mmol)의 현탁액에 DBU (0.19 mL, 1.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 결정화된 생성물을 여과하고, 차가운 ACN-Et2O 1:1로 세척하고, 건조시켜, 표제 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00108
g) (3S * ,4R * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-브로모-벤질)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 및 Ba(OH)2 x 8H2O로부터 출발하여, WO 2007/093621의 실시예 51g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00109
h) (3S * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1,1- 디옥소 - 테트라히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-온
CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드 (0.92 mL, 9.8 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (5 mL) 중 DMSO (1.08 mL, 14.9 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. -78 ℃에서 10분 교반한 후, CH2Cl2 (10 mL) 중 (3S*,4R*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (1.72 g, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. -70 ℃에서 45분 동안 교반한 후, 1-에틸피페리딘 (3.8 mL, 27 mmol)을 -70 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 추가로 0.5시간 동안, 이어서 -40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 시트르산 용액에 붓고, NaOH를 사용하여 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 5 ％ K2CO3 용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00110
i) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4- 브로모 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
무수 THF 중 (3S*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-테트라히드로-1람다*6*-티오피란-4-온 (1.36 g, 2.65 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.033 g, 0.79 mmol)를 -60 ℃에서 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 -40 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물 (0.04 mL), 4 N NaOH (0.05 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 2:1 → 1:1)로 정제하여, 부 생성물로서 (3S*,4R*,5R*)-부분입체이성질체
Figure pct00111
및 주 생성물로서 표제 화합물을 황색 오일 (하기 물성)로서 수득하였다.
Figure pct00112
j) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4- 아지도 -벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
EtOH-H2O 7:3 (40 mL) 중 (3S*,4S*,5R*)-3-(4-브로모-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.88 g, 1.7 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.034 g, 0.17 mmol) 및 CuI (0.066 g, 0.34 mmol)의 용액에 (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.074 g, 0.51 mmol) 및 NaN3 (0.339 g, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 아르곤하에 가열하였다. EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1 → 1:2)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
k) (3S,4S,5R)-3-(4-아미노-벤질)-5-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
MeOH (20 mL) 중 (3S*,4S*,5R*)-3-(4-아지도-벤질)-5-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올의 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 10 ％ Pd-C (0.08 g) 상에서 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켜, 라세미체 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 라세미체를 헥산-EtOH 1:1을 사용하여 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서 정제용 크로마토그래피로 분리함으로써, 광학적으로 순수한 (3R,4R,5S)- 및 (3S,4S,5R)-부분입체이성질체 (피크 2)를 무색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 23 내지 34h에 관한 일반 HPLC 정보
HPLC 방법 A ( Rt A ):
HPLC-컬럼 치수: 50 x 4.6 mm
HPLC-컬럼 유형: 크로몰리쓰 스피드 (Chromolith Speed) ROD RP-18e, 2 ㎛
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 10→100 ％ B (3분) + 100 ％ B (1분)
유속= 4 ㎖/분
HPLC 방법 B ( Rt B ):
HPLC-컬럼 치수: 125 x 4 mm
HPLC-컬럼 유형: MN 뉴클레오두르 C18 피라미드, 5 ㎛
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 5 ％ B → 100 ％ B (20분)
유속= 1 ㎖/분
HPLC 방법 B2 ( Rt B2 ):
HPLC-컬럼 치수: 125 x 4 mm
HPLC-컬럼 유형: MN 뉴클레오두르 C18 피라미드, 5 ㎛
HPLC-용리액: A) 물
B) ACN
HPLC-구배: 5 ％ B → 100 ％ B (20분)
유속= 1 ㎖/분
HPLC 방법 C ( Rt C ):
HPLC-컬럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-컬럼 유형: 선파이어 C18, 5 ㎛
HPLC-용리액: A) ACN
B) 물 + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 20→95 ％ A (3.5분) + 95 ％ A (0.5분) + 95→20 ％ A (0.5분)
유속= 0.8 ㎖/분
HPLC 방법 D ( Rt D ):
HPLC-컬럼 치수: 5 x 100 mm
HPLC-컬럼 유형: 마슈리-나겔 리크로스퍼 RP-18, 5 ㎛
HPLC-용리액: A) ACN
B) 물 + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 10→100 ％ A (5분), 유속= 1.5 ㎖/분
HPLC 방법 E ( Rt E ):
HPLC-컬럼 치수: 4.6 x 100 mm
HPLC-컬럼 유형: 엑스테라 MS C18, 3.5 ㎛
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 5 ％ B (1분), 5→50 ％ B (4분), 50→100 ％ B (2분)
유속= 0.9 ㎖/분
HPLC 방법 F ( Rt F ):
HPLC-컬럼 치수: 150 x 4.6 mm
HPLC-컬럼 유형: 루나(Luna) (페노메넥스(Phenomenex))C18, 5 ㎛
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 90 ％ A) (5분), 90 ％ B) (3분), 90 ％ A) (2분)
유속= 6 ㎖/분
HPLC 방법 G ( Rt BG ):
HPLC-컬럼 치수: 50 x 4.6 mm
HPLC-컬럼 유형: 크로몰리쓰 스피드 ROD RP-18e, 크로몰리쓰
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피-％ TFA
B) ACN + 0.1 부피-％ TFA
HPLC-구배: 95:5 A):B) (1분); 5:95 A):B) (8분); 95:5 A):B) (2분)
유속= 2 ㎖/분
실시예 23: (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3,3,3- 트리플루오로 -프로필)-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
a) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-3-(3- tert -부틸-벤질)-7-(3- 플루오로 -4-니트로-벤질)-5,5-디옥소- 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
ACN 중 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 (실시예 1h)) (4.4 g, 8.7 mmol)의 현탁액에 DIPEA 및 카르보닐-디이미다졸을 25 ℃에서 첨가하였다. 촉매량의 DMAP를 첨가한 후, 투명한 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 4 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 10분 동안 교반한 후에 여과하였다. 침전물을 수집하고, H2O 및 Et2O로 세척하고, 50 ℃에서 감압하에 6시간 동안 건조시켜, 표제 생성물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00115
b) (3 aR ,7S,7 aS )-7-(4-아미노-3- 플루오로 -벤질)-3-(3- tert -부틸-벤질)-5,5-디옥소- 헥사히드로 - 1옥사 - 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
THF (150 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-tert-부틸-벤질)-7-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (4.0 g, 8.1 mmol)의 용액을 45 ℃ 및 1 bar에서 10 ％ Pd/C (300 mg) 상에서 수소화시켰다. 16시간 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 THF-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00116
c) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도 -벤질)-3-(3- tert -부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
CH2Cl2-MeOH 3:1 (180 mL) 중 (3aR,7S,7aS)-7-(4-아미노-3-플루오로-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (3.0 g, 6.5 mmol)의 현탁액에 CaCO3 (1.96 g, 19.4 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오다이드 (3.47 g, 947 mmol)을 25 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하고, CH2Cl2로 희석하고, 얼음-물, 차가운 나트륨 티오술페이트 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2-EtOAc 5:2:2 → 0:2:2)로 정제하고, EtOAc-tBuOMe-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00117
d) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 트리플루오로프로프 -1- 이닐 -벤질)-3-(3- tert -부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
무수 THF (10 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로핀 (0.495 g, 5.0 mmol)의 용액에 헥산 중 nBuLi의 1.6 M 용액 (3.2 mL, 5.0 mmol)을 -78 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, Et2O 중 ZnCl2의 1 M 용액 (15 mL, 15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 25 ℃까지 가온하였다. 반응 혼합물에 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.77 g, 1.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.073 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 60 ℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 10 ％ 수성 K2CO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 K2CO3 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 재추출한 후, 정제용 HPLC (선 파이브 C18 OBD 5 ㎛, 100x30, 물 중 5→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 25분)로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
e) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3,3,3- 트리플루오로 -프로필)-벤질]-3-(3- tert -부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 -인덴-2-온
MeOH-THF 2:1 (9 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-아미노-3-플루오로-5-트리플루오로프로프-1-이닐-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.12 g, 0.21 mmol)의 용액을 25 ℃ 및 1 bar의 수소에서 2시간 동안 10 ％ Pd/C (40 mg) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 K2CO3 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 재추출한 후, 정제용 HPLC (선 파이브 C18 OBD 5 ㎛, 100x30, 물 중 5→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 25분)로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00119
f) (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3,3,3- 트리플루오로 -프로필)-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히 드로클로라이 드
무수 THF (4 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-아미노-3-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-벤질]-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.068 g, 0.12 mmol)의 용액에 KOSi(CH3)3 (0.068 g, 0.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 10 ％ 수성 K2CO3 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 10 ％ 수성 K2CO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 중 1 N HCl을 사용하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 침전된 염을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서수득하였다.
Figure pct00120
실시예 24: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 시클로프로필메틸 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
a) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-(3-알릴-4-아미노-5- 플루오로 -벤질)-3-(3- tert -부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
DME-물 10:1 (22 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 23c)) (0.300 g, 0.435 mmol)의 탈기된 용액에 트리-인산칼륨 일수화물 (0.185 g, 0.870 mmol), 알릴보론산 피나콜 에스테르 (0.205 ml, 1.09 mmol), Pd2(dba)3 (0.023 g, 0.022 mmol) 및 Ph5FcP(tBu)2 (CTC-Q-PHOS) (0.033 g, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:0 → 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(3-알릴-4-아미노-5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
THF (3 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-알릴-4-아미노-5-플루오로-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.151 g, 0.302 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.086 g, 0.603 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 핑크색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00122
c) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 시클로프로필메틸 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
0 ℃에서, Et2O (5 mL) 중 (3S*,4S*,5R*)-3-(3-알릴-4-아미노-5-플루오로-벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.1 g, 0.211 mmol) 및 팔라듐(II)아세틸아세토네이트 (0.128 mg, 0.421 mmol)의 용액에, 40 ％ 수성 KOH, Et2O 및 N-니트로소-N-메틸-우레아를 함유하는 0 ℃에서 제조한 에테르 중 디아조메탄의 용액 (0.130 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2일 동안 교반한 후, 디아조메탄의 용액을 2번째 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 정제용 HPLC (선 파이브 C18 OBD 5 ㎛, 100x30, 물 중 5→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 25분)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 25: (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3- 메틸 -부틸)-벤질]-5-(3-tert-부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
a) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-벤질]-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
무수 THF (5 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 23c)) (0.2 g, 0.341 mmol)의 용액에 NEt3 (5 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.024 g, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, CuI (0.013 g, 0.068 mmol) 및 3-메틸부틴 (0.046 g, 0.682 mmol)을 첨가하였다. 진한 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00124
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-벤질]-5-(3-tert-부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
무수 THF (10 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-아미노-3-플루오로-5-(3-메틸-부트-1-이닐)-벤질]-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (0.115 g, 0.218 mmol)의 용액에 KOSi(CH3)3 (0.157 g, 1.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O 중 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 약 4까지 산성화시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
c) (3S * ,4S * ,5R * )-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(3- 메틸 -부틸)-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
MeOH (5 mL) 중 (3S*,4S*,5R*)-3-[4-아미노-3-플루오로-5-(3-메틸-부트-1-이닐)-벤질]-5-(3-tert-부틸-벤질아미노)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.05 g, 0.1 mmol)의 용액에 NiCl2-6H2O (0.024 g, 0.1 mmol)를 첨가하고, 0 내지 5 ℃에서 NaBH4 (0.015 g, 0.399 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 20분 동안 교반한 후, H2O (0.5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제한 후에 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 26: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 시클로프로필 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3-tert-부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
a) (3 aR * ,7S * ,7 aS * )-7-(4-아미노-3- 시클로프로필 -5- 플루오로 -벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5- 디옥소 - 헥사히드로 -1-옥사- 5람다 * 6 * - 티아 -3- 아자 - 인덴 -2-온
톨루엔-물 20:1 (1.6 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온 (실시예 23c)) (0.08 g, 0.136 mmol)의 용액에 시클로프로필 보론산 (0.019 g, 0.205 mmol), 트리-인산칼륨 일수화물 (0.110 g, 0.477 mmol) 및 디클로로-비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.005 g,0.007 mmol)을 첨가하였다. 105 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00127
b) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 시클로프로필 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
THF (1 mL) 중 (3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-아미노-3-시클로프로필-5-플루오로-벤질)-3-(3-tert-부틸-벤질)-5,5-디옥소-헥사히드로-1-옥사-5람다*6*-티아-3-아자-인덴-2-온의 용액에 칼륨 트리메틸 실라놀레이트 (0.035 g, 0.244 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (선 파이브 C18 OBD 5 ㎛, 100x30, 물 중 5→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 25분)로 정제하여, 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 26a 내지 26d: 하기 표 4에 기재된 화합물을 실시예 26에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00129
실시예 27: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -벤질)-5-(3-tert-부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
a) 4-아미노-3- 플루오로 -5-비닐-벤조산 메틸 에스테르
THF-H2O 9:1 (605 mL) 중 4-아미노-3-브로모-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 15a)) (15 g, 60.5 mmol), Cs2CO3 (59.1 g, 181 mmol) 및 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트 (12.8 g, 90.7 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (0.848 g, 1.21 mmol)를 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산-EtOAc 4:1) 처리한 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
b) 4-아미노-3- 플루오로 -5- 히드록시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
4-아미노-3-플루오로-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 10.2 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 EtOAc (30 mL) 중에서 오존화시키고, 이어서 NaBH4 (0.775 g, 20.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/1 N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:0 → 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 오렌지색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00131
c) 4-아미노-3- 브로모메틸 -5- 플루오로 -벤조산 메틸 에스테르
4-아미노-3-플루오로-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.450 g, 2.26 mmol), CBr4 (1.12 g, 3.39 mmol) 및 PPh3 (0.889 g, 3.39 mmol)의 용액을 25 ℃에서 THF (20 mL)에 현탁시키고, 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그대로 다음 단계에 직접 사용하였다.
d) 4-아미노-3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
상기 혼합물에, 침전물이 사라질 때까지 MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:0 → 4:1) 처리한 후에 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
e) 3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤조산 메틸 에스테르
0 ℃에서, CH2Cl2 중 50 ％ H2O2 (0.67 mL, 10.9 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.77 mL, 12.8 mmol)을 적가하였다. 용액을 25 ℃로 가온하고, CH2Cl2 (5 mL)에 용해된 4-아미노-3-플루오로-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.35 g, 1.64 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 1시간 동안 환류시키고, 0 ℃에서 포화 수성 Na2SO3으로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:0 → 1:1) 처리한 후에 표제 화합물을 수득하여, 바람직한 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00133
f) (3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로- 페닐 )-메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 30e)로부터, 실시예 15f)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00134
g) 5- 브로모메틸 -1- 플루오로 -3- 메톡시메틸 -2-니트로-벤젠
Et2O (5 mL) 중 PBr3 (0.328 mL, 3.49 mmol)의 용액에 Et2O (2 mL)에 용해된 (3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-페닐)-메탄올 (0.30 g, 1.39 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 25 ℃에서 밤새 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하였다. 10분 교반 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:0 → 4:1) 처리한 후에 표제 화합물을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00135
h) 5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
표제 화합물을 5-브로모메틸-1-플루오로-3-메톡시메틸-2-니트로-벤젠 및 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (실시예 1b)로부터, 실시예 1c)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00136
i) [(3R,5S)-5-(3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르로부터, 실시예 1d)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00137
j) [(3R * ,4R * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로- 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르 및 [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3-플루오로-5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]-카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 [(3R,5S)-5-(3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 실시예 1e)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00138
k) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 [(3R,5S)-5-(3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 실시예 1f)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00139
l) (3R * ,4S * ,5S * )-3-아미노-5-(3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
CH2Cl2 (20 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.432 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (3.24 mL, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 1 N 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시킨 후, 표제 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct00140
m) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-(3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
MeOH-CH2Cl2 1:1 (20 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.14 g, 0.386 mmol)의 용액에 NaOAc (0.095 g, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 3-tert-부틸-벤즈알데히드 (0.188 g, 1.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.049 g, 0.773 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00141
n) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 메톡시메틸 -벤질)-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 트리플루오로아세테이트
MeOH (10 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3-플루오로-5-메톡시메틸-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.16 g, 0.315 mmol)의 용액에 NiCl2-6H2O (0.075 g, 0.315 mmol)를 첨가하고, 0 내지 5 ℃에서 15분에 걸쳐 NaBH4 (0.048 g, 1.26 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 20분 동안 교반한 후, H2O (0.5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제한 후에 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 27a 내지 27b: 하기 표 5에 기재된 화합물을 실시예 27에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00143
실시예 28: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3-tert-부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
a) 3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤조산 메틸 에스테르
티오닐클로라이드 (1.0 mol, 134 mL)를 -10 ℃ 내지 -20 ℃에서 0.5시간에 걸쳐 MeOH (400 mL)에 첨가하였다. 이 용액에 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조니트릴 (33.5 g, 180 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 온도를 50 ℃로 2시간에 걸쳐 서서히 올리고, 방출 가스를 가스 세척기로 포획했다. 최종적으로 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 최종적으로 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 차가운 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MsSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
b) (3,5- 디플루오로 -4-니트로- 페닐 )-메탄올
THF (250 mL) 중 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (10.95 g, 50 mmol)의 용액에 헥산 중 1 M DIBAL 용액 (165 mL, 165 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 아르곤하에 1.5시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이를 얼음-냉각하에 차가운 1 M 수성 칼륨 타르트레이트 용액 200 mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다
Figure pct00145
c) 5- 브로모메틸 -1,3- 디플루오로 -2-니트로-벤젠
Et2O (200 mL) 중 PBr3 (7.04 mL, 73 mmol)의 용액에 Et2O (200 mL) 중 (3,5-디플루오로-4-니트로-페닐)-메탄올 (9.3 g, 48.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 MeOH (5 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 헥산-EtOAc 3:1을 사용하여 실리카겔의 플러그를 통해 여과한 후에 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
d) 5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로- 티오피란 -3- 카르복실산 알릴 에스테르
아세톤 (400 mL) 중 5-브로모메틸-1,3-디플루오로-2-니트로-벤젠 (11.88 g, 46 mmol)의 용액에 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (실시예 1b)) (14.02 g, 44 mmol) 및 분쇄된 K2CO3 (18.4 g, 132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30 ℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류 오일을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 목탄을 사용하여 탈색시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00147
e) [(3R * ,5S * )-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF (300 mL) 중 5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-카르복실산 알릴 에스테르 (30.4 g, 62.4 mmol)의 탈기된 용액에 5,5-디메틸-시클로헥산-1,3-디온 (11.6 g, 81.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.76 g, 0.62 mmol)를 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaH2PO4 용액에 붓고, 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. (3R*,5S*)-부분입체이성질체를 함유하는 결정화된 생성물을 여과하고, 건조시켰다. 대량의 (3S*,5S*)-부분입체이성질체를 함유하는 모액을 THF에 용해시키고, 촉매량의 DBU를 사용하여 25 ℃에서 16시간 동안 (3R*,5S*)-부분입체이성질체로 평형화시켰다. THF를 제거한 후, (3R*,5S*)-부분입체이성질체를 Et2O-헥산으로부터 결정화시켜, 더 많은 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00148
f) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (200 mL) 중 LiAlH4 (2.137g, 53.5 mmol)의 현탁액에 무수 THF (300 mL) 중 [(3R*,5S*)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (19.56 g, 48.6 mmol)의 용액을 -70 ℃ 미만에서 아르곤하에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. -78 ℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃에서 H2O 4.2 mL, 4 N NaOH 4.2 mL로 켄칭하고, 30분 동안 교반한 후에 추가의 H2O 12.6 mL를 첨가하였다. MgSO4를 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 무색 여과액을 증발시켰다. THF-EtOAc-디이소프로필에테르로부터 2회 결정화시킨 후에 표제 화합물을 순수한 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00149
g) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 -헥 사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF-물 1:1 (60 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (2.05 g, 4.9 mmol)의 용액에 옥손 (6.52 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, NaOAc (2 g) 및 메타중아황산나트륨 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 포화 K2CO3-용액을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, THF-헥산으로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00150
h) (3R * ,4S * ,5S * )-3-아미노-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
[(3R*,4S*,5S*)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.873 g, 2 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 Et2O와 함께 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다
Figure pct00151
i) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드로부터, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
j) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-(3- 에톡시 -5- 플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
THF (3 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (0.30 g, 0.61 mmol)의 현탁액에 EtOH (1.5 mL) 및 분쇄된 KOH (0.038 g, 0.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00153
k) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
표제 화합물을 (3R*,4S*,5S*)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3-에톡시-5-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올로부터, 실시예 1i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, ACN-MeOH-Et2O로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 백색 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 28a 내지 28k: 하기 표 6에 기재된 화합물을 실시예 28에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00155
실시예 29: (3S,4S,5R)-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
a) [(3R,4S,5S)-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시- 테트라히드로 -티 오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
라세미체 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 28f))를, 헥산-AcOEt-iPrOH 80:15:5를 사용하여 키랄팩 AD-I (5 x 20 cm) 상에서 정제용 HPLC로 분리하여, 표제 화합물 (> 99 ％ ee) (피크 1) 및 (3S,4R,5R)-부분입체이성질체 (> 98 ％ ee)를 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
b) [(3R,4S,5S)-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1- 디옥소 -헥사히드로- 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 [(3R,4S,5S)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 실시예 28g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00156
c) {(3R,4S,5S)-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-4-히드록시-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일}- 카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물을 [(3R,4S,5S)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 3,33-트리플루오로에탄올로부터, 실시예 28j)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, THF-Et2O-헥산으로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00157
d) (3R,4S,5S)-3-아미노-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 {(3R,4S,5S)-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 실시예 28h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 증발시킨 후에 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00158
e) (3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2-트 리플 루오로- 에톡시 )-벤질]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드로부터, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc 1:2 → EtOAc)로 정제한 후에 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00159
f) (3S,4S,5R)-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
표제 화합물을 (3R,4S,5S)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올로부터, 실시예 1i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 30a 내지 30i: 하기 표 7에 기재된 화합물을 실시예 29에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00161
실시예 31: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-(5-tert-부틸-2- 플루오로 -벤질 아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
a) [(3R * ,4S * ,5S * )-5-(3- 에톡시 -5- 플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF (15 mL) 중 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 28g)) (1.7 g, 3.8 mmol)의 현탁액에 EtOH (4 mL) 및 분쇄된 KOH (0.229 g, 4.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브하에 90 ℃에서 30분 동안, 그리고 95 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 표제 화합물을 다음 단계에 사용하기에 적합한 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
b) (3R * ,4S * ,5S * )-3-아미노-5-(3- 에톡시 -5- 플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 히드로클로라이드
표제 화합물을 [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-에톡시-5-플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 실시예 1g)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, iPrOH로부터 결정화시킨 후에 표제 화합물을 밝은 황색 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00163
c) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(5- tert -부틸-2- 플루오로 -벤질 아미노 )-5-(3- 에톡시 -5-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(3-에톡시-5-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 히드로클로라이드 및 5-tert-부틸-2-플루오로-벤즈알데히드로부터, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-THF 2:1 → THF)로 정제한 후에 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00164
d) (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-(5- tert -부틸-2-플루오로- 벤질아미노 )-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
표제 화합물을 (3R*,4S*,5S*)-3-(5-tert-부틸-2-플루오로-벤질아미노)-5-(3-에톡시-5-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올로부터, 실시예 1i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
e) 5- tert -부틸-2- 플루오로 - 벤즈알데히드
표제 화합물을 2-브로모-4-tert-부틸-1-플루오로-벤젠으로부터 출발하여, 문헌 [Organic ＆ Biomolecular Chemistry (2007), 5(23), 3778]에 데스-플루오로 유도체에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 31a 내지 31o: 하기 표 8에 기재된 화합물을 실시예 31에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00167
Figure pct00168
3- tert -부틸-5- 플루오로 - 벤즈알데히드 (실시예 31a)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
a) 2- 브로모 -4- tert -부틸-6- 플루오로 - 페닐아민
ACN-물 2:1 (40 mL) 중 4-tert-부틸-2-플루오로-페닐아민 (1.037 g, 6.2 mmol)의 용액에 NaBr (0.646 g, 6.2 mmol) 및 옥손 (3.86 g, 6.2 mmol)을 25 ℃에서 0.5시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이를 Na2S2O3의 10 ％ 용액에 첨가하였다. NaHCO3를 사용하여 염기성화시킨 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (콤비플래쉬 (CombiFlash), 40 g 실리카겔, 헥산-EtOAc 10:1 → EtOAc)로 정제한 후에 표제 화합물을 갈색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00169
b) 1- 브로모 -3- tert -부틸-5- 플루오로 -벤젠
DMF (10 mL) 중 tert-부틸니트라이트 (0.792 g, 1.5 mmol)의 용액에 DMF (10 mL)에 용해된 2-브로모-4-tert-부틸-6-플루오로-페닐아민 (1.23 g, 5.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 60 ℃에서 4시간 동안 교반한 후, 보르트리플루오라이드 에테레이트 (0.70 mL, 5.0 mmol)를 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 40 g 실리카겔, 헥산 → 헥산-EtOAc 1:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00170
c) 3- tert -부틸-5- 플루오로 - 벤즈알데히드
무수 THF 중 1-브로모-3-tert-부틸-5-플루오로-벤젠 (1.04 g, 4.5 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M nBuLi (1.9 mL, 4.7 mmol)을 -78 ℃에서 아르곤하에 첨가하고, -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 DMF (0.70 mL, 9 mmol)를 첨가하였다. -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.5 N 수성 HCl에 첨가하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 다음 변환에 그대로 사용하였다.
Figure pct00171
2-히드록시-5-(2,2,2- 트리플루오로 -1,1-디메틸-에틸) 벤즈알데히드 (실시예 31b)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
30 ℃ 미만의 온도를 유지하면서, 2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)벤즈알데히드 (6.7 g, 27.2 mmol)의 혼합물에 삼브롬화붕소의 1 M CH2Cl2 용액 (130 mL, 130 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 19:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00172
3-(2,2,2- 트리플루오로 -1,1-디메틸-에틸) 벤즈알데히드 (실시예 31c)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
a) 2- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -5-(2,2,2- 트리플루오로 -1,1-디메틸-에틸)벤즈알데히드
10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서, CH2Cl2 (50 mL) 중 2-히드록시-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)벤즈알데히드 (7.07 g, 30.4 mmol) 및 피리딘 (4.9 mL, 61 mmol)의 빙냉 용액에 트리플산 무수물 (7.084 mL, 45.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 및 얼음으로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세톤 19:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00173
b) 3-(2,2,2- 트리플루오로 -1,1-디메틸-에틸) 벤즈알데히드
MeOH (50 mL) 중 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)벤즈알데히드 (8.24 g, 22.6 mmol), 10 ％ Pd/C (0.82 g) 및 디에틸아민 (2.8 mL, 27.1 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 10 내지 3.7 bar의 수소 압력하에 25분 내로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 95:5)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00174
3-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)- 벤즈알데히드 (실시예 31f)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
a) 2-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 중 디시클로헥실아민 (3.95 mL, 19.8 mmol)의 용액에 헥산 중 nBuLi의 1.6 N 용액 (12.4 mL, 19.8 mmol)을 -20 ℃에서 아르곤하에 적가하였다. 0 ℃에서 15분 후, 메틸 이소부티레이트 (1.75 g, 17.2 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이를 25 ℃로 가온하고, 25 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 (2 mL, 13.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.152 g, 0.264 mmol) 및 P(tBu)3 (0.02 당량, 63 ul)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 중 1 N HCl로 켄칭하여, 디시클로헥실아민을 HCl 염으로서 침전시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:0 → 4:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
b) 2-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -프로판-1- 올
Et2O (1.1 ml) 중 LiAlH4 (0.042 g, 1.10 mmol)의 용액에 Et2O (6 ml)에 용해된 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.250 g, 1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트로 켄칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 표제 화합물을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00176
c) 2-[3-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-[1,3] 디옥솔란
25 ℃에서 아르곤하에, THF (10 mL) 중 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-2-메틸-프로판-1-올 (0.250 mg, 1 mmol)의 용액에 NaH (0.121 mg, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 10분 교반한 후, MeI (0.193 mL, 3.04 mmol)를 첨가하고, 용액을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (시클로헥산-EtOAc 1:0 → 4:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
d) 3-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)- 벤즈알데히드
THF (40 mL) 중 2-[3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-[1,3]디옥솔란 (2.125 g, 9 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (11.2 mL, 45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 밝은 황색 오일로서 수득한 표제 화합물을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00178
3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )- 벤즈알데히드 (실시예 31i)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
a) 1- 브로모 -3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-벤젠
반응 혼합물의 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서, DMSO (5 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로-벤젠 (4.83 g, 25 mmol) 및 2,2,2,-트리플루오로에탄올 (2.72 mL, 37.5 mmol)의 용액에 DMSO (30 mL) 중 칼륨 tert. 부톡시드 (3.18 g, 27.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00179
b) 3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )- 벤즈알데히드
Et2O (50 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤젠 (6.83 g, 25 mmol)의 용액에 1.1 M n-BuLi (22.7 mL, 25 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (2.13 mL, 27.5 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산-EtOAc 50:50)로 정제한 후에 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00180
3-(1- 메틸 - 시클로프로필 ) 벤즈알데히드 (실시예 31j):
표제 화합물을 2-(3-이소프로페닐-페닐)-[1,3]디옥솔란으로부터 출발하여, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 12440-12441]에 기재된 절차에 따라 제조하여, 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00181
3-(2,2- 디클로로 -1- 메틸 - 시클로프로필 ) 벤즈알데히드 (실시예 31k)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
a) 2-[3-(2,2- 디클로로 -1- 메틸 - 시클로프로필 )- 페닐 ]-[1,3] 디옥솔란
50 ％ 수성 NaOH (100 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(3-이소프로페닐-페닐)-[1,3]디옥솔란 (3.8 g, 20 mmol) 및 CHCl3 (8.19 mL, 100 mmol)의 용액에 벤질트리에틸암모늄클로라이드 (93 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 물 및 CH2Cl2로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산-EtOAc 80:20)로 정제한 후에 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00182
b) 3-(2,2- 디클로로 -1- 메틸 - 시클로프로필 ) 벤즈알데히드
2-[3-(2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필)-페닐]-[1,3]디옥솔란 (1.15 g, 4.2 mmol)의 용액에 1 M 수성 HCl (30 mL) 및 진한 H2SO4 (50 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 추출하고, Et2O 추출물을 2 M 수성 NH3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다
Figure pct00183
5-이소프로필- 이소티아졸 -3- 카르브알데히드 (실시예 31o)를 하기 절차를 이용하여 합성할 수 있었다.
a) 3-푸란-2-일-5-이소프로필- 이소티아졸
THF (283 mL) 중 1-아미노-1-푸란-2-일-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (8.15 g, 45.5 mmol)의 용액에 오황화인 (5.05 g, 22.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르 (150 mL)에 녹이고, 30 ％ 과산화수소 150 mL를 적가하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 활성화된 목탄을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 염수, 아황산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 (헥산 → 헥산-tBuOMe 40:1) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 황색빛 액체로서 수득하였다.
Figure pct00184
b) 5-이소프로필- 이소티아졸 -3- 카르복실산
아세톤 (50 mL) 및 물 (100 mL) 중 3-푸란-2-일-5-이소프로필-이소티아졸 (5.94 g, 30.7 mmol)의 현탁액에 KMnO4 (9.70 g, 61.4 mmol)를 분획식으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 반응은 약간 발열성이었고, 가스를 발생시켰다. 1.5시간 후, 2 N NaOH 150 ml를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 간단하게 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 tBuOMe로 세척하였다. 수성상을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 추가 변환을 위해 충분히 순수한 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00185
c) (5-이소프로필- 이소티아졸 -3-일)-메탄올
THF (4 mL) 중 5-이소프로필-이소티아졸-3-카르복실산 (0.5 g, 2.92 mmol)의 용액에 BH3-Me2S 복합체 (0.38 mL, 3.8 mmol)를 25 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하고, MeOH를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 MeOH와 함께 수회 증발시켰다. 잔류 오일을 tBuOMe에 용해시키고, 1 N 수성 HCl, 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 다음 변환을 위해 충분히 순수한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00186
d) 5-이소프로필- 이소티아졸 -3- 카르브알데히드
EtOAc (2 mL) 중 (5-이소프로필-이소티아졸-3-일)-메탄올 (0.1 g, 0.584 mmol)의 용액에 활성화된 MnO2 (508 mg, 5.84 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 추가 변환을 위해 충분히 순수한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 32: (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-[(S * )-1-(3-tert-부틸- 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드 및 (3S * ,4S * ,5R * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-[(R * )-1-(3-tert-부틸- 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
a) (3R * ,4S * ,5S * )-3-[(S * )-1- 및 (3R * ,4S * ,5S * )-3-[(R * )-1-(3- tert -부틸- 페닐 )-에틸아미노]-5-(3- 에톡시 -5- 플루오로 -4-니트로-벤질)-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * -티 오피 란-4-올
이소펜틸알코올 (5 mL) 중 (3R*,4S*,5S*)-3-아미노-5-(3-에톡시-5-플루오로-4-니트로-벤질)-1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-올 (실시예 31b) (0.20 g, 0.54 mmol)의 용액에 1-(3-tert-부틸-페닐)-에타논 (0.29 g, 1.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 MeOH (5 mL), NaBH3CN (0.076 g, 1.08 mmol) 및 AcOH 몇 방울을 첨가하였다. 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 용액을 1 N 수성 HCl에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고체 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 12 g 실리카겔, 헥산-EtOAc 10:1 → EtOAc)로 정제한 후에 표제 화합물의 부분입체이성질체를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00188
b) (3R * ,4S * ,5S * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-[(S * )-1-(3-tert-부틸- 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히 드로클로라이드 및 (3R * ,4S * ,5S * )-3-(4-아미노-3- 에톡시 -5- 플루오로 -벤질)-5-[(R * )-1-(3-tert-부틸- 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,1- 디옥소 - 헥사히드로 - 1람다 * 6 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 32a)의 상응하는 부분입체이성질체로부터 실시예 1i)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 정제용 HPLC (선 파이브 C18 OBD 5 ㎛, 100x30, 물 중 5→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 25분)로 정제하여, 히드로클로라이드 염을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 33: (1S,3S,4S,5R)-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로 -에톡시)-벤질]-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 (트랜스- 술폭사이드 )
a) [(1S,3R,4S,5S)-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-4-히드록시-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF-물 2:1 (150 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 29a)) (2.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 옥손 (2.85 g, 4.4 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 메타중아황산나트륨 (0.5 g)을 사용하여 산화를 중지시키고, 30분 동안 교반한 후에 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 THF-EtOAc-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다
Figure pct00190
b) (1S,3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
CH2Cl2 (20 mL) 중 [(1S,3R,4S,5S)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-1-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.55 g, 3.65 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 포말을 20 ％ 수성 K2CO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 생성물 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
c) (1S,3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-(3,5- 디플루오로 -4-니트로-벤질)-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (1S,3R,4S,5S)-3-아미노-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-올 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 밝은 황색 포말을 수득하였다.
Figure pct00192
d) (1S,3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2-트 리플 루오로- 에톡시 )-벤질]-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (1S,3R,4S,5S)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-올 및 3,3,3-트리플루오로에탄올로부터 출발하여, 실시예 28j)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00193
e) (1S,3S,4S,5R)-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 (트랜스-술폭사이드)
(1S,3R,4S,5S)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-올 (0.090 g, 0.163 mmol)의 용액을 MeOH (6 mL) 중에서 45 ℃에서 4시간 동안 10 ％ Pd-C (30 mg) 상에서 수소화시켰다 (1 atm H2). 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시킨 후에 잔류 포말을 정제용 HPLC (뉴클레오두르 C18, 250 x 19 mm, 물 중 30→100 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배, 30분)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 33a 내지 33i: 하기 표 9에 기재된 화합물을 실시예 33에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00195
실시예 34: (3S,4S,5R)-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1-옥소- 헥사히드로 - 1람다 * 4 * - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드 ( 시스 - 술폭사이드 )
a) {(3R,4S,5S)-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-4-히드록시- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일}- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF (50 mL) 중 [(3R,4S,5S)-5-(3,5-디플루오로-4-니트로-벤질)-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 29a) (5 g, 12.12 mmol)의 현탁액에 3,3,3-트리플루오로에탄올 (17.6 mL, 142 mmol) 및 분쇄된 KOH (0.694 g, 12.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 오일을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00196
b) {(1R,3R,4S,5S)-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-4-히드록시-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일}- 카밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(1S,3R,4S,5S)-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-4-히드록시-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -3-일}- 카밤산 tert -부틸 에스테르
THF-AcOH (2:1) (20 mL) 중 {(3R,4S,5S)-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-4-히드록시-테트라히드로-티오피란-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.774 g, 3.6 mmol)의 용액에 50 ％ 수성 과산화수소 (0.88 mL, 14.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잉여 과산화물을 10 ％ 수성 NaS2O3 용액으로 분해하고, 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수, 20 ％ 수성 K2CO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 부분입체이성질체 술폭사이드를 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc-MeOH 50:50:5 → 0:20:1)로 분리하여, 무색 포말로서의 (1R,3R,4S,5S)-부분입체이성질체 및 또한 무색 포말로서의 (1S,3R,4S,5S)-부분입체이성질체를 수득하였다.
Figure pct00197
c) (1S,3R,4S,5S)-3-아미노-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2- 트리플루오로 -에톡시)-벤질]-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
CH2Cl2-TFA 6:1 (10 mL) 중 {(1R,3R,4S,5S)-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-4-히드록시-1-옥소-테트라히드로-티오피란-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.92 g, 1.8 mmol)의 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 20 ％ 수성 K2CO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
d) (1S,3R,4S,5S)-3-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-5-[3- 플루오로 -4-니트로-5-(2,2,2-트 리플 루오로- 에톡시 )-벤질]-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올
표제 화합물을 (1S,3R,4S,5S)-3-아미노-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-올 및 3-tert-부틸-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1h)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 플래쉬-크로마토그래피 (헥산-EtOAc-MeOH 50:50:3 → 0:20:1)로 정제한 후에 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure pct00199
e) (1S,3S,4S,5R)-3-[4-아미노-3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-벤질]-5-(3- tert -부틸-벤질 아미노 )-1-옥소- 테트라히드로 - 티오피란 -4-올 디히드로클로라이드 ( 시스 - 술폭사이드 )
표제 화합물을 (1S,3R,4S,5S)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-5-[3-플루오로-4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-올로부터 출발하여, 실시예 33e)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 히드로클로라이드 염을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 34a 내지 34h: 하기 표 10에 기재된 화합물을 실시예 34에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
Figure pct00201

Claims (9)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00202

    상기 식에서,
    R1은 수소; 할로겐; 또는 (C1 -8)알킬이고;
    R2는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시; 또는 할로겐-(C1 -8)알콕시이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐옥시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C1 -8)알콕시카르보닐이거나; 또는
    R3은 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알킬카르보닐; (C1 -8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알콕시카르보닐; 또는 아릴-(C1 -8)알킬 기이고, 상기 아릴-(C1 -8)알킬 기는 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
    R4는 수소; (C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알킬카르보닐옥시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; 또는 (C1 -8)알콕시카르보닐이고;
    R5는 수소; 할로겐; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; (C2 -8)알케닐; (C3 -8)시클로알킬-(C2 -8)알케닐; 할로겐-(C2 -8)알케닐; (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬; 포르밀; (C1 -8)알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬카르보닐; (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알킬카르보닐; (C1 -8)알콕시카르보닐; 할로겐-(C1 -8)알콕시카르보닐; 또는 (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C3 -8)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기는 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C1 -8)알콕시 및 할로겐-(C1 -8)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 고리-치환되고;
    R6은 부재하고;
    R7은 부재하거나; 또는
    R6은 옥소이고;
    R7은 부재하거나; 또는
    R6은 옥소이고;
    R7은 옥소; 이미노; (C1 -8)알킬이미노; 벤질이미노; 포르밀이미노; 또는 (C1 -8)알킬카르보닐이미노이고;
    R8은 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 수소; (C1 -8)알킬; 할로겐-(C1 -8)알킬; 히드록시-(C1 -8)알킬; (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬; 또는 (C3 -8)시클로알킬 기이고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기를 형성하고, 상기 (C3 -8)시클로알킬리덴 잔기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나는 -O-로 대체될 수 있고;
    R10은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, 할로겐으로 치환된 히드록시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 시아노-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1-8)알콕시, 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 (C3 -8)시클로알킬 기 (상기 (C3 -8)시클로알킬 기에서 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나는 -O-로 대체될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 상기 (C3 -8)시클로알킬 기 (여기서, 그의 -CH2- 고리 구성원 중 하나는 -O-로 임의로 대체됨)는 할로겐, (C1-8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. a) R3이 수소이고, R4가 수소인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 환원제로 처리하여, Ra를 아미노로 전환시키는 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure pct00203

    (상기 식에서,
    Ra는 아지도 또는 니트로이고,
    다른 모든 가변기는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)
    b) R8이 수소인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리하여, 잔기 -N=C(R9)R10을 잔기 -N(H)-C(H)(R9)R10으로 전환시키는 단계
    <화학식 III>
    Figure pct00204

    (상기 식에서, 모든 가변기는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)
    를 포함하며, 각각의 경우에 후속으로, 임의로 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 다른 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)을 절단하고, 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  5. 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료를 위한 의약으로서의, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  7. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  8. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애를 치료하는 방법.
  9. 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여를 위한 조합물.
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