TW200916097A - Aminobenzyl-substituted cyclic sulfones useful as bace inhibitors - Google Patents

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Emmanuelle Briard
Rainer Martin Lueoend
Rainer Machauer
Henrik Moebitz
Olivier Rogel
Jean-Michel Rondeau
Heinrich Rueeger
Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
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Novartis Ag
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Description

200916097 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎雜環化合物，其 用途及包含其之藥物。 ’、#，其作為藥物之 【發明内容】 更特定言之 化合物： 本發明係關於呈 游離形式或鹽形式之下式
其中：
Rl為氫；_素；或（C丨.8)烷基； (Cw)烷 /2為氫；i素；（Ci8m基；_素_((：18)院基 氧基；或ii素-(Cl_8)烷氧基； 或者
R3為氫；且 L為氫；（CK8)烷氧基_(Cl-8)烷基；（Ci 8)烷基羰氧基_ (C】⑽基；甲酿基；（Ci 8)烧基幾基；或（Ci 8)院氧基叛 基； 或 R3為鹵素-(C!·8)烷基；羥基-(c〗—8)烷基；烷氧基_ (Cw)烷基；甲醯基；（Ci_8)烷基羰基；（C3 8)環烷基羰基； 133945.doc 200916097 (c3_8)環烷基_(Cl.8)烷基羰基；鹵素-(Cw)烷基羰基；（CN8) 烧氧基幾基；鹵素-(C 1.8 )烧氧基為·基；或芳基-(c 1.8 )烧 基，該芳基-(Cn)烷基視情況經1至4個獨立地選自由鹵 素、（C,-8)烷基、鹵素-(Cu)烷基、（Cm)烷氧基-(Ci.8)烷 基、鹵素-(Ch)烷氧基-(Cu8)烷基、（C3-8)環烷基、（Ci-8)烷 氧基及鹵素烷氧基組成之群的取代基環取代；且 R4為氫；（c〗.8)烷基；（Ch)烷氧基-(CK8)烷基；（CN8)烷 基羰氧基-(C!—8)烷基；曱醯基；（Ci_8)烷基羰基；或（Ci8) 烷氧基羰基； 闽尔-Wi-8)烷基；（C2_8)烯
Rs為氫；鹵素；（Cm)烷 基’（C3.8)環院基-(C2·8)稀基；鹵素_((：2_8)稀基；（匸18)烧氧 基；齒素-(Ci.8)烷氧基；（C|_8)烷氧基-(Ci-8)烷基；函素_ D烧氧基_(Cl-8)烧基；（Cl.8)烧氧基氧基_(Ci-8) 院基H(Cl.8)烧氧基-(Cl韻氧基爪8)炫基；甲酿 基；（Cl.8成基誠；（C3.8)環院基㈣；（C3.8)環烧基呢8)
:基叛基m)院基幾基；(Ci_8)燒氧基幾基；幽 素-(D院氧基幾基；或（C3 8)収基、％ 烷基、（c3.8)環烷基-(C|_8)烷氧基 儿土 N8 基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、非環院氧基、芳 雜環氧基，兮〇： 其( ^雜環基或非芳族 乳 该（C3·8)環烷基、（C3.8)環烷基
環淀基也_8則基、1)環燒氧基、Μ歲基、D 芳基、雜芳氧基、非芳族雜環基或非芳族二方氧基、雜 經1至4個獨立地選自由鹵素、烷義长氧基視情況 基、D院氧基_(Cl.8)貌基、函 ^、南素-(Cm)烷 '、K8)烷氧基-((^-8)烷 133945.doc 200916097 基、（c3-8)環烷基、（(^·8)烷氧基及鹵素-(c^)烷氧基組成 之群的取代基環取代； 或者 r6不存在；且 R7不存在； 或 R6為側氧基；且 R *7不存在， 或 R6為側氧基；且 R?為側氧基；亞胺基；（CN8)烷基亞胺基；苯甲基亞胺 基；曱醯基亞胺基；或（ChO烷基羰基亞胺基； 或者 R8為氫；（C,·8)烷基；鹵素_(cN8)烷基；羥基_(Cl8)烷 基，（CN8)烷氧基-(Cw)烷基；或（c3.8)環烷基，該（C38)環 烷基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素及（C|_8)烷基組成 之群的取代基取代；且 I為氫；（c】.8)烷基；鹵素_(Cl_8)烷基；羥基_(c〗_8)烷 基，（Ci·8)烷氧基-(Cm)烷基；或（C38)環烷基，該環 烧基視情況經…個獨立地選自由南素及I)烧基組成 之群的取代基取代； 或 起形成（c3_8)亞環烷 其-CH2-環成員中之
Rs及R9—起與其所連接之碳原子一 基部分’在該（C3·8)亞環烷基部分中， 133945.doc 200916097 一者可經-〇-置換；且 广。為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經獨立地 選自由南素、包基、（Cl-8)炫基、齒素-(c“8)燒基、經義 (^8)燒基、經_素取代之經基院基、（Cl·8)院氧1 (Cn8)燒基、-H成氧基基、氰基瓜8)院 基、（c,.8)烧氧基、#n)烧氧基、雜芳基及⑷η)環 烷基組成之群的取代基單取代、二取代、三取代或四取 代，該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由函素、（Ci 8) T基及自素-U院基組成之群的取代基取代，在該（cJ) %烷基中，其-CH2—環成員中之一者可經-〇-置換，且 該_CH2_環成員之—者視情況經-0-置換w (c3-8)環燒基視情 m4個獨立地選自由自素、（c"成基及_素呢-8)烧 基組成之群的取代基取代。 舉例而σ，由於式1化合物中可存在之一個或一個以上 不對稱礙原子，因此對應式I化合物可以純光學活性形式
或光子異構體之混合物形式’例如外消旋混合物形式存 在。所有該等純光學異構體及其所有混合物（包括外消旋 混合物）為本發明之部分。 式I化&物可以游離形式或鹽形式存在，例如呈酸加成 瓜形式之U·生化合呈與鹼所《t鹽形式的酸性化合 物“所有該等游離化合物及鹽為本發明之部分。 弋化5物可以互變異構形式存在。所有該等互變異構 體為本發明之部分。 本發明 包括所有醫藥學上可接受之同位素標記之式 133945.doc 200916097 合物’其中-個或一個 然界中存在之原子具有相同原子^ —個或―個以上與自 子置換。該等同位素 「冑，但原子質量不同之原 如UC、13c或14c ;負"歹1為下列元素之同位素：碳，諸 76R…一 、諸如36ci ;氟’諸如18F ;溴，諸士
Br ;氫，諸如4或3 /吴啫如 氮，諸如13N或、；氧 或I ; 32d . ^ , ， 堵如〇、丨7〇或丨8〇 ;磷，諸如 P,或硫，諸如35S。纟 ^渚如 必丄 位素標記之式I化合物可囍i彻 實例中所述之方法類似之m 物T精由與 之方法或藉由彼等熟習此項技術去 已知的習知技術使用適卷同私主λ 貝技術者 ^ 素標§己之試劑或起始物質製 備。併入較重同位辛（語 貝灰 (諸如’2Η)可對式！化合物提供較高新 隊代。射穩疋性’此可伟彡曰 災件（例如）化合物之活體内半衰 加或劑量需求降低。某此 a 斧二问位素標記之式I化合物，例 彼等併有放射活性同位素（ 斤、（痏如Ή或丨4C)者，可用於藥物或 基質-組織分布研究。且女 18 ^ ”有正電子發射同位素（諸如，丨丨C、 18F、13N或150)之式:化合物可適用於正電子發射斷層攝影
法（PET)或單光子發射電腦斷層攝影法（SPECT)研究（例如） 來檢驗基質-受體佔用率。 鹵素表示氟、氯、溴或碘。 函化基團或部分（諸如，鹵院基）可經單齒化、多豳化或 全鹵化。 芳基壤或部分為萘基’或較佳為苯基環或部分。 雜芳基環或部分為芳族5員或6員結構，在該結構中， 1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員 及硫環成員組成之群的雜環成員，諸如呋喃基、吡咯基、 133945.doc -10- 200916097 塞％基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑 異噁。伞其 _ 土心生丞 、:土 '三唾基、四峻基、噠嗪基、^定基或^定基。 卜方族雜環基環或部分為非芳族4員 結構，在兮 貝及7員％ 友产、 結構中，^ 2或3個環成員為獨立地選自由 、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，諸 ά丁燒基"比略琳基、吼略咬基、四氣咬喃基、四 基定基、㈣基、四氫㈣基、嗎淋基或全氮
鏈:t鏈個以上碳原子之任何非環狀含碳基團或部分為直 除非另冰# M 方外疋義，否則含碳基團、部分或分子含有丨至8 乂佳1至6個’較佳1至4個，較佳1或2個碳原子。 :較佳實施例中’本發明係關於呈游離形式或鹽形式之 式1化合物，其中 ⑴Rl為氫；鹵素；或(CN8)烷基； 較佳為氫； 氧基 ;或 鹵素 較佳為氫 ;鹵 素； 車父佳為氫 ;鹵 素； (3)或者 r3 為氫 ;且 ⑺^為氫；_素；（Ci8)烧基m)烧基；（d烧 氣基；或忐本μ .^ ^ . 4為氫，（Cl-8)烷氧基-(Cw)烷基；（C^)烷基羰氧基 一 甲醯基，（C1_8)烷基羰基；或（cK8)烷氡基羰基； 133945.doc 200916097 或 R·3為鹵素-(C!-8)烷基；羥基-(c,·8)烷基；（Ci8)烧氧 基-(Ch)燒基，甲醯基，（C! — 8)院基羰基；（c38)環烷基羰 基’（C3-8)%·烧基-(Ci_8)燒基幾基；鹵素_(CN8)院基幾基； (Ci_8)烷氧基羰基；鹵素-(C,-8)烷氧基羰基；或芳基 炫:基，該芳基-(C!·8)烷基視情況經1至4個獨立地選自由幽 素、（Cm)烷基、鹵素-(Ch)烷基、（Ch)烷氧基_(Ci 8)燒 基、鹵素-(C!-8)烷氧基-(C〗·8)烷基、（C3—8)環烷基、（Ci 8)院 〆. 氧基及鹵素-(C〗·8)烷氧基組成之群的取代基環取代；且 Κ·4為虱，（C〗.8)烧基；（Ci_8)烧氧基-(Cu)院基；（q 8) 院基幾氧基-(C!·8)烧基；甲醢基；（C!—8)烧基幾基；或（C! 8) 烷氧基羰基； 較佳地，r3為氫；且114為氫； (4) R5為氫；鹵素；（Cu)烷基；_素-(Cw)烧基；（c28)烯 基；（c3-8)環烷基_(c2_8)烯基；_素-(<:2-8)烯基；（Cl-8)烧氧 基’鹵素-(Ci-8)烧氧基；（Ci_8)烧氧基-(Cw)燒基；齒素_ (ci-8)烷氧基-(cv8)烷基；（Cm)烷氧基-(Cw)烷氧基·((：1_8) 燒基，鹵素-(C〗·8)烧氧基-(Cl.8)烧氧基-(C!-8)院基；甲醯 基’（c!_8)烧基幾基；（c3-8)環烧基幾基；（c3.8)環院基_(c18) 燒基羰基；鹵素-(Cm)烷基羰基；（Cm)烷氧基羰基；_ 素-(C!-8)烧氧基幾基；或（C3-8)環坑基、（c3.8)環烧基8) 燒•基、（C3-8)環烷基-(C,·8)烷氧基、（C3·8)環烷氧基、芳 基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、非芳族雜環基或非芳族 雜環氧基’該（C3-8)環烷基、（c3.8)環烷基-(Cw)烷基、（c38) 133945.doc -12- 200916097
環烧基也·收氧基、（c3.8)環料基H 芳基、雜芳氧基、非芳族雜方虱基、雜 =個獨立地選自由*素、(Ci·基、二基視= 基、（C⑽氧基-(C⑽基、_素_ A ^ 基、(C3·8)環炫基、(C…燒氧基及•素-( 之群的取代基環取代； ）疋巩基組成 較佳為氫；鹵素；（C )泸 基；甲醢燒基；Ι況經1至4個獨立地選自Α 雜方基視情 甘… ®素、（C1-8)烧基、鹵♦ π 基、（Cl-8)院氧基-(q t 素_(C〗-8)烷 A、（c 装 鹵素 _(Cl·8)燒氧基 ' (c,'8)^·^^^ i ^-(c, 8)^ t « έ 之群的取代基取代； ）凡乳基組成 較佳為氫；齒素；（Cks)烷基； 基’（C!·8)炫基羰基；或雜芳義. 較佳為氫；齒素；（c]-8)烷基% 基；（C!.6)烷基羰基；或咳味& . (5)或者 ^ 鹵素-(C〗-8)烷基 鹵素-(Ci-6)烷基 (C2-8)烯 (C2-8)稀 R6不存在；且 R?不存在； 或 R6為側氧基；且 R7不存在； 或 R6為側氧基；且 133945.doc •13- 200916097 R7為側氧基；亞胺基；（Cy)烷基亞胺基；苯甲基亞胺 基；甲醯基亞胺基；或（cN8)烷基羰基亞胺基； 較佳地’或者 R6不存在；且 R7不存在； 或 R6為側氧基；且 R7不存在； C 或 R6為側氧基；且 為側氧基；或亞胺基； 較佳地，或者 R6為側氧基；且 R7不存在； 或 R6為側氧基；且 (. V R7為側氧基；或亞胺基； 較佳地，或者 R·6為側氧基；且 R7不存在； 或 R·6為側氧基；且 R7為側氧基； 較佳地，R6為側氧基；且R7為側氧基； 133945.doc 14 200916097 (6)或者 R8為氫；（Cw)烷基；鹵素_(c i . ^丨-8)烷基；羥基_(C ) 土，（C丨·8)烷氧基-(Cl_8)烷基；或（ ^ 〜 烧美相达 '8)味院基’該（c3_8)環 土見情況經1至4個獨立地選自由 之群的取代基取代；I 素及(D烷基組成 基；（C，人(<：1'8)燒基’-素_(Cl’8)境基"i基-(C丨·8)燒 土， U8)烷氧基-(Cu)烷基；或（(：） ^ A 4» ^ 3·8)% 烷基，遠（<：3.8)環 烷基視情況經丨至4個獨立地選自由 之群的取代基取代； 自素及心成基組成或 R8及R9—起與其所連接之碳原子— 基部分’在該（C3-8)亞環烷基部分中， 一者可經-〇-置換；較佳地，或者 起形成（C3-8)亞環烷 其-CH2-環成員中之
Rs為氫或（C,.8)烷基；且 為氫；或
Rs及R9—起與其所連接之碳原 基部分； 子—起形成（c3_8)亞環烷 較佳地；或者 為氫或（Cw)烷基；且 R9為氫；或
Rs及R9—起與其所連接之碳原子 一起形成亞環丙基部 133945.doc •15· 200916097 分； 較佳地’ Rs為氫；或（Cw)烷基；且尺9為氫； 較佳地’ R8為氫；且尺9為氫； ⑺R1。為彡基或雜芳I ’該芳基或雜芳基視情況經i至糊 獨立地選自由_素、經基、（C1_8)燒基、貌基、 羥基-(Cl-8)烷基、經函素取代之羥基-(Ci-8)烷基、（cN8)烷 氧基-(Cl-8)烷基、齒素-(Ci-8)烷氧基-(Cm)烷基、氰基_(C| 8) 烷基、（Cm)烷氧基、鹵素_(Cij烷氧基、雜芳基及（c^) 環烷基組成之群的取代基取代，該雜芽基視情況經丨至々個 獨立地選自由-素、（hm基及i素_((：1.8成基組成之群 的取代基取代，在該（C3·8)環烷基中，其-CH^環成員中之 一者可經-〇-置換，且該_CH2_環成員中之一者視情況經 置換的（C3-8)環烷基視情況經1至4個獨立地選自由鹵素、 (Cm)烷基及齒素_(Ci_8)烷基組成之群的取代基取代； 較佳為方基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經丨至4個獨 立地選自由函素、經基、（Ci 8)烧基m)院基、羥 基_(Ci·8)烷基、雜芳基及（(：3·8)環烷基組成之群的取代基取 代，该雜芳基視情況經丨至4個獨立地選自由鹵素、（Cl.8) 烷基及i素烷基組成之群的取代基取代，在該（C3 8) %烷基中，其_CH2_環成員中之一者可經置換，且 忒-CH2-環成員中之一者視情況經_〇_置換的（c3 J環烷基視 情況經1至4個獨立地選自由i素、U烧基及i素_(Cl.8) 烧基組成之群的取代基取代； 較佳為芳基或雜芳基’該芳基或雜芳基視情況經1或2個獨 133945.doc -16 - 200916097 立地選自由齒素、經基、（c】.8)烧基、南院基、經 基-(C〗·8)烷基、未經取代之雜芳基及氧雜環丁烷基組成之 群的取代基取代，該氧雜環丁烷基視情況經丨或2個獨立地 選自由鹵素、（q—8)烷基及_素_(〇1_8)烷基組成之群的取代 基取代； 較佳為笨基、異噁唑基或D比唑基，該苯基、異噁唑基戍吼 唑基較佳經1或2個獨立地選自由鹵素、羥基、（a 8)俨 基、画素-(c】_8)烷基、羥基_(Cl.s)烷基、未經取代之π比唑 基及氧雜環丁烷基組成之群的取代基取代，該氧雜環丁燒 基視情況經1或2個獨立地選自由（Cl_8)烷基組成之群的取 代基取代； 較佳為苯基、異噁唑基或„比唑基，該苯基、異喔嗤基或。比 唑基經1或2個獨立地選自由鹵素、羥基、（Ci_8)烷基、鹵 素-(Cl _6)烧基、經基-(C!·6)烧基、未經取代之吨唾基及氧 雜環丁烷基組成之群的取代基取代，該氧雜環丁烷基經} 或2個獨立地選自由（c〗_8)炫基組成之群的取代基取代； (8) R!為氫；鹵素；或（cN8)烷基； 尺2為氫；鹵素；（Ci.8)院基；鹵素-(Ci_8)院基；（CN8)院 氧基；或鹵素-(C,^)烷氧基； 或者 R3為氫；且 R·4為虱；（Ci-8)烧氧基-(Ch)烧基；（C、—8)院基幾氧基_ (C!·8)烧基，曱酿基，（c〗_8)烧基幾基，或（Cu)烧氧基幾 基； 133945.doc 17 200916097 或 R·3為鹵素-(Ch)烧基；經基_((^-8)炫基；（C!-8)炫氧基_ (C,-8)烷基；曱醯基；（Cl 8)烷基羰基；（c3 8)環烷基羰基； (C3-8)環烧基-(C^—8)烧基幾基；鹵素_((^_8)烧基幾基；（Ci-8) 燒氧基羰基；鹵素-(C^)烷氧基羰基；或芳基-(C!.8)烷 基’该方基院基視情況經1至4個獨立地選自由鹵 素 （C 1'8)烧基、鹵素-(C I _8)烧基、（C 1-8)烧氧基_(C 1-8)烧 基、齒素-(Ci-8)烷氧基-(Cw)烷基、（c3.8)環烷基、（Cw)烷 氧基及鹵素-(Cl-8)烷氧基組成之群的取代基環取代；且 尺4為氫；（CN8)烧基；（Cw)烧氧基-(Cu)烧基；（Cu) 燒基羰氧基-(C,-8)烷基；甲醯基；（c^)烷基羰基；或（Cl8) 烷氧基羰基；
Rs為氫；_素；（cN8)烷基；i素-(Cw)烷基；（c2_8)稀 基，（C3-8)環炫基-(c2.8)烯基；_素-((：2.8)烤基；（cN8)烧氧 基；鹵素-(c〗·8)烷氧基；（Cl_8)烷氧基-(Cl_8)烷基；_素— (CkS)烷氧基_(Cis)烷基；（c]·8)烷氧基_(Ci8)烷氧基-(Cl。 烷基；画素-(c^)烷氧基-(Cl-8)烷氧基_(Ci8)烷基；甲^ 基；（c!.8)烷基羰基；（c3.8)環烷基羰基；（c38)環烷基_(Ci 8) 烷基羰基；齒素-(C1_8)烷基幾基；（Cu)烷氧基羰基；1 素-(C,·8)烷氧基幾基；或（C：3-8)環烷基、（(：3·8)環烷基_(Ci 8) 烷基、（C3-8)環烷基-(Cl.8)烷氧基、（c3_8)環烷氧基、^ 基、芳氧基1芳基、雜芳氧基、非芳族雜環基或非芳： . ^ , (〇3 8' 環烷基-(Cm)烷氧基、（c3.8)環烷氧基、芳 ^ 万基、芳氧基、雜 I33945.doc _ 18 · 200916097 芳基、雜芳氧基、非 非方族雜環基或非芳族雜頊畜甘、Λ 經1至4個獨立地選自“素、％顧、= 見情況 基、（c⑽氧基瓜_8泣基、0_(Ci 8 H)貌 基、（C3-8)環烷基、（C )尸 、 元—基-(Ci-8)烷 (1-8)烷虱基及鹵素_(c 之群的取代基環取代； Μ)烷乳基組成 或者 R6不存在；且 R7不存在； 或 K·6為側氧基；且 R"7不存在； 或 R6為側氧基；且 〜為側氧基；亞胺基；（Cu8)烧基亞胺基；苯甲基亞胺 土，甲醯基亞胺基；或（Cl.8)烷基羰基亞胺基； 或者
心為氫；％·8)絲；_n)垸基m)燒 土 ’（ci-8)烷氧基-(Ci_8)烷基；或（C3.8)環烷基，該環 烧基視情況經!至4個獨立地選自由齒素及(Ci8)烧基組成 之群的取代基取代；且 R9為虱，（C〗.8)烷基；_素_((：|_8)烷基；羥基烷 基，（c〗-8)烷氧基-(C,-8)烷基；或（C38)環烷基，該（c3-8)環 烷基视情況經1至4個獨立地選自由南素及（Ci8)烷基組成 之群的取代基取代； 133945.doc 19- 200916097 或
Rs及R9—起與其所連接之碳原子一起形成（CM)亞環烷 基部分，在S亥（C3_8)亞環烷基部分中，其_CH2_環成員中 一者可經-Ο-置換；且 R1〇為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經丨至4個獨 立地選自由函素、經基、（Cl.8)燒基n(Ci 8)院基1 基-(C,-8)烷基、經鹵素取代之羥基_(Ci 8)烷基、（Ci〇烷氣 基-(Cw)烷基、_素_((：1_8)烷氧基_(Ci 8)烷基、氰基 基、（C,-8)烷氧基、豳素气^-8)烷氧基、雜芳基及（Cy)2 烷基組成之群的取代基取代，該雜芳基視情況經丨至4個獨 立地選自由函素、（C1，8)烷基及齒素^心8)烷基組成之群的 取代基取代，在該（C3·8)環烷基中，其_CH2_環成員中之— 者可經置換，且該_CH2.環成員中之—者視情況經置 換的（Cw)環烷基視情況經丨至4個獨立地選自由函素、（Cl 8) 烧基及鹵素-(C】·8)烧基之取代基取代。 較佳實施例（1)至（8)獨立地、共同地或為任何組合或子 組合均較佳。 在尤其較佳實施例中，本發明係關於下文實例中提及之 呈游離形式或鹽形式之式；!化合物中之一者或一者以上。 在另-態樣中，本發明係關於製備呈游離 的式Η匕合物之方法，其包含以下步驟： a)為裝備R3為氫且r4為氫之呈游離形式或鹽形式之式I化 合物’用還原劑處理呈游離形式或鹽形式之下式化合物： 133945.doc -20· 200916097
R»yR9 (Η)
N^Rio H 其中Ra為疊氮基或確基，且所有其他變數係如針對式！所 定義，以便使Ra轉化為胺基，或 b)為製備Rs為氫之呈游離形式或鹽形式之式〗化合物，用 還原劑處理呈游離形式或鹽形式之下式化合物
R (叫 __y9 ti=\ R10 其中所有變數係如針對式I化合物所定義，以便使部 分-N=C(R9)R1()轉化為部分 _n(H)-C(H)(R9)R1()， 在各狀況下’視情況隨後進行所得化合物之還原、氧化或 其他官能化及/或裂解任何視情況存在之保護基， 及回收可如此獲得之呈游離形式或鹽形式之式〗化合物。 反應可根據（例如）實例中所述之習知方法實現。 可根據已知程序進行反應混合物之處理及因此獲得之化 合物的純化。 可以已知方式自游離化合物製備鹽，且可以已知方式自 鹽製備游離化合物。 例如實例中所述，式1化合物亦可由其他習知方法製 133945.doc -21 · 200916097 備，6¾等方去為本發明之其他態樣。 式II及πI之起始物質為已知的或可（例如）如實例中所述 根據習知私序由已知化合物起始製備。 下文通常稱為"本發明藥劑”之呈游離形式或醫藥學上讦 接又之^形式之式丨化合物在活體外或活體内測試時展現 有價值之藥理學特性，且因此適用於藥物。 舉例而言，本發明之藥劑為天冬胺酸蛋白酶之抑制劑見 :用於治療涉及由該等酶處理之病況、疾病或病症。特定 。之本發明之藥劑抑制β_分泌酶且因此抑制卜類澱粉蛋 白的產生，且抑制後續聚集為寡聚物及原纖維。 本發明藥劑針對蛋白酶之抑制特性可（例如）以下文所述 之測試評估。 測試1 :對人類BACE之抑制 將0.1至10 ΠΜ濃度之重組BACE(胞外域，在桿狀病毒中 表現且使用標準方法純化）與各種濃度之測試化合物在含 有0.1% CHAPS之1〇至1〇〇 mM乙酸鹽緩衝液（pH 45)中在 至'里下一起培育1小時。添加由APP序列獲得且含有合適 螢光團_淬滅劑對之合成螢光淬滅肽受質至最終濃度為1至 5 μΜ，且在合適激發/發射波長下在微培養盤螢光分光光 度计中以1分鐘時間間隔記錄螢光增加歷時5至3〇分鐘。與 測試化合物濃度相關聯由BACE活性之抑制百分比計算 IC50 值。 測試2 :對人類BACE-2之抑制 將0.1至10 ηΜ濃度之重組BACE-2(胞外域，在桿狀病毒 133945.doc -22- 200916097 中表現且使用標準方法純化）與各種濃度之測試化合物在 含有0.1% CHAPS之10至1〇〇 mM乙酸鹽緩衝液（pH 45)中 在室溫下一起培育i小時。添加由App序列獲得且含有合 適螢光團-淬滅劑對之合成肽受質至最終濃度為丨至5 ， 且在合適激發/發射波長下在微培養盤螢光分光光度計中 以1分鐘時間間隔記錄螢光增加歷時5至3 〇分鐘。與測試化 合物濃度相關聯由BACE-2活性之抑制百分比計算IC5()值。 測試3 :對人類組織蛋白酶d之抑制 將重組組織蛋白酶D(以組織蛋白酶原D形式表現於桿狀 病毒中，使用標準方法純化且藉由在甲酸鈉緩衝液pH 3.7 中培育而活化）與各種濃度之測試化合物在甲酸鈉或乙酸 納緩衝液中在pH 3.0至5.0範圍内之合適PH值下在室溫下 一起培育1小時。添加合成肽受質Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至最終濃度為 1 至5 μΜ ’且在325 nm之激發及400 nm之發射下在微培養盤 螢光分光光度計中以1分鐘時間間隔記錄螢光增加歷時5至 30分鐘。與測試化合物濃度相關聯由組織蛋白酶〇活性之 抑制百分比計算IC5Q值。 測試4 :對類澱粉肽140之細胞釋放的抑制 將中國倉鼠卵巢細胞（Chinese hamster ovary cell)以類殿 粉前驅蛋白質之基因轉染。將細胞以每孔8000個細胞之密 度塗舖於96孔微量滴定盤中且在含有1 〇% FCS之DMEM細 胞培養基中培育24小時。將測試化合物以各種濃度添加至 細胞中且將細胞在測試化合物存在下培育24小時。收集上 133945.doc -23- 200916097 清液，且使用夹層elisa測宝翻、抓从虹 測疋類板叔肽1-40之濃度。與測 j化“勿濃度相關聯由類殿粉肽釋放之抑制百 合物效能。 在至？ -種上述測試中’本發明藥劑在低於％ _之濃 度下展示活性。 以言之’ fm7中所述之本發明藥劑在測試4中展示 〇·82 μΜ之 IC5〇值。 由於對蛋白酶之抑制牡柯，士 2义πα 寺本發明樂劑（例如）適用於治 療或預防β-類殺粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病 況、疾病或病症，諸如神經退化性病況、疾病或病症，例 ζ阿兹海默氏症⑷zheimer，s心叫、唐氏症候群 11 S叮油瞻）、記憶障礙、認知障礙、癡呆、類殿粉 :經病、腦部炎纟、神經損傷、腦損傷、血管類澱粉變 ’卜戈具有類澱粉變性之大腦出血，或基於對μ㈤(卜位 裂解酶2)或組織蛋白酶D(其為胃蛋白酶型天冬胺酿 土蛋白酶及β·分泌酶之密切同源物）之抑制，及Μ㈤或 :且織蛋白酶〇表現與更具致瘤或轉移可能性之腫瘤細胞之 目關性’用於抑制與腫瘤細胞有關之轉移過程。 “對於上述適應症而言，適當劑量將視（例如）用作活性醫 藥成份之化合物、宿主、投藥掇彳 1± ^ ^ 、、工、病況、疾病或病症之 貝及嚴重程度或所要效應而變化=然而一般而 _
動物中令人滿意之結果係以每公斤動物體重約心約Z 叫，較佳則至約50吨之每日劑量獲得。在較大型哺乳動 物（例如人類）巾’指定之每日#1量係在（例如）以每天至多* 133945.doc -24· 200916097 人刀人J里或以持續釋放形式便利地投與之約〇 $至約 2000 mg，較佳約2至約200 mg本發明藥劑之範圍内。 本發明之藥劑可藉由任何習知途徑投與，尤其經腸，較 佳經口 (例如，以錠劑或膠囊形式），或非經腸(例如，以可 注射溶液或懸浮液形式）投與。 、則=内容’在另—態樣中’本發明係關於用作藥物 之本發明藥劑，例如用於治療或預防卜類殿粉蛋白產生 2集起作用之神經或血管病況、疾病或病症，或用於抑； 與腫瘤細胞有關之轉移過程。 '在另-態樣中，本發明係關於本發明藥劑用作 = 該藥物例如用於治療或預防_殿 生或1集起作用之神經或血管病況、疾病 症’或用於抑制與腫瘤細胞有關之轉移過程。 ❹’本發„關於包含本發明藥劑作為活性 ^藥成伤以及至少一種醫鐘風μ-^立企 醫荜έ且人躲 ’、予上可接义之載劑或稀釋劑之
^ 合物係以習知方式（例如混合其組份)製 早立劑型含有（例如i 之本發明藥劑。 g 土約！至約 本發明藥劑可作我& 有效(例如性醫藥成份或作為與至少-種 神經或血二類殿粉蛋白產生或聚集起作用之 早位心之形式，該單 種活性組份中之每一者匕各預疋篁之至少兩 至夕一種醫藥學上可接受之載 I33945.doc -25- 200916097 劑或稀釋劑。或者1 至少兩種活性組份，例如適於::== =含 性組份之封裝或施配裝置，”此等二: 種活 置在，本發係分開安 之用途，該=係於製造藥物 _一_ ==:::粉::= 腫瘤細胞有關之轉移過程。 歲用於抑制與 在：-態樣中，本發明係關於在需 之個體體内治療或箱& R #s · 頂防次抑制 神經或血管病況：粉：白產生或聚集起作用之 轉移過程之方法，二=二或抑制與腫瘤細胞有關之 明藥劑。 "方法包含向該個體投與有效量之本發 【實施方式】 以下實例說明本發明，但並不對本發明加以限制。 實例
V 縮寫 ACN AcOH ΒΜΙΒγ3 (Boc)20
DBU 戴斯.、 Martin)試劑 馬 乙猜 乙駿 二溴化1 - 丁基-3-甲基咪唑鏽 二碳酸二第三丁酯 1，8-二氮雜雙環[54〇]十一_7_稀UDess i1 環ΐίιΐίί·1’1二氫]，2·苯并峨氧 I33945.doc -26- 200916097 DIBAL DIPEA DMAP DME DMSO EDC ETA Et2〇 EtOAc EtOH HOAt HOBT iprOH MeOH NaHMDS NaOAc NEt3 過硫酸氫鉀 Pd2(dba)3 Pd(PPh3)4 Ph5FcP(tBu)2 PPh3 PlBu3 化二異丁基鋁 異丙基乙基胺 Ν,Ν-4-二曱基胺基吡啶 1，2-二甲氧基乙烷 二甲亞颯 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯 亞胺鹽酸鹽 乙醇胺（濃）95:5 乙醚 乙酸乙酯 乙醇 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 羥基-苯并三唑 異丙醇 曱醇 六曱基二矽氮烷鈉 乙酸鈉 三乙胺 單過氧硫酸鉀 參（二亞苯曱基丙酮）二鈀 肆（三苯膦）鈀（0) 1,2,3,4,5-五苯基-Γ-(二-第三丁基膦基） 二茂鐵 三苯膦 三-第三丁基膦 133945.doc -27- 200916097 p-TsOH 甲苯磺酸 lBuOMe 第三丁基-甲基-醚 TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基 TFA 氟乙酸 THF 四氩呋喃關於實例1至22之一般性HPLC資訊 HPLC 方法A(RtA): HPLC-管柱尺寸： 50x5 mm f HPLC-管柱類型 1 HPLC-溶離劑： HPLC-梯度：
Nucleosil ® 5C18，3 μιη Α)水+0·1 體積％TFA B)八〇册0.1體積％丁尸八 3 分鐘内 10-100% B+1 分鐘 100% B 流速=4 ml/min HPLC 方法B (RtB) HPLC-管柱尺寸： HPLC-管柱類型： HPLC-溶離劑： HPLC-梯度： 125 X 4 mm MNNucleodur Cl8 Pyramid » 5 μιη A) 水+0.1 體積％ TFA B) 八〇\+0.1體積％丁?八 20分鐘内5% A至100% B 流速=1 ml/min HPLC方法C (Rtc) HPLC-管柱尺寸： HPLC-管柱類型： HPLC-溶離劑： HPLC-梯度： 2.1 χ 50 mm SunFire C18，5 μιη A) ACN B) 水+0.1體積％丁卩八 3.5分鐘内20-95% A+0.5分鐘内95% A+0.5分鐘内 95-20% A 流速=0· 8 ml/min 133945.doc • 28 - 200916097 HPLC方法D (RtD): HPLC-管柱尺寸： 5 X 100 mm HPLC-管柱類型： Machery-Nagel LiChrospher RP-18 HPLC-溶離劑： A) ACN B) 7>+0.1體積％丁?八 HPLC-梯度： 5分鐘内10-100% A 流速：1.5 ml/min HPLC 方法E (RtE): HPLC-管柱尺寸： 4.6 x 100 mm HPLC-管柱類型： XTerrn MS Ci8，3.5 mm HPLC-溶離劑： A) 水+0.1體積％1^ B) ACN+0.1 體積％TFA HPLC-梯度： 5% B歷時1分鐘，4分鐘内5-10% B ’ 2分鐘内50 100% B 流速=0.9 ml/min 實例 1 : (3S*，4S*，5R*)-3_(4·胺基-3_氟苯甲基）-5-(3-第 三丁基-苯甲基胺基二側氧基-六氫-ιλ*6*-硫代痕 4-醇鹽酸鹽 a) 4-第三丁氧基羰基胺基-3-側氧基-5-三苯甲基硫基-戊 酸烯丙酯 在2 5 °C下經1小時之時期，向二-咪唑-卜基-曱酮（13 ·9 g，84 mmol)於無水THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加 (R*)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-三苯甲基硫基-丙酸（32·8 g，70 mmol)及 DMAP (0.26 g，2.1 mmol)於 THF (200 mL) 中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時’隨後 添加溶解於THF (200 mL)中之丙二酸單-2-丙烯醋錢錯合物 (13.6 g，42 mmol)溶液。將反應混合物在4〇-45。(3下搜拌16 133945.doc -29- 200916097 小時，且接著蒸發。將殘餘物再溶解於EtOAc中且以冷 10%檸檬酸、水、NaHC03飽和溶液及鹽水洗滌，經MgSCU 乾燥且蒸發。矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 10:1至4:1)後 自Et20·己烷中結晶後獲得呈白色結晶固體狀之標題化合 物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.64 ; HPLC RtA=2.64 min ; ESIMS [M-H]+=544 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.2-7.5 (m, 15H), 5.84 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.54 (dd，1H)，1.42 (s，9H)。 b) 5-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-甲 酸烯丙酯 向4-第三丁氧基羰基胺基-3_側氧基_5_三苯曱基硫基-戊 酸烯丙酯（24.0 g，44 mmol)於AcOH (200 mL)中之溶液中 添加哌啶（5 _3 g ’ 61.6 mmol)及三聚曱醛（1.46 g，46 mmol) 且將反應混合物在8(TC下攪拌0.5小時。將反應混合物在減 壓下濃縮且將殘餘固體溶解於Et〇Ac中且以NaHC03飽和溶 液及鹽水洗滌’經MgS04乾燥且蒸發。矽膠急驟層析法 (甲苯-EtOAc 40:1至1〇:1)且自二異丙基醚中結晶後獲得呈 白色固體狀之標題化合物：TLC(甲笨-EtOAc 10:1)
Rf=0.32 ； HPLC RtA=l.91 min ； ESIMS [M-H]+=314 ； ]H- NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.94 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.62 (m, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.22 (t, 1H), 3.04 (dt, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。 133945.doc 30- 200916097 c) s-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-氟-4-硝基-苯甲基）-4-側 氧基-四氫-硫代哌喃-3-甲酸烯丙酯 向5-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃_3_曱 酸稀丙醋（2.55 g，8.08 mmol)於丙酮（150 mL)中之溶液中 添加 K2C03 (3.38 g，24.2 mmol)及 4-、;臭曱基-2-氟-1-硝基_ 苯（2·12 g ’ 8.9 mmol)且將反應混合物在25°C下攪拌16小 時。以水稀釋後，將產物以EtOAc萃取。將經組合之萃取 物以鹽水洗滌’經MgS04乾燥且蒸發。所獲得呈淺黃色固 體狀之產物適用於後續步驟：TLC(己烷-EtOAc 1:3)
Rf=0.26 ; HPLC RtA=2.31 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=486。 d) [(3R*，5S*)-5-(3·氟_4·硝基-苯甲基）_4_側氧基_四氩_硫 代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下向5-第三丁氧基羰基胺基_3_(3_氟_4_硝基-苯甲 基）-4-側氧基-四氫-硫代哌喃_3_甲酸烯丙酯（3.56 g，7.6 mmol)及嗎啉（1.4 mL，15.2 mmol)於 THF (50 mL)中之脫氣 溶液中添加Pd(PPh3)4 (0.092 g，0.076 mmol)，且將混合物 在25 C下攪拌3小時。將混合物傾倒至冷！^3^1(：〇3飽和溶液 上且以EtOAc萃取。將經組合之萃取物以鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥且蒸發。將殘餘物再溶解於thf (1〇 mL)中且 在添加催化量之DBU後保持於25〇c下歷時3小時。蒸發且
自一異丙基醚中結晶後獲得呈單一非對映異構體形式之標 題化合物 ’ TLC(己烷 _Et〇Ac 1:2) Rf=〇 38 ; HpLC
RtA=2.17 min ； ESIMS [M+H+NH3] +=402 ； 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.0 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 133945.doc •31 - 200916097 4-54 (m, 1Η), 3.41 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 2-84 (ddd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) 〇 e) [(3R*，4S*，SS*)-5_(3氟_4_確基_苯甲基）]經基四氣_ 硫代旅喃_3_基】-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下在-70它下向硼氫化鈣雙-THF錯合物（1.14 g， 4.6 mmol)於無水THF (1〇〇 mL)中之溶液中添加[(3r*，5s*)_ 5 (3氟4-确基-本甲基）_4_側氧基_四氫-硫代旅喃_3_基]•胺 基曱酸第二丁酯（1,77 g ’ 4.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶 1 液。將混合物緩慢溫至-4〇°C且在-40°C下攪拌1小時。將混 合物傾倒至冷KHSO4水溶液上且將產物以Et0Ac萃取。將 經組合之萃取物以NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經 燥且蒸發。將非對映異構體之混合物藉由石夕膠急驟層析法 (曱本-EtOAc 6:1至3:1)分離，在自EtOAc-己烧中結晶後產 生非所要[(3R*，4R*，5S*)-非對映異構體及所要 [(3R*，4S*，5S*)-非對映異構體，呈白色結晶固體狀： TLC(曱苯-EtOAc 3:1) Rf=0.20 ； HPLC RtA=l 94 min ； r · 、 ESIMS [M+H-56，異丁烯）]+=331 ; (H-NMR (600 MHz， DMSO-d6): δ 8.09 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.37 (s, 9H) ^ f) [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苯甲基）·4_羥基-u.二 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 向[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苯甲基）_4_羥基-四氫- 133945.doc -32- 200916097 硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（〇78 g，2〇 mm〇][)於 THF (15 mL)中之溶液中添加水（15 mL)及過硫酸氫鉀62 g，4.2 mmol)，且將混合物在25r下攪拌2小時。添加2當 量NaOAc及焦亞硫酸鈉後將過量過硫酸氫鉀破壞且將產物 以EtOAc萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經MgS〇4 乾烯且蒸發。所獲得呈淺黃色固體狀之產物適用於後續步 驟；TLC(甲苯-EtOAc 1:1) Rf=〇.i8 ; HPLC RtA=1.67 min ； ESIMS [M+H+NH3] +=436 ； ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.82 (s，1H)，2.71 (dd，1H)，2.17 (dd，1H)，1.38 (s，9H)。 g) (3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-4-硝基-苯甲基）-1,1-二 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇鹽酸盥 將於二噁烷中之4 N HC1 (10 mL)中的[(3R*,4S*，5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苯曱基）-4-羥基-l，l_二側氧基-六氫_ΐλ*6*-硫 代哌喃-3-基]-胺基曱酸第三丁酯（0.82 g，1.94 mmol)在 25°C下攪拌1小時且在40°C下攪拌〇.5小時。將混合物蒸發 且將產物自MeOH-EhO中再結晶產生呈淺黃色晶體狀之標 題化合物：TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=0.19 ； ESIMS [M+H]+=319 ； 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.20 (dd，1H), 2.91 (dt, 1H), 2.68 (dd，1H)，2.42 (m，1H)。 h) (3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-5-(3-氟-4_ 硝基-苯甲基）-1，1-二側氧基-六氩硫代旅味-4-酵 133945.doc -33- 200916097 向（3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-4-硝基-苯曱基二 側氧基-六氫硫代娘u南-4-醇鹽酸鹽（0.14 g，0.39 mmol)於 MeOH-CH2Cl2 1:1 (3 mL)中之溶液中添加NaOAc (0.065 g ’ 0.78 mmol)及 3-第三 丁基-苯甲醛（0.07 g，043 mmol)。將反應混合物在25。(：下攪拌0.5小時，隨後添加 NaBH3CN (0.039 g，0.59 mmol)，隨後授拌 16小時。將混 合物以1 N HC1酸化’攪拌15分鐘，以K2C03-溶液鹼化且 以EtOAc萃取。將組合之有機層以鹽水洗滌，經MgS04乾 燥且蒸發。在藉由矽膠急驟層析法（己烷-CH2Cl2-MeOH 20:20:1至1:20:5)純化後獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合 物：TLC (EtOAc) Rf=0.45 ; HPLC RtA=1.78 min ; ESIMS [Μ+Η]+=4ό5 ; ^H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8_02 (t, 1H)， 7.1-7.4 (m, 6H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.24 (ddd, 1H), 3.12 (dt, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。 i) (3S*，4S*，5R*)-3-(4·胺基-3_象_苯甲基）·5_(3_第三丁基苯 甲基胺基)-1,1-二側氧基-六氩硫代旅喃-4-醇鹽酸盥 在0-5°C下經15分鐘之時期向（311*，48*，58*)-3-(3-第三丁 基-苯曱基胺基）-5-(3 -氟-4-硝基-苯曱基）_ι，ι·二側氧基-六 氫-U*6*-硫代哌喃-4-醇（0,16 g，0.34 mmol)於 MeOH (10 mL)中之溶液中以小份添加NiCl2-6H2〇 (0.059 g, 0.34 mmol) 及 NaBH4 (0.054 g，1.3 6 mmol)。在 0-5°C 下授拌 20 分鐘 後，藉由添加添加H2〇 (0.5 mL)使反應中止。將混合物經 133945.doc -34- 200916097 石夕滿土栓過遽且蒸發。將殘餘物溶於Et〇Ac中且以NaHC〇3 /谷液及鹽水洗務’經MgSO4乾燥且蒸發。將游離驗以於 EhO中之1 N HC1轉化為鹽酸鹽且自ACN-二異丙醚中結晶 後獲得呈淺米色固體狀之純產物：TLC (EtOAc) Rf=〇.52 ; HPLC RtA=1.43 min ； ESIMS [M+H] + = 435 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.2-7.4 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.91 (dt, 1H), 2.5-2.8 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.34 (s，9H)。 實例 2 · (3S，4S，5R)-3-(4-胺基-3-溪-5-氟-苯甲基）_5_(3_第 二丁基-苯甲基胺基）-1，1_二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代哌喃_ 4-醇鹽酸鹽 a) (3R*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-4-硝基-苯甲基）_四氩_硫代哌 喃-4-醇盥酸鹽
將溶解於二噁烷中之4 N HC1 (15 mL)中之[(3R*，5S*)-5-(3 -乱-4-硝基-本甲基）_4_經基-四氫-硫代旅喃_3_基]_胺基曱 酸第三丁酯（1.0 g，2.56 mmol)在25°C下攪拌1小時。將反 應混合物蒸發且將產物自MeOH-EhO中再結晶產生呈白色 晶體狀之非對映異構體混合物形式之標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 1 80:20:2:1) Rf=〇 22 及 〇 18 ; HPLC RtA=l.20及 1.24 min ; ESIMS [M+H]+=287 » b) (3R*，5S*)-3_(3_第三丁基-苯甲基胺基）_5_(3氟_4_硝基· 苯甲基）四氫·硫代哌喃-4-醇 向（3R*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-4-硝基-笨曱基）_四氫_硫代 133945.doc -35- 200916097 0底喃-4-醇鹽酸鹽（0.83 g，2.55 mmol)於 MeOH-CH2Cl2 1:1 (40 mL)中之溶液中添加 Na〇Ac (0.63 g，7.6 mmol)及 3-第 三丁基-苯曱醛（0.48 g，2.67 mmol)。將混合物在25°C下攪 拌 0·5小時，隨後添加NaBH3CN (0.039 g，0.59 mmol)，隨 後攪拌16小時。將混合物以1 n HC1酸化，攪拌15分鐘， 以K2C〇3·溶液鹼化且以Et〇 Ac萃取。將組合之有機層以鹽 水洗務’經MgS04乾燥且蒸發。所獲得之呈淺黃色固體狀 之標題化合物適用於後續步驟中：TLC (EtOAc) Rf=0.45及 0.30 ; HPLC RtA=1.92 min ; ESIMS [M+H]+=433。 c) (3-第三丁基·苯曱基）_[(3R*，4R*，5S*)_5_(3_ 氟_4_硝基_苯 甲基）-4-羥基-四氫·硫代哌喃_3_基]-胺基甲酸第三丁酯 向（3R*，:5S*)-3-(3-第三丁基-苯曱基胺基）-5-(3-氟-4-硝 基-苯曱基）-四氫-硫代口底°南-4-醇（1.05 g，2·4 mmol)於ACN (25 mL)中之溶液中添加（b〇c)20 (0.86 g，3.85 mmol)及 NEt3 (0.61 mL ’ 4.33 mmol)，且將混合物在 55-60°C下加熱 2 0小時’且在7 0 °C下加熱1小時。將混合物蒸發且藉由石夕 膠急驟層析法（己烧-EtOAc 6:1至1:1)分離兩種非對映異構 體產生呈淺黃色固體狀之[(3R*,4S*，5S*)-非對映異構體： TLC(己炫-EtOAc 3:1) Rf=0.43 ； HPLC RtA=2.80 min ； ESIMS [M+H-56，異丁烯）]+=477 及[(3R*，4R*，5S*)-非對映 異構體：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.23 ; HPLC RtA，2_71 min ; ESIMS [M+H-56，異 丁烯]] + = 477。 d) (3-第三 丁基-苯甲基）-[(3R*，4R*，5S*)-5-(3-氟_4-硝基-笨 甲基）-4-羥基-1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*·硫代哌喃_3_基卜胺基 133945.doc -36- 200916097 甲酸第三丁酯 向（3-第三 丁基-苯曱基）-[(3R*，4R*，5S*)-5-(3-氟_4_硝基 _ 苯甲基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁醋 (0.85 g，1.5 8 mmol)於THF-H20 (30 mL)中之溶液中添加過 硫酸氫鉀（2.075 g，3,32 mmol)且將混合物在25°C下搜掉2 小時。以Na2S2〇5破壞過量過硫酸氫鉀且將混合物以Et〇Ac 萃取。將組合有機層以鹽水洗滌且經MgS〇4乾燥。蒸發 後’獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物，其適用於後續 步驟：TLC (己烧/EtOAc 1:1) Rf=0.56 ； HPLC RtA=2.52 min; ESIMS [M+H+NH3]+=582。 e) (3-第三丁基-苯甲基）-丨(3R*，5S*)-5-(3-氟-4-确基苯甲 基）-1，1，4-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代旅味-3-基】-胺基甲酸第 三丁酯 向（3-第三丁基-苯甲基）_[(3R*，4R*，5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-l，l-二側氧基_六氫_lλ*6*_硫代哌喃3_基l· 胺基甲酸第三丁酯（0.891 g，1.58 mmol)於 CH2C12 (20 mL) 中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑（Dess-Martin reagent)(0.898 g，2.05 mmol)且將混合物在251下攪拌2小時。向混合物 中添加飽和NaHC〇3溶液及NaSW3溶液且攪拌i小時後將產 物以CHzCl2萃取。將組合之萃取物以水洗滌，經MgS〇4乾 燥且蒸發。獲得呈淺黃色油狀之標題化合物，其適用於後 續步驟：TLC (己烧-EtOAc 1:1) Rf=0.59; HPLC RtA=2.71 min ; ESIMS [M+H-56(異丁烯）]+=507。 f) (3-第三 丁基-苯甲基）_[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-|L-4-硝基-苯 133945.doc -37- 200916097 甲基）-4-羥基·1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基】-胺基 甲酸第三丁酯 在氬氣下在-60°C下向（3-第三丁基-苯甲基）-[(3R*，5S*> 5-(3-氟-4-硝基-苯甲基）-ΐ，ι，4-三側氧基-六氫-1 λ*6*-硫代 哌喃-3-基]-胺基曱酸第三丁酯（0.70 g，1.23 mmol)於無水 THF (3 0 mL)中之溶液中添加硼氫化鈣雙-THF錯合物 (0.323 g，1.48 mmol)且將混合物緩慢溫至-40°C。在-40。匚 下授拌0.5小時後’藉由添加NaHjO4溶液使混合物中止反 應且將產物以EtOAc萃取。將組合之萃取物以鹽水洗條， 經MgS〇4乾燥且蒸發。矽膠急驟層析法（己烷_Et0Ac 3:1至 1:1)後獲得呈無色發泡體狀之標題化合物：1^(：(己烷-
EtOAc 1:1) Rf=〇,43 ; HPLC RtA=2.37 min ; [M+H+NH3]+=582。 g) [(3R*，4S*，5S*)-5-(4-胺基-3-氟-苯曱基）_4-羥基-1，1-二侧 氧基-六氫硫代哌喃-3-基]-(3-第三丁基·苯曱基）_胺基 甲酸第三丁酯 在0-5°C下經15分鐘之時期向（3-第三丁基-苯曱基）_ [(3R*，4S*，5S*)-5-(3 -氟-4-硝基-苯曱基）-4-經基-1,1-二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（1.〇 g， 1.75 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中以小份添加川匚^-6H20 (〇_424 g，1.75 mmol)及NaBH4 (0.275 g , 7.0 mmol)。 在0-5°C下攪拌20分鐘後’藉由緩慢添加h2〇 (5 mL)使混合 物中止反應。移除溶劑後’將殘餘物溶解於Et〇Ac中且經 石夕藻土栓過濾。將濾液以NaHC03溶液及鹽水洗滌，經 MgS〇4過濾且蒸發。獲得呈白色發泡體狀之純標題化合 133945.doc -38- 200916097 物，其適用於後續步驟：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.38 ; HPLC RtA=2.08 min ; ESIMS [M+H-100]+=435。 h) [(3R，4S，5S)-5-(4-胺基-3-溴-5-氟-苯甲基）-4-羥基-1，1-二 侧氧基-六氫硫代哌喃-3-基】-(3-第三丁基-苯甲基）-胺 基甲酸第三丁酯 在氬氣下在-10°C下在20分鐘内向[(311*,48*,58*)-5-(4-胺 基-3-氟-苯甲基）_4-羥基-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌 喃-3-基]-(3-第三丁基-苯甲基）-胺基曱酸第三丁酯（0.60 g，1.11 mmol)於 CH2C12中之溶液中添加BMIBr3 於 CH2C12 中之 0.2 N 溶液（5.6 mL ’ 1.12 mmol)。在-1(TC 下攪拌 0.5 小 時後’將混合物以少量NaS203溶液中止反應。將混合物以 CH/l2稀釋且以NaHC03溶液及水洗滌，經MgS04乾燥且 蒸發。藉由矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 6:1至3 :1)純化後 獲得呈黃色油狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.17 ； HPLC RtA=2.39 min ； ESIMS [M+H-1 00]+=5 1 3, 515。藉由製備型11!>1^經對掌性〇〇使用庚烷-£1〇1195:5分 離外消旋物產生呈黃色油狀之（3尺，48,58)_對映異構體（峰 1) (>99°/。ee)及呈白色固體狀之（3S，4R,5R)-對映異構體（峰 2) (>98% ee)。 i) (3S，4S，5R)-3-(4-胺基-3-溴-5-氟-苯甲基）-5-(3-第三丁 基-苯甲基胺基）-1，1·二側氧基-六氫·ΐχ*6*_硫代哌喃_心醇 鹽酸鹽 在 25°C 下將[(311，45,5 8)-5-(4-胺基-3-溴-5-氟-苯曱基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代哌喃-3_基]_(3_第三丁 133945.doc •39· 200916097 基-苯甲基）-胺基甲酸第三丁酯（0.13 g，0.21 mm〇i)於二喔 烷中之4 N HC1 (2 mL)中之溶液攪拌0.5小時。將混合物蒸 發且將產物自MeOH-EtaO中再結晶產生呈白色晶體狀之標 題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2〇 180:20:2:1)
Rf=0.76 ； HPLC RtA=1.79 min ； ESIMS [M+H]+=513, 515 ; !H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H) 7.67 (s, 1H), 7.44 (dt, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.84 (ddd, 1H)，2.41 (dd，1H), 2.03 (m，1H), 1.32 (s, 9H)。 實例2a-2b : 表1中所列之化合物可藉由類似於實例2中所 用程序之程序製備。 表1 實例 化合物 > HPLC Rt [min] 方法 ESIMS 2a (3S，4S，5K)_3-(4-胺基臭-5-氟-苯曱基)_5-[3-(1，1_ 二氟-乙基)-苯曱基胺基]-1,1-二側氧基-六氫_ 1λ*6*-硫代哌喃-4-醇 6.05 D 521/523 2b (3 S，4!S，5K)-3-(4-胺基-3-漠-5-氟-笨曱基)_5-[3-(2,2-二曱基-丙基)-苯甲基胺基]-1,1-二側氧基-六氫_ 1λ*6*-硫代哌喃-4-醇 13.99 B [M-H]+= 527/529 3-(1,1-二氟-乙基）-苯甲醛（實例2a): a) 3-(1,1-二氟-乙基)-苯甲腈 在85 °C下將3 -乙醯基苯甲腈（2.9 g’ 20 mmol)及雙（2-甲 氧基乙基）氨基三敦化硫（deox〇-fluor)(5.52 mL，30 mmol) 擾拌隔夜。將混合物以飽和NaHC03驗化且以CH2CI2 (3x30 ml)萃取。將經組合之有機相以鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 133945.doc -40- 200916097 燥’過濾且蒸發。蒸餾後獲得呈無色糖漿狀之標題化合物 (bp〇.85 6 1 °C) ： ESIMS [M-CN]+=143 ； 19F-NMR (376 MHz, CDC13): §-88 (s，2F);】H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.80 (s，1H)，7.73 (t, 1H)，7.56 (t，1H)，1.93 (t，3H)。 b) 3·(1，ι_二氟-乙基)_苯甲醛 在〇°C下’將3-(1，1-二氟-乙基）_苯曱腈（0.5 g，2 99 mmol)於CH2C12(10 mL)中之冷卻溶液以DIBAL之1 Μ溶液 (3·59 mL，3.59 mmol)逐滴處理。將反應混合物在〇°c下攪 拌1小時。將反應混合物傾倒入冰/6 N HC1混合物中且搜拌 1小時。將各層分離且將水相以CH2C12萃取。將有機相合 併’以鹽水洗滌’經NasSCU乾燥，過濾且蒸發。矽膠急驟 層析法（環己烷-EtOAc 4:1)後獲得呈淺黃色糖漿狀之標題 化合物：ESIMS [2 Μ+Η20]· = 358 ; 19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ-88 (s, 2F) ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 10.〇6 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 1.96 (t，3H)。 3-(2,2-二甲基-丙基）·苯甲醛（實例2b): 在室溫下將3-(2，2-二曱基-丙基）-苯甲搭乙稀縮醒_(由3_ 溴苯曱醛乙烯縮醛及氯化新戊基鎂製備）（0.661 g，3 mmol)在THF (6_6 mL)及琉酸2 Μ (3 mL)中授拌3,5小時。 將混合物以EtOAc稀釋且以\乂11(：03飽和溶液及鹽水洗滌， 經Na2S04乾燥且蒸發。將粗產物經矽膠（己烷/EtOAc 9:1) 過濾產生微黃色油狀物：TLC(己烷/EtOAc 9:1) Rf=〇.44 ; ESIMS [M+H+NH3]十= 194。 133945.doc -41 - 200916097 實例3 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-溴·苯甲基）-5-(3-第三 丁基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代哌喃-4-醇 盥酸鹽 以與針對實例所述類似之方式，自5_第三丁氧基 羰基胺基-4-侧氧基-四氫-硫代哌喃-3-曱酸烯丙酯及3-溴- 4- 硝基-苯甲基溴起始製備標題化合物：HPLC RtA=1.68 min ; ESIMS [M+H]+=494，496。 實例 4 : (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟·乙氧基）苯 甲基】·5·(3-第三丁基苯甲基胺基)-ΐ，ι_二側氧基-六氫-u*6*-硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽 a) (3R*，4S*，5S*)_3-(3-第三丁基-苯曱基胺基）_5-[4-硝基_3_ (2,2,2-二氟-乙氧基）-苯甲基】_ι,ι_二側氧基_六氫_1；^*6*-硫代 旅味·4_醇 在80°C下將（3R*,4S*，5S*)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）- 5- (3-氟-4-硝基-苯甲基）-1，1_二側氧基-六氫_ΐλ*6*_硫代哌 喃-4-醇（實例 lh)(0.025 g，〇.〇5 mmol)、2,2,2-三氟乙醇 (0.107 g，1.06 mmol)及 K2C03 (0.037 g，0.265 mmol)在 DMF (0.5 mL)中之混合物加熱16小時。將混合物以EtOAc 稀釋且以KHS04溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。 獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，其適用於後續步驟： TLC (EtOAc) Rf=0.35 ； HPLC RtA=l-94 min ； ESIMS [M+H]+=545。 b) (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ 苯甲 基】·5-(3·第三丁基苯甲基胺基卜^-二側氧基·六氩_1λ*6*_硫 133945.doc -42- 200916097 代哌喃-4-醇鹽酸鹽 以與針對實例2g)所述類似之方式自（3R#lt，4S*，5Ss(!)_3_(3 第三丁基-苯甲基胺基)-Η “肖基，2,2,2_三氟_乙氧基): 苯曱基]-1，1-二側氧基-六氫_；^*6*_硫代派喃_4_酵起始製備 標題化合物。以於Et2〇中之i N HC1將經純化游離驗轉化 為 HC1 鹽.TLC (EtOAc) Rf=〇.40 ; HpLC Ru=1 5〇 咏，· ESIMS [M+H]+=515。 實例5 · (3s，4S，5R)-3-(4-胺基_3·丙氧基_苯甲基）_5·(3_第三 丁基-苯甲基胺基）·1，1-二側氧基_六氫_1λ*6*_硫代哌喃_4醇 鹽酸鹽 a) (3-第三丁基-苯甲基）-丨(3只*，48*，58*)-4-羥基-5-(4-硝基_ 3-丙氧基-苯甲基）_ι，ι_二側氧基_六氫_1λ*6*硫代哌喃_3基】_ 胺基甲酸第三丁酯 以與針對實例4a)所述類似之方式自（3_第三丁基-笨曱 基）-[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苯曱基）_4_羥基-ΐ，ι_二 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（實 例2f))起始製備標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 2:1)
Rf=0.42 ; HPLC RtA=2.57 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=622。 b) [(3R，4S，5S)-5-(4-胺基-3-丙氧基-苯甲基）-4-經基-1，1-二 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基】-(3-第三丁基-苯甲基）_胺 基甲酸第三丁酯 以與針對實例2g)所述類似之方式自（3-第三丁基-苯甲 基M(3R*，4S*，5S*)-4-羥基-5-(4-硝基-3-丙氧基-苯甲基）_ 1,1_二側氧基-六氫-1λ* 6*-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁 133945.doc 43- 200916097 s旨起始製備標題化合物產生呈微紅色油狀之標題化合物。 藉由製備型 HPLC經 Chiralpak OD-Η使用 C02，MeOH 20% 分離外消旋物產生呈黃色油狀之（3R,4S,5S)-對映異構體 (峰0099% ee)及呈紅色發泡體狀之（3S，4R，5R)-對映異構 體（峰 2)(>98% ee) : TLC(己烷-EtOAc 2:1) Rf=〇.i5 ; HPLC RU=2_05 min ; [M+H+NH3]+=597。 c) (3S，4S，5R)-3-(4-胺基_3_丙氧基·苯甲基）_5_(3_第三丁 基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-酵 鹽酸鹽 以與針對實例2i)所述類似之方式自[(3R，4S，5S)-5-(4-胺 基-3-丙氧基-苯甲基）-4 -經基-1，1-二側氧基-六氫_ΐλ*6*_硫 代哌喃-3-基]-(3-第三丁基-苯甲基）-胺基甲酸第三丁酯起 始製備標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.42; HPLC RtA=1.49 min ； ESIMS [M+H]+=475 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 9.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (dt, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.71 (dt, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.76 (m，2H)，1.29 (s, 9H), 1.01 (s，3H)。 實例6 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基_3_氯_5_丙氧基-苯甲基）_ 5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氩_ιχ*6*-硫代 哌喃-4-醇鹽睃鹽 a) [(3R，4S，5S)-5-(4-胺基-3-氱-5-丙氧基-苯甲基）-4_羥基· 1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃_3_基】-(3-第三丁基-苯甲 133945.doc -44 - 200916097 基）-胺基甲酸第三丁酯 在40°C下將[(3尺，48,5 8)-5-(4-胺基-3-丙氧基-苯甲基）_4_ 經基-1，1-二側氧基，六氫_1λ*6*_硫代哌喃-3_基]_(3_第三丁 基-苯甲基）-胺基曱酸第三丁酯（0.23 g，0.39 mmol)及Ν-氣 琥ίό醢亞胺（0.52 g，0.41 mmol)於A CN (5 mL)中之溶液加 熱1 6小時。將反應混合物傾倒至冷NaHC03溶液上且將產 物以EtOAc萃取。將組合之有機層以鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥且蒸發。藉由製備型HPLC (Nucleodur C18，250χ 19 mm，於水中30-100〇/ο aCN+0.1% TFA梯度，30分鐘）獲得 標題化合物：TLC(曱笨-EtOAc 1:1) Rf=0.69 ; HPLC RtA=2.51 min ； [M+H-Boc]+=509, 51 1 〇 b) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-氯-5-丙氧基-苯甲基）-5-(3-第 二丁基-苯曱基胺基）·1，1_二側氧基-六氩-1 λ* 6*-硫代旅鳴-4-醇鹽酸鹽 以與針對實例2i)所述類似之方式自[(3R，4S,5S)-5-(4-胺 基-3-氯-5-丙氧基-苯曱基）_4_羥基- ij-二側氧基_六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]-(3-第三丁基-笨曱基）·胺基曱酸第三 丁酯起始製備標題化合物：HPLC RtA=1.91 min ; ESIMS [M+H]+=509, 51 1。 實例7 : (38*,48*，5只*)-3-(4-胺基_3_氣_5_丙基_苯甲基）_5_ (3-第二丁基-苯甲基胺基）-i，i-二側氧基-六氩硫代旅 喃-4-醇鹽酸鹽 a) [(3R’4S，5S)-5-(3 -稀丙基-4-胺基_5_氟_苯甲基）_4_輕基-1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代派喃基]_(3_第三丁基·苯曱 133945.doc -45- 200916097 基）-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下向[(3R*,4S*，5S*)-5-(4-胺基-3-溴-5-氟-苯曱 基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]_(3_ 第三丁基-苯曱基）-胺基甲酸第三丁酯（實例2h)(〇.l g，0.16 mmol)及2-稀丙基-4，4,5,5-四曱基2]—氧蝴戊燒（0,056 g，0.32 mmol)於DME-H20 10:1 (6 mL)中之脫氣溶液中添 加 Κ3Ρ04 (0.07 g，0.32 mmol)、Ph5FcP(tBu)2 (0.007 g， 0.01 mmol)及 Pd2(dba)3 (0.005 g，0.005 mmol)且將混合物 在80°C下加熱3小時。將混合物以EtOAc稀釋，以Na2C03 溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉由矽膠急驟層 析法（己烷-EtOAc 3:1至1:2)純化後獲得呈無色油狀之標題 化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.51 ; HPLC RtA=2.36 min ; ESIMS [M+H-100]+=475。 b) [(3R*，4S*，5S*)-5-(4-胺基-3-氟-5·丙基-苯甲基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氩硫代哌喃-3-基]-(3-第三丁基-苯甲 基）-胺基曱酸第三丁酯 在室溫及1 mbar下[(3R,4S，5S)-5-(3-烯丙基-4-胺基-5-氟-苯甲基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六氫-硫代哌喃-3-基]-(3-第三丁基-苯曱基）_胺基甲酸第三丁酯（〇 〇39 g，〇 064 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液經5% Pd/C (10 mg)氫化。2 小時後’晶體經矽藻土（Celite)濾除 > 將濾液蒸發，產生呈 無色油狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇.52 ; HPLC RtA=2.35 min ; ESIMS [M+H-Boc]+=477。 c) (3SMS*，5R*)-3_(4-胺基 _3_ 氟 _5·丙基-苯甲基）-5_(3-第三 133945.doc •46- 200916097 丁基-苯甲基胺基）-1，1-二側氧基-六氩-1 λ* 6*-硫代银喘-4-醇 鹽酸鹽 以實例2〇所述類似方式自[(311*，48*，58*)-5-(4-胺基_3-氟-5-丙基-苯曱基）-4-經基-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代 哌喃-3-基>(3-第三丁基-笨曱基）-胺基甲酸第三丁酯起始製 備標題化合物：TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=0.74 ； HPLC RtA=1.74 min ； ESIMS [M+H]+=477 ; 'h_ NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), f 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.45-3.8 (m, 4H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (t,lH), 2.73 (dt, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.^6 (m, 2H)，1.36 (s, 9H), 1.02 (s, 3H)。 實例8 : (38,48,511)-3-(4-胺基-3-氟-5-乙烯基-苯甲基)-5-(3- 第三丁基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氩硫代哌喃-4-酵 a) [(3R，4S，5S)-5-(4-胺基-3-氣-5-乙稀基-苯甲基）-4-經基-《〆 1,1·二側氧基-六氫-1λ*6*-魂代旅味_3_基]_(3_第三丁基苯甲 基）-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下向[(3R，4S,5 S)-5-(4-胺基-3-溴-5 -氟-苯甲基）-4-經基-1,1-二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代派喃_3_基]_(3_第三丁 基-苯曱基）-胺基曱酸第三丁酯（實例2h)(0·26 g，〇.42 mmol)、Cs2C03 (〇·27 g，〇_85 mmol)、2,4,6-三乙烯基-環 三硼氧烷吡啶錯合物（0·15 g’ 0.64 mmol)及p(tBu)3 (0.02 g，0.06 mmol)於二噁烷中之脫氣溶液中添加Pd2(dba)3 ·47· 133945.doc 200916097 (0.0 12 g，0·〇 1 3 mmol)，混合物在回流下加熱1小時。在石夕 膠急驟層析法（環己烷-EtOAc 1:1)後獲得呈白色發泡體狀 之標題化合物：ESIMS [M-Boc]+=461 ; HPLC RtD=6.83 min 〇 b) (3S，4S，5R)-3-(4-胺基-3-氟-5-乙烯基-苯曱基）-5-(3-第彡 丁基-苯甲基胺基二側氧基-六氩硫代哌喃_4·酵 在〇°C下將[(3R，4S,5S)-5-(4-胺基-3-氟-5-乙烯基-苯甲 基）-4-羥基-1，ι_二側氧基-六氫_u*6*-硫代哌喃-3-基]-(3-第三丁基-苯甲基）·胺基甲酸第三丁酯溶液（0.19 g，〇 34 mmol)以於Et2〇中之1 μ HC1 (3.39 mL，3_39 mmol)處理。 將混合物攪拌隔夜。濃縮後，將殘餘物以EtOAc稀釋且以 NaHC03中止反應，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。在矽膠 急驟層析法（環己烷-EtOAc 1:1)後獲得呈黃色發泡體狀之 標題化合物：ESIMS [M+H] + = 461 ; 19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ-144 (s, IF)。 實例 9 : (3S，4S，5R)-3-(4-胺基-3-乙基-5-氟-苯甲基）-5-(3- 第三丁基·苯甲基胺基）·1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代旅 味-4-醇
在 25°C 下在 EtOH (10 mL)中將（3S,4S,5R)-3-(4-胺基-3-氟-5-乙烯基-苯甲基）_5_(3_第三丁基-苯曱基胺基兴込卜二側 氧基-六氫硫代哌喃-4-醇（0.14 g，0.3 mmol)之溶液 經10% Pd-C (10 mg)氫化（1 atm Η〗）15小時。將催化劑經 石夕藻土濾除且蒸發溶劑後獲得呈白色粉末狀之標題化合 物：HPLC RtD=5.82 min ; ESIMS [M+H] + = 463 ; 19F-NMR 133945.doc -48- 200916097 (376 MHz, CD3〇D): δ -144 (s，IF)。 實例 10 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3·氟-5(Z)-丙烯基 _苯甲 基）-5-(3-第二丁基-苯甲基胺基）二側氧基-六氫1?^6*_硫 代哌喃-4-醇鹽酸鹽及（3S*，4S*，5R*)_3_(4_胺基_3_氟_5(幻丙 烯基-苯甲基）-5_(3-第三丁基-苯甲基胺基）-1，1-二側氧基-六 氫-1λ*6*-硫代旅喃_4_醇里酸鹽 a) {(3R*，4S*，SS*)-5-[4-胺基-3-氣，5-(Ζ)_ 丙烯基-苯甲基]_4_ 羥基-1，1_二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基}-(3-第三丁 基-苯甲基）-胺基甲睃第三丁酯及{(3R*，4S*，5S*)_5]4胺基_ 3-氟-5-(E)-丙烯基-苯甲基】_4_羥基_M_二側氧基-六氩_ 1λ*6*-硫代旅味·3_基}_(3_第三丁基苯甲基）胺基甲酸第三 丁酯 在氬氣下向[(3R*，4S*，5S*)-5-(4-胺基-3-溴-5 -氟-苯曱 基）-4_技基_1，1_二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]-(3-第二丁基-苯曱基）_胺基甲酸第三丁酯（實例2h)(〇丨g， 0.163 mmol)於 Dme 中之溶液中添加 CsF (0· 149 g，0.978 mmol)、反丙烯基賴酸（a mg，0.652 mmol)及Pd(PPh3)4 (11 mg ’ 0·010 mm〇1)。將混合物在微波爐中在^扣^下加熱 30分鐘。藉由製備型HPLC (Sun Five C丨8OBD 5 μιη，100x30， 於水中之5-1〇〇〇/0 ACN+O.l% TFA梯度，25 min)純化後獲得 呈異構體混合物形式之標題化合物：TLC(環己烷-EtOAc 4：1) Rf=0.24 ; HPLC RtD=6.06 min ； ESIMS [M+H-
Boc]+=475。 b) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3_ 氟-5(Z)-丙烯基-苯甲基）-5- 133945.doc -49· 200916097 (3_第二丁基-苯甲基胺基二側氧基-六氣-1λ*6*-硫代痕 味-4-醇鹽酸鹽及（38*，48*，51^*)_3-(4-胺基_3-氟_5(£)-丙稀基-苯甲基）-5-(3·•第三丁基-苯甲基胺基）4,1二側氧基六氫_ 1λ*6*-硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽 以與針對實例2i)所述類似之方式自{(3R，4S，5S)_5_[4·胺 基-3-氟-5·(Ζ)-丙稀基•苯甲基]-4-羥基-U_二側氧基_六氫_ 1λ*6*-硫代哌喃-3-基}-(3-第三丁基-笨甲基）_胺基甲酸第 三丁酯及{(3R，4S，5S)-5-[4-胺基-3-氟-5_(ε)_丙烯基_苯甲 基l·4-羥基-1，1-二側氧基-六氫_1λ*6*·硫代哌喃-3•基卜(3· 第三丁基-苯甲基）-胺基甲酸第三丁酯起始製備標題化合 物。TLC (CH2Cl2-MeOH 95.5) Rf=(M ; HPLC 叫响乃 min ; ESIMS [M+H] +=475。 實例lla-lle :表2中所列之化合物可藉由與實例8或實例9 中所用程序類似之程序製備。 表2 11a lib 11c (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3-氣-5-(2-曱基-丙烯 基)-苯曱基]-5-0第三丁基-苯曱基胺基 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代派喃-4-醇 (3S'4S^)-3-(4-胺基-3-氟-5·異丁 ,)-5-(3-第三丁基-笨甲基胺基)_Uc側氧基_六 氫-1λ*6*-硫代略喃-4-醇鹽酸鹽 石 S*，4SiS5R*).3.[4_ 絲.3_(1，2_ 二甲基， 5-氟-笨曱基]-5-(3-第三丁基-笨曱基胺基)·丨卜二 側氧基-六氫-1λ*6*-硫代派喃-4-醇鹽酸鹽 ,)-5-0-第三丁基-笨曱基胺基)_u·:側氧基_六 氫-Ιλ%*·硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽 HPLC Rt [min] 方法
2.35 C
4.47 D
2.46 C
ESIMS
[M-H]4 489 [M-H]+= 475 [M-H]4 [M-H]4 501 133945.doc -50- 200916097 lie (3S*，4SHt，5R*)-3-(4-胺基-3-氟-5-呋喃-3-基-苯曱 2.22 [Μ·Η]+= 基)-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基)_ι，ι_二側氧基-六 氫·1 λ+ 6* -硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽 ――——- C 501 實例 12 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-淡-苯基）-5-(3-第三丁 基苯甲基胺基）-四氫-硫代哌喃_4_醇反丁烯二酸酯 a) 3-(3-溴-4-硝基-苯甲基）_5_第三丁氧基羰基胺基·4-側氧 基-四氫-硫代旅味-3-甲睃稀丙酿 以與針對實例1 c)所述類似之方式自5_第三丁氧基羰基胺 基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃_3_甲酸烯丙酯及4-硝基-3-溴 苯甲基溴起始製備標題化合物。所獲得呈淺黃色樹脂狀之 產物混合物適用於後續步驟：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.38及 46 ; ESIMS [M+H+NH3]+=548, 546。 b) [(3R*，5S*)-5-(3-溴-4-頌基-苯甲基）_4_側氧基-四氩-硫代 哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 以如針對實例1 d)所述類似之方式藉由脫羧基及平衡製 備標題化合物：TLC(己烧-EtOAc 3:1) Rf=0.40 ; ESIMS [M+H+NH3]+=462, 464。 c) [(3R*，4S*，5S*)-5-(3-澳-4-蛾基·苯甲基）_4_羥基-四氩硫 代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 以如針對實例1 e)所述類似之方式在-7〇°c下使用於thf 中之UAIH4製備標題化合物。將非對映異構體混合物藉由 石夕膠急驟層析法（己烷-EtO Ac 7:3)分離產生非所要 [(3R*，4R*，5S*)-非對映異構體及所要 映異構體’呈黃褐色晶體狀：TLC(己烧-EtOAc 7:3)
Rf=0,17 ; HPLC RtB = 13.51 min (無 TFA) ; ESIMS [M+H- 133945.doc -51 200916097 56(異丁烯）]+=393, 391。 d) (3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-溴-4-硝基-苯甲基）_四氫_硫 代旅喃-4-醇 將[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-溴-4-确基-苯曱基）_4_羥基_四氣· 硫代0辰。南-3-基]-胺基曱酸第三丁醋（0.201 g，〇.45 mm〇i)在 CH2C12 (4 ml)與TFA (0.4 mL)之混合物中在25°C下授拌1 5 小時。將混合物蒸發且乾燥產生呈淺黃褐色發泡體狀之標 題化合物：ESIMS [M+H-Boc]+=349, 347。 ΐ e) (3S*，4S*，5R*)-3-(3-溴-4-硝基-苯甲基)-5-(3-第三丁基·苯 甲基胺基)-四氫-硫代哌喃-4-醇 以如針對實例lh)所述類似之方式製備標題化合物： TLC(曱苯-ETA 95:5) Rf=0.30 ; ESIMS [M+H] + = 495 及 493 ° f) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-溪-苯甲基）-5-(3-第三 丁基苯 甲基胺基）-四氩-硫代哌喃-4-醇反丁烯二酸酯 將（3S*，4S*，5R*)-3-(3 -溴-4-硝基-苯曱基）_5_(3_ 第三丁 基-苯甲基胺基）-四氫-硫代哌喃-4-醇（0.133 g，0.27 mmol) 溶解於MeOH (1.3 mL)、THF (1.3 mL)及水（1.3 mL)中。在 60 C下經1小時逐份添加連二亞硫酸鈉（〇」15 g，〇 54 mmol)。在60 C下攪拌1小時後，將混合物以冰·水及Na〇H 水溶液中止反應且以EtOAc稀釋。將溶液以水、NaHC〇3飽 和溶液及鹽水洗滌，經NhSO4乾燥且蒸發。在以反丁烯二 酸在tBuOMe-MeOH中轉換為反丁烯二酸鹽後，矽膠（甲苯_
EtOAC 95:5)製備型 TLC·層析法（PSC 2〇χ2〇 cm，i mm :二 133945.doc •52- 200916097 氧化石夕60 Merck)後獲得呈白色發泡體狀之標題化合物： TLC (甲苯-ETA 95:5) Rf=0.25 ; HPLC RtB=12.62 min ; ESIMS [M+H] +=465, 463。 實例 13 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-溴-苯甲基）_5_(3_第三 丁基-苯甲基胺基）-1-侧氧基-四氩·硫代哌喃-4-醇 a) (3R*，4S*，5S*)-5-(4-胺基-3-溴-苯甲基）-4_羥基-四氩-硫 代哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 在 40°C 下自[(3R*，4S*,5S*)-5-(3-溴-4-硝基-苯曱基）_4-羥 ( 基-四氫-硫代哌喃-3_基]-胺基曱酸第三丁酯（實例12c))及連 二亞硫酸鈉（4當量）製備標題化合物：TLC(甲苯-ETA 95:5) Rf=0,20 ; ESIMS [M+H]+=363, 361 (-56，異丁稀）。 b) [(3R*，4S*，5S*)-S-(4-胺基-3-溴-苯甲基）-4-羥基-1-側氧 基-四氫-硫代哌喃-3-基】·胺基甲酸第三丁酯 將（3R*，4S*,5S*)-5-(4-胺基-3-溴-苯曱基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（0·l92g，0.46mmol)溶 解於MeOH (14 mL)及水（1.9 mL)中。在室溫下經1小時以 ( 小份添加偏過块酸納（0.098 g，0.46 mmol)。將混合物在室 溫下攪拌1天且蒸發。將殘餘物以EtOAc及Na2C03溶液稀 釋，以水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且蒸發產生呈粉色發 泡體狀之異構亞砜混合物：TLC (EtOAc-MeOH 95:5) Rf=0.24及 0.29 ; ESIMS [M+H] + -435, 433。 c) (3R*，4S*，5S*)-3-胺基_5-(4-胺基-3-溴-苯甲基）-1-側氧基-四氩-硫代哌喃-4-醇 以與針對實例12d)所述類似之方式自[(3R*，4S*，5S*)-5- 133945.doc -53- 200916097 (4胺基_3-溴_苯甲基）_4_羥基側氧基-四氫-硫代哌喃_3_ 基]-胺基甲酸第三丁酯及TFA起始製備標題化合物產生異 構亞砜之混合物：ESIMS [M+H]+=335, 333。 d) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-溴-苯甲基)-5-(3-第三丁基-苯 甲基胺基）-1-側氧基·四氫·硫代哌喃_4_醇 以與針對實例lh)所述類似之方式自（3R*，4S*，5S*)_3_胺 基-5-(4-胺基-3-溴·苯甲基）_1_側氧基-四氫_硫代哌喃_4-醇 (TFA鹽）起始製備標題化合物。將非對映異構體亞碱之混 合物藉由矽膠急驟層析法（Et〇Ac-ETA 95:5)分離產生共同 對映異構體及反非對映異構體：同非對映異構體：TLC(甲 苯-ETA 9:1) Rf=〇.25 ; HPLC RtB=9.10 min ; ESIMS [M+H]+=481，479 ;反非對映異構體：TLC(甲苯-ETA 9:1) Rf=0.20 ; HPLC RtB=9.78 min ; ESIMS [M+H]+=481，479。 實例l4 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基_3_三氟甲氧基-苯甲基 5-(3-第三丁基-苯甲基胺基二側氧基_六氫_u*6*_硫代 哌喃-4-醇鹽酸鹽 a) {^(“，^，讯^七-第三丁基-苯甲基胺基^-羥基·^ 二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯 基}-胺基甲酸苯甲基酯 以與針對實例lc)至lh)所述類似之方式自5_第三丁氧基 羰基胺基-4-側氧基-四氫-硫代略喃_3-甲酸烯丙酯及（4-溴 甲基-2-三氟曱氧基-苯基）-胺基甲酸苯甲基g|起始製備標 題化合物：TLC(曱苯-EtOAc 1:1) Rf二0.28 ; ESIMS [M+H]+=635 ° 133945.doc -54· 200916097 b) (3S*，4S*，5R*)_3-(4-胺基-3-三氣甲氧基·苯甲基）_s_(3第 三丁基-苯甲基胺基一側氧基_六氮-1λ*6*-硫代派喃_4_ 酵盥酸盥 在室溫及1 mbar下將{4-[(38,48,511)_5-(3-第三丁基-苯曱 基胺基）-4-致基_1，1- 一側氧基-六氫-1λ*6* -硫代旅°南-3 -基 曱基]-2-三氟曱氧基-苯基}•胺基甲酸苯曱基酯（0.45 g， 0.70 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液經 i〇〇/0 pd/C (25 mg) 氫化。1.5小時後，經矽藻土濾除晶體且將濾液蒸發。將 游離鹼以於EhO中之1 N HC1轉化為鹽酸鹽，自二異丙基 醚中結晶後產生呈無色固體狀之標題化合物：HPLC RtA=l-75 min ； ESIMS [M+H-Boc]+=501 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6+TFA): δ 9.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.84 (dt, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1·28 (s，9H)。 c) 4-苯甲氧基羰基胺基-3-三氟甲氧基-苯曱睃甲酯 在0-5°C下向4-胺基-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯（4,9 g， 20.8 mmol)及 NaHC03 (5.24 g，62.4 mmol)於二噁烷-水 5:1 (90 mL)中之溶液中添加氯曱酸苯甲基酯（4 4 mL，3 1.3 mmol)=添加後，將反應混合物在25°C下攪拌1 6小時。將 反應混合物以CH2C12稀釋且以水洗務，經MgS〇4乾燥且蒸 發。藉由矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 30:1至10:1)純化後 獲得呈無色油狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 4:1) 133945.doc -55- 200916097
Rf=0_52 ; ESIMS [M-H]-=368。 d) (4-經基甲基·2·三氟甲氧基苯基)_胺基甲睃苯甲基酯 在 〇 5 C 下向 LiA1H4 (1.29 g，34.1 mmol)於 THF (100 mL) 中之溶液中添加4-苯甲氧基羰基胺基_3_三氟甲氧基-苯甲 -夂甲S曰（4.2 g 11.37 mmol)溶解於thf (30 mL)中之溶液。 在〇-5C下攪拌2小時後，在冷卻下緩慢添加1〇% Na2S〇4水 /谷液且攪拌1小時後，將混合物經矽藻土過濾。將溶劑蒸 發且將殘餘油狀物溶解於Et〇Ac中，以鹽水洗務，經 MgSCU乾燥且蒸發。獲得呈黃色油狀之標題化合物，其適用 於後續步驟：TLC (EtOAc) Rf=〇.36 ; ESIMS [Μ-Η]·=340。 e) (4_溴甲基-2_三氟甲氧基-苯基）_胺基甲酸苯甲基酯 向（4-羥基甲基-2-三氟甲氧基-苯基）_胺基甲酸苯曱基酯 (3.7 g，10.8 mmol)於二噁烷（90 mL)中之溶液中添加N-溴 琥珀醯亞胺（2_89 g，16.3 mmol)及 PPh3 (4.25 g，16.3 mmol)且將反應混合物在55°C下加熱10分鐘。蒸發溶劑且 藉由矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 50:1)純化後獲得呈淺黃 色固體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 9:1) Rf=0.73 ; !H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.22 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H)，7.02 (s，1H)，5.19 (s，2H)，4.44 (s，2H)。 實例 15 : (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3-(l，l-二氟-乙基）-5-氟- 苯甲基】-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4_醇 以與針對實例lc)至Π)所述類似之方式自5-第三丁氧基 羰基胺基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-甲酸烯丙醋及5_漠甲 133945.doc •56- 200916097 基-1-(1，1- 一氟-乙基）-3-氟-2-硝基-苯起始製備標題化合 物：HPLC RtD—4.88 min，ESIMS [M+H]+=499 ; l9F-NMR (376 MHz, CDC13): δ-88 (s，2F)，-134 (s，IF)。 a) 4-胺基-3-溪-5-氟-苯甲酸甲輯 向4-胺基-3-氟-苯曱酸甲酯（i〇_〇 g，57.9 mm〇i)於Acn (280 mL)中之溶液中添加水（60 mL)及 NaBr (6.02 g，57.9 mmol)。向此溶液中緩慢添加過硫酸氫鉀（35.9 g，57.9 mmol)於水（80 mL)中之溶液。在25°C下攪拌2小時後，將 混合物以EtOAc萃取。將組合之萃取物以NaS2〇3溶液及鹽 水洗滌’經MgS〇4乾燥且蒸發。自二異丙基醚中結晶後獲 得呈米色固體狀之標題化合物：TLC(曱苯-EtOAc 1:1) Rf=0.67 ； HPLC RtA=1.66 min ； ESIMS [Μ-Η]·=246 及 248 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H)。 b) 3-溴-5_氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 在〇C下向 50% H2〇2(15.5 mL，268 mmol)於 CH2Cl2(150 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（43.6 mL，313 mmol)。將溶液溫至25°C且逐滴添加溶解於CH2C12 (50 mL) 中之4-胺基_3-溴-5-氟苯曱酸曱酯（10 g，40.3 mmol)。在 45°C下攪拌1小時後，將混合物冷卻至〇°c且緩慢添加 Na2S03。將有機層以EtOAc (3x50 mL)萃取。將經合併之 萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉由矽膠急驟 層析法（環己烷-EtOAc 9:1)純化後獲得呈淺黃色固體狀之 標題化合物：HPLC RtD=6.76 min ; iH-NMR (400 MHz， 133945.doc -57- 200916097 CDCl3):S8.15(d，lH)，7.85(dd，lH)，3,96(s，3H);19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ -115 (s，IF)。 c) 3-氟-4·硝基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲酸甲酯 向3-溴-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯〇〇 g，36 mmol)於NEt3 (60 mL)中之溶液中添MPd(pph3)2Cl2 〇 〇i g，！ 44 mm〇1) 且將所得懸浮液攪拌1 〇分鐘。添加乙炔基三甲基矽烷（4.47 mL ’ 53.9 mmol)及Cul (1·37 g，7.19 mmol)。將混合物在 25 C下攪拌6小時。藉由矽膠急驟層析法（環己烷_Et〇Ac 9:1)純化後獲得標題化合物：hplC Rtc=5.36 min ; ESIMS [M+H20]+=313 ； !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.06 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H) ； 19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ -121 (s，IF)。 d) 3-乙醯基-5-氟·4-硝基-苯甲酸甲酯 向3-氟-4-硝基-5-三甲基矽烷基乙炔基_苯甲酸甲酯於 80%丙酮水溶液（233 mL，〇.〇5 Μ)中之溶液中添加Hgs… (34.6 g，116 mmol)及硫酸（1.24 mL，23 3 mm〇1)。將反應 混合物在60 C下攪拌隔夜。藉由矽膠急驟層析法（環己烷-EtOAc 1:1)純化後獲得標題化合物：Ηρΐχ叫=133 _ ; ESIMS [M+H20]+=259 ； Ή-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.25 (d, 1H), 8.07 (dd5 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) ； 19F-NMR (376 MHz, CDC13)； δ -122 (s, IF)= e) 3-(1,1-二氟-乙基）_5•氟_4_硝基苯甲睃甲酯 將3-乙醯基·5_氟·4_硝基_苯甲酸甲酯（2.u g，7 % 匪〇1)與THF中之50%雙（2_甲氧基乙基）氨基三氣化硫⑴7 133945.doc -58- 200916097 mL，31·8 mmol)混合。將溶液在8〇。〇下攪拌1天。藉由矽 膠急驟層析法（環己烷-EtOAc 4:1)純化後獲得標題化合 物：HPLC Rtc = 4.68 min ; iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.04 (t, 3H) ； ,9F-NMR (377 MHz, CDC13): δ -87 (s，2F) , -122 (s，IF)。 f) [3-(1,1-二氟-乙基）_5-氟_4-硝基-苯基】-甲醇 在〇°C下在氬氣下向3-(l，l-二氟-乙基）-5-氟-4-硝基-苯曱 酸甲酯（0.98 g ’ 3·72 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加 1 M DIBAL於己烧中之溶液（12.4 mL，1‘2.4 mmol)且在〇。〇 下攪拌1小時。將混合物傾倒入1 Μ酒石酸鉀鈉（40 mL，40 mmol)之溶液中且將溶液攪拌30分鐘。將有機層以Et0Ac (3Οχ30 mL)萃取。將經組合物之萃取物以鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥且蒸發。標題化合物在後續反應中原樣使用： HPLC Rtc=4.13 min ； ESIMS [M+H2〇] +=253 ； ESIMS [M-H]'=234 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.38 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.02 (t, 3H) ； 19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ -87 (s, 2F)，-123 (s, IF)。 g) 5-淡甲基-1-(1,1-二氟-乙基)-3-1-2-頌基-苯
向 N-演糖精（1.74 g，6.38 mmol)及 PPh3 (1.67 g，6.3 8 mmol)於CH2C12 (50 mL)中之溶液中添加溶解於CH2C12 (5 mL)中之[3-(1，1-二氟-乙基）-5-氟-4-硝基-苯基]-甲醇（〇·5 g，2.1 3 mmol)。將溶液在25°C下攪拌3小時。藉由矽膠急 驟層析法（環己烷-EtOAc 4:1)純化後獲得標題化合物： HPLC Rtc=4.79 min ； ESIMS [M+H20]'=3 1 4/3 1 6 ； 'H-NMR 133945.doc -59- 200916097 (400 MHz, CDC13): δ 7.40 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.02 (t, 3H) ； 19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ -87 (s, 2F)，-122 (s，IF)。 實例 16 : l-{2-胺基-5-[(3S*，4S*,5R*)-5-(3-第三丁基-苯曱 基胺基）-4-經基·1，1-二側氧基-六氩-ΐλ*6*-硫代旅喃-3-基曱 基】-3-氟-苯基}-乙鲷 將實例I5之化合物以TFA(2 mL)處理1小時產生1-{2-胺 基-5-[(38*，48*，5ί^)-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-4-羥基-1 丨，1-二側氧基-六氫硫代哌喃-3-基曱基]-3-氟-苯 基}-乙酮。HPLC RtD=4.68 min ; ESIMS [Μ-Η]+=477 ; ESIMS [Μ-Η]·=475 ； 19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ -122 (s，IF)。 實例 1*7 : (38,48,511)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基）-5-(3- 第二丁基-苯甲基胺基）-1,1二側氧基_六氩_1λ*6*硫代哌鳴_ 4-醇 a) 胺基-3-氟埃-苯甲酸甲酯 秦 在25C下向4-胺基-3-氟·苯甲酸甲酯（25.0 g，140 mmol) 於EtOH-水3:2 (200 mL)及 CaC03 (25.1 g，246 mmol)中之 懸洋液中逐份添加一氯化碘（1〇 8 mL , 21〇 mm〇l)。將混合 物在環境溫度下攪拌48小時且接著以大量NaHC〇3溶液緩 k稀釋。在減壓下移除有機溶劑且將水相以Et〇Ac萃取。 將組合之萃取物以水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。 將粗產物以二異丙基醚濕磨，濾除且乾燥產生呈微褐色固 體狀之標題化合物：TLC(甲苯）Rf=〇 29; HPLc Ru=1 74 133945.doc • 60 - 200916097 min ； ESIMS [M-H]'=294 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): § 8.13 (d，1H), 7.62 (dd，1H), 3.84 (s，3H)。 b) 4-胺基-3-丁-1-炔基-5-氟-苯甲酸甲酯 向4-胺基-3-氟-5-碘-苯曱酸甲酯（9.3 g，30.5 mmol)於 NEt3 (150 mL)中之脫氣溶液中添加丁 -1-块（3.6 g，51 mmol)、Cul (0.18 g，0.93 mmol)及二氣化雙（三苯膦）纪 (11)(0.664 g，0.927 mmol)且將反應混合物在25°C下擾拌2 小時。將反應混合物蒸發且將殘餘物溶解於EtOAc中，且 以NaH2P04及NaHC03溶液洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉 由矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 3:1)純化後獲得呈黃色結 晶固體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=〇.46 ; HPLC RtA=2.08 min ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.78 (d, 1H), 7.58 (dd5 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 1.66 (m, 2H)，1.07 (t，3H)。 c) 4-胺基-3-丁基-5-氟-苯甲酸甲酯 在25 C下及1 mbar下將4 -胺基-3-丁-1-快基-5-氣-苯曱酸 曱酯（4.8 g，20.0 mmol)於 MeOH (100 mL)中之溶液經 ι〇〇/0 Pd/C (0.5 g)氫化。8小時後，將催化劑經矽藻土濾除且將渡 液蒸發產生呈無色固體狀之標題化合物：TLC (己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.44 ; HPLC RtA=2.14 min ; ESIMS [M+H]+=240。 d) (4-胺基-3-丁基-5-氟-苯基）-曱醇 在氬氣下在0-5°C下向4-胺基-3-丁基-5-氟-笨曱酸曱酿 (6.76 g，30 mmo】）於無水THF (150 mL)中之溶液中逐份添 加LiAlH4 (1.61 g，40 mmol)。將反應混合物在25°C下授拌 133945.doc -61 - 200916097 隔夜°將反應混合物緩慢添加至1 N HC1冷水溶液中且將 產物以EtOAc萃取。將組合之萃取物以NaHC03溶液及鹽水 洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由矽膠急驟層析法（己烷_ EtOAc 3:1)純化後獲得呈黃色晶體狀之標題化合物： TLC(己烧-EtOAc 3:1) Rf=〇 2〇 ; hplC RtA=0.99 min ; ESIMS [M+H]+=198 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.84 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.60 (m, 2H)，1.42 (m，2H), 0.97 (t，3H)。 e) (2_丁基-6_氟-4-羥基甲基·苯基胺基曱酸苯曱基酯 在0-5°C下向（4-胺基-3-丁基-5-氟-苯基）-甲醇（8.14 g， 40·8 mmol)及 K2C03 (17.1 g，122.6 mmol)於二噁烷-水 3:1 (150 mL)中之溶液中添加氯曱酸苯甲基酯（8,3 mL，53 mmol)。添加後，將反應混合物在25°C下擾拌2小時。將反 應混合物以1 N NaOH稀釋且蒸發。將水相以EtOAc萃取且 將組合之萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉由 矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 4:1至1:1)純化後獲得呈白色 固體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.47 ; HPLC RtA=1.95 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=349 〇 f) (4-溴甲基-2-丁基-6·氟-苯基）-胺基甲酸苯甲基酯 在氬氣下在〇-5°C下在〇·5小時内向PBr3 (13.09 g，47.4 mmol)於Et20 (150 mL)中之溶液中添加（2-丁基-6-氟-4-羥 基甲基-苯基）-胺基甲酸苯甲基酯（12.2 g，36 mmol)於Et20 (100 mL)中之溶液。將反應混合物在25°C下攪拌16小時。 添加MeOH (15 mL)後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc 133945.doc -62- 200916097 中且以冷水及NaHC〇3溶液洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。 獲得呈白色晶體狀的標題化合物，其適用於後續步驟. TLC(己烧-EtOAc 3:1) Rf=〇.49 ; HPLC Rt；A=2.37 min ; ι；Η NMR (400 MHz，CDCI3)’· δ 7.36 (m, 5H)，7·04 (m，2H) 5 19 (s，2H)，4.40 (s，2H)，2.58 (t, 2H)，1.54 (m, 2H)，1.33 (m， 2H)，0·91 (t，3H)。 g) 3-(4-苯甲氧基擬基胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基）_5_第三丁 氧基羰基胺基-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-甲酸烯丙輯 向5 -第二丁氧基幾基胺基-4-側氧基-四氫··硫代α底α南_3_甲 酸烯丙Θ旨（8_0 g，24.86 mmol)於丙銅（200 mL)中之溶液中 添加 K2CO3 (5.26 g，37.3 mmol)及（4-溴甲基-2-丁基-6-氟· 苯基）-胺基甲酸苯曱基酯（10.8 g，26.1 mmol)且將混合物 在25°C下攪拌16小時。以水稀釋後，將產物以EtOAc萃 取。將組合之萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。 所獲得之呈淺黃色固體狀之產物適用於後續步驟中： TLC(甲苯-EtOAc 4:1) Rf=0.60 ； HPLC RtA=2.61 min ； ESIMS [M+H+NH3]+=646。 h) 丨(3R*，5S*)-5-(4-苯甲氧基羰基胺基-3-丁基_5_氟-苯甲 基）-4-侧氧基-四氫-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下向3-(4-苯甲氧基羰基胺基-3 -丁基-5 -氟-苯甲 基）-5-第三丁氧基幾基胺基-4-側氧基-四氫-疏代娘痛-3-甲 酸稀丙酯（15.5 g，23.4 mmol)及嗎琳（4.4 mL，49.2 mmol) 於THF (200 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(pph3)4 (0.285 g， 0.234 mmol)且將混合物在25°C下攪拌隔夜。將反應混合物 I33945.doc -63- 200916097 蒸發且將殘餘產物溶解於EtOAc中，且以冷NaH2P〇4溶液 及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。以少量DBU平衡且自 二異丙基醚中結晶後獲得呈單一非對映異構體形式之標題 化合物：TLC(甲苯-EtOAc 4:1) Rf=〇.63 ; HPLC RtA=2.54 min ； ESIMS [M+H+NH3]+=562 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37 (m，5H)，6.78 (m，2H)，6.0 (s，1H)，5.75 (d， 1H), 5.19 (s, 2H), 4.54 (m5 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (ddd, 1H), 2.4-2.7 (m, 5H), 1.44 (m, 2H), 1.41 (s，9H)，1.32 (m，2H), 0.87 (t，3H)。 i) [(3R*，4S*，5S*)-5_(4-苯甲氧基羰基胺基-3-丁基-5-氟苯 甲基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃·3-基】-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下在-60°C下向[(3R*,5S*)-5-(4-苯曱氧基羰基胺 基丁基-5 -敦-本甲基）-4 -側氧基-四風-硫代η底喃-3 -基]-胺 基曱酸第三丁酯（10.3 g，18.7 mmol)於無水THF (400 mL) 中之溶液中逐份添加LiAlH4 (0.73 g，18.7 mmol)。將反應 混合物在-60°C下攪拌3小時，且接著相繼以H20 (0.73 mL)、4 N NaOH (0·73 mL)及H20 (2.2 mL)中止反應。攪拌 1小時後，經矽藻土濾除白色沈澱物且將濾液蒸發。自 THF-二異丙基醚中重複結晶後，獲得呈純（3R*，4S*，5S*)-非對映異構體形式之標題化合物：TLC(甲苯-EtOAc 4:1) Rf-0.30 ； HPLC RtA-2.37 min ； ESIMS [M+H+NH3]+=564 ； ]H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.38 (m, 5H), 6.81 (m, 2H), 6.0 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.56 (t, 133945.doc -64- 200916097 2H)，2.48 (dd，1H)，2.38 (m，2H)，2.27 (dd，1H)，2.05 (m 1H)，1·48 (m, 2H)，1.43 (s，9H)，1.33 (m，2H)，0.88 (t 3H)。 j) [(3R*，4S*，5S*)-5-(4-苯甲氧基羰基胺基-3-丁基·5_氣_苯 甲基）-4-經基-i，i_二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代娘喃-3_基】·胺基 甲酸第三丁薛 以與針對實例If)所述類似之方式自[(3R*，4S*，5S*)-5.(4. 苯甲氧基幾基胺基-3-丁基-5-氣-苯甲基）-4-經基-四氣_硫代 ( 哌喃-3-基]-胺基曱酸第三丁酯及過硫酸氫鉀起始製備標題化 合物：TLC(甲苯-EtOAc 2:1) Rf=0.25 ; HPLC RtA=2.13 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=596 ； 'H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6)· δ 8.94 (s, 1H)，7_38 (m, 5H)，6.90 (m, 3H)，5.19 (d，ih) 5.11 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.0-3-3 (m, 5H), 2.96 (dd, 1H) 2.69 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), \A2 (m, 2H), 1.39 (s，9H)，1.25 (m，2H), 0.86 (t，3H)。 k) 【4-((3S*，4S*，5R*)-5-胺基-4-羥基-U•二側氧基-六氫_ L 1λ*6*·硫代旅味-3-基曱基）-2-丁基-6-氟-苯基】-胺基甲酸苯甲 基酯鹽酸鹽 以與針對實例ig)所述類似之方式自[(3R*，4S*，5S!|!)_5_ (4-苯曱氧基羰基胺基-3-丁基_5_氟-苯曱基）_4_羥基。，卜二 側氧基-六氫硫代哌喃基]-胺基甲酸第三丁酯及 二噁烧中之4 N HC1起始製備標題化合物：HpLC RtA=1 7〇 min ； ESIMS [M+H]+=479 ； !H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 7.38 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 5.19 (d, 2H), 3.4-3.6 (m, 5H), I33945.doc -65- 200916097 3.09 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.56 (t, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.32 (m，1H)，1.50 (m，2H)，1.32 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。 1) 丁基-4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_ 4_羥基-1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基卜6-氟-苯基}-胺基曱酸苯甲基酯 以與針對實例lh)所述類似之方式自[4-((3S*,4S*,5R*)_ 5-胺基-4-經基-1，1 -二側氧基-六氫_ 1 λ* 6 * -硫代旅喃-3 -基甲 基）-2-丁基-6-氟-苯基]-胺基曱酸苯甲基酯鹽酸鹽及3_第三 ( 丁基-苯甲醛起始製備標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:3) Rf=0.34 ； HPLC RtA=2.15 min ； ESIMS [M+H]+=625 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.2-7.4 (m, 8H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.0 (s, 1H), 5.19 (d, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.76 (dm, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.92 (dt, 1H), 2.5-2.7 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。 I m) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基）-5-(3-第三 丁基-苯甲基胺基)·1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇 以與針對實例14b)所述類似之方式自{2- 丁基-4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苯曱基胺基）-4-羥基-1,1-二 惻氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基]-6-氟-苯基}-胺基 甲酸笨曱基酯起始製備標題化合物：HPLC RtA=1.84 min ； ESIMS [M+H]+=491 ； ]H-NMR (600 MHz, DMSO-d6 )： δ 7.35 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.67 (dd, 133945.doc 66· 200916097 1Η)，6·56 (s, 1H), 5.15 (d，1H)，4.67 (s，2H), 3.80 (dd，1H), 3.70 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.45 (m，2H)，1.31 (m，2H)，1.27 (s，9H)，0.87 (t，3H)。 實例 18 ’ （3S*，4S*，SR*)-3-(4-胺基_3_氟-5_戊基.苯甲基)_5_ (3-第二丁基-苯甲基胺基）側氧基-六氫_1λ*6*_硫代哌 喃-4-酵鹽酸鹽 以與針對實例17所述類似之方式自4_胺基_3_氟_5_碘_苯 甲酸甲酯及戊-1-炔起始製備標題化合物：HPLc RtA=1.94 min ; ESIMS [M+H]+=5〇5。 實例 l9 : (3S*’4s*，5R*)-3-(4-胺基_3_丁基_5·氟·苯甲基）_ 5-(3-第二丁基-苯甲基胺基）側氧基四氫硫代哌喃·4_醇 鹽酸鹽 a) [(3R*，4S*，5S*)-5-(4-苯甲氧基羰基胺基_3_丁基_5_氟_苯 甲基）-4-羥基-1-側氧基-六氩_u*4*_硫代哌喃_3_基】·胺基甲 酸第三丁酯 在〇-5°C下經4小時之時期向 基羰基胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基）_4_羥基-四氫-硫代哌喃_ 3-基]-胺基曱酸第三丁酯（實例i7i)(3.39 g，6.2 mmol)於水_ THF 1:1 (250 mL)中之溶液中以小份添加過疏酸氫鉀（3.89 g，6.2 mmol)。完成後，添加焦亞硫酸鈉且將產物以 EtOAc萃取。將組合之萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥 且蒸發。獲得呈結晶白色固體狀的產物，其適用於後續步 133945.doc -67- 200916097 驟：TLC (CH2Cl2/MeOH 19:1) Rf=0.21 ； HPLC RtA=1.98 min ； ESIMS [M+H+NH3]+=580 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 8.89 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.06 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.51 (m5 2H), 2.26 (t, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 0.84 (t, 3H) 〇 b) 丨 4-((3S*，4S*，5R*)-5-胺基-4-羥基-1-側氧基-六氩 _1λ*4*_ 硫代旅味-3-基甲基)-2-丁基-6-IL-苯基】-胺基曱酸苯甲基輯盥 後里 在25°C下將[(3R*，4S*，5S*)-5-(4-苯甲氧基羰基胺基_3_丁 基-5-氟-苯甲基）-4-羥基-1-側氧基-六氫_iw-硫代旅喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（0.45 g，0.8 mmol)於iPrOH中之5 N HC1 (7 mL)中之溶液搜拌2小時。蒸發溶劑且將殘餘物乾 燥產生呈黃色發泡體狀之標題化合物，其適用於後續步 驟：TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=〇.08 ; HPLC RtA=l.63 min ; ESIMS [M+H]+=463。 c) 丁基-4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基·苯甲基胺基）_ 4-羥基-1-側氧基-四氩-硫代哌喃_3_基甲基】_6_氟苯基}•胺基 甲睃苯甲基酯 以與針對實例1匕）所述類似之方式自[4-((38*，48*，511*)-5_胺基羥基-1·側氧基-六氫-1λ*4*-硫代哌喃-3-基曱基）-2 丁基亂-苯基]-胺基甲酸苯甲基g旨鹽酸鹽及第三丁 基-苯甲醛起始製備標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) 133945.doc -68- 200916097
Rf=0.3 1 ； HPLC RtA=2.04 min ； ESIMS [M+H]+=609 ; NMR (600 MHz, DMSO-d6+TFA): δ 9.21 (s, 1H), 8.94 (s 1H), 8.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (m, 7H)5 6.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.14 (d, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.5 (m} 4H), 1.42 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)。 d) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟·苯甲基）-5-(3-第三 丁基-苯甲基胺基）-1-側氧基-四氮-硫代旅味_4-醇里酸鹽 以與針對實例14b)所述類似之方式自{2- 丁基 [(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-4-羥基-1-側氧 基-四氫-硫代β底喃_3_基曱基]-6 -氟-苯基}-胺基曱酸苯甲基 酯起始製備標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1；) Rf=0.27 ； HPLC RtA^l^S min ； ESIMS [M+H]+=475 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.56 (m, 3H), 3.06 (d, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H)，1.33 (m，2H)，1.29 (s, 9H), 0.89 (t, 3H)。 實例 20 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基）-5- (3-第三丁基-苯甲基胺基）-1-亞胺基-1·側氧基·六氫硫 代哌喃-4-醇鹽酸鹽 a) [(3R*，4S*，5S*)-5-(4-苯甲氧基羰基胺基-3-丁基-5-氟-苯 甲基）-4-羥基-1-亞胺基-1-側氧基六氩·1λ*6*_硫代哌喃-3- 133945.doc -69· 200916097 基]·胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下向[(3R*，4S*,5S*)-5-(4-苯曱氧基羰基胺基-3-丁 基-5-氟-苯曱基）-4-經基-1 -側氧基-六氫-1λ*4*-硫代派。南- 3-基]-胺基甲酸第三丁酯（實例19a)(1.0 g，1.7 mmol)於 CH2C12 (20 mL)中之溶液中添力口三氟乙醯胺（〇,4 g，3.4 mmol)、MgO (0.28 g，7 mmol)及 Rh2(02CCH3)4 (0.032 g， 0.07 mmol)且將混合物在25°C下攪拌16小時。將混合物經 矽藻土過濾且蒸發，溶解於MeOH中且在添加5當量K2C03 後在25°C下攪拌2小時。藉由以EtOAc萃取獲得粗產物。將 組合之萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉由矽 膠急驟層析法（己烷-EtOAc 2:1至EtOAc)純化後獲得呈米色 固體狀之標題化合物：TLC (EtOAc) Rf=〇.38 ; HPLC RtA=1.95 min ； ESIMS [M+H]+=578 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 7.3 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.93 (t, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1，38 (s, 9H)，1.25 (m，2H), 0.84 (t, 3H)。 b) [4-((3S*，4S*，5R*)-5-胺基-4-羥基·1-亞胺基-1-側氧基-六 氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基甲基）-2·丁基-6·氟-苯基]-胺基甲酸 苯甲基酯 以與針對實例lg)所述類似之方式自[(3R*,4S*，5S*)-5-(4-苯甲氧基幾基胺基-3-丁基-5·氟·苯甲基）-4 -經基-1-亞胺 基-1-側氧基-六氫-硫代β展喃-3 -基]-胺基甲酸第三丁 133945.doc -70- 200916097
醋及於二噁烷中之4 Ν Ηα起始製備標題化合物：TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=〇.l3 ； HPLC RtA=1.63 min ; ESIMS [M+H]+=478。 c) {2_丁基_4_[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_ 4- 羥基-1-亞胺基側氧基_六氫_1λ*6*硫代娘喃_3基甲基卜 6-氟-苯基}-胺基甲酸苯甲基酯 以與針對實例lh)所述類似之方式自[4-((3S*，4S*,5R*)- 5- 胺基-4-羥基-1_亞胺基-丨_側氧基-六氫 硫代哌喃_ 3- 基甲基）-2-丁基-6-氟-苯基]-胺基曱酸苯甲基酯及3_第三丁 基-苯曱酸起始製備標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1)
Rf=0.38 ; HPLC RtA=2.06 min ; ESIMS [M+H]+=624。 d) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯曱基）-5-(3-第三 丁基-苯甲基胺基）-1-亞胺基_；!_側氧基_六氩·1λ*6*_硫代哌喃_ 4- 醇鹽酸鹽 以與針對實例14b)所述類似之方式自{2- 丁基-4-[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_4_羥基-1-亞胺 基-1-側氧基-六氫硫代哌喃_3_基甲基；|_6_氟-苯基}-胺基曱酸苯甲基酯起始製備標題化合物：丁1^((：^2(：:12_
MeOH 19:1) Rf=〇.32 ; HPLC RtA=1.70 min ; ESIMS [M+H]+=490 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.28 (m，1H), 4·20 (m, 1H), 3.91 (m，ih), 3.77 (t, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.25 (m,lH), 3.08 (dd, 1H), 2.56 (m, 133945.doc -71 - 200916097 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.50 (m5 2H), 1.33 (m, 2H)，1.29 (s, 9H), 0.89 (t, 3H)。 實例 21 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氱-苯甲基）-5_ (3_第三丁基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌 喃_4_醇鹽酸鹽 a) 4-胺基-3-丁基-苯甲酸甲酯 以與針對實例17b)及17c)所述類似之方式自4-胺基-3-碘-苯曱酸曱酯起始製備標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.63 ; HPLC RtA=1.78 min ; ESIMS [M+H]+=208。 b) 4-胺基-3-丁基-5-氣-苯甲酸甲酯 向4-胺基-3-丁基-苯曱酸曱g旨（4.2 g，19.8 mmol)於ACN (100 mL)中之溶液中添加N-氣琥珀醯亞胺（2.8 g，19.8 mmol)，且將混合物在回流下加熱1小時。蒸發後，將殘餘 物藉由矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 4:1)純化為米色固 體：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.49 ; HPLC RtA=2.15 min ; ESIMS [M+H]+=242及 244。 c) (3S* ,4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基 _5-氣-苯甲基）-5-(3-第三 丁基-苯甲基胺基二侧氧基_六氩硫代哌喃-4-醇 鹽睃鹽 以與針對實例17d)至17m)所述類似之方式自4-胺基-3-丁 基-5-氣-苯甲酸甲酯起始製備標題化合物：TLC (CH2C12-MeOH 19:1) Rf=0.62 ; HPLC RtA=l.99 min ; ESIMS [M+H] + = 507及 509 ; W-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (m, 133945.doc -72- 200916097 2H), 6.93 (S, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.1 (s, iH), 4.22 (m, 2H)) 3.86 (dt，1H)，3.61 (m, 3H), 3,16 (m，2H), 2.98 (d 1H) 2.75 (dt，1H)，2.48 (t，2H)，2.32 (dd，1H)，L99 (m 1H)’ 1.47 (m，2H)，1.31 (m，2H)，1.29 (s，9H)，〇·88 (t，3H)。 ’ 實例21 a - 21 h :表3中所列之化合物可藉由與實例丨7所用程 序類似之程序製備。 實例 化合物 HPLC Rt [min] 方法 ESIMS 21a (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氣-苯甲基)-5- 1.82 [M-Hl+= (3-第三丁基-2-羥基-苯曱基胺基)-l，l-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇 A 507 21b (3S*，4S*，5R*)-3-(4_ 胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基)-5- 1.88 [M-H]+= (3-第三丁基-5·氟-苯曱基胺基)-1，1 -二側氧基-六 氫1λ*6*-硫代哌喃-4-醇 A 509 21c (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯曱基)-5- 4.33 [M-H]+= [3·(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)·苯甲基胺基]-ij· 一側乳基_六硫代咏味-4-醇 D 505 21d (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-敦-苯甲基) 1.51 [M-H]+= U-二側氧基-5-(3-吼唑]·基-苯甲基胺基)-六氫_ 1λ*6*-硫代略喃-4-醇 A 501 21e (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟·苯甲基)-5- 1.58 [M-H]+= {[1-(2,2-二甲基-丙基)-iH-〇比。坐_4-基甲基]-胺 基}-1，1-二側氧基-六氫硫代哌喃-4-醇 A 495 21f (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基)-5- 6.47 [M-H]十= {[5_(2,2·二曱基-丙基)·異噁唑-3·基甲基]-胺基卜 1一側氧基-六風硫代娘σ南-4-醇 D 496 21g (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-丁基-5-氟-苯甲基)-5- 5.96 [M-H]+= {[5-(2,2-二甲基-丙基比唑-3-基甲基]-胺 基H，l-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代β底喃-4-醇 D 495 21h (3S*，4S*，5R*)-3-(4·胺基-3-丁基-5—氟-苯曱基)-5- 1.41 [M-H]+= [3-0經基-1-曱基·乙基)·苯甲基胺基]二側 氧基-/、硫代喝·4_醇 A 493 -73· 133945.doc 200916097 3_第三丁基_5_氟·苯甲醛（實例2ib): 在氬氣下在-78°C下向1-溴-3-第三丁基-5-氟-苯（1.04 g， 4.5 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中添加nBuLi於己烷 中之 2.5 Μ溶液（1.9 mL，4.7 mmol)。在-7 8。(：下攪拌 0.5 小 時後’藉由針筒緩慢添加DMF (0.7 mL，9 mmol)，且將混 合物在-78°C下再攪拌1.5小時。將反應混合物添加至0.5 n HC1中且以EhO萃取。所獲得呈淺黃色固體之產物適用於 後續步驟中：TLC (己烧-EtOAc 1:1) Rf=〇.36 ; HPLC RtA=2.08 min ； !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.95 (s, 1H), 7.69 (m，1H)，7.36 (m，2H), 1.38 (s，9H)。 3-(3 -甲基-氧雜環丁燒_3-基）_苯曱搭（實例2ic): a) 2-(3-溴-苯基）-2-甲基·丙二睃二甲酯
將2-(3-溴-苯基）-丙二酸二甲酯（5 g，15.9 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液在〇°C下冷卻且逐份以鈉（0.46 mg, 19 mmol)處理。將混合物在0它下授拌15分鐘，接著添加甲基 碘（1.09 mL，17.5 mmol)。將混合物在25°c下攪拌4小時。 以水中止反應後，將混合物濃縮，將殘餘物以Et〇Ac萃 取’且將萃取物以水及鹽水洗滌，經s〇4乾燥，過渡且 蒸發。在石夕耀·急驟層析法（環己烧_Et〇 Ac 4:1)後獲得呈淺 黃色糖漿狀之標題化合物：£81]^[：\1+11] + = 329，331;111- NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.52 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.22 (dd, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.25 (t, 6H)。 b) 2-(3-澳-苯基）-2-曱基-丙燒-l，3-二醇 133945.doc • 74 _ 200916097 在0°C下’將2-(3-溴-苯基）-2-曱基-丙二酸二甲酯（3.86 g ’ 11.7 mmol)於Et2〇 (40 mL)中之溶液添加至LiAlH4 (0.67 g ’ 17.6 mmol)於Et2〇 (60 mL)中之溶液中。將反應混合物 在40°C下加熱4小時。在〇°c下冷卻後，將反應混合物以 NaHC03飽和溶液中止反應且濃縮。在石夕膠急驟層析法（環 己烷-EtOAc 1:1)後獲得呈無色糖漿狀之標題化合物： ESIMS [M+H20]+=262, 264 ； ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.57 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.83 (dd，2H), 1.27 (s，3H)。 c) 3-(3-溴-苯基)-3-甲基-氧雜環丁烷 將 2-(3-溴-苯基）-2-曱基-丙烷-i，3-二醇（1 g，4.08 mmol) 於曱苯（40 mL)中之溶液以pph3 (2 14 g，8 16 mmol)處理， 接著以N，N-二甲基二硫代碳酸鋅（1.93 g，6 12 mm〇l)及
DEAD (1·32 mL，8·16 mmol)處理。將反應混合物在25°C 下攪拌15小時且接著蒸發。在矽膠急驟層析法（環己烷_ EtOAc 1:1)後獲得呈無色糖漿狀之標題化合物：esimS [M+H2〇]+=243, 245 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37 (dt, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.12 (dt, 1H), 4.92 (d, 2H)，4.62 (d，2H)，1.70 (s，3H)。 d) 3-(3-曱基-氧雜環丁烷_3_基）_苯甲醛 將在-78°C下冷卻之3_(3_溴_苯基甲基-氧雜環丁烷
(0.3 g ’ 1·32 mmol)於 THF (1〇 mL)中之溶液以 nBuLi於 THF 中之1.6 Μ溶液（0.95 mL，1.52 mmol)逐滴處理。將混合物 在-78°C下搜拌1小時，接著添加dmf (0.5 mL，6.61 mmol)， I33945.doc -75- 200916097 且將混合物在25°C下攪拌1小時。將混合物以飽和nh4C1中 止反應且以EtOAc萃取，且將萃取物以鹽水洗滌，經 NajO4乾燥’過濾且蒸發。在矽膠急驟層析法（環己烷_ EtOAc 1:1)後獲得呈無色糖漿狀之標題化合物：esims [M+H20]+=194 ； !H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 10.00 (s, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (dt, 1H), 4.96 (d，2H)，4.67 (d，2H)，1.75 (s, 3H)。 5-(2,2-二甲基-丙基）_異噁唑_3_甲醛（實例21f): a) (Z)-2-羥基-6,6-二甲基-4-側氧基-庚-2-烯酸乙酯 在氮氣氛下向乙醇酸鈉（128.5 g，1.79 mol)於EtOH (2.5 L)中之冰冷溶液中添加4,4-二甲基-庚-2-酮（195.0 g，1.71 mol)。半小時後，添加草酸二乙酯（231 5 g，ι ·7ι mol)。 在25°C下攪拌24小時後，將反應混合物以水稀釋，且以6 N鹽酸水溶液酸化至pH 2。將混合物濃縮為約1 L且以 CHsCh萃取。將組合之萃取物以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥 且蒸發產生呈褐色液體狀之產物：£811^8[1^4^]+=215; ^-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.32 (s, 1Η), 4.35 (q, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.60 (t，3H)，1.04 (s，9H)。 b) 5-(2,2-二甲基-丙基）-異噁唑-3-甲酸
向（Z)-2-羥基-6,6-二甲基-4-側氧基-庚-2-烯酸乙酯（298.5 g，1.39 mol)於EtOII (1600 ml)中之溶液中添加羥基胺鹽酸 鹽（1 06·5 g，1.53 mol)，且將所得溶液在室溫下攪拌24小 時。向反應混合物中添加2 N NaOH (1740 ml，3.48 mol)， 且將所得溶液在25 °C下攪拌2小時。將反應混合物以6 N 133945.doc -76- 200916097 HC1酸化，濃縮為約3 l，且以EtOAc萃取。將組合之有機 層以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。將所得固體以乙醚 洗滌且乾综產生標題化合物：4_1^;^尺（3〇〇]^1^，0^180- d6): δ 6.61 (s，1H)，2.72 (s，2H), 0.94 (s，9H)。 c) s-(2,2-二甲基·丙基卜異噁唑_3_甲酸第三丁基醢胺 向5-(2,2-二曱基-丙基）_異噁唑_3•甲酸（125 4 g，0.685 mol)於THF (1500 ml)及ACN (15〇〇 ml)中之溶液中添加 HOBT (101.75 g ’ 0.753 mol)及EDC (144.3 g，0.753 mol)。 接著在氮氣下逐滴添加第三丁胺（86 7 ml , 0.821 mol)，且 將混合物在25°C下攪拌1.5小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解 於CHAb中。將混合物以NaHC03溶液洗滌，經Na2S04乾 燥且蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法（CH2Cl2)純化產生呈 無色固體狀之產物：ESIMS: [M+H]+=239。 d) 5-(2,2-二甲基·丙基）·異噁唑_3_甲腈 在氮氣下在回流下將5-(2,2-二甲基-丙基）-異噁唑-3-甲 酸第三丁基醯胺（58.0 g , 〇 243 m〇l)及氧氣化磷（111)(156 ml，1.70 mol)加熱2小時。將反應混合物冷卻至25°C且濃 縮以移除過量氧氣化磷（ΙΠ)。將殘餘物以CH2Cl2 (2〇〇〇 ml) 稀釋且以碳酸氫鈉飽和水溶液（5〇〇 mlx2)洗滌。將有機層 用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由二氧化 石夕層析（CH2C12/己烷1/1)純化產生呈黃色液體狀之標靶化 合物：'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.36 (s, 1H)，2,74 (s， 2Η), 1 .〇〇 (s，9Η)。 e) S_(2,2-二甲基-丙基）-異噁唑-3-甲醛 133945.doc -77- 200916097 在- 78°C下在氬氣下在1小時内向5-(2,2-二甲基-丙基）_異 噁唑-3-曱腈（0· 1 g ’ 〇.6 mmol)於 CH2C12 (16 mL)中之溶液 中添加DIB AL (1.2 mL，1.2 mmol)於己烧中之1 μ溶液。 將反應混合物在-78°C下攪拌4小時，在-78。(3下以冰-水中 止反應且在室溫下授摔1小時。使溶液在EtOAc與水之間分 溶。將有機相以鹽水洗滌，經NazSCU乾燥且蒸發。將殘餘 物藉由矽膠急驟層析法（EtOAc-己烷20:1至5:1)分離產生呈 無色油狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 9:1) Rf=〇.38 ; ί ESIMS [M+H]+=168 ;丨H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 10.13 (s，1H)，6.38 (s，1H)，2.71 (s，2H)，0.98 (s，9H)。 實例22 : (3S，4S，5R)-3-(4-胺基-苯曱基）-5-[l-(3-第三丁基_ 苯基）·環丙基胺基]-1，1-二側氧基-六氮-1 λ*6*-硫代略喃-4-醇 鹽酸鹽 a) 3-(4-溴-苯甲基）-4-側氧基-3,4-二氩-2H·硫代哌喃-3-甲睃 烯丙酯 向4-側氧基-3，4-二氫-2H-硫代哌喃-3 -曱酸烯丙酯（3.5 ί g，17.4 mmol)於曱基-乙基酮（80 mL)中之溶液中添加1-溴-4-溴曱基-苯（5.8 g，22.7 mmol)及K2C03 (7,4 g，52.4 mmol) 且將反應混合物在25°C下攪拌6小時。將反應混合物過濾 且將濾液蒸發。將殘餘油狀物溶解於EtOAc中，以NaHC〇3 飽和溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發，自Et20-己烷 中結晶後產生呈黃色晶體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.35 ； ESIMS [M+H]+=367, 369 ； NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 6.21 (d, 1H), 133945.doc -78- 200916097 5.85 (m, 1H), 5.28 (dd, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.55 (d, 1H), 3.36 (d，1H), 3.22 (d，1H), 3.03 (d，1H)。 b) 3-(4-漠-苯甲基)-2,3-二氩-硫代旅靖_4_嗣 在氬氣下向3-(4-溴-苯甲基）·4_側氧基_3,4_二氫_211_硫代 派喃-3-甲酸稀丙酯（9.92 g，27 mmol)於無水THF (400 mL) 中之溶液中添加一甲基環己二酮（dimedone)(23.0 g，1 62 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0,94 g ’ 0.81 mmol)。將反應混合物在 25°C下攪拌2小時，且接著蒸發。藉由矽膠急驟層析法（甲 苯-EtOAc 6:1至4:1)純化且自己烧_以2〇中結晶後獲得呈淺 黃色固體狀之產物：TLC(曱苯-EtOAc 3:1) Rf=0.56 ; ESIMS [M+H]+=283及 285 ; h-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.47 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.88 (m，1H)，2.79 (m, 2H)。 c) (3S*，4R*)-3-(4-淡-苯甲基）-3,4-二氩-211-硫代旅喃-4-醇 向3-(4-漠-苯甲基）-2,3-二氫-硫代b辰喃_4_酮（6.9 g，24 mmol)於 THF-MeOH 1:1 (200 mL)中之溶液中添加CeCl3 (11.95 g，48 mmol)且在25°C下攪拌0.5小時後，經1·5小時 以小份添加NaBH4 (1.83 g，48 mmol)。攪拌1小時後，將 反應混合物以ΝΗβΙ飽和溶液稀釋且將有機溶劑在減壓下 移除。將產物以EtOAc自水相中萃取出。將組合之萃取物 以水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發產生呈米色發泡體 狀之標題化合物：TLC(己烧-EtOAc 1:1) Rf=〇.52 ; ESIMS [M-H2〇] + = 267, 269 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.44 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 5.93 (dd, 1H), 4.5 (m, 133945.doc -79· 200916097 1H), 4.03 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (dd, 1H)，2.54 (d，1H), 2.08 (m，1H)。 d) (3S*，4R*)_3_(4_溴-苯甲基）-11:側氧基4,2,3,4四氩_ 1λ*6*-硫代哌喃_4_醇 在 25-30°C下’向（3S*,4R*)-3-(4-溴-苯曱基）-3,4-二氫-2H-硫代派喃-4-醇（10.4 g，36.6 mmol)於 THF (225 mL)中 之溶液中添加水（225 mL)且逐份添加過硫酸氫钟（50.5 g， 80.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加 NaOAc (12.5 g，146 mmol)後’以 NaS203 (10 g)破壞過量之 過硫酸氫鉀。將反應混合物以水稀釋且將產物以EtOAc萃 取。將組合之萃取物以水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸 發。自EhO中結晶後，獲得呈白色固體狀之純形式之標題 化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇_i5 ; ESIMS [M+H+NH3] +=334, 346 ； ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.51 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.41 (dd，1H)，3.02 (dd，1H)，2.96 (m，1H)，2.78 (m，3H)。 e) 1-第三丁基-3-(1-異氱酸酯基-環丙基）-苯 在氬氣下在0-51下經1小時之時期向雙-(三氣甲基）-碳 酸酯（4.05 g，13.5 mmol)於 CH2C12 (1 00 mL)中之溶液中緩 慢添加1-(3-第三丁基-苯基）_環丙基胺（2.55 g，13.5 mmol) 及 DIPEA (5.86 mL，13.5 mmol)於 CH2C12 (100 mL)中之溶 液。在0°c下攪拌1小時後，將反應混合物以冷NaHC〇3溶 液洗滌’經MgS04乾燥且蒸發。將呈深黃色油狀物之粗產 物直接用於後續步驟：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.70 ; 133945.doc -80- 200916097 ESIMS [M+H+NH3]+=233。 f) (3aR*，7S*，7aR*)-7-(4-溴-苯甲基）-3_U_(3-第三丁 基-苯 甲基）-環丙基】-5,5-二側氧基-六氩_i_氧雜_5χ*6*·硫雜_3_氮 雜-茚-2-酮 向1-第三丁基-3-(1-異氰酸酯基-環丙基）_苯（2.62 g，12.2 mmol)及（3S*，4R*)-3-(4-溴-苯甲基）-ΐ,ι_二側氧基 四氫-1λ*6*-硫代派喃-4-醇（3.17 g，1〇 mmol)於 ACN (20 mL)中之懸浮液中添加DBU (0·19 mL，1<2 mm〇1)a將所得 溶液在50°C下攪拌1 6小時。冷卻後，濾除結晶產物，以冷 ACN-EtsO 1:1洗滌且乾燥提供呈白色晶體狀之標題產物： TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇.67; ESIMS [M+H+NH3]+=549, 551 ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.6- 3.3 (m，7H)，1.43 (m，2H)，1.24 (s, 9H), 1.05 (m，2H)。 g) (3S*，4R*，5R*)_3-(4_漠苯甲基）第三丁基-苯基）_ 環丙基胺基】-1,1-二側氧基-六氫-1W-硫代哌喃-4-醇 以與針對WO-2007/〇9；362 1之實例5 1 g)所述類似之方式自 (3aR*，7S*，7aR*)-7_(4_溴-苯甲基）-3-[1-(3-第三丁 基-苯基）_ 環丙基]-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜·5λ*6*_硫雜-3·氮雜-節-2-酮及 Ba(OH)2 X 8Η20: TLC(己烷-EtOAc 1:1)起始製備標 題化合物：Rf=〇.34 ; ESIMS [M+H] + = 506, 508 ; i-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.47 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.5-3.2 (m, 8H), 2.27 (m, 1H), 1.96 (s，1H)，1.33 (s，9H)，0.95 (m，4H)。 133945.doc -81 - 200916097 h) (3S*，5R*)-3-(4-溴-苯甲基）-5-[1-(3·第三丁基苯基）_環丙 基胺基]-1，1-二侧氧基-四氩-1λ*6*-硫代艰味-4·酮 在氣氣下在- 78C下向乙二酿氣（0.92 rnL，9.8 mmol)於 CH2C12中之溶液中添加DMSO (1.08 mL，14.9 mmol)於 CH2C12 (5 mL)中之溶液。在-78〇C下攪拌1〇分鐘後，添加 (3S*，4R*，5R*)-3-(4-溴-苯曱基）-5-[1-(3-第三丁基-苯基）_環 丙基胺基]-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6* -硫代旅喃-4-醇（1.72 g ’ 2.7 mmol)於CH2C12 (10 mL)中之溶液。在-7CTC下攪拌 45分鐘後’在-70C下添加1-乙基0底σ定（3.8 mL，27 mmol) 且將反應混合物在-70°C下再攪拌0.5小時，隨後在_4(TC下 攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冷擰檬酸溶液上，以 NaOH驗化且以CH2C12萃取。將組合之有機層以5〇/0 k2C03 溶液及水洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。粗產物以原樣用於 後續步驟：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇.62 ; ESIMS [M+H]+=504, 506。 i) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-溴·苯甲基）-5-[1-(3-第三丁基苯基）_ 環丙基胺基]-1,1-二側氧基·六氫-1λ*6*·硫代痕味-4-酵 在，60°C下在氬氣下向（3S*，5R*)-3-(4-溴-苯曱基）-5-[1· (3 -第三丁基-苯基）-環丙基胺基]-1，1_二側氧基-四敷_ 1λ*6*-硫代σ辰D南-4-鲷（1.36 g，2.65 mmol)於無水THF中之 溶液中添加LiA1H4 (0.033 g，〇·79 mmol)且將反應混合物 在-40 C下授拌0.5小時。添加水（〇,〇4 mL)、4 N NaOH (0.05 mL)及水（〇·1 mL)後’將反應混合物攪拌〇 5小時，經 矽藻土過濾且蒸發。將粗產物藉由矽膠急驟層析法（己烷· 133945.doc -82- 200916097
EtOAc 2:1至1:1)純化產生作為次要產物之（3S*，4R*，5R*)-非對映異構體[TLC (己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.34]及作為主要 產物之呈黃色油狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.16 ； ESIMS [M+H]+=506, 508 ； !H-NMR (600 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ 7.71 (s，1H)，7.53 (d，1H), 7.46 (d，2H)， 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.33 (t, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H)，1.28 (s，9H)，1.01 (m，1H)。 j) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-疊氮基-苯甲基)-5-[l-(3-第三丁 基-苯 基）-環丙基胺基1-1,1-二侧氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃·4-醇 向（3 8*，48*，5尺*)-3-(4-溴-苯甲基）-5-[1-(3-第三丁基-苯 基）-環丙基胺基]-1,1-二側氧基-六氫-1λ*6* -硫代旅Β南-4-醇 (0.88 g ’ 1.7 mmol)、抗壞血酸納（0.034 g，0.17 mmol)及 Cul (0.066 g，0·34 mmol)於 EtOH-H20 7:3 (40 mL)中之溶 液中添加（1S，2S)-N,N'-二曱基-環己烷-1，2-二胺（0.074 g， 0.51 mmol)及 NaN3 (0.339 g，5·1 mmol)且將反應混合物在 回流下在氛氣下加熱5小時。添加EtOAc後，將有機層以水 及鹽水洗滌，經MgSCU乾燥且蒸發。將粗產物藉由矽膠急 驟層析法（己烷-EtOAc 3 :1至1:2)純化產生呈淺黃色發泡體 狀之標題化合物：TLC(己烧-EtOAc 1:1) Rf=0.17 ; ESIMS [M + H]+=469 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.13 (d, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.95-3.05 (m, 133945.doc •83· 200916097 2H)，2.94 (t，1H)，2.89 (t，1H)，2.79 (m，1H)，2.53 (m，ιΗ) 2.42 (dd，1H)，1.96 (m，1H)，1,27 (s，9H)，1.03 (m，1H) 0.88 (m，1H)，0,84 (m，1H)，0.71 (m，1H)。 k) (3S，4S，5R)-3-(4-胺基-苯甲基）-5-[l-(3-第三丁 基_苯 基）-環丙基胺基】-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌味醇 鹽酸鹽 將（3S*，4S*,5R*)-3-(4-疊氮基-苯甲基）-5-[1-(3-第三丁 基-苯基）-環丙基胺基]-1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代旅
喃-4-醇於MeOH (20 mL)中之溶液在25°C下經10% Pd-C (0.08 g)氫化（1 atin HQ歷時1小時。將催化劑經矽藻土渡除 且將濾液蒸發產生呈淺黃色油狀之外消旋標題化合物。將 外消旋物藉由製備型層析法經Chiralpak AD-H管柱使用己 烷-EtOH 1:1分離產生光學純（311，411，5 8)-及（3 8,48,511)-非對 映異構體（峰2)，其呈無色發泡體狀：TLC(己烷/EtOAc 1:2) Rf=0.20 ； ESIMS [M+H] +=443 ； *Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13)： δ 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.34 (s，9H)，1.10 (m, 2H)，0.89 (m, 2H)。 關於實例23至34h之一般性HPLC資訊 HPLC 方法A(RtA): HPLC-管柱尺寸： 50 X 4.6 mm HPLC-管柱類型： Chromolith Speed ROD RP-18e，2 μπι
HPLC-溶離劑： A)水+0.1體積％ TFA
B) ACN+0.1 體積％ TFA 133945.doc •84- 200916097 HPLC-梯度： 3 分鐘内 10-100% B+1 分鐘 100% B， 流速=4 ml/min HPLC方法B(RtB): HPLC-管柱尺寸： HPLC-管柱類型： HPLC-溶離劑： HPLC-梯度： HPLC方法B2(RtB2): HPLC-管柱尺寸： HPLC-管柱類型： HPLC-溶離劑： HPLC-梯度： HPLC 方法C (Rtc): HPLC-管柱尺寸： HPLC-管柱類型： HPLC-溶離劑： HPLC-梯度： HPLC方法D(RtD): HPLC-管柱尺寸： HPLC-管柱類型： HPLC-溶離劑： HPLC-梯度： 125 X 4 mm MN Nucleodur Cl8 Pyramid - 5 μηι A) 水+0.1體積％丁卩八 B) ACN+0.1 體積％TFA 20分鐘内5% B至100% B 流速=1 ml/min 125 x 4 mm MN Nucleodur Cl 8 Pyramid ♦ 5 μπι A) 水
B) ACN 20分鐘内5% B至100% B 流速=1 ml/min 2.1 χ 50 mm SunFire C18，5 μηι
A) ACN
B) 水+0.1 體積°/〇TFA 3.5分鐘内20-95% A+0.5分鐘内95% A+0.5分鐘内 95-20% A 流速=0.8 ml/min 5 χ 100 mm
Machery-Nagel LiChrospher RP-18 > 5 μηι
A) ACN B) 水+0.1體積°/。丁卩八 5分鐘内 10-100% A，流速=1.5 ml/min 133945.doc -85- 200916097 HPLC方法£(RtE): HPLC-管柱尺寸： 4.6 X 100 mm HPLC-管柱類型： XTerraMS Ci8，3.5 μηι HPLC-溶離劑： Α)水+0.1體積％丁卩八 B) ACN+0.1 體積％TFA HPLC-梯度： 5% B歷時1分鐘’ 4分鐘内5-50% B，2分鐘内50_ 100% B » 流速=〇.9 ml/min HPLC方法F(RtF): HPLC-管柱尺寸： 150 X 4.6 mm HPLC-管柱類型： Luna (Phenomenex) C18 > 5 μπι HPLC-溶離劑： A) 水+0.1體積％丁卩八 B) ACN+0.1 體積％丁?八 HPLC-梯度： 90% A) 5 分鐘，90% B)3 分鐘，90% A) 2分鐘 流速=ό ml/min HPLC方法G(RtBG): HPLC-管柱尺寸： 50 χ 4.6 mm HPLC-管柱類型： Chromolith SpeedROD RP-18e 5 Chromolith HPLC-溶離劑： A) 水+0.1 體積％TFA B) ACN+0.1 體積％™ HPLC-梯度： 95:5 A):B) 1 分鐘；5:95 A):B) 8分鐘；95:5 A):B) 2分鐘 流速=2 ml/min 實例 23 : (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3-氟-5-(3,3,3-三氟-丙 基）·苯甲基】-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基二側氧基-六 氩硫代哌喃-4·醇二鹽酸鹽 a) (3aR*,7S*，7aS*)-3-(3-第三 丁基-苯甲基）-7-(3-氟-4-硝 基-苯甲基）-5,5-二側氧基-六氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-節-2 -網 133945.doc •86· 200916097 在25〇C下向（3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_ 5-(3•氟-4-硝基-苯甲基）-1，1_二側氧基-六氫·1λ*6*_硫代哌 續-4-醇鹽酸鹽（實例lh)(4.4 g，8.7 mm〇i)於aCN中之懸浮 液中添加DIPEA及艘基-二咪。坐。添加催化量之dmAP後， 將澄清反應混合物在2 5 X：下保持16小時。將反應混合物傾 倒至冰-水上，以4 N HC1酸化且攪拌10分鐘後過濾。將沈 澱物收集且以ΗζΟ及EhO洗滌’在5〇°C下在減壓下乾燥6小 時產生呈淺黃色晶體狀之標題產物：TLC(曱苯-THF 1:1)
Rf=0.66 ; HPLC RtA=2.25 min ; ESIMS [M+NH3+H]+=508。 b) (3aR，7S，7aS)-7-(4-胺基-3-氣-苯甲基）_3_(3·第三丁基苯甲 基）-5,5-二側氧基-六氫-1氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 在45°(：及15&1>下將（3 311*，7 8*，738*)-3-(3-第三丁基-苯甲 基）-7-(3-氟-4-硝基-苯甲基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜_ 5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮（4.0 g，8.1 mmol)於 THF (150 mL)中之溶液經10% Pd/C (300 mg)氫化。16小時後，將晶 體經矽藻土濾除且將濾液蒸發。將殘餘物自THF-己烷中再 結晶產生呈米色晶體狀之標題化合物：TLC(曱苯-THF 1:1)
Rf=0.51 ; HPLC RtA=1.94 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=478。 c) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3-氟-S-碘-苯甲基）-3-(3-第 三丁基-苯甲基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 在25°C下在氬氣下向（3aR，7S，7aS)-7-(4-胺基-3-氟-苯曱 基）-3-(3-第三丁基-苯甲基）-5,5-二側氧基-六氫-1氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮（3.0 g，6.5 mmol)於 CH2C12- 133945.doc -87- 200916097
MeOH 3:1 (180 mL)中之懸浮液中添加Cac〇3 (1,96 g，19.4 mmol)及二氯碘化苯甲基三甲基銨（3 47，947 min〇i)。將反 應混合物在回流下加熱16小時，以Ch2C12稀釋且以冰-水、冷硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾 且蒸發。將殘餘物藉由矽膠急驟層析法（己烷_CH2Cl2_ EtOAc 5.2.2至0:2:2)純化且自EtOAc-tBuOMe-己炫（中結晶 產生呈淺黃色晶體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1)
Rf=0.39 ; HPLC RtA=2.31 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=604。 d) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3-氟-5-三氟丙 _1-炔基苯 甲基）-3-(3-第三丁基_苯甲基）_5,5_二側氧基_六氩氧雜_ 5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2·酮 在氬氣下在-78°C下向3,3,3-三氟丙炔（0.495 g，5.0 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加nBuLi於己烷中 之 1，6 Μ溶液（3.2 mL，5.0 mmol)。在-78°C 下攪拌0.5 小時 後，添加ZnCl2於Et20中之1 Μ溶液（15 mL·，15 mmol)且將 反應混合物經2小時之時期溫至2yc。向反應混合物中添 加（；^11*，78*，7&8*)-7-(4-胺基-3-氟-5-碘_苯曱基）-3-(3-第三 丁基-苯甲基）-5,5-二側氧基·六—氫-1-氧雜_5λ*6*_硫雜_3_ 氮雜-節-2-酮（〇.77 g，i25 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0.073 g， 〇·〇6 mmol)。在60°c下攪拌18小時後，將反應混合物傾倒 至冰-水中且以EtOAc萃取。將組合之有機層以！〇% k2C〇3 水溶液及鹽水洗滌’經MgSCU乾燥，過濾且蒸發。將殘餘 物藉由製備型 HPLC (Sun Five c18 OBD 5 μηι，100x30，水 中5-100% ACN+〇1% TFA梯度，25分鐘）純化，以K2C〇3溶 133945.doc -88 · 200916097 液驗化且以EtOAc再萃取後產生呈米色固體狀之標題化合 物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇_5l ; hPlC RtA=2.46 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=570。 e) (38只*，78*，73 8*)-7-[4-胺基_3-氟-5-(3,3,3-三氟_丙基）· 苯甲基]-3-(3-第二丁基-苯甲基）_5,5_二側氧基_六氫^•氧 雜- 5λ* 6*-硫雜-3-氛雜-節，2 -嗣 在25(3下在16&1>氫氣下將（33尺*，78*，738*)-7-(4-胺基-3-氟-5-三氟丙-1-炔基-苯曱基）-3-(3 -第三丁基-苯甲基）_5,5_ 二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3 -氣雜-節-2- _ (0.12 g ’ 0.21 mmol)於]VleOH-THF 2:1 (9 mL)中之溶液經 1 〇%
Pd/C (40 mg)氫化歷時2小時。將催化劑經矽藻土濾除且將 濾液蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC (Sun Five C18 OBD 5 ，l〇〇x30，水中 5·ι〇〇% ACN+0.1% TFA梯度，25 分 鐘）純化，以Κζ(：〇3溶液鹼化且以EtOAc再萃取後產生呈米 色發泡體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1)
Rf=0.54 ; HPLC RtA=2.38 min ; ESIMS [M+H+NH3]+=574。 f) (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基-3-氟-5-(3,3,3-三氟-丙基）_笨 甲基1-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基二側氧基-六氫_ 1λ*6*-硫代旅喃-4-醇二鹽酸鹽 向（3&尺*，78*，7&8*)-7-[4-胺基-3-氟-5-(3,3,3-三氟-丙基）_ 苯曱基]-3-(3-第三丁基-苯甲基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧 雜- 5λ*6*-硫雜-3 -氮雜 _茚_2·酮（0.068 g，0.12 mmol)於無水 THF (4 mL)中之溶液中添加K〇Si(CH3)3 (0.068 g，〇.48 mmol)且將反應混合物在60°c下加熱2小時。將反應混合物 133945.doc -89- 200916097 添加至冷1〇% κκ〇3水溶液中且以Et〇Ac萃取。將組合之 有機層以10% K2C〇3水溶液及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥、 過遽且蒸發。將殘餘物以於Et2〇中之！ N HC1轉化為二鹽 酸鹽且將沈殿之鹽在減塵下乾燥產生呈淺黃色固體狀之標 題化合物：TLC (CH2Cl2-Me〇H 19:1) Rf=0.50 ; HPLC RtA=1.86 min ; ESIMS [M+H]+=531。 實例24 · (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-環丙基甲基-5_氟_ 苯甲基）-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）44二側氧基_六氩_ 1 硫代痕喃-4-醇三氟乙酸鹽 a) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(3-稀丙基-4·胺基-5-氟-苯甲基）-3_ (3-第三丁基-苯甲基）_5,5_二側氧基_六氩4氧雜_5λ*6*硫 雜-3 -氣雜-茚-2 -網 向（3&11*，7 8*，738*)-7-(4-胺基-3-氟-5-硬-苯甲基）-3-(3-第 三丁基-苯曱基）-5,5-二側氧基-六氫-ΐ_氧雜_5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮（實例 23c)(0.300 g，0.435 mmol)於 DME-水 10:1 (22 mL)中之脫氣溶液中添加單水合磷酸三鉀（〇.185 ί v g ’ 0.870 mmol)、烯丙基 _ 酸頻哪醇（pinac〇l)酯（0.205 ml，1.09 mmol)、Pd2(dba)3 (0.023 g，0.022 mmol)及 Ph5FcP(tBu)2(CTC-Q-PHOS)(0.033 g，0.043 mmol)。反應 混合物在80°C攪拌隔夜。添加Na2C03飽和溶液後，反應混 合物以EtOAe萃取，萃取物以鹽水洗，經Na2S04乾燥，過濾 且濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 1:0至7:3) 純化，產生呈橙色固體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.51 ; HPLC RtD=5.55 min ; ESIMS [M+H]+=501° 133945.doc -90- 200916097 »>)(38*，48*，511*)-3-(3-稀丙基-4-胺基-5-氟-苯甲基）_5-(3- 第三丁基-苯甲基胺基）-M-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌 喃-4-醇 向（3aR*，7S*，7aS*)-7-(3-稀丙基-4-胺基-5-氟·苯曱基）-3-(3-第二丁基-笨甲基）5,5-二側氧基-六氫-l_氧雜_5入*6*-疏 雜-3-氮雜-ip-2-_(〇.i51 g，0.302 mmol)於 THF (3 mL)中 之溶液中添加三甲基矽烷醇化鉀（0,086g，〇 6〇3 mm〇1)。 反應混合物在80°C攪拌2小時，接著濃縮，且藉由矽膠急 驟層析法（己烷-EtOAc 1:0至1:1)純化，產生呈粉紅色發泡 體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇.2〇 ; HPLC RtD=3.97 min ; ESIMS [M+H]+=475。 c) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-環丙基甲基-5-氟·苯甲基）-5-(3-第二丁基-苯甲基胺基）_1，1_二側氧基_六氫_1人*6*_硫 代哌喃-4-醇三氟乙酸鹽 在〇°C向（3S*，4S*，5R*)-3-(3-烯丙基-4-胺基-5-氟-苯曱 基）-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_ι，ι_二側氧基_六氫_1λ*6*_ 硫代0底0南·4-醇（〇. 1 g，0.211 mmol)及乙醢基丙酮酸把 (11)(0.128 mg，0.421 mmol)於 Et20 (5 mL)中之溶液中添加 重氮甲烧於乙醚中之溶液，該溶液係在〇。〇以40% KOH水 溶液、丑卜0及^亞硝基-；^-曱基-脲（0.130§，1.26 111111〇丨）製 備。在0°C攪拌2天且第二次添加重氮甲烷溶液後，將反應 混合物過濾’且將濾液蒸發。標題化合物藉由製備型 HPLC (Sun Five C18 OBD 5 μιη，100x30，5-100% ACN於 水中+0.1% TFA梯度，25 min)純化，獲得無色固體：TLC(己 133945.doc • 91- 200916097 烧-EtOAc 1:1) Rf=0.27 ; HPLC RtD=4.06 min ; ESIMS [M+H]+=489。 實例 25 ·· (38*，48*，5只*)-3-【4-胺基-3-氟-5-(3-甲基-丁 基）-苯甲基】-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基•二側氧基_六 氩-1λ*6*-硫代哌喃_4_醇三氟乙酸鹽 a) (3aR*，7S*，7aS*)-7-[4-胺基-3-氟-5·(3-甲基丁 -1-炔 基）-苯甲基】-3-(3-第三丁基·苯甲基）-5,5-二侧氧基·六氩-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮 向（3&11*，78*，7牡8*)-7-(4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲基）-3-(3-第 三丁基-苯甲基）_5,5-二側氧基-六氫-1·氧雜_5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮（實例 23c)(0.2 g，0.341 mmol)於無水 THF (5 mL)中之溶液中添加NEt3 (5 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 (0.024 g， 0.034 mmol)。攪拌5分鐘後，添加 cui (0.013 g , 0.068 mmol)及3-甲基丁炔（0.046 g，0.682 mmol)。將深色混合物 在25°C下攪拌1小時，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠急 驟層析法（環己烷-EtOAc 1:0至1:1)純化產生標題化合物： HPLC Rtc = 6.13 min ; ESIMS [Μ-ΗΓ=525。 b) (3S*，4S*，5R*)-3-[4-胺基 _3·氟-5-(3-甲基-丁 -1-炔基） 苯甲基卜5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-11二側氧基_六氩_ 1λ*6*-硫代旅喃_4·醇 向（3aR*，7S*，7aS*)-7-[4-胺基-3-氟-5-(3-甲基-丁 -1-炔 基）-苯甲基]-3-(3-第三丁基-苯曱基）-5,5_二側氧基-六氫-i-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-茚-2-酮（0.115 g’ 0.218 mmol)於 無水THF (1〇 mL)中之溶液中添加K〇Si(CH3)3 (0.157 g， I33945.doc Q0 200916097 1.09 mmol)且將反應混合物在8(rc下加熱〇 5小時。將反應 混合物以EhO中之i N HC1水溶液酸化直至pH值約為4且在 減壓下蒸發。將殘餘物以Et〇Ac萃取。將組合之有機層以 NaHC〇3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且 蒸發。將殘餘物在減壓下乾燥產生呈淺黃色固體狀之標題 化合物：HPLC Rtc=4.86 min ; ESIMS [Μ+Η]+=501，[Μ-Η]·= 499 ° c) (3S*，4S*，5R*)-3-丨4-胺基-3_ 氟 _5-(3-甲基-丁基）-苯甲 ( 基]-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*- 硫代旅鳴-4-醇三氟乙睃里 在〇-5°〇下經15分鐘之時期向（3 8*，48*，511*)-3-[4-胺基-3-氟-5-(3-甲基-丁-1-炔基）_苯甲基]_5_(3_第三丁基-苯曱基胺 基二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代派喃-4-醇（0.05 g，0.1 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中以小份添加NiCl2-6H20 (0.024 g，0.1 mmol)及 NaBH4 (0.015 g，0.399 mmol)。在 〇-5°C下攪拌20分鐘後，藉由添加h2〇 (0.5 mL)中止反應。 ( 將反應混合物經矽藻土栓過濾且蒸發。將殘餘物溶解於 EtOAc中且以Na2C03飽和溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥 且蒸發。藉由製備型HPLC純化後獲得呈無色發泡體狀之 標題化合物：HPLC Rte=4.53 min; ESIMS [M+H]+=505, [M-II] =503 - 實例26 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基_3-環丙基-5-氟-苯甲 基）-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基-二側氧基-六氫_ΐλ*6*-硫代哌喃-4-酵三氟乙酸鹽 133945.doc -93- 200916097 a) (3aR*，7S*，7aS*)-7-(4胺基-3-環丙基-5-氟-苯甲基 (3-第三丁基-苯甲基）_5,5_二側氧基-六氫氧雜_5}^6*_硫 雜-3-氮雜-節嗣 向（；^11*，78*，735*)-7-(4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲基）-3-(3-第 三丁基_苯甲基）-5,5-二側氧基-六氫-1-氧雜-5λ*6*-硫雜-3-氮雜-知-2-酮（實例 23c)(0.08 g，0.136 mmol)於曱苯-水 20:1 (1.6 mL)中之溶液中添加環丙基_酸（0.019 g，〇.2〇5 mmol)、單水合構酸三卸（ou〇 g，0.477 mmol)及二氣_雙_ (三苯膦）鈀（0.005 g，0.007 mm〇l)。在l〇5〇C下攪拌3小時 後，將反應混合物以水中止反應，以EtOAc萃取，以鹽水 洗滌，經NazSC^乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠急 驟層析法（己烷-EtOAc 1:0至1:1)純化產生標題化合物： HPLC RtD=5.42 min ; ESIMS [M+NH4]+=518。 b) (3S*，4S%5R*)-3-(4-胺基-3-環丙基-5-氟-苯甲基 第三丁基-苯甲基胺基卜:^^二側氧基·六氩_1λ*6*_硫代哌 味-4-醇三氟乙酸盥 向（3aR*，7S*，7aS*)-7-(4-胺基-3-環丙基-5-氟·苯甲基）_3_ (3 -第二丁基-苯甲基）-5,5-二側氧基-六氫_ι·氧雜_5?^69|!_硫 雜-3-氮雜-茚-2-酮於THF (1 mL)中之溶液中添加三甲基矽 醇化鉀（0.035 g，0,244 mmol)，且將反應混合物在8(rc下 攪拌2小時且接著蒸發。將殘餘物以NaHC〇3飽和水溶液中 止《將混合物以EtOAc萃取，將組合之有機層以鹽水洗 滌，經NaJCU乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (Sun Five C18 OBD 5 ㈣，1〇〇χ3〇，水中 5 ι〇〇% 133945.doc -94- 200916097
ACN+0.1% TFA梯度，25 min)純化產生無色固體：hPLC
RtD=3.76 min ; ESIMS [M+H]+=475。 實例26a-26d : 表4中所列之化合物可藉由實例26中所用 程序類似之程序製備。 表4 實例 下式之化合物： HPLC Rt [min] ESIMS l V° 方法 其中R為 ’ 26a (Λΐ 4.362 [M+H]+= ν C 511 26b 4γΝΗ 8.68 B [M+H]+= 501 26c Γ〇Ί 1.66 [M+H]+= A 520 .......Ί........ 26d 1 .......-I........ 3.707 [M+H]+= C 507
實例27 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-氟-5-甲氧基甲基- 苯甲基）-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-ΐ，ι·二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃_4_醇三氟乙酸鹽 a) 4-胺基_3-氟_5_乙烯基_苯甲酸甲酯 在氬氣下向4-胺基-3-溴-5-氟-苯曱酸曱酯（實例l5a)(15 g，60.5 mmol)、Cs2C03 (59.1 g，181 mmol)及乙稀基三氟 133945.doc -95- 200916097 石朋酸卸（12.8 g，90.7 mmol)於 THF-H20 9:1 (605 mL)中之 溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.848 g，1.21 mmol)，且將反應 混合物在回流下加熱1天。將反應混合物以水（3 0 mL)稀釋 且以EtOAc萃取，將組合之有機層以水及鹽水洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且蒸發。矽膠急驟層析法（環己烷至環 己烷-EtOAc 4·· 1)後獲得呈白色固體狀之標題化合物： HPLC Rtc = 3.98 min ； ESIMS [M+H]+= 196，194。 JH-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.7 C (q, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。 b) 4-胺基-3-氟-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯 將4-胺基- 3-^-5 -乙稀基-苯甲酸甲醋（1.5 g，10.2 mm ο 1) 之溶液在_78°C下在EtOAc (30 mL)中臭氧化歷時30分鐘且 接著添加NaBH4 (0.775 g，20.5 mmol)。將反應混合物在 25°C下攪拌1小時。將反應混合物以冰/1 N HC1水溶液中止 反應，以EtOAc萃取，以水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥， ^ 過濾、且濃縮。石夕膠急驟層析法（環己烧-EtOAc 1:0至1:1)後 獲得呈橙色發泡體狀之標題化合物：HPLC Rte=2.28 min ; ESIMS [M+H]+=200, [M-H]'=198 = c) 胺基-3-淡甲基-5-氟-苯曱酸甲醋 在25C下將4-胺基-3-氟-5-經基甲基-苯甲酸甲_ (0.450 g ’ 2.26 mmol)、CBr4 (1.12 g，3.39 mmol)及 PPh3 (0,889 g’ 3.39 mmol)之溶液懸浮於THF (20 mL)中且在25°C下授 拌1小時。將反應混合物直接以原樣用於後續步驟中。 133945.doc -96- 200916097 d) 4-胺基-3_氟-5-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯 向先前混合物中添加MeOH直至沈澱物消失且將反應混 合物回流30分鐘。移除溶劑後，在矽膠急驟層析法（環己 烧-EtOAc 1:0至4:1)後獲得呈黃色固體狀之標題化合物： HPLC Rtc=4.89 min ； ESIMS [M+H] + = 214, [M-H]'=212 ° e) 3_氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯 在 〇〇C 下向 50% H2〇2 (0.67 mL，10.9 mmol)於 CH2C12 中 之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（1.77 mL，12.8 mmol)。將 溶液溫至25°C且緩慢添加溶解於CH2C12(5 mL)中之4-胺基- 3- 氟-5-甲氧基曱基-苯甲酸曱酯（0.35 g，1.64 mmol)。將反 應混合物在45。(：下回流1小時，且在〇°C下以Na2S03飽和水 溶液中止反應。將有機層以EtOAc萃取，以水及鹽水洗 滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。矽膠急驟層析法（己烷_ EtOAe 1:0至1:1)後獲得標題化合物，產生呈黃色固體狀之 所要化合物：HPLC Rtc=4.59 min ; ESIMS [M+H]+=260。 f) (3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯基）-甲醇 以與針對實例15f)所述類似之方式自3-氟-5-曱氧基曱基- 4- 硝基-苯曱酸甲酯（實例3〇e)製備標題化合物：HPLC Rtc=3.13 min ; ESIMS [M+NH4]+=233。 g) 5-溴曱基^―氟-、甲氧基甲基_2_硝基_苯 在 0°C 下向 PBr3 (0.3 28 mL ’ 3.49 mmol)於 Et20 (5 mL)中 之溶液中逐滴添加溶解於EtzO (2 mL)中之（3-氟-5-甲氧基 甲基-4-硝基-笨基）_曱醇（0.30 g ’ 1 39 。將反應物在 25C下攪拌隔夜’冷卻至〇。〇 ’且以Me〇H中止反應。1〇分 133945.doc -97- 200916097 鐘攪拌後，將反應混合物以NaHC〇3飽和水溶液（1〇〇 mL) 稀釋且以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過遽 且濃縮。矽膠急驟層析法（己烷-EtOAc 1:0至4:1)後獲得呈 黃色糖漿狀之標題化合物。HPLC Rte=4,91 min。 h) 5-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-氟-5-甲氧基甲基-4<_硝基· 苯甲基）-4-側氧基-四氩-硫代哌喃-3-甲酸烯丙酯 以與針對實例lc)所述類似之方式自5-溴甲基-i_氣_3_甲 氧基甲基-2-硝基-苯及5 -第三丁氧基幾基胺基-4-側氧基-四 氫-硫代哌喃-3-甲酸烯丙酯（實例1 b)製備標題化合物： HPLC Rtc=5.91 min ; ESIMS [M+H] + = 529。 i) 【(3R，5s)-5-(3-氟-5-甲氧基甲基-4-碑基-苯甲基）_4_側 氧基-四氫-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 以與針對實例Id)所述類似之方式自5-第三丁氧基幾基 胺基-3-(3 -氟-5-甲氧基曱基_4_硝基-苯曱基）·4_側氧基-四 氫-硫代旅喃-3-甲酸烯丙酯製備標題化合物：hPLc
Rtc=5.65 min ; ESIMS [M+NH4]+=445, [M-H]+=426。 j) [(3R*，4R*，5S*)-5-(3-氟-5-甲氧基甲基_4_硝基_苯甲 基）-4_羥基-四氫-硫代哌喃_3_基卜胺基甲 羥基-四氩-硫代哌喃_3_基卜胺基甲酸第三丁酯
以與針對實例！ e)所述類似之方式自[(H)冬（3_氣I 曱氧基甲基-“肖基-苯甲基側氧基-四氫-硫代哌喊-3- 基]胺基甲酸弟二丁 I旨製借押日百儿人仏 «日表保知喊化合物：HPLC Rtc=5.01 min ; ESIMS [M+H-Boc]+=330。 133945.doc -98- 200916097 k) 【(3RS4S*，5S*)-5-(3-氟-S-曱氧基甲基_4_硝基苯甲 基）-4-羥基-1，1-二側氧基·六氩_u*6*_硫代哌味_3基】胺基 甲酸第三丁酯
以與針對實例If)所述類似之方式自[(3R，5S)_5_(3_氟_5_ 甲氧基甲基-4-硝基-苯甲基）-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3_ 基]-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物·· HPLC min ; ESIMS [M+NH4] + = 480。 l) (3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-5-甲氧基甲基 _4_硝基_ 苯甲基）-1,1-二側氧基-六氫硫代哌喃-4-酵 向[(3RMS*，5S*)-5-(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯甲 基）-4-海·基-1,1-二側氧基-六氫-ΐλ*6*-硫代旅喃-3-基]-胺基 甲酸第二丁 S 旨（0.20 g，0.432 mmol)於 CH2C12 (20 mL)中之 溶液中添加於二噁烷中之4 N HC1 (3.24 mL，13.0 mmol)。 將浴液在25 C下攪拌1小時且蒸發。以1 N NaOH水溶液驗 化後’將標題化合物以EtOAc萃取。將經組合之有機層以 水及鹽水洗滌’經由Na2S04乾燥，過濾且濃縮。HPLC Rtc=2.57 min ; ESIMS [M+H]+=363。 m) (3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-5-(3-氟-5- 甲氧基甲基-4-確基-苯甲基）-ΐ，ι_二側氧基-六氣_ιχ*6*-硫 代哌喃-4-醇 向（3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基_ 苯曱基）-1，1 -二側氧基-六氫-1 λ*6*-硫代旅喃-4-醇（0· 14 g， 0.386 mmol)於 MeOH-CH2Cl2 1:1 (20 mL)中之溶液中添加 NaO Ac (0.095 g，1.16 mmol)。5分鐘後，添力口 3 -第三丁基- 133945.doc •99· 200916097 苯甲醛（0.188 g，1.16 mmol)且將反應混合物在25°C下攪拌 16小時。添加 NaBH3CN (0.049 g，0.773 mmol)且繼續攪拌 1小時。將反應混合物過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法 (環己烷-EtOAc 1:0至1:1)純化後獲得呈白色發泡體狀之標 題化合物：HPLC Rte=4.29 min ; ESIMS [M+H]+=509。 n) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-氟·5-甲氡基甲基-苯甲基）-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基二側氧基六氫-1λ*6*-硫 代哌喃-4-醇三氟乙睃鹽 在〇-5°C下經I5分鐘之時期向（311*，45*，58*)-3-(3-第三丁 基-苯甲基胺基）-5_(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯曱基）-1，1-二側氧基-六氫_U*6*-硫代哌喃-4-醇（0.16 g，0.315 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中以小份添加NiCl2-6H20 (0.075 g，0.315 mmol)及 NaBH4 (0.048 g，1.26 mmol)。在 〇-5°C下攪拌20分鐘後，藉由添加h20 (0.5 mL)中止反應。 將反應混合物經矽藻土栓過濾且蒸發。將殘餘物溶解於 EtOAc中且以NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸 發。藉由製備型HPLC純化後獲得呈白色發泡體狀之標題 化合物：HPLC Rtc=3_65 min ; ESIMS [M+H]十=479, [M-H]· =477。 實例27a-27b :表5中所列之化合物可藉由實例27中所用 程序類似之程序製備。 133945.doc •100- 200916097 表5 實例 化合物· > 仗中R為 HPLC Rt [min] 方法 ESIMS 27a A .......Ί........ 3.93 [M+H]+=" C 492 27b ------ 4.15 [M+H]+= .......4........ C 507 實例28 : (3S*,4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-乙氧基-S-氟-苯甲 基）-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_1，卜二側氧基-六氩 硫代哌喃-4-醇二鹽酸鹽 a) 3,5-二氟-4-頌基-苯甲酸甲酯 在-10至-20°C下經0.5小時將亞硫醯氯（1.0 mol，134 mL) 添加至MeOH (400 mL)中。向此溶液中添加3,5-二氟-4-硝 基-苯甲腈（33.5 g，180 mmol)且將反應混合物溫至25°C且 在25°C下攪拌隔夜。隨後，使溫度經2小時緩慢升至 5 0°C，且將析出氣體捕獲於氣體洗滌器中。最終，將反應 混合物在回流下加熱2小時且最終加熱至回流。將冷卻之 反應混合物過濾且濃縮。將粗產物溶解於EtOAc中且以冷 NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經MsS04乾燥，過濾且濃縮。 將殘餘物自EtOAc-己烷中結晶產生呈橙色固體狀之標題化 合物：TLC(己烷-EtOAc 3··1) Rf=〇38 ; hPLC RtA=1.74 133945.doc -101 - 200916097 min ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.76 (d, 2H), 3.98 (s, 3H)。 b) (3,5-二氟-4-硝基-苯基）-甲醇 在0-5°C下在氬氣下在1.5小時内向3,5-二氟-4-硝基-苯曱 酸曱酯（10.95 g’ 50 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添 加於己烧中之1 M DIB AL溶液（1 65 mL，1 65 mmol)。將反 應昆合物在0-5 °C下授拌2.5小時，隨後在冰冷卻下添加至 200 mL 1 Μ冷酒石酸钟水溶液中。將反應混合物在25°C下 攪拌0.5小時後，將水相以EtOAc萃取。將組合之有機萃取 物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發提供呈黃色固 體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1.1) Rf=〇.35 ; HPLC RtA=1.31 min ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.12 (d，2H)，4.77 (s, 2H)。 c) 5-溴甲基-1，3-二氟-2-硝基-苯 在氬氣下在 〇°C 下向 PBr3 (7.04 mL，73 mmol)於 Et2〇 (200 mL)中之溶液中添加（3,5-二氟-4-硝基-苯基）-甲醇（9.3 g，48.7 mmol)於Et20 (200 mL)中之溶液。將反應混合物 溫至25°C且在25°C下攪拌24小時。在0°C下添加MeOH (5 mL)後，將反應混合物傾倒至冷NaHC03溶液上且將產物以 EtOAc萃取。將組合之有機萃取物以NaHC03溶液及鹽水洗 滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮，在經矽膠栓（使用己烷-EtOAc 3 :1)過濾後提供呈黃色固體狀之標題化合物： TLC(己烷，0八〇3:1)11【=〇.40;1^1^1^=2_01111111;111-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.14 (d，2H)，4,40 (s，2H)。 133945.doc -102- 200916097 d) 5-第三丁氧基羰基胺基-3_(3,5-二氟硝基-苯甲基）-4_ 側氧基-四氮-疏代旅味甲酸稀丙酿 向5-演甲基-1，3-二氟_2_石肖基-苯（11.88 g，46 mmol)於兩 酮（400 mL)中之溶液中添加5-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧 基-四氫-硫代哌喃-3-甲酸烯丙酯（實例lb)( 14.02 g，44 mmol)及粉狀K2C03 (18.4 g，132 mmol)。將反應混合物在 25-3 0°C下攪拌2.5小時’過濾且蒸發。將殘餘油狀物溶解 於EtOAc中，以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，以木炭脫色， 過濾、且蒸發提供呈授色油狀之標題化合物，其適用於後續 步驟：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.25 ； HPLC RtA=2.36 min ; ESIMS [M+NH3+H]+=504。 e) [(3R*，5S*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）_4_側氧基.四 氫-硫代哌喃-3-基]-胺基甲睃第三丁輯 在I氣下向5-第三丁氧基幾基胺基-3-(3,5-二敗-4-硝基_ 苯曱基）-4-側氧基-四氫-硫代η底喃-3 -甲酸稀丙g旨（30.4 g , 62.4 mmol)於THF (300 mL)中之脫氣溶液中添加5,5_二甲 基-環己炫>-1，3-二酮（11.6 g，81.2 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0.76 g，0.62 mmol)且將反應混合物在25°C下攪拌3小時。將反 應混合物傾倒入NaHsPO4溶液中，濃縮且以Et〇Ac萃取。 將組合之有機萃取物以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過遽且 蒸發。將含有（3R*,5S*)-非對映異構體之結晶產物濾除且 乾燥。將含有大量（3S*，5S*)-非對映異構體之母液溶解於 THF中且在25 C下歷時16小時以催化量之dbu平衡為 (3R*，5S*)-非對映異構體。移除thf後，將（3R*，5S*)-非對 133945.doc -103· 200916097 映異構體自Et20-己烷中結晶後提供更多呈白色晶體狀之 標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.23 ; HPLC RtA=2.23 min ； ESIMS [M+NH3+H]+=420 ； ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.96 (d, 2H), 5.65 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.6-2.75 (m，3H), 1·44 (s, 9H)。 、 f) [(311*，48*，58*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-四 氩-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下在低於-70°C下經2小時之時期向LiAlH4 (2.137g，53.5 mmol)於無水THF (200 mL)中之懸浮液中添 加[(3R*，5S*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯曱基）-4-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（19,56 g，48.6 mmol)於 無水THF (3 00 mL)中之溶液。在-78°C下攪拌5小時後，在 〇°C下將反應物以4.2 mL H20、4.2 mL 4 N NaOH中止反應 且在攪拌30分鐘後再添加12.6 mL H20。添加MgS04後， 將反應混合物經矽藻土過濾，且將無色濾液蒸發。自THF-EtOAc-二異丙基醚中結晶兩次後獲得呈純非對映異構體形 式之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=〇.38 ; HPLC RtA=2.05 min ; ESIMS [M+H-異 丁烯]+=349 ; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 6.92 (d, 2H), 5.55 (d5 1H), 4.34 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.36 (s，9H)。 133945.doc -104- 200916097 二側氧基-六氫_1λ* 6*-硫代旅味_3-基】-胺基甲酸第三丁輯 向[(3尺*，48*，58*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-笨甲基）_4_羥基_ 四氫-硫代派喃-3 -基]-胺基甲酸第三丁酯（2.05 g，4.9 mmol)於THF-水1:1 (60 mL)中之溶液中添加過硫酸氫钟 (6.52 g，1〇·3 mmol)。將反應混合物在40°C下攪拌2小時 後，添加NaOAc (2 g)及焦亞硫酸鈉（2 g)。將反應混合物 攪拌0·5小時後，以飽和K2C03-溶液鹼化且將產物以EtOAc 萃取。將組合之有機萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥， 《 過濾且濃縮，在自THF-己烧中結晶後提供呈黃色晶體狀之 標題化合物：TLC(己烧-THF 1:1) Rf=〇.23 ; HPLC RtA=1.76 min ； ESIMS [M+NH3+H]+=454 ； •H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.38 (s，9H)。 h) (311*，48*，58*)-3-胺基-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）_ 1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇盥酸盥 / 、 向[(3尺*，48*，58*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯曱基）-4-羥基- 1,1-二側氧基-六氫·1λ*6*-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁 酯（0.873 g ’ 2 mmol)中添加於二噁烷中之4 N HC1 (5 mL) 且將反應混合物在40°C下攪拌3小時。蒸發後，將殘餘物 以EkO攪拌，過濾且乾燥提供呈米色固體狀之標題化合 物·· TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=0,13 ; HPLC RtA=1.22 min ； ESIMS [M+H]+=337 ； 'H-NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 8.34 (s, 3H)，7.37 (d, 2H), 6_14 (d，1H)， 133945.doc -105- 200916097 3.3-3.5 (m, 4H), 3.31 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H)，2.26 (m，1H)。 i) (3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_5_(3，s_二氟_ 4-确基-苯甲基）_；!，〗_二側氧基_六氫_1λ*6*_硫代哌喃_4醇 以與針對實例lh)所述類似之方式自（3R*，4S*，5S*)-3-胺 基- 5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-ΐ，ι_二側氧基-六氫_1λ*6*· 硫代旅°南-4-醇鹽酸鹽製備標題化合物產生呈白色固體狀之 標題化合物：TLC (EtOAc) Rf=0,27 ; HPLC RtA=1.90 min ； ESIMS [M+H] +=483 ； 'H-NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 7.41 (m, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d5 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.72 (dd，1H), 2.31(m, 1H), 1.34 (s, 9H)。 j) (3R*，4S*，5S*)-3-(3-第三丁基·苯甲基胺基）-5-(3-乙氧 基-5-氟-4-硝基-苯甲基）_ι，ι_二側氧基-六氩w-硫代旅 碎-4-醇 向（311*，48*，58*)-3-(3-第三丁基-苯曱基胺基）-5-(3,5-二 氟-4-硝基-苯曱基）-1，1_二側氧基·六氫_ΐλ*6*-硫代哌喃-4-醇（0.30 g，0.61 mmol)於THF (3 mL)中之懸浮液中添加 EtOH (1.5 mL)及粉狀 KOH (0.038 g，0.65 mmol)且將所得 反應混合物在90°C下在微波中加熱20分鐘。將溶劑在減壓 下移除且獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，其適用於後 續步驟：TLC (EtOAc) Rf=0.18 ; HPLC RtA=1.98 min ; ESIMS [M+H] + = 509 ； !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.3 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.90 (dd5 133945.doc 200916097 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.6-3.2 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 1·41 (t，3H), 1.29 (s，9H)。 k) (3S*，4S*，5R*)-3-(4·胺基-3-乙氧基-5-氟-苯甲基）_S_(3_ 第二丁基-苯甲基胺基-二側氣基-六氣-硫代派 喃-4-醇二鹽酸鹽 以與針對實例1丨）所述類似之方式自（3尺*，48*，58*)-3-(3-第二丁基-苯曱基胺基）-5-(3 -乙氧基-5-氟-4-硝基-笨曱基）_ 1，1 -二侧氧基-六氫-1 χ*6* -硫代略喃-4-醇製備標題化合 1 物’在自ACN-MeOH_Et2〇中結晶後產生呈白色鹽酸鹽形 式之標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=〇.31 ; HPLC RtA=1.56 min； ESIMS [M+H]+=479 ； *H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.39 (d, 1H)，7.36 (t，1H)，6.59 (m，2H)，4_23 (m，2H)，4.05 (m, 2H)， 3.87 (dm, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.03 (dd5 1H), 2.79 (dm，1H)，2.40 ⑽，1H), 2.03 (m，1H)’ 1.33 (t，3H)’ 1.28 (s，9H)。 t 實例 2 8 a - 2 8 k · 表 6 由 6。n，/t_ /v *i/_ —r # 衣笮所列之化合物可藉由與實例28中所 用程序類似之程序製備。 表6
133945.doc -107- 200916097 28b OCH2CH2CH7CH. A 1.83 -----*- 507 28c och(ch3)2 A 1 1.67 _493 28d och2ch2ch,f A 1.62 511 28e Π och2ch2f A ~~Γ64~~ ___ 497 28f och2ch2cf^ A 1.81 ] ______547 28g ......J A 1.71 505 28h A 1.60 ------- 507 28i 。乃 …\…一 A 1.77 519 28j 。乃 ……!… A 1.61 ------- 521 28k —ί A 1.80 ---—--- 541 ---- 實例29 : (3S，4S，SR)-3-【4-胺基-3-氟-5-(2,2,2_ 三氟 _匕氧 基）-苯甲基】-5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）·1，1-二側氧基_六 氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇二鹽酸鹽 a) [(3厌，48,58)-5-(3,5-二氣-4-确基-苯甲基）-4-經基_四氫_ 硫代哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 將外消旋物[(3!^，48*，5 8*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯曱基）_ 4-羥基-四氫-硫代哌喃_3-基]-胺基甲酸第三丁酯（實例28f)) 藉由製備型HPLC經Chiralpak AD-I (5x20 cm)使用己烷-AcOEt-iPrOH 80:15:5分離，產生標題化合物（>99% ee)(峰 1)及（3S，4R，5R)-非對映異構體（>98% ee)，其呈淺黃色結晶 固體狀。 b) [(3R，4S，5S)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-1，1-二 133945.doc -108- 200916097 側氧基·六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基】-胺基甲酸第三丁酯 以與針對實例28g)所述類似之方式自[(3R,4S，5S)-5-(3,5-二 氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃_3_基]-胺基甲酸第 三丁酯製備標題化合物：TLC(己烷-THF 1:1) Rf=0.29 ; HPLC RtA=1.78 min ； ESIMS [M+NH3+H]+=454 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.32 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.18 (m, 1H)，1.38 (s, 9H)。 c) {(犯，48,58)-5-丨3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 甲基】-4-羥基-1，1-二側氧基_六氫琉代旅喃_3_基卜胺 基甲酸第三丁酯 以與針對實例28j)所述類似之方式自[(3R，4s，5S)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃-3_基]_胺基甲 酸第三丁酯及3,3,3-三氟乙醇製備標題化合物，在自THF-Et2〇-己烧中結晶後產生呈淺黃色晶體狀之標題化合物： TLC(己烧-AcOEt 1:1) Rf=〇.i〇 ; HPLC RtA=2.05 min ; ESIMS [M+NH3 + H]+=534。 d) (3尺，48,58)-3-胺基-5-[3-氟-4-硝基_5-(2,2,2-三氟_乙氧 基）_苯甲基】-1，1-二側氧基-六氫_u*6*·硫代哌鳴_4酵鹽酸鹽 以與針對實例28h)所述類似之方式自{(3r，4S,5S)-5-[3-氟_4_硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯甲基卜4_羥基_〗，！_二側 氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基}•胺基甲酸第三丁酯製備 標題化合物’在蒸發後產生呈淺黃色固體狀之標題化合 物：TLC (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2〇 180:20:2:1) Rf=0,25 ; 133945.doc -109· 200916097 HPLC RtA=1.58 min ; ESIMS [M+H]+=417。 e) (3R，4S，5S)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_S-【3-氟-4-端 基-5-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯甲基】-1，1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃_4_醇 以與針對實例lh)所述類似之方式自（3R，4s,5s)_3_胺基_ 5-[3-氟-4-硝基_5_(2,2,2_三氟·乙氧基）_苯曱基卜丨，^二側氧 基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇鹽酸鹽製備標題化合物，藉 由矽膠急驟層析法（己烷_Et0Ac 1:2至EtOAc)純化後產生呈 淺黃色發泡體狀之標題化合物：TLC (EtOAc) Rf=〇.31 ; HPLC RtA=2.08 min ； ESIMS [M+H]+=563 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.3 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.41 (m, m), 2.6-3.2 (m, 7H), 2.41 (m, 1H), 1.33 (s, 9H) 〇 f) (38,48,511)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲 基】-5-(3-第三丁基·苯甲基胺基•二侧氧基_六氩_1λ*6*_ 硫代旅％-4-醇二鹽酸盥 以與針對實例Π)所述類似之方式自（3尺，43,53)-3-(3-第三 丁基-苯甲基胺基）_5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯曱基l·l，l-二側氧基-六氫_lλ*6*-硫代哌喃-4-醇製備標題 化合物，且以白色固體形式獲得：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=〇.43 ； HPLC RtA=1.87 min ； ESIMS [M+H]+=533 ； 游離鹼之 iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.3 (m，3H)，7.12 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (s, 133945.doc -110- 200916097 1H), 3.89 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.40 (dt, 1H), 2.6-3.2 (m, 7H), 2.32 (m, 1H)，1.35 (s，9H)。 實例30a-30i : 表7中所列之化合物可藉由與實例29中所 用程序類似之程序製備。 表7 太 實例 R HPLC 方法 HPLC Rt [min] ESIMS [M+H]+ 30a ..... A 1.72 505 30b X A 1.78 515 30c fXf ...... A 2.04 601 30d A 1.90 547 30e ..... A 1.92 547 30f A 1.50 534 30g A 1.46 570 30h dF A 1.48 504 133945.doc • 111 - 200916097 30i V A 1.46 501 實例31 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3·乙氧基_5_氟-苯甲 基）-5-(5-第三丁基-2-氟-苯甲基胺基）-1，1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇二鹽酸鹽 a) [(3R*，4S*，5S*)_5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基·苯甲基）-4-羥 基-1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃-3-基卜胺基甲酸第 三丁酯 向[(3R*，4S*，5S*)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-l，l-二側氧基-六氫-lλ*6*-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁 酯（實例 28g)(1.7 g，3.8 mmol)於 THF (15 mL)中之懸浮液 中添加 EtOH (4 mL)及粉狀 KOH (0.229 g，4.0 mmol)且將 所得反應混合物在微波中在90°C下加熱30分鐘，且在95°C 下加熱10分鐘。將溶劑在減壓下移除且獲得呈黃色固體狀 之標題化合物，其適用於後續步驟：TLC (EtOAc) Rf=0.14 ； HPLC RtA=1.91 min ； ESIMS [M+H]+=480 ； 'H- NMR (400 MHz, CDCl3 + 5°/〇 CD3〇D): 6.62 (m, 2H), 4.14 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 2.3-3.4 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (t，3H)。 b) (3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苯甲 基）-1,1-二側氧基-六氩-1λ*6*-硫代哌喃_4_酵鹽睃鹽 以與針對實例lg)所述類似之方式自[(3R*,4S*，5S*)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-1，1-二側氧基-六 氫-1λ*6*-硫代哌喃-3-基]-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合 133945.doc •112- 200916097 物，在自iPrOH中結晶後產生呈淺黃色鹽酸鹽形式之 標題化合物：TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=0.18;HPLCRtA=1.46min;ESIMS[M+H]+=363;】H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.95 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 2.8-3.6 (m, 7H), 2.64 (dd, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.38 (t, 3H) 〇 c) (3R*，4S*，5S*)_3-(5-第三丁基_2·氟苯甲基胺基）-5-(3-乙氣基-5-氣_4-硝基-苯甲基）-ΐ，ι_二側氧基-六氩_1人*6*_硫 ΐ 代旅鳴-4-醇 以與針對實例lh)所述類似之方式自（3尺*，48*，58*)-3-胺 基·5-(3-乙氧基_5_氟-4-硝基-苯甲基）_ι，ι_二側氧基-六氫_ U*6*-硫代哌喃_4_醇鹽酸鹽及5_第三丁基_2_氟_苯曱醛製 備標題化合物’在藉由矽膠急驟層析法（己烷2: J THF)純化後產生呈淺黃色發泡體狀之標題化合物： TLC(甲笨·THF LI) Rf=0.32 ; HPLC RtA=1.99 min ; ESIMS [M+H]+=527。 ( d) (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-乙氧基·5-氟-苯甲基）_5_(5_ 丁基2 -氟-苯甲基胺基）_ι，ι_二側氣基_六氩-^、硫 代旅味-4-醇二里酸鹽 以與針對實例li)所述類似之方式自（3R*，4S*,5S*)-3-(5-第一 j基-2-氟-笨甲基胺基）_5_(3_乙氧基_5_氟續基-苯 曱基）-ι，ι-二側氧基-六氫_1?1*6*_硫代哌喃_4_醇製備標題化 合物’且以白色固體形式獲得：TLC(曱笨_Thf 7 HPLC RtA=1.58 min ; ESIMS [M+H]+=497 ; 133945.doc •113· 200916097 NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.3 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.12 (m, 1H)，1.35 (t，3H), 1.29 (s，9H)。 e) 5-第三丁基-2-氟-苯甲醛 以與 Organic & Biomolecular Chemistry (2007)，5(23), 3：778中針對脫氟衍生物所述類似之方式自2_漠_4_第三丁 基-1-氟-苯起始製備標題化合物且以淺黃色油狀物形式獲 得：TLC(己烧-EtOAc 10:1) Rf=〇 48 ; HPLC RtA=2.1〇 min； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ i〇.35 (s, 1H), 7.86 (dd，1H)，7.63 (m，1H), 7.09 (t，1H)，l 32 (s, 9H)。 實例3la-31。：表8中所列之化合物可藉由與實㈣ 用程序類似之程序製備。 表8
133945.doc 114· 200916097 31c hn八( / A 1.60 533 31d /F ¥ HN飞 / p 、0H A 1.76 603 31e /F HN/Y \/〇H A 1.84 617 31f ....¥： /F HN"X / 〜〇、 C 3.80 563 31g /F HN/T / \^〇H C 3.36 549 31h ox > > HN^p Μ H 1.08 629 31i /F > HN 产丫、j^F A I 1.24 661 31j ......?...... /F ΗΝ"Ύ 〆 p > H 1.07 599 31k fJ /F HN^i / ) xc, Cl H 1.17 667, 669 311 /F T / s \ H 1.09 602 31m pj /F V H 1.19 606 31n ...... HN^Cn V H 1.04 605 133945.doc -115 - 200916097
可使用以下程序合成3-第三丁基-5-氟-笨曱醛（實例 31a)： a) 2-溴-4-第三丁基-6-氟-苯基胺 在25°C下經0.5小時之時期向4-第三丁基-2-氟-苯基胺 (1.037 g，6.2 mmol)於 ACN-水 2:1 (40 mL)中之溶液中以小 份添加 NaBr (0.646 g，6.2 mmol)及過硫酸氫鉀（3.86 g, 6,2 mmol)。將反應混合物在25 °C下擾拌1 ·5小時，隨後將其添 加至Nad2。3溶液的10°/〇溶液中。以NaHC〇3驗化後，將產 物以EtOAc萃取。將組合之有機層以鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析法（CombiFlash, 40 g石夕膠， 己烷-EtOAc 1 0:1至EtOAc)純化後獲得呈微褐色油狀之標
題化合物· TLC(己烧-EtOAc 10:1) Rf=〇.42 ; HPLC
RtA=2.24 min ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.20 (s, 1H), 6.98 (d，1H)，3.96 (s，2H)，1·25 (s，9H)。 b) 1-浅-3 -第三丁基-5-氣-苯 向亞確酸第三丁酯（0.792 g，1.5 mmol)於 dmF (10 mL) 中之溶液中緩慢添加2-溴-4-第三丁基-6_氟-苯基胺（1 23 g ’ 5.0 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液。在6〇〇c下攪 拌4小時後’在25°C下添加三氟化硼乙醚合物（〇.7〇 mL， 5.0 mmol)，且將反應混合物在25它下攪拌〇5小時。將反 應混合物傾倒至冰-水上且以玢2〇萃取。將組合之有機層 133945.doc -116- 200916097 以鹽水洗務，經MgS〇4乾燥’過濾、且蒸發。藉由層析法 (CombiFlash，40 g矽膠，己烷至己烷-EtOAc 1:1)純化後獲 得呈無色油狀之標題化合物：TLC(己烷）Rf=0.51 ; HPLC RtA=2.53 min ； ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.27 (s, 1H), 7.06 (d，1H)，7.01 (d，1H)，1.27 (s, 9H)。 c) 3-第三丁基-5-氟-苯甲醛 在氬氣下在-78°C下向1-溴-3-第三丁基-5-氟-苯（1·04 g， 4·5 mmol)於無水THF中之溶液中添加於己烧中之2·5 Μ nBuLi (1.9 mL，4.7 mmol)且在-78〇C 下攪拌0.5小時後，添 加DMF (0.70 mL ’ 9 mmol)。在-78°C下攪拌1.5小時後，將 反應混合物添加至0.5 N HC1水溶液中且以Et20萃取。將組 合之有機層以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。獲 得呈淺黃色油狀之標題化合物且將其以原樣用於隨後之轉 化：TLC(己烷-EtOAc 10:1) Rf=〇.36 ; HPLC RtA=2.08 min ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)，7.36 (m，1H)，1.25 (s，9H)。 可使用以下程序合成2-羥基-5-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）苯曱醛（實例31b): 向2-甲氧基_5-(2,2,2-三氟-l，i_二甲基_乙基）苯甲醛之混 合物（6.7 g，27.2 mmol)中逐滴添加三溴化硼之i M CH2Cl2 溶液（130 mL，130 mmol) ’保持溫度低於3(rc。將混合物 在室溫下攪拌21小時。以冰水中止反應且以Et0Ac萃取。 將、，且a之有機相以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮將粗產物藉由石夕膠管柱層析法（己烧i)純 133945.doc -117- 200916097 化以提供呈無色油狀之標題化合物：HPLC RtE=7,43 min » ESIMS [M+H]+=231 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)· δ 10.99 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.0 (d, 1H), 1.59 (m，6H), 19F-NMR (400 MHz，CDC13): δ -77.0。 可使用以下程序合成3-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）苯 甲醛（實例31c): a) 2_二氟甲燒項酿氧基-5_(2,2,2-三氟-1，1-二甲基_乙基） 苯甲醛 向2-羥基-5-(2,2,2-三氟-1，1-二曱基-乙基）苯曱醛（7〇7 g，30.4 mmol)及吡啶（4.9 mL，01 mmol)於CH2C12(50 mL) 中之冰冷溶液中逐滴添加三氟曱磺酸酐（7 〇84 mL，45 7 mmol) ’保持溫度低於i〇°c且將混合物在〇〇c下攪拌45分 鐘。將反應混合物以NaHC〇3及冰中止反應且將有機層分 離。將水層以Eh〇萃取且將組合之有機層以水、鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮，藉由矽膠管柱層析法 (己烷-丙酮19:1)純化後產生呈白色固體狀之標題化合物： HPLC RtE=7.75 min ； ESIMS [M+H]+=365 ； ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.63 (m, 6H), ,9F-NMR (400 MHz, CDC13): δ -73,2, -76.6 ° b) 3-(2,2,2-三氟-1,1-二曱基-乙基）苯甲醛 在25 °C下在25分鐘内在10-3.7 bar之氫氣壓下攪拌2-三氟 甲烷磺醯基氧基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基）苯甲醛 (8.24 g’ 22.6 mmol)、1〇〇/0 Pd/C (0.82 g)及二乙胺（2.8 133945.doc • 118- 200916097 mL ’ 27.1 mmo丨）KMeCm (50 mL)中之混合物。將反應混 合物經妙薄土過濾且將濾液濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱 層析法（己烧-EtOAc 95:5)純化提供呈淺黃色油狀之標題化 合物· HPLC RtE=7.39 min，W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 10.04 (s, 1H), 8.01 (S, in), 7.85 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H) 1.63 (m, 6H), 19F-NMR (400 MHz, CDC13): δ -76.6。 可使用以下程序合成3-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基）_苯 曱醛（實例3 If): a) 2-(3_[1，3】二氧戊環-2-基-苯基）·2-甲基-丙酸曱酯 在-20 C下在氬氣下向二環己基胺（3 95 mL > 19.8 mmol) 於甲苯中之溶液中逐滴添加nBuLi於己烷中之1.6 N溶液 (：12·4 mL·，19·8 mmol)。在〇它下15分鐘後，向反應混合物 中逐滴添加異丁酸曱酯（175 g，17 2 mm〇1)，使其溫至 25 C且在25°C下攪拌15分鐘。接著，添加2_(3_溴苯基）_ 1，3-二氧戊環（2 mL，13.2 mmol)、Pd2(dba)3 (0.152 g， 0.264 mmol)及p(tBu)3 (0.02當量，63 μΐ)且將反應混合物 搜拌1小時。將反應混合物以Et2〇中之1 N HC1中止反應以 使二環己基胺以HC1鹽形式沈澱。將反應混合物過濾且濃 縮。藉由矽膠急驟層析法（環己烷_Et〇Ac 1:〇至4:1)純化後 獲得標題化合物：HPLC Rtd46 min ; ESIMS [M+H] =251 〇 lH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 3H), 5.8 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (s, 3H)，1.55 (s，6H)。 133945.doc •119· 200916097 b) 2-(3-[l，3]二氧戊環_2_基苯基）_2甲基丙·j-醇 向 LiAlH4 (0.042 g，1.10 mmol)於 Et2〇 (1.1 ml)中之溶液 中逐滴添加2-(3-[1，3]二氧戊環-2-基-苯基）-2-曱基-丙酸甲 酯（0.250 g，1 mm〇i)溶解於Et2〇 (6 ml)中之溶液。將反應 混合物在25°C下攪拌30分鐘。將反應混合物以酒石酸鉀鈉 飽和水溶液中止反應且經矽藻土墊過濾。將有機層以鹽水洗 滌’經NasSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗標題化合物以原樣用 於後續反應中。LC-MS Rtc=2.76 min ; ESIMS [M+H]+=223。 c) 2-【3-(2-甲氧基-ΐ，ι_二甲基-乙基）_苯基】·[u]二氧戊環 在25°C下在氬氣下向2-(3-[1，3]二氧戊環-2-基-苯基）-2- 甲基-丙-1-醇（0.250 mg，1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液 中添加NaH (0.121 mg，3.04 mmol)。在 25 °C 下擾拌 10分鐘 後，添加Mel (0.193 mL，3.04 mmol)且將溶液在8〇°C下搜 拌1小時。將反應混合物以EtOAc萃取。將有機層以水及鹽 水洗滌’經NazSCU乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析 法（環己烧-EtOAc 1:0至4:1)純化後獲得標題化合物：[(：-MS Rtc=4.76 min ; ESIMS [M+H]+=237。'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.8 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 1·55 (s, 6H)。 d) 3-(2 -甲氣基-1，1-二甲基-已基）-苯甲搭 向2-[3-(2 -甲氧基-1，1-二甲基-乙基）-苯基]-[l，3]二氧戊環 (2.125 g，9 mmol)於 THF (40 mL)中之溶液中添加 4 N HC1 水溶液（11.2 mL，45 mmol)。將反應混合物在75。(3下擾掉 133945.doc -120- 200916097 30分鐘。將反應混合物以EtOAc萃取，以鹽水洗務， '、’趣
NazSCU乾燥，過濾且濃縮。將所獲得之呈淺黃色油狀物之 標題化合物以原樣用於後續反應。LC-MS Rte=3.44 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H)5 7 (dd，2H)，7.5 (t，1H)，3.4 (s，2H)，3.3 (s，3H)，1 35 , (s, 6H)。 可使用以下程序合成3 -氟- 5-(2,2，2-三氟乙氧基）_笨甲齡 (實例31i):
a) 1-溴-3-氟-5-(2,2,2_三氟乙氧基）-苯 向 1-溪-3,5-二氟-苯（4.83 g’ 25 mmol)及 2,2,2，-三氣己碎 (2.72 mL，37.5 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加第 三丁醇鉀（3.18 g，27.5 mmol)於 DMSO (3 0 mL)中之溶液 同時將反應混合物之溫度保持低於2 5 °C，在室溫下繼續搜 拌1小時。將反應混合物以冰中止反應，以水稀釋且以甲 苯萃取。將組合之有機層以水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過请 且濃縮產生呈無色油狀之標題化合物：TLC(環己广 EtOAc 50:50) Rf=0.69 ； ESIMS [M+H]+=273 ； 'H-NfvlR (400 MHz，DMSO-d6): δ 7.21 (d，1H)，7.18 (s，ih)，7.05 (d 1H)，4.83 (q，2H) 〇 b) 3-氟·5-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯甲醛 在-78°C下向1-溴-3-氟-5-(2,2,2·三氟乙氧基）_苯（6 83 g， 25 mmol)於Et20 (50 mL)中之溶液中逐滴添加i 1 M n_BuU (22.7 mL，25 mmol) ’將混合物擾拌15分鐘。擾样5分鐘後 在-78°C下添加DMF (2.13 mL，27.5 mmol)，將反應混合物 133945.doc -121 - 200916097 以1 M HC1水溶液中止反應且將混合物溫至室溫。將有機 層刀離且將水層以Eta萃取。將組合之有機層以水洗滌， 經NaaSO4乾燥，過濾且濃縮’產生標題化合物，藉由矽膠 e柱層析法（環己烷至環己烷_Et〇Ac 5〇:5〇)純化後獲得呈 微黃色油狀之標題化合物·· TLC(環己烷_Et〇Ac 8〇:2〇)
Rf=〇-46 ； ESIMS [M-H]-=222 ； 'H-NMR (400 MHz, DMSO- de)： δ 9.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.90 (q, 2H)。 3-(l_甲基-環丙基）苯甲醛（實例31j): 根據 J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 12440-12441 中所述之 程序自2-(3-異丙烯基-苯基）-[丨，”二氧戊環起始製備標題化 合物’且以淺黃色油狀物形式獲得：TLC(環己烷-EtOAc 80:20) Rf=0.52 ； HPLC Rt!=1.35 min ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55- 7.47 (m, 2H)，1.40 (s，3H)，0.89 (t，2H), 0.81 (，2H)。 可使用以下程序合成3·(2,2-二氯-1-甲基-環丙基）苯甲醛 (實例31k): a) 2-[3-(2,2-二氯-1-甲基·環丙基）_苯基卜[j，]】二氧戊環 向2-(3-異丙烯基-苯基）_[丨，3]二氧戊環（3.8 g，2〇 mmol) 及 CHC13 (8.19 mL ’ 100 mmol)於 50% NaOH水溶液（loo mL)及ClhCh (100 mL)中之溶液中添加氣化苯曱基三乙基 銨（93 mg，0.4 mmol)且將混合物在室溫下劇烈攪拌2小 時。將反應混合物以冰中止反應，以水及CH2C12稀釋且將 有機層分離。將水層以CHzC!2萃取且將組合之有機層經 I33945.doc -122- 200916097
NasSO4乾燥，過濾且濃縮’藉由矽膠管柱層析法（環己烧 至環己烷-EtOAc 80:20)純化後產生呈黃色油狀之標題化合 物：TLC(環己烷-EtOAc 80:20) Rf=〇.45 ; HPLC RtH=l.38 min » ESIMS [M+H]+=273 » H-NMR (400 MHz, DMSO-de)· δ 7.39-7.32 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H) 3 97- 3.89 (m，2H)，2.13 (d，1H)，1.77 (d，1H)，1.60 (s，3H)。 b) 3-(2,2-二氣-1-甲基-環丙基）苯曱醛 向2-[3-(2,2-二氣-1-甲基-環丙基苯基]·[13]二氧戊環之 溶液（1.15 g，4.2 mmol)中添加1 M HC1水溶液（3〇 mL)及濃 H2S04 (50 μ!〇且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混 合物以EkO萃取’將Eta萃取物以2 μ ΝΗ3水溶液洗蘇且 經硫酸納乾燥，過濾且濃縮提供呈黃色油狀之標題化合 物：TLC(環己烷-EtOAc 80:20) Rf=〇.4I ; HPLC RtH=l 32 min ;】H-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ 10.02 (s，1H)，7 89 (s，1H)，7.82 (d，1H)，7.71 (d，1H)，7.60 (t，1H)，2.24 (d, 1H)，1_84 (d，1H)，1·65 (s，3H)。 ’ 可使用以下程序合成5_異丙基_異噻唑_3_甲醛（實例 31〇)： a) 3-呋喃基-2-基異丙基_異噻唑 向1-胺基小咬喃-2-基-4-甲基-戊小稀_3_酮（815 g，45.5 mmol)於THF (283 mL)中之溶液中添加五硫化二麟（5〇5 g，22.74 mmol)且將混合物在25τ下攪拌刊小時。將反應 混合物蒸發’溶解於乙，15〇 mL)中且逐滴添加MO 30。/。過氧化氫。劇烈擾拌1〇分鐘後，添加活性炭且將混合 133945.doc -123· 200916097 物經矽藻土過濾。將濾液以鹽水、亞硫酸氫鈉及鹽水洗 滌。將粗產物經矽膠（己烷至己烷-tBuOMe 40:1)純化產生呈 微黃色液體狀之標題化合物：TLC(己烷/EtOAc=3:l) Rf=0.70 ； ESIMS [M+H]+=194 ； ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.25 (七重峰，1H，J=7)，1.40 (d, 6H, J=7)。 b) 5-異丙基-異噻唑_3_甲酸 向3-呋喃-2-基-5-異丙基-異噻唑（5.94 g，3〇 7 mmol)於 丙酮（50 mL)及水（100 mL)中之懸浮液中逐份添加ΚΜη04 (9.70 g ’ 61_4 mmol)且攪拌混合物。反應略微放熱且產生 氣體。1.5小時後，添加150 ml 2 N NaOH且將混合物簡短 加熱至50°C。將混合物經矽藻土過濾且將濾液以tBu〇Me 洗滌。將水相以濃HC1酸化且以EtOAc萃取。將有機相以 MgSCU乾燥且濃縮提供呈褐色油狀之標題化合物，其足夠 純以用於進一步轉化：HPLC Rt〗= 1.99 min ; ESIMS [M+H]+=172 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.61 (s, 1H), 3.27 (七重峰，1H，J=7)，l_4〇 (d，6H，J = 7)。 c) (5-異丙基-異嗟峻-3-基）-曱酵 在鼠氣下在25C下向5 -異丙基-異。塞嗤_3_曱酸（0.5 g， 2.92 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加BH3-Me2S錯合物 (0·38 mL，3.8 mmol)。將反應混合物在25。〇下攪拌16小 時，且藉由緩慢添加MeOH中止反應。將反應混合物以 MeOH蒸發若干次。將殘餘油狀物溶解於tBu〇Me中，以1 N HC1水溶液、1 N NaOH水溶液及鹽水洗滌，經MgS〇4乾 133945.doc -124- 200916097 餘’過濾且濃縮產生呈黃色油狀之標題化合物，其足夠純以 用於後續轉化：HPLC Rtj=l,93 min ; ESIMS [M+H]+=I58 ; JH-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.87 (s, 1H), 4.68 (br, 2H), 3.23 (七重峰，1H，J=7)，1.40 (d，6H，J=7)。 d) 5-異丙基-異嘆峻_3_甲路 向（5-異丙基-異噻唑-3-基）_甲醇（〇」g，〇 584 mm〇l)於 EtOAc (2 mL·)中之溶液中添加活化Mn〇2 (508 mg，5.84 mmol)且攪拌隔夜。將混合物經矽藻土過濾且濃縮產生呈 無色油狀之標題化合物，其足夠純用於進一步轉化： TLC(己烷-EtOAc=9:l) Rf=〇.4〇 ; h-NNIR (400 MHz， CDC13): δ 9,99 (s，1H), 7·48 (s，1H)，3.2ό (七重峰，1H， J=7)，1.40 (d，6H, J=7)。 實例 32 : (3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-6 氧基-5-氟-苯甲 基）-5-[(S*)-l-(3-第三丁基-苯基）_乙基胺基】-M_二側氧基_ 六氩-1λ*6*-硫代哌喃-4-酵二鹽酸鹽及（3S*，4S*，5R*)-3-(4-胺基-3-乙氧基-5-氟-苯甲基第三丁基-苯 基）-乙基胺基】-1,1-二側氧基_六氫硫代哌喃-4-醇二 鹽酸鹽 a) (3R*，4S*，5S*)-3-[(S*)-l-及（3R*，4S*，5S*)-3-[(R*)-l_ (3-第三丁基-苯基）_乙基胺基卜5_(3_乙氧基_5_氟_4•硝基_苯 甲基）-1,1-二側氧基-六氫碗代哌喃-4-醇 向（3R*，4S*，5S*)-3-胺基-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苯甲 基）-1，1-二側氧基-六氫_1λ*6*_硫代哌喃-4-醇（實例 31b)(0.20 g，0.54 mmol)於異戊醇（5 mL)中之溶液中添加 133945.doc -125- 200916097 1-(3-第三丁基-苯基）-乙酮（0.29 g’ 1.62 mmol)且將反應混 合物在1 5CTC下加熱1 8小時。向經冷卻反應混合物中添加 MeOH (5 mL)及 NaBH3CN (0.076 g’ 1.08 mmol)及數滴 AcOH。在25°C下攪拌〇·5小時後，將溶液添加至1 N HC1水 溶液中，攪拌10分鐘，以固體NaHC03鹼化且以EtOAc萃 取。將組合之有機層以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且 蒸發。藉由層析法（CombiFlash，12 g矽膠，己烷-EtOAc 10:1至EtOAc)純化獲得呈淺黃色油狀之標題化合物的非對 映異構體。非對映異構體I : TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.55 ; HPLC RtA=2.05 min ; ESIMS [M+H]+=523及非對 映異構體II : TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0_40 ; HPLC RtA=2.03 min ; ESIMS [M+H]+=523。 b) (3R*，4S*，5S*)-3-(4-胺基-3-乙氧基-5-氟-苯甲基）-S-[(S*)-l-(3-第三丁基-苯基）-乙基胺基卜ι，ι_二側氧基·六氫· 1λ*6*-硫代哌喃-4-醇二鹽酸鹽及（3R*，4S*，5S*)-3-(4-胺基-3-乙氧基-5-氟·苯甲基）-5-[(R*)-l-(3-第三丁基-苯基）-乙基 胺基]-1,1-二側氧基·六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-醇二鹽酸鹽 以與針對實例1 i)所述類似之方式自實例32a)之對應的非對 映異構體製備標題化合物，且將其藉由製備型HPLC (Sun
Five C18 OBD 5 μιη，100x30，水中 5-100% ACN+0.1% TFA 梯度’ 25 min)純化產生呈白色非晶形固體狀之鹽酸鹽： TLC(己烷-THF 1:1) Rf=〇.41 及 0.27 ; HPLC RtA=l_62 min 及 1.65 min ; ESIMS [M+H]+=493。 133945.doc -126- 200916097 實例 33 : (18,38,48,5厌)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯甲基]·5-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_1_側氧基-四 氫-硫代哌喃-4-酵（反式-亞硬） a) [(1§，3只，48,58)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-1-側氧基-四氣-硫代哌喃_3_基卜胺基甲酸第三丁酯
在0-5°C下經1小時之時期向[(311，48,58)_5-(3,5-二氟-4-硝 基-苯曱基）-4-羥基-四氫-硫代哌喃-3_基]_胺基甲酸第三丁 醋（實例 29a)(2.0 g’ 4.9 mmol)於 THF-水 2:1 (150 mL)中之 溶液中以小份添加過硫酸氫鉀（2 85 g，4 4 mmol)。以焦亞 硫酸鈉（0,5 g)停止氧化且攪拌3〇分鐘後以Et〇Ac萃取。將 組合之有機層以NaHC03飽和溶液及鹽水洗滌，經MgS04 乾燥’過渡且濃縮。將粗產物自THF_Et〇Ac_己烷中再結 晶產生呈白色晶體狀之標題化合物：TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.21 ; HPLC RtA=1.6〇 min; ESIMS [M+H-異丁 烯]=365 ; iH-NMR (400 MHz, CDCl3 + 2% CD3OD): δ 6.97 (d, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.05 (m, 1H)5 1.42 (t, 9H)。 b) (^^心仏’压呂卜’-胺基-压-^^二氟-心硝基-苯甲基卜^ 側氧基四氣-硫代旅嚼_4_酵 向[(lS，3R，4S，5S)-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯甲基）-4-羥基-l-側氧基-四氫-硫代哌喃_3_基]_胺基甲酸第三丁酯（1·55g， 3.65 mmol)於 CH2C12 (20 mL)中之溶液中添加 tFA (3 mL)且 將反應混合物在25°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除 133945.doc -127- 200916097 且將殘餘發泡體以20% K2C03水溶液驗化’且將產物以 EtOAc萃取。將組合之有機層以鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥’過濾且蒸發提供呈白色非晶形固體狀之標題化合物： TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=0.04 ; HPLC RtA=l.〇4 min ; ESIMS [M+H]+=321。 c) (18,3只，48,58)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_5_(3,5_二 氟-4-硝基-苯甲基）_；!_側氧基_四氩_硫代哌喃_4•醇 以與針對實例lh)所述類似之方式自（1s，3r，4S，5S)-3-胺 基-5-(3,5-二氟-4-硝基-苯曱基）_；! •側氧基-四氫-硫代哌喃_ 4-醇及3 -第二丁基-苯甲酿起始製備標題化合物，產生淺黃 色發 /包體· TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=〇.30 ; HPLC RtA-1.78 min ； ESIMS [M+H]+=467 ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.32 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.62 (ddd, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.97 (m，1H), 1.34 (s，9H)。 d) (18,311，48,58)-3-(3-第三丁基_苯甲基胺基）_5_[3_氟_4_ 硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯甲基】側氧基四氩·硫代 旅喃-4-酵
以與針對實例28j)所述類似之方式自〇 s，3r，4S，5S)_3_(3_ 第三丁基-苯甲基胺基）-5-(3,5-二氟-4-硝基-笨甲基）_丨_側氧 基-四氫-硫代哌喃-4-醇及3,3,3_三氟乙醇起始製備標題化 合物’提供呈淺黃色發泡體狀之標題化合物：TLC (CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=：〇 47 ； HPLC 133945.doc -128- 200916097
RtA=1.96 min ; ESIMS [M+H]+=547。 e) (18,38,48,5只)-3-丨4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲基1-5-(3-第三丁基·苯甲基胺基）-1-侧氧基-四氩-硫代 旅味-4 -醇（反式-亞琢） 在45°〇下將（13,311，48,58)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲基]-1-側氡基-四氫-硫代哌喃-4-醇之溶液（0.090 g，0.163 mmol)在MeOH (6 mL)中經 10% Pd-C (30 mg)氫化（1 atm H2)歷時 4小時。 ( 將催化劑經矽藻土濾除且蒸發溶劑後，將殘餘發泡體藉由 製備型 HPLC (Nucleodur Cis，250x19 mm，水中 30-100% ACN+0.1% TFA梯度，30 min)純化產生呈淺黃色發泡體狀之 ‘通化合物.TLC (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20.2.1)
Rf=0.53，HPLC RtA=i.64 min ; ESIMS [M+H]+=517 . NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.32 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (d，2H), 6.62 (s，2H)，4.36 (m，2H), 3.91 (d，1H) 3 76 3H)，3.39 (m，1H), “Μ (m，3H)，2 9〇 (m，叫，2 二 ( (m，3H)，2.32 (m，1H)，1.33 (s, 9H)。 實例mi:表9中所狀化合物可藉由與實例33中所 用程序類似之程序製備。 T ^ I33945.doc -129- 200916097 表9 «1 π H:麵' OH 實例 Ri r2 HPLC 方法 HPLC Rt [min] ESIMS [M+H]+ 33a ……”I A 1.45 463 33b HN/X p \ A 1.62 489 33c F y 一..·ι…….. -I / p A 1.51 495 33d :tf / P \ A 1.58 499 33e 中 .... ΗΝ/γ / \ A 1.93 585 33f Βγ ……I…… hn^t P 、 D 3.52 498/500 33g -nr 、 D 3.54 459 33h -八( 、 D 3.46 461 33i H飞 C 3.59 493 實例 34 : (3S，4S，5R)-3-[4-胺基-3-氟-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲基】-5-(3-第二丁基-苯曱基胺基）-1-側氧基-六氮- 133945.doc -130- 200916097 1 λ* 4*-硫代旅喃-4-醇二鹽酸鹽（順式_亞碟） a) {(3R，4S，5S)-5-[3-氟 _4·硝基 _5_(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯 甲基】-4-羥基-四氩·硫代哌喃_3_基卜胺基甲酸第三丁酯 向[(3R，4S，5S)-5-(3,5-二氟_4-硝基_苯甲基）_4-羥基_四氫· 硫代哌喃-3-基]-胺基曱酸第三丁酯（實例29a)(5g，l2,12 mmol)於THF (50 mL)中之懸浮液中添加3,3,3-三氟乙醇 (17.6 mL ’ 142 mmol)及粉狀 KOH (0.694 g，12.12 mmol)， 且將反應混合物在回流下加熱4小時。將溶劑在減壓下移 《 ' 除且將殘餘油狀物溶解於EtOAe中，以鹽水洗務，經
MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物自Et20-己烷中結晶提 供呈淺黃色晶體狀之標題化合物：TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf 0.27 ； HPLC RtA=2.28 min ； ESIMS [M+H-異丁 烯]+=429 ; 'H-NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 7.10 (d，2H)， 6.76 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.01 (m5 2H), 3.38 (m, 1H), 3.19 (dd5 1H), 2.92 (t, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (dt, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.37 (s, ( 9H)。 b) {(111，311，48,58)-5-[3-氟_4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯曱基】-4-羥基-1-側氧基-四氫-硫代哌喃-3-基}-胺基甲酸 第三 丁酯及{(lS，3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲基l·4-羥基-l-側氡基-四氫_硫代哌喃_3-基}-胺基甲酸第三丁酯 向{(3R,4S,5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨 曱基]-4-羥基-四氫-硫代哌喃-3-基}-胺基甲酸第三丁酯 I33945.doc -131 - 200916097 (1.774 g，3.6 mmol)於 THF-AcOH (2:1)(20 mL)中之溶液中 添加50%過氧化氫水溶液（0.88 mL，14 4 mm〇丨）且將反應 混合物在25 C下攪拌16小時。將過量過氧化物以1 〇〇/〇 NaS2〇3水溶液破壞且在25°C下攪拌〇·5小時後將產物以 EtOAe萃取。將組合之有機層以鹽水、2〇% k2c〇3水溶液 及鹽水洗滌’經MgS〇4乾燥’過濾且蒸發。將非對映異構 體亞硬藉由矽膠急驟層析法（己烷_Et〇Ac_Me〇H 50:50:5至 0:20:1)分離產生呈無色發泡體狀之（1尺，311，48,58)_非對映異 構體：TLC (EtOAc-MeOH 19:1) Rf 0.44 ; HPLC RtA=l.90 min ； ESIMS [M+NH3+H]+=518 ； 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.13 (d，1H)，5.01 (m，2H), 4.01 (m，1H)，3.08 (m，2H)，2.90 (d， 1H), 2.83 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.47 (dd, 1H)，2.3 3 (dd，1H)，1.3 8 (s, 9H)，及亦呈無色發泡體狀之 (18,311，48,58)-非對映異構體：1^(：斤1〇八卜]\^(^19:1)1^ 0.41 ； HPLC RtA=1.88 min ； ESIMS [M+NH3+H]+=518 ； ]Η-NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.60 (t, 1H), 2.27 (t, 1H)，1.94 (m，1H), 1.41 (s，9H)。 c) (18,311，48,58)-3-胺基-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯甲基】-1-側氧基-四氫_硫代哌喃-4_醇 將{(lR，3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）_本甲基]-4 -經基-1-侧氧基-四氫-琉代n辰喃-3-基}-胺基 133945.doc -132· 200916097 甲酸第三丁酯（0.92 g ’ u mm〇i)於 CH2ci2_TFa 6:1 (l〇 mL)中之/谷液在25 c下攪拌2小時。將反應混合物蒸發且將 殘餘物以20% Κζ(：〇3水溶液鹼化且以Et〇Ac萃取。將組合 之有機層以鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發提供呈 米色非晶形固體狀之標題化合物；丁1^((：112(：12-]^011-Ac〇H-H20 180:20:2:1) Rf=〇.i4 ; HPLC RtA=1.49 min ； ESIMS [M+H]+=401 ； ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 7·16 (s，1H)，7.11 (d，1H)，5.47 (s，1H)，5.02 (d，1H), 4,3〇 (br s, 2H), 3.28 (dd, 2H), 3.12 (dd, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.83 (d, 1H)，2.72 (dd，1H), 2·51 (m, 2H)，2.38 (dd, 1H)。 d) (18,3只，48,58)-3-(3-第三丁基-苯甲基胺基）_5_丨3_氟-4_ 確基-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）·苯甲基】側氧基_四氣·硫代 哌喃-4-醇 以與針對實例lh)所述類似之方式自（is，3R，4S，5S)-3-胺 基-5-[3-氟-4-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯曱基]·丨_側氧 基-四氫-硫代哌喃-4·醇及3-第三丁基-苯甲醛起始製備標題 化合物’且其在藉由急驟層析法（己燒_Et〇Ac_Me〇H 50:50:3至0:20:1)純化後以淺黃色發泡體形式獲得：TLC (AcOEt-MeOH 19:1) Rf=0.16 ； HPLC RtA=1.92 min ； ESIMS [M+H]+=547 ； *H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7 32 (m, 3H)，7.14 (d, iH)，6.83 (d，1H), 6.79 (s，1H)，4.45 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.42 (dt, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.33 (s，9H)。 133945.doc -133- 200916097 e) (1S，3S’4S’5R)_3_[4·胺基_3_ 氟 _5_(2,2,2-三氟·乙氧基）_ 苯甲基】·5-(3-第三丁基.苯甲基胺基卜卜側氧基四氮硫代 蜋喃-4-醇二鹽酸鹽（順式_亞颯） 以與針對實例33e)所述類似之方式自（ls，3R,4s 5s)_3_(3_ 第三丁基·苯甲基胺基）-5-[3_氟-4_硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯甲基]-1-側氧基-四氫-硫代哌喃_4_醇起始製備標題 化合物且鹽酸鹽係以白色粉末形式獲得：TLC (CH2Cl2_
Me0H-Ac0H-H20 180:20:2:1) Rf=0.56 ； HPLC RtA=1.66 min ; ESIMS [M+H]+=517 ; 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9·60 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.25 (m, !H), 4.18 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.01 (d, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.82 (dd，1H)，2.50 (m，1H)，2.42 (m，2H), 1.28 (s，9H)。 實例34a-34h : 表1 〇中户斤列之化合物可藉由與實例34中 所用程序類似之程序製備。 表10
實例 Ri —--一 r2 hplc 方法 HPLC Rt [min] ESIMS [M+H]+ 34a ———____ —»-~~— ..... A 1.90 585 34b J F F F 厂、〆厂 〇入/ 1- hn^O __一 A 1.81 531 133945.doc .134- 200916097 34c ……..1…… F HN^X 〆 、 A 1.77 549 34d ……..1…… /F HN"Y / 、 A 1.78 549 34e Fj …1… λ HN/T / n^OH A 1.40 533 34f 1…” Λ HN"X > I 0.99 515 34g 〇」 —1…… /F HN^p FyO FT I 0.97 545 34h .……1 /F J 1.74 524 133945.doc -135·

Claims (1)

  1. (I) (I)200916097 十、申請專利範圍： 1 ·種呈游離形式或鹽形式之下式化合物
    其中： R|4 ft n 或（Ci 8)烧基； ^ R2為氣；_素；（Cn8)烷基；鹵素_(c〗_8)烷基；（Gy烷 氧基；或i素·((：1.8)炫氧基； 或者 R3為氫；及 R4為氣；（Cl_8)烷氧基_(Ci8)烷基；烷基羰氧基· (Cl_8)烷基；甲醯基；（CN8)烷基羰基；或（Ci-8)烷氧基羰 基； 或 ~為齒素_(Ci·8)烷基；羥基_(Ci 8)烷基；（Ci 8)烷氧基_ (Cm)燒基；甲醯基；（Ci_8)烷基羰基；（C3 8)環烷基羰 土 (C3·8)環炫•基-(C丨-8)烷基羰基；鹵素-(Cb8)烷基羰 基’（C1·8)烷氧基羰基；卤素_(CN8)烷氧基羰基；或芳基 8)燒1基’该方基（C1 · 8)烧基視情況經1至4個獨立地選 自由南素、（Ci 8)烷基、鹵素烷基、（Cl.8)烷氧基_ (Ci-8)；^基、鹵素_(Ci8)烷氧基_(Ci8)烷基、（C38)環烷 基、（C1-8)烷氧基及鹵素-(c^)烷氧基組成之群的取代基 133945.doc 200916097 環取代；及 R4為氫；（Cw)烷基；（Cb8)烷氧基-(Cw)烷基；（Cw) 烷基羰氧基-(C^s)烷基；甲醯基；（Cu8)烷基羰基；或 (Ci_8)烧氧基幾基； R5為氣；||素；（Cw)烷基；齒素-(Cw)烷基；（(：2-8)烯 基；（C3-8)環烷基-(c2_8)烯基；鹵素-(C2-8)烯基；（Cu)烷 氧基；鹵素-(Cm)烷氧基；（Cu)烷氧基-(Cw)烷基；鹵 素-(Cns)烷氧基_(cN8)烷基；（C^)烷氧基-(Cw)烷氧基-(Cm)烧基；鹵素_(Cl8)烷氧基_(Ci8)烷氧基_(Ci8)烷 基；甲醯基；（<^_8)烷基羰基；（c3.8)環烷基羰基；（c3-8) %烷基-(Cl.8)烷基羰基；鹵素-(Ch)烷基羰基；（C!-8)烷 氧基羰基；鹵素-(Ch8)烷氧基羰基；或（c3 8)環烷基、 (C3-8)環烷基-(Cl.8)烷基、（(：3·8)環烷基_(Ci8)烷氧基、 (C3-8)環烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、非 2雜環基或非㈣雜環氧基，該（C38)収基
    ===㈣基一…環 m λ ^ 方基、雜芳氧基、非芳族雜 :二非=雜環氧基視情況經…個獨立地選 基 '、（]-8)烷氧基-((^·8)烷基 烧氧基及_素也说氧基組成u&MH) R6不存在；及 <鮮的取代基環取代； I不存在； 或 133945.doc 200916097 R6為側氧基（OXO);及 R7不存在； 或 R6為側氧基；及 為側氧基；亞胺基；（C〗·8)烷基亞胺基；苯基亞胺 土’甲醯基亞胺基；或（C!·8)炫基幾基亞胺基； f
    尺8為氫，（C1·8)烧基；鹵素_(Ci-s)貌基；經基-(CN8)燒 基’（C|·8)烧氧基-(Ci-8)烷基；或（c3_8)環烷基，該（c38) 環烷基視情況經i至4個獨立地選自由鹵素及（Gw)烷基組 成之群的取代基取代；及 R9為氫，（C^—8)烷基；鹵素-(Cu)烷基；羥基_(Ci8)烷 基j (Ci·8)烷氧基·((：1_8)烷基；或環烷基，該（C3.8) 環燒基視情況經⑴個獨立地選自由_素及（C18)院基組 成之群的取代基取代； 或 及Rr起與其所連接之碳原子—起形成（C3_8)亞環燒 P刀在w玄⑴3·8)亞環烷基部分中，其_ch2-環成員之 一可經-0·置換；及 Rl0為芳基或㈣基m或雜芳基視情況經獨立地 選自由齒素、經基、D燒基、幽素-(cl-8)烧基、經基_ (Cj·8)烧基、經鹵素取代之鉍A m 代之投基-(Ci_8)烷基、（C丨·8)烷氧 基-(Cns)烷基、鹵素-(Cj 8)烷羞I Μ ^ 沉氧基-(Cl-8)烷基、氰基_(Ci 8) 烧基、（Cl—8成氧基m8)炫氧基、雜芳基及（C38) 環烧基組成之群的取代基單取代、二取代、三取代或四 133945.doc 200916097 取代’該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由函素、 (Ci-8)烷基及鹵素-(Cu)烷基組成之群的取代基取代，在 該（C3-8)環烷基中，其_ch2-環成員之一可經-0-置換， 該-CHr環成員之一視情況經_〇_置換的（C3_8)環烷基視情 況經1至4個獨立地選自由鹵素、（<^.8)烷基及鹵素-(CN8) 烷基組成之群的取代基取代。 2. 一種製備如請求項1之呈游離形式或鹽形式之式I化合物 之方法，該方法包含以下步驟 a)為製備呈游離形式或鹽形式之&為氫且R4為氫之 化合物，用還原劑處理呈游離形式或鹽形式之下式化合物
    其中Ra為疊氮基或硝基，且所有其他變數係如式i所定 義’以使1轉化為胺基，或
    b)為製備呈游離形式或鹽形式之Rs為氫之式〗化合物， 用還原劑處理呈游離形式或鹽形式之下式化合物
    \/7
    其中所有變數係如式I所定義’以使部分_N = C(R9)Ri〇轉 化為部分·Ν(Η)_<：(Η)(Κ9)Κη)， 133945.doc 200916097 在各妝，、w .Α /下，視情況隨後進行所得化合物之還原、氧化 及：他:能化及/或裂解任何視情況存在之保護基， 3如i欠可如此獲得之呈游離形式或鹽形式之式I化合物。 ，員1之呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之 化合物，其係用作藥物。 人长項1之呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之 物其係用於治療與β·類澱粉（amyloid)蛋白產生及/ 2、聚集有關之神經或血管病症。 醫藥組合物，其包含作為活性成份之如請求項1之 呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之化合物及醫藥 載劑或稀釋劑。 、 月求項1之呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形 /化σ物之用途，其係用作治療與β-類澱粉蛋白產生 及/或聚集有關之神經或血管病症之藥物。 7. 種如凊求項1之呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形 式之化合物之用途，其制於製造供治療與β·類搬粉蛋 白產生及/或聚集有關之神經或血管病症之藥物。 8. 種冶療需要治療之個體與β-類澱粉蛋白產生及/或聚集 有關之神經或血管病症之方法，其包含向該個體投與治 療有效量之如請求項1之呈游離形式或醫藥學上可接受 之鹽形式之化合物s 9. 種且。其包含治療有效量之如請求項1之呈游離形 式或醫藥學上可接受之鹽形式之化合物及第二藥物物質 同時或相繼投與。 133945.doc 200916097 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    133945.doc
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