JP2017524006A - 2,2,2−トリフルオロエチル−チアジアジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、BACE1阻害特性を有するトリアザ二環類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
本発明は、式Iで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、更にはBACE1の阻害に関連する疾患及び障害(アルツハイマー病など)の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更に、神経組織(例えば、脳)内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物が、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって阻害される。
[式中、
R1は、
i)H、
ii)アリール、
iii)アリール(シアノ、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及び−O−C1−6−アルキル、−O−C2−6−アルキニル、−O−C1−6−アルキル−ハロゲンから個々に選択される1〜3個の置換基によって置換されている)、
iv)ヘテロアリール、及び
v)ヘテロアリール(シアノ、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−O−C2−6−アルキニル及び−O−C1−6−アルキル−ハロゲンから個々に選択される1〜3個の置換基によって置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R4は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
Lは、
i)不在、及び
ii)−NH−C(=O)−
からなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、R2、R3及びR4は、本明細書に記載されるとおりであり、そして、Arは、本明細書に記載されるとおりのアリール又はヘテロアリールである]
で示される中間体化合物に関する。
(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,5R)−5−[3−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1R,5R)−5−[6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
N−(6−((5R)−3−アミノ−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−5−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−ブタ−2−イノキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−プロパ−2−イノキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド。
(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,5R)−5−[3−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1R,5R)−5−[6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
N−(6−((5R)−3−アミノ−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−5−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−ブタ−2−イノキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−プロパ−2−イノキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド。
(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−ブタ−2−イノキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−プロパ−2−イノキシピリジン−2−カルボキサミド、
(1R,5R)−5−[3−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、及び
(1R,5R)−5−[6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン。
[式中、R1、R2、R3及びR4は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、R2、R3及びR4は、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Arは、本明細書に記載されるとおりのアリール又はヘテロアリールである]
式Iで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物が、BACE1活性の阻害に関連することが見出された。本化合物を本明細書に後述する試験によって調べた。
Aベータ40AlphaLISAアッセイを使用することができる。HEK293 APP細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート内、細胞培養培地(Iscove、プラス10%(v/v)ウシ胎仔血清、ペニシリン/ストレプトマイシン)中に播種して、約80%コンフルエンスにし、そして、本化合物を、1/3容量の培養培地中に3×濃度で加えた(DMSOの最終濃度を1% v/vに維持した)。加湿インキュベーター内37℃及び5%CO2で18〜20時間インキュベーションした後、Perkin-Elmerヒトアミロイドベータ1−40(高特異的)キット(Cat# AL275C)を使用したAβ40濃度の測定のために培養上清を収集した。
式Iで示される化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施され得る。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を加えて、3分間混合する;適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加えて、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する:
式Iの化合物を他の成分の温溶融液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルは、常法により処理する。
以下の組成の坐剤を製造する:
坐剤用基剤はガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、45℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Iの化合物をそこに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる;次に坐剤を成形型から取り外し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
以下の組成の注射液剤を製造する:
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水の添加により、容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
以下の組成のサッシェ剤を製造する:
式Iの化合物を乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
略語
Boc=tert−ブトキシカルボニル、DMB=3,3−ジメチル−1−ブテニル、DCM=ジクロロメタン、EDC・HCl=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、THF=テトラヒドロフラン、及びT3P=2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド。
実施例1:(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
a)N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルフィンアミド
ジエチルエーテル(40ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(3.02g、2.41ml、30.4mmol、Eq:3)の溶液に、−78℃で、ジエチルエーテル(5ml)中の塩化メタンスルフィン酸(1.0g、10.1mmol、Eq:1.00)(CAS 676-85-7)の溶液を滴下した。添加完了後、白色の沈殿が生じた。反応混合物を0℃まで放温し、この温度で2時間撹拌した。室温で2時間撹拌後、反応が完了した。白色の沈殿物を濾別し、得られた濾液を30℃で蒸発させて、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルフィンアミドを無色の液体として生成した(1.52g;93%)。MS: m/z= 162.0 [M+H]+
注意:t−BuOClは、光感受性であり(ダークフード中で作業)、そして、ゴムと激しく反応し、ゴムセプタムを使用してはいけない!
THF(59ml)中の1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エタノン(Badiger, S. et al., 国際特許出願WO2012095469A1に従って調製)(8.13g)の溶液に、その後、22℃で、(S)−(−)−tert−ブチルスルフィンアミド(3.26g)及びチタン(IV)エトキシド(11.2g)を加え、溶液を60℃で6時間撹拌した。混合物を22℃まで冷却し、ブラインで処理し、懸濁液を10分間撹拌し、ダイカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−へプタン/EtOAc、5:1)によって精製して、標記化合物(7.5g、70%)を黄色の油状物として与えた。MS (ESI): m/z = 435.3、437.3 [M+H]+
THF(100ml)中の1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチル−N−[S−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−スルホンイミドイル]メタンアミン(実施例1b)(7.97g、23.4mmol、Eq:1.4)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)(20.7ml、33.1mmol、Eq:1.98)を滴下した。清澄な溶液を−78℃/−40℃で2.5時間撹拌した(反応混合物を1時間後−40℃になるまで放置し、この温度で0.5時間撹拌し、次いで、−78℃で残りの時間撹拌した)。THF(50ml)中の(S,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例1c)(7.28g、16.7mmol、Eq:1.00)の溶液を、温度が−78℃〜−73℃の間に保持されるように滴下した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで、−78℃で、飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液(80ml)及び水(100ml)でクエンチし、続いて、AcOEt(3×500ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、帯褐色の油状物を与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、へプタン中10%〜50%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(2.14g;17%)。MS (ESI): m/z = [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 0.77 - 1.05 (m, 15 H) 1.16 - 1.32 (m, 9 H) 1.92 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.22 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (6 H) 3.92 (d, J=14.33 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 4.24 - 4.29 (d, 1 H) 4.39 - 4.44 (d, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 6.51 (m, 2 H) 6.45 - 6.51 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H)。
THF(20ml)中の実施例1d)(2.1g、2.71mmol、Eq:1.00)の撹拌溶液に、25℃で、HCl溶液(37%水溶液)(1.33g、1.11ml、13.5mmol、Eq:5)を加え、2時間撹拌した。粗混合物を蒸発させ、残留物をAcOEt(250ml)/飽和NaHCO3水溶液(100ml)で抽出し、水層をEtOAc(3×100mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(1.75g;96%)。MS (ESI): m/z = 673.2 [M+H]+
ジクロロメタン(10ml)中の実施例1e)(1.75g、2.61mmol、Eq:1.00)の撹拌溶液に、25℃で、TFA(14.9g、10.0ml、130mmol、Eq:50)を加えた。混合物を1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(TFA)の添加及びおよそ15分間の撹拌後、鮮やかな桃色の溶液が生じた。反応混合物を、氷冷10%Na2CO3水溶液(80ml)でpH=8〜9に調整し、ジクロロメタン(250ml)で抽出し、水層をジクロロメタン(3×100mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、明黄色のロウ状固体を生成した(1.4g;100%)。MS (ESI): m/z = 523.1 [M+H]+
10mLの丸底フラスコ中、(2R)−2−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−N−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1−スルホンイミドアミド(実施例1f)(0.205g、393μmol、Eq:1.00)をTHF(2.4ml)と混ぜ合わせて、明黄色の希薄な懸濁液を与えた。ベンゾイルイソチオシアナート(70.6mg、58.1μl、432μmol、Eq:1.1)を加え、暗黄色の懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をメタノール(methynol)(MeOH)(1ml)で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、得られた濾液を蒸発させた。その後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、n−へプタン中0%〜40%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(214mg;79%)。MS (ESI): m/z = 682.3 [M+H]+
アセトニトリル(2.9ml)中のN−((2R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−1−(N−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファンイミドイル)プロパン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例1g)(0.210g、307μmol、Eq:1.00)の溶液に、室温で、N−1−((エチルイミノ)メチレン)−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(EDC)(71.4mg、81.4μl、460μmol、Eq:1.5)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。明黄色の溶液を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、n−へプタン中0%〜40%EtOAc)によって精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物で無色の無定形固体として生成した(80mg;40%;N−[(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]ベンズアミド及び102mg;51%;N−[(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]ベンズアミド)。MS (ESI): m/z = 652.2 [M+H]+
脱水THF(0.8ml)及びDMF(0.8ml)中のN−[(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]ベンズアミド(実施例1h)(0.08g、123μmol、Eq:1.00)の溶液に、室温で、酢酸(14.8mg、14.1μl、246μmol、Eq:2)及びフッ化カリウム(14.3mg、246μmol、Eq:2)を加え、生じた白色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をAcOEt(20ml)/飽和NaHCO3水溶液(5ml)で抽出した。水層をEtOAc(3×15ml)で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1×5ml)で洗浄し、これをNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した(0.06g;91%)。MS (ESI): m/z = 538.1 [M+H]+
1)THF(800μl)中のN−[(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]ベンズアミド(実施例1i)(0.060g、112μmol、Eq:1.00)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(24.9mg、34.3μl、246μmol、Eq:2.2)及び4−(ジメチルアミノ)−ピリジニル(DMAP)(2.73mg、22.4μmol、Eq:0.2)を加え、続いて、Boc2O(53.7mg、246μmol、Eq:2.2)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。暗黄色の粗反応混合物を蒸発乾固させた。
ジクロロメタン(60μl)中のtert−ブチルN−[(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]カルバマート(実施例1j);0.002g、3.76μmol、Eq:1.00)の撹拌溶液に、室温で、TFA(85.7mg、57.9μl、751μmol、Eq:200)を加え、2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(2.18mg;106%)。MS (ESI): m/z = 434.1 [M+H]+
実施例2を、N−[(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]ベンズアミド(実施例1h)から実施例1i〜k)に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(3.32mg;100%)。MS (ESI): m/z = 434.1 [M+H]+
tert−ブチルN−[(1R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]カルバマート
10mLの丸底フラスコ中、実施例1k)(0.075g、141μmol、Eq:1.00)をジオキサン(350μl)及び水(100μl)と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。この溶液に、25℃で、アジ化ナトリウム(73.3mg、1.13mmol、Eq:8)、ヨウ化銅(I)(10.7mg、56.4μmol、Eq:0.4)、アスコルビン酸ナトリウム(11.2mg、56.4μmol、Eq:0.4)、続いて、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(12.0mg、13.3μl、84.5μmol、Eq:0.6)を加えた。暗緑色の反応混合物を70℃まで加熱し、45分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、AcOEt(2ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、n−へプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(51mg;77%)。MS (ESI): m/z = 469.2 [M+H]+
ジクロロメタン(100μl)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸(1.33mg、8.2μmol、Eq:1.2)の懸濁液に、0℃で、1−クロロ−N,N−2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(1.14mg、1.13μl、8.54μmol、Eq:1.25)を加え、生じた無色の懸濁液を0℃で20分間撹拌した。上記反応混合物に、ジクロロメタン(146μl)中のtert−ブチルN−[(1R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]カルバマート(3.2mg、6.83μmol、Eq:1.00)の溶液を0℃で加え、得られた黄色の溶液を室温で60分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲル、n−へプタン中40%AcOEtの均一濃度で)によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(3.8mg;91%)。MS (ESI): m/z = 613.2 [M+H]+
ジクロロメタン(70μl)中のtert−ブチルN−[(1R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]カルバマート(3.8mg、6.2μmol、Eq:1.00)の撹拌溶液に、室温で、TFA(106mg、71.7μl、930μmol、Eq:150)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(4.05mg;100%)。MS (ESI): m/z = 513.2 [M+H]+
実施例4を、5−シアノピコリン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(11.8mg;100%)。MS (ESI): m/z = 499.2 [M+H]+
実施例5を、5−フルオロ−2−メチルピコリン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(16.6mg;100%)。MS (ESI): m/z = 506.3 [M+H]+
実施例6を、5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した(16.6mg;100%)。MS (ESI): m/z = 522.2 [M+H]+
実施例7を、5−ブタ−2−イノキシピラジン−2−カルボン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した(11.9mg;100%)。MS (ESI): m/z = 543.2 [M+H]+
実施例8を、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した(13.1mg;100%)。MS (ESI): m/z = 505.2 [M+H]+
実施例9を、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した(3.92mg;95%)。MS (ESI): m/z = 572.1 [M+H]+
実施例10を、5−プロパ−2−イノキシピリジン−2−カルボン酸から開始して、実施例3に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した(31mg;100%)。MS (ESI): m/z = 528.2 [M+H]+
マイクロ波管中、tert−ブチルN−[(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]カルバマート(実施例1j)(30mg、56.4μmol、Eq:1.00)をアセトニトリル(340μl)及び水(340μl)と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。それに、酢酸カリウム(16.6mg、169μmol、Eq:3.00)及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(13.1mg、67.6μmol、Eq:1.2)を加えて懸濁液を与え、その後、最後に窒素雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.51mg、5.64μmol、Eq:0.1)を加えた。MW管を密閉し、マイクロ波中140℃で20分間加熱した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(5.14mg;22%)。MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]+
マイクロ波管中、tert−ブチルN−[(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−イル]カルバマート(実施例1j)(30mg、56.4μmol、Eq:1.00)をジオキサン(340μl)及び水(340μl)と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。それに、リン酸三カリウム(35.9mg、169μmol、Eq:3)及び5−クロロチオフェン−2−イルボロン酸(11.0mg、67.6μmol、Eq:1.2)を加えて懸濁液を与え、その後、最後に窒素雰囲気下で2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニル−パラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン錯体(3.16mg、5.64μmol、Eq:0.1)を加えた。MW管を密閉し、マイクロ波中120℃で300分間加熱した。粗反応混合物を分取HPLCによって精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した(8.39mg;32%)。MS (ESI): m/z = 570.1 [M+H]+.
a)N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(N,S−ジメチルスルホンイミドイル)−2,2,2−トリフルオロ−エタンアミン
THF(30ml)中のメタンスルフィン酸メチルアミド(CAS 18649-17-7)(2.4g、25.806mmol)の撹拌溶液に、0℃で、tBuOCl(4.3ml、38.71mmol)を暗所下で滴下し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。この混合物に、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン(CAS 1016734-11-4)(8.3g、33.548mmol)及びCs2CO3(18.2g、51.613mmol)をそれぞれ加え、溶液を25℃で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を与え、これを、溶離溶媒として0〜25%EtOAc−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(N,S−ジメチルスルホンイミドイル)−2,2,2−トリフルオロ−エタンアミンを無色の液体として与えた(2g、22.8%)。m/z = 341.2 [M+H]+
THF(24ml)中のN−(2,4−ジメトキシベンジル)−N’−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンイミドアミド(2.08g、6.11mmol、Eq:1.4)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N)(5.4ml、8.64mmol、Eq:1.98)を滴下した。清澄な溶液を−78℃/−40℃で2.5時間撹拌した(反応混合物を1時間後−40℃になるまで放置し、この温度で0.5時間撹拌し、次いで、−78℃で残りの時間撹拌した)。THF(10ml)中の(S,Z)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.9g、4.36mmol、Eq:1)の溶液を滴下した(温度が−78℃〜−73℃の間に保持されるように)。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで、−78℃にて、飽和NH4Cl水溶液20ml、水30mlでクエンチし、続いて、AcOEt(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、帯褐色の油状物を与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、へプタン中10%〜50%EtOAc)によって2回精製して、標記化合物エンティティA(68mg;2%)及び標記化合物エンティティB(236mg;7%)を生成した。m/z = 777.199 [M+H]+
エンティティA:1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 - 1.01 (m, 17 H) 0.83 - 0.84 (m, 1 H) 1.31 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.80 (s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 6.45 - 6.48 (m, 2 H) 6.45 - 6.48 (m, 1 H) 6.46 - 6.51 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.62 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H)
エンティティB:1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 - 0.97 (m, 15 H) 0.84 - 0.98 (m, 15 H) 1.18 - 1.30 (m, 11 H) 1.23 - 1.23 (m, 1 H) 1.23 - 1.23 (m, 1 H) 1.23 - 1.24 (m, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 3 H) 3.11 (d, J=13.72 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 6 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 6.44 - 6.49 (m, 2 H) 6.56 - 6.57 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.62 Hz, 1 H)
THF(0.5ml)中の2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−N’−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1−スルホンイミドアミド(0.1g、129μmol、Eq:1)の撹拌溶液に、室温で、HCl(37%水溶液)(63.5mg、52.9μl、644μmol、Eq:5)を加え、1時間撹拌した。粗混合物を蒸発させ、残留物をAcOEt(10ml)/飽和NaHCO3水溶液(3ml)で抽出し、水層をEtOAc(3×10mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(1×3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色のガム状物として生成した(粗、88mg)。m/z = 523.2 [M+H]+
10mlフラスコ中、2−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−N’−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1−スルホンイミドアミド(0.067g、128μmol、Eq:1)をTHF(800μl)と混ぜ合わせて、明黄色の溶液を与えた。ベンゾイルイソチオシアナート(23.1mg、19μl、141μmol、Eq:1.1)を加え、黄色の溶液を25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。その後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、へプタン中10%〜40%EtOAc)によって精製して、標記化合物を明黄色の無定形固体として生成した(44mg;50%)。m/z = 684.3 [M+H]+
アセトニトリル(0.7ml)中のN−[[2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリルピリジン−2−イル)−1−[N−メチル−S−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)スルホンイミドイル]プロパン−2−イル]カルバモチオイル]ベンズアミドの溶液に、室温で、N−1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(14.3mg、16.3μl、92μmol、Eq:1.5)を加え、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。明黄色の溶液を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、へプタン中0%〜40%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(22mg;55%及び10mg;25%)。m/z = 653.4 [M+H]+
脱水THF(1.8ml)及びDMF(1.8ml)中のN−(5−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−3−イル)ベンズアミド(0.180g、277μmol、Eq:1)の溶液に、25℃で、酢酸(33.2mg、31.6μl、553μmol、Eq:2)及びフッ化カリウム(32.1mg、553μmol、Eq:2)を加え、生じた白色の懸濁液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をAcOEt(7ml)/飽和NaHCO3水溶液(3ml)で抽出した。水層をEtOAc(3×5ml)で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1×5ml)で洗浄し、これをNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した(72mg;49%)。m/z = 538.2 [M+H]+
THF(1.0ml)中のN−(5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−3−イル)ベンズアミド(0.085g、158μmol、Eq:1)の撹拌溶液に、25℃で、トリエチルアミン(35.3mg、48.6μl、349μmol、Eq:2.2)及びDMAP(19.4mg、158μmol、Eq:1)を加え、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(76.1mg、349μmol、Eq:2.2)を添加した。反応混合物を6時間撹拌した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(34.6mg、158μmol、Eq:1)、DMAP(3.87mg、31.7μmol、Eq:0.2)、トリエチルアミン(16mg、22.1μl、158μmol、Eq:1)を反応混合物に加え、更に1時間撹拌した。暗黄色の粗反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をMeOH(1.0ml)に溶解し、アンモニア(MeOH中7N)(1.13ml、7.92mmol、Eq:50)を25℃で加えた。生じた帯褐色の溶液を25分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、へプタン中0%〜30%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(42mg;50%)。m/z = 534.2 [M+H]+
10mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル(5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−3−イル)カルバマート(0.045g、84.5μmol、Eq:1)をジオキサン(225μl)及び水(90μl)と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。この溶液に、25℃で、アジ化ナトリウム(44mg、676μmol、Eq:8)、ヨウ化銅(I)(6.44mg、33.8μmol、Eq:0.4)、アスコルビン酸ナトリウム(6.7mg、33.8μmol、Eq:0.4)、続いて、trans−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(12mg、13.3μl、84.5μmol、Eq:1)を加えた。暗緑色の反応混合物を70℃まで加熱し、70分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、AcOEtで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、へプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無定形固体として生成した(15mg;38%)。m/z = 469.3 [M+H]+
ジクロロメタン(0.6ml)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸(7.89mg、48.7μmol、Eq:1.2)の懸濁液に、0℃で、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(Ghosez試薬)(6.77mg、6.71μl、50.7μmol、Eq:1.25)を加え、生じた無色の溶液を0℃で15分間撹拌した。上記反応混合物に、ジクロロメタン(800μl)中のtert−ブチル(5−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−3−イル)カルバマート(0.019g、40.6μmol、Eq:1)の溶液を0℃で加え、得られた黄色の溶液を室温まで放置し、60分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、n−へプタン中40%AcOEtの均一濃度で)によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(8.8mg;35%)。m/z = 513.3 [M+H−Boc]+
ジクロロメタン(110μl)中のtert−ブチル(5−(6−(5−シアノ−3−メチルピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−3−イル)カルバマート(8.8mg、14.4μmol、Eq:1)の撹拌溶液に、25℃で、TFA(164mg、111μl、1.44mmol、Eq:100)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した(8.43mg;94%)。m/z = 513.3 [M+H−TFA]+
実施例14を、(R,Z)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから開始して、実施例13a)〜13g)及び13j)に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明黄色の無定形固体として生成した。m/z = 434.1 [M+H−TFA]+
標記化合物を、(R,Z)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから開始して、実施例13a)〜13j)に記載した方法と同様にして調製した。m/z = 434.1 [M+H−TFA]+
標記化合物を、(R,Z)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから開始して、実施例13a)〜13j)に記載した方法と同様にして調製した。m/z = 434.1 [M+H−TFA]+
標記化合物を、(R,Z)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから開始して、実施例13a)〜13j)に記載した方法と同様にして調製した。m/z = 533.1/ 531.2 [M+H]+。Cl−同位体。
標記化合物を、(R,Z)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから開始して、実施例13a)〜13j)に記載した方法と同様にして調製した。m/z = 506.2 [M+H−TFA]+
Claims (24)
- 式I:
[式中、
R1は、
i)H、
ii)アリール、
iii)アリール(シアノ、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及び−O−C1−6−アルキル、−O−C2−6−アルキニル、−O−C1−6−アルキル−ハロゲンから個々に選択される1〜3個の置換基によって置換されている)、
iv)ヘテロアリール、及び
v)ヘテロアリール(シアノ、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−O−C2−6−アルキニル及び−O−C1−6−アルキル−ハロゲンから個々に選択される1〜3個の置換基によって置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R4は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
Lは、
i)不在、及び
ii)−NH−C(=O)−
からなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、ヘテロアリール(シアノ、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−O−C2−6−アルキニル及び−O−C1−6−アルキル−ハロゲンから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されている)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R1が、ピリジル又はピラジニル(シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ブタ−2−イノキシ及びプロパ−2−イノキシから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されている)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R1が、5−シアノ−3−クロロピリジル、5−シアノ−3−メチルピリジル、5−シアノ−ピリジル、5−フルオロ−3−メチルピリジル、5−(フルオロメトキシ)ピリジル、5−ブタ−2−イノキシピラジニル、5−メトキシピラジニル、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジル、5−プロパ−2−イノキシピリジルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R1が、5−シアノ−3−メチルピリジル、5−シアノ−ピリジル、5−フルオロ−3−メチルピリジル、5−(フルオロメトキシ)ピリジル、5−ブタ−2−イノキシピラジニル、5−メトキシピラジニル、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジル、5−プロパ−2−イノキシピリジルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が、ハロゲン−C1−6−アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が、2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が、C1−6−アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が、メチルである、請求項1〜7又は10のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R4が、メチルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- R4が、−CH2CF3である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩:
(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,5R)−5−[3−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1R,5R)−5−[6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
N−(6−((5R)−3−アミノ−5−メチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−1,2,4−チアジアジン−5−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−ブタ−2−イノキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−プロパ−2−イノキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(5R)−3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[3−アミノ−5−メチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩:
(1R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
(1S,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−ブタ−2−イノキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,5R)−3−アミノ−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−プロパ−2−イノキシピリジン−2−カルボキサミド、
(1R,5R)−5−[3−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン、及び
(1R,5R)−5−[6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル]−2,5−ジメチル−1−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルイミノ)−6H−1,2,4−チアジアジン−3−アミン。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜17のいずれかに記載の式Iで示される化合物。
- β−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜17のいずれかに記載の式Iで示される化合物。
- β−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれかに記載の式Iで示される化合物の使用。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の式Iで示される化合物を提供することによる、β−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置の方法。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載されるとおりの化合物を含む、医薬組成物。
- 本明細書において上述したとおりの発明。
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