KR20080090396A

KR20080090396A - 의료 분배 용기용 액체 이송장치

Info

Publication number: KR20080090396A
Application number: KR20087014542A
Authority: KR
Inventors: 라우렌트 자코브; 프레데르 리바스
Original assignee: 브라코 리서치 소시에떼아노님
Priority date: 2005-12-16
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2008-10-08
Also published as: JP2009519068A; CA2629252A1; ES2406945T3; JP5010613B2; KR101345589B1; EP1960020B1; WO2007068633A1; CA2629252C; AU2006326148B2; US9238103B2; AU2006326148A1; CN101330936A; EP1960020A1; US20090159485A1; EP1797919A1; CN101330936B

Abstract

본 발명은 진단제용 바이알 등의 의약 분배 용기(402) 및 액체를 상기 분배 용기 내외로 이송하는데 사용되는 액체 이송장치(401)를 포함하는 키트에 관한 것이다. 이송장치는 장치가 정류상태 조건에서 바이알에 연결되어 있을 때 바이알 내부와 외부 환경 사이의 가스 교환을 실질적으로 제한한다.

의료 분배 용기용 액체 이송장치

Description

의료 분배 용기용 액체 이송장치{LIQUID TRANSFER DEVICE FOR MEDICAL DISPENSING CONTAINERS}

본 발명은 분배 용기, 특히 진단제용 바이알 등의 의료 분배 용기 내외로 액체를 이송하는데 사용되는 액체 이송장치 및 상기 장치와 상기 용기를 포함하는 약제학적 키트에 관한 것이다.

유리 또는 중합성 재료제의 비접이식 의료 분배 용기는 통상적으로 의료 유체를 그것으로부터 회수할 때 그 안에 진공의 형성을 방지하기 위해서 공기 주입구가 필요하다. 통상적으로, 의료 유체를 함유하는 바이알은 의료 유체의 통로용 덕트 및 환기 덕트를 갖는 이송장치의 스파이크에 의해 천공되는 고무 마개로 폐쇄되어 있다. 액체 유체 덕트 및 환기 덕트를 포함하는 장치의 예는, 예컨대 US 3,797,521, US 4,262,671, US 4,623,343, US 4,857,068, US 5,041,106 및 US 6,139,534에 개시되어 있다.

본 발명은 특히 상기 액체의 첨가시 복원가능한 의약을 함유하는 용기로의 액체의 이송 및 그 후의 상기 용기로부터 복원된 의약의 제거와 관련이 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 장치는 예컨대 초음파 진단 및/또는 치료 용도의 가스 충전 마이크로베시클을 포함하는 가스 성분을 포함하는 것 등의 진단 또는 치료제의 제 조 및 분배에 적합하다.

초음파 진단 및/또는 치료 용도의 가스 충전 마이크로베시클은 수성 매체에 분산된 직경이 수 미크론인 가스 버블의 현탁물을 포함한다. 특히 주목되는 것은 예컨대 유화제, 오일, 증점제 또는 당 등의 적절한 첨가제를 사용하거나 여러가지 시스템에서 가스 또는 그 전구체를 포획 또는 캡슐화함으로써 안정되는 가스 버블이다. 이들 제제는 본래, 예컨대 B-모드 화상 형성(후방산란 조직 특성의 공간 분산에 기초함) 또는 도플러 신호 처리(혈액 또는 액체 유동 파라미터를 결정하기 위한 초음파 에코의 연속파 또는 펄스 도플러 처리에 기초함)를 채용하는 의료 초음파 검사장치의 사용과 관련하여 정맥 또는 동맥 주사 가능 물질로서 사용되도록 고안되어 있다.

안정된 버블 또는 마이크로베시클의 첫번째 범주는 일반적으로 그 분야에서 "마이크로버블"로 언급되고, 가스의 버블이 액체 계면에 대하여 가스에 위치한 안정한 양친매성 재료를 포함하는 매우 얇은 외피(필름)에 의해 가스/액체 계면에 접하고 있는 수성 현탁물을 포함한다. 마이크로버블 현탁물은 통상적으로 분말 양친매성 재료, 예를 들면 동결 건조된 예비 형성 리포좀이나 동결 건조 또는 분사 건조된 인지질 용액을 공기 또는 다른 가스와 교반하면서 접촉시키고, 그 다음 수성 캐리어와 접촉시켜서 투여할 수 있는 마이크로버블 현탁물을 발생시킴으로써 제조된다.

가스 마이크로버블의 수성 현탁물 및 그 제조의 예는, 예컨대 US 5,271,928, US 5,445,813, US 5,413,774, US 5,556,610, 5,597,549, US 5,827,504, WO 97/29783 및 WO 04/069284에 개시되어 있다.

이 종류의 시판 중인 초음파 조영제로는 예컨대 SonoVue^®(Bracco International BV)가 포함된다.

마이크로베시클의 두번째 범주는 일반적으로 그 분야에서 "마이크로벌룬" 또는 "마이크로캡슐"로 언급되고, 가스의 버블이 지질이나 천연 또는 합성 폴리머의 고체 재료 외피로 둘러싸여진 현탁물을 포함한다. 마이크로벌룬 및 그 제조의 예는, 예컨대 US 5,711,933 및 US 6,333,021에 개시되어 있다.

상기 제형은 적절한 생리학적으로 수용가능한 액체에 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물로서 투여되지만, 저장을 목적으로 상술한 특허 및 특허 명세서에 개시되어 있는 바와 같이 일반적으로 상기 마이크로베시클의 전구체를 건조(예, 동결건조) 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 그 다음 적절한 가스(예를 들어 플루오르화 가스)의 존재하에서, 생리학적으로 수용가능한 액체 캐리어를 바람직하게는 교반하에서 상기 건조 전구체에 첨가함으로써 마이크로베시클 현탁물이 얻어진다. 건조 전구체는 예컨대 적절한 마개(예를 들어 고무)로 밀봉되어 액체 캐리어를 주입할 수 있는 바이알에 바람직한 가스와 함께 저장할 수 있다. 이렇게 하여 조영제 제형을 바이알(건조 전구체 및 가스를 함유) 및 미리 충전된 주사기(생리학적으로 수용가능한 액체 캐리어를 함유)에 공급할 수 있다. 주사기는 통상적으로 마개를 천공하기 위한 스파이크, 액체 캐리어를 바이알로 주입하고 이것으로부터 형성된 마이크로버블 현탁물을 회수하기 위한 제1도관 및 각 액체의 주입 및 회수 단계 동 안 용기 내외로 가스/공기를 유동하기 위한 제2도관(벤트 튜브)을 포함하는 적합한 액체 이송장치와 조합될 수 있다. 이러한 장치의 예는, 예컨대 US 6,743,214에 개시되어 있다.

가스 충전 마이크로버블의 현탁물을 액체의 첨가로 복원할 때, 상기 복원한 현탁물을 사용하기 전에 비교적 장시간(예를 들어 몇 시간) 동안 바이알에 유지하는 것이 바람직한 경우도 있다. 출원인의 관찰에 의하면, 그러나 이러한 복원된 현탁물의 비교적 긴 보관 시간은 특히 용기 내부에 함유된 가스와 외부 대기 공기 사이의 가능한 교환과 연관되어 어떠한 문제를 초래할 수 있다. 이것은 예컨대 용기의 내부와 외부 환경 사이에 직접 유체-가스 통로가 존재하여 그 결과 용기 내부에 공기가 유입되는 것이 가능한 액체 이송장치(US 6,743,214에 개시되어 있는 것 등)를 채용하는 경우가 될 수 있다. 마이크로베시클을 충전하는데 채용되는 플루오르화 가스를 가스 충전 마이크로베시클의 특성 및 안정성을 실질적으로 변화시키지 않고 비교적 다량의 공기(예를 들어 공기의 체적으로 70-80% 까지)와 혼합할 수 있다는 것이 입증되어 있지만(예컨대 EP 특허 제682 530호에 기재되어 있듯이), 그럼에도 불구하고 과량의 공기는 상기 특성 및 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한, 가스 충전된 마이크로베시클이 이미 플루오르화 가스와 공기의 혼합물을 함유하는 경우(상술한 EP 682 530에서와 같이), 상기 공기 유입에 의해 비롯되는 부정적인 효과가 보다 명백해질 수 있다.

또한, 상기 소망하지 않은 가스/공기 교환은 주사기의 연결 및/또는 바이알 로의 액체의 주입 없이 이송장치를 바이알에 연결하여 일정 시간 동안 두었을 때에 도 유사하게 일어날 수 있다.

계류중인 국제 특허출원 PCT/EP2005/056975에서, 출원인은 이송장치의 벤트 튜브에 적합한 밸브를 삽입하여 정류상태 조건하에서 상기 가스 교환을 실질적으로 피하는 것을 제안한다.

발명의 개요

그러나 본 출원인은 대부분의 실제 경우에 대하여 정류상태 조건하에서 상기 가스 교환을 피할 필요가 없다는 것을 관찰하였다. 출원인에 의해 관찰되었듯이, 실제 응용에 있어서 제한된 기간 동안 정류상태 조건에서 상기 가스 교환이 사실상 실질적으로 충분히 제한된다. 그래서 본 출원인은 상기 용기와 외부 환경 대기 사이에 가스 교환을 실질적으로 제한할 수 있는 새로운 액체 이송장치를 고안하였다. 본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 도관을 통한 가스의 유동을 물리적으로 방해하기 위한 수단(밸브 등)을 삽입할 필요 없이 이송장치의 벤트 튜브를 적절히 치수화함으로써 상기 가스 교환을 실질적으로 제한할 수 있다는 것을 관찰하였다. 특히, 상기 치수화는 종래의 벤트 튜브에 비하여 벤트 튜브의 직경의 축소 및/또는 길이의 증가를 포함한다.

바람직하게 본 발명의 액체 이송장치는 또한 액체 주입 또는 회수 단계 동안 용기의 내부압력의 변화를 제어하는데 적합하게 된다.

본 발명의 제1형태는

a) 내부 공간을 한정하고 그 안에 생리학적으로 수용가능한 가스를 함유하는 의료 분배 용기, 및

b) 상기 용기 내외로 액체를 이송하기 위해 상기 용기와 협력하고, 상기 용기와 협력할 때 유체를 내부 공간과 외부 환경 사이에서 접촉시키는 제1 및 제2 도관을 포함하는 액체 이송장치

를 포함하는 의약 제조용 약제학적 키트로서:

- 상기 장치가 상기 분배 용기 내외로 액체가 유동하는 동안 용기와 협력할 때, 상기 제1도관을 통해 상기 액체 유동이 이루어짐과 동시에 상기 제2도관은 상기 용기와 외부 환경 사이에 가스를 유동시키고, 또한

- 상기 장치가 정류상태 조건하에서 용기와 협력할 때, 상기 용기에 함유된 가스의 총 체적의 20%(v/v) 미만이 정류상태 조건에서 6시간의 기간에 걸쳐서 외부 환경과 교환되고;

상기 제2도관은 상기 용기와 외부 환경 사이의 가스의 유동을 방해하는 수단이 실질적으로 결여하는 의약 제조용 약제학적 키트에 관한 것이다.

바람직하게는, 정류상태 조건에서 상기 용기와 외부 환경 사이의 가스 교환은 실질적으로 적어도 6시간 동안 방지된다. 특히, 상기 가스 교환은 6시간의 기간에 걸쳐서 상기 용기에 함유된 가스의 총 체적의 10%(v/v) 미만이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5% 미만이다.

상기 제2도관은 액체가 상기 용기로 유동하는 동안 상기 용기 내부에 300mbar를 초과하는 과압력을 피하도록 하는 방식으로 치수화하는 것이 유리하다.

이송장치는 액체를 회수하는 동안 세균 오염에 대항하여 바이알의 내용물을 보호하기 위해서 제2도관에 결합된 필터를 포함하는 것이 유리하다. 바람직하게는, 상기 필터는 유체가 용기로부터 외부 환경으로 유동하는 것을 방지하기도 한다. 상기 필터는 액체 불투과성/가스 투과성 필터인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 소수성 필터이다.

바람직한 실시형태에 따르면 상기 이송장치는 여기에 주사기 등의 유체 주입장치를 연결하기 위한 연결장치를 포함한다. 바람직하게는, 상기 연결장치는 루어 연결장치이다.

바람직한 실시형태에 따르면, 상기 의료 분배 용기는 약제학적 활성 제형, 진단제 또는 영양 제형을 포함한다. 용기는 강고한 용기, 바람직하게는 바이알, 예를 들면 유리이다. 바이알은 실질적으로 원통 보디, 평면 저부 및 바이알의 내용물을 기밀하게 밀봉하는 마개로 폐쇄되는 개방 영역을 한정하는 상부를 포함한다. 바이알의 내용물은, 예컨대 생리학적으로 수용가능한 가스와 접촉하고 있는 진단 및/또는 치료 용도의 가스 충전 마이크로버블 또는 마이크로베시클의 현탁물 또는 그 전구체이다.

본 발명의 다른 형태는 상기 한정한 액체 이송장치, 약제학적 활성 제형(예를 들어 건조 지질 침전물 및 생리학적으로 수용가능한 가스)를 함유하는 바이알 및 생리학적으로 수용가능한(예를 들어 식염수) 용액으로 미리 충전된 주사기를 포함하는 약제학적 키트에 관한 것이다. 액체 이송장치는 바이알로 용액을 주입하고 복원된 약제를 회수하는데 사용된다. 약제는 생리학적으로 수용가능한 액체 중의 가스 충전 마이크로베시클 또는 마이크로버블의 현탁물로서 투여되는 진단제가 바람직하고, 특히 바람직하게는 초음파 조영제이다.

본 발명의 특징 및 이것으로부터 유래하는 이점은 첨부된 도면에 나타나 있는 비한정 실시형태의 하기 설명으로부터 보다 명확해 질 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1 내지 3은 본 발명에 따른 액체 이송장치의 3개의 다른 실시형태의 단면도를 나타낸다.

도 4는 의료 분배 용기와 협력하는 도 3에 따른 액체 이송을 나타낸다.

도 5 내지 6은 본 발명에 따른 액체 이송장치의 2개의 또 다른 실시형태의 단면도이다.

도 7은 본 발명에 따른 액체 이송장치에 의한 약제의 제조에 포함되는 단계를 개략적으로 나타낸다.

도 8은 도 7에 나타낸 제조단계 A 내지 D의 해당 압력도를 나타낸다.

도 9 내지 11은 다른 액체 이송장치에 대하여 측정한 시간의 함수에 따른 공기 확산도를 나타낸다.

도 12 내지 14는 본 발명의 각종 이송장치의 사용에 의한 액체 주입 및 회수와 관련된 압력도를 나타낸다.

도 15는 본 발명의 또 다른 이송장치의 사용에 의한 액체 주입 및 회수와 관련된 압력도를 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따른 액체 이송장치는 정류상태 조건하에서(즉, 이송장치가 상기 용기 내외로의 액체의 유동의 부존재하에서 용기에 연결된 경우) 용기의 내부 체적과 외부 환경 사이에 가스 교환을 실질적으로 제한한다. 특히, 본 발명에 따르면, 가스 교환의 실질적인 제한은 6시간의 기간에 걸쳐서 용기의 총 체적의 약 20% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만의 가스 교환으로서 한정할 수 있다.

출원인에 의해 관찰된 바와 같이, 정류상태 조건하에서 용기와 외부 분위기 사이의 가스 교환은 가스 도관("벤트 튜브"라고도 알려져 있음)의 직경을 적절히 축소함으로써 및/또는 그 길이를 증가시킴으로써 제한할 수 있다. 이렇게 하여, 일반적으로 비교적 작은 직경 및 비교적 긴 길이의 가스 도관으로 상기 가스 교환을 비교적 장시간의 기간 동안 실질적으로 피할 수 있다. 그러나, 본 출원인은 가스 도관의 직경이 지나치게 작거나 및/또는 그 길이가 지나치게 길면, 용기로의 (급속한) 액체의 주입(또는 회수)시 용기 내부의 압력이 과도하게 높은(또는 낮은) 값에 도달할 수 있어 사용자에게 불리할 수 있고 용기의 내용물에 부정적인 영향을 미칠 수 있다(예를 들어 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물의 경우)는 것을 관찰하였다. 그래서 본 발명에 따른 액체 이송장치의 가스 도관은 그 안에 액체의 주입 또는 회수시 용기와 외부 환경 사이에 약 300mbar 이상의, 바람직하게는 200mbar 이상의, 더욱 바람직하게는 100mbar 이상의 압력차를 피하도록 치수화하는 것이 바람직하다.

실제로 정류상태 조건에서 상기 값 이하로 상기 가스 교환을 유지하기 위해서, 가스 도관 쉘(shall)의 평균 직경은 바람직하게는 약 0.7mm 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5mm 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.4mm 미만인 것으로 관찰된다. 상술한 용기와 외부 환경 사이의 압력차의 생성을 피하기 위해서, 직경이 적어도 0.1mm 이상인 도관을 선택하는 것이 바람직하고, 직경이 적어도 0.2mm 이상인 것이 보다 바람직하다. 명확성을 위해서, 본 명세서 및 청구항에서 가스 도관의 용어 "직경"은 실질적으로 면적이 일정한 도관의 경우에 유효 직경 또는 면적이 가변성인 도관의 경우에 도관의 평균 직경을 말한다. 이렇게 하여, 예컨대 직경이 0.1mm인 10mm와 직경이 0.5mm인 90mm의 총 길이가 100mm인 도관에 대하여 도관의 (평균) 직경은 0.46mm이다.

가스 도관의 길이는 가스 교환을 제한하고(길이가 길수록 바람직함) 용기와 외측 대기 사이의 과도한 압력차의 생성을 피하는(길이가 짧을수록 바람직함) 상반된 요구를 고려하여 도관의 상당 직경에 적합하게 한다. 일반적으로 상기 상반된 요구를 고려하여 보다 짧은 도관의 길이가 보다 작은 직경과 조합하는 것이 바람직한 반면, 보다 긴 길이가 보다 큰 직경과 조합할 수 있다. 가스 도관의 길이는 약 2.5mm 내지 약 400mm가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 5mm 내지 약 250mm이고, 더욱 바람직하게는 약 10mm 내지 약 150mm이다. 일반적인 지침과 같이, 가스 도관의 길이와 그 직경 사이의 비는 25와 600 사이, 바람직하게는 50과 500 사이, 보다 바람직하게는 150과 400 사이에 포함된다.

상기 가스 도관의 치수는 용기 내의 가스의 체적이 적어도 2ml, 바람직하게는 약 2 내지 약 20ml일 때 특히 적합하다. 보다 큰 가스의 체적에 대해서 도관의 평균 직경은 일반적으로 그에 따라서 증가할 수 있고, 마찬가지로 시간 단위로 교환되는 가스의 절대량은 총 (보다 큰) 체적의 보다 낮은 체적 퍼센트를 나타낸다.

도 7은 본 발명에 따른 이송장치의 사용에 의해 약제학적 활성 제형의 제조에 포함되는 단계를 개략적으로 나타낸다. 이송장치는 생리학적으로 수용가능한 액체 캐리어를 그 복원을 위해 약제학적 활성 제형의 전구체를 함유하는 바이알에 주입하는데 사용된다(바이알의 총 체적은 예를 들면 약 10ml임). 약제학적 활성 제형은 예컨대 생리학적으로 수용가능한 가스(예를 들면 설퍼 헥사플루오라이드 또는 퍼플루오로부탄)의 분위기에서 바이알의 저면에 침전된 건조 분말(예를 들면 인지질을 포함)로부터 복원되는 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물이 될 수 있다. 바이알 및 이송장치의 어셈블리는 액체의 주입/회수를 위한 제1도관(702) 및 가스 유동을 위한 제2도관(703)에 연결된 박스(701)로서 개략적으로 묘사되어 있다. 도 8은 도 7의 단계 A 내지 D 동안 발생하는 압력의 변화를 나타내는 개략 압력도를 나타낸다.

특히, 바이알(701)로의 액체 캐리어의 신속한 주입(예를 들면 약 2ml/s의 유속)에 의해 순방향 유동이 일어날 때(단계 A), 용기 내부의 압력은 일정한 값(예를 들면 도 8에서 약 100mbar)까지 갑자기 상승하고, 상기 압력은 주로 주입 속도 및 환기 도관의 치수(특히 그 직경)에 따라 증가한다. 액체의 주입이 종료되면 도관(702)이 밀봉되고(예를 들면, 주사기의 이탈에 의해) 내부 압력이 외부 환경의 압력으로 하강된다(단계 B). 바이알로부터 액체(예를 들면 복원된 현탁물의 형태)를 회수하기 위해서 바이알을 뒤집게 된다. 그 다음 액체가 바이알로부터 회수될 때(단계 C), 바이알 내부의 내부 압력은 최소로 하강한다. 액체 회수의 마지막에서(단계 D), 내부 압력이 다시 주위 압력의 값과 동일하게 증가한다.

도 1을 참조하여 본 발명에 따른 액체 이송장치의 제1실시형태를 나타낸다. 액체 이송장치는 분배 용기의 마개를 천공하기 위한 날카로운 단부(102)를 갖는 스파이크(101), 액체 유체 통로(103) 및 첨단에서 개방된 가스 통로(104)를 포함한다. 유체 통로(103) 및 가스 통로(104)와 함께 내부 부재로서 형성된 스파이크(101)는 핸들(106)을 포함하는 상부 보디 부재(105)를 지닌다. 유체 통로(103)는 그 길이를 통틀어 스파이크(101)의 세로축에 실질적으로 평행하게 연장되어 있고, 이송장치를 외부장치(도시하지 않음), 예를 들면 주사기에 연결하기 위한 연결피스(107)(예를 들어 루어 연결장치)로 끝난다. 가스 통로(104)는 그 첫번째 부분(104a)에 대해서는 스파이크(101)와 보디 부재(105)를 통해 유체 통로(103)에 평행하게 연장되어 있고, 한편 그 마지막 부분(104b)은 스파이크축에 대하여 방사상으로 외부로 연장되어 있다. 임의의 소수성 필터(108)가 가능한 미생물 오염(예컨대 액체 회수 동안 공기 유입과 함께)에 대항하여 바이알의 내용물을 보호하기 위해서 가스 통로의 단부에 제공되어 있는 것이 바람직하다. 필터는 예를 들면 장치-바이알 어셈블리가 액제 제거를 위해 뒤집어 질 때에 소망하지 않는 바이알 외부로의 액체 누설을 피할 수 있도록 적합하게 하는 것이 바람직하다. 소수성 필터는 약 0.20㎛ 내지 약 0.50㎛의 통상적인 기공 크기를 갖는다.

도 2는 본 발명에 따른 액체 이송장치의 다른 실시형태를 나타낸다. 이 실시형태에 있어서, 가스 통로는 큰 튜브형 시트(202) 내부에 위치한 도관(201)에 의해 형성되어 있고; 튜브형 시트(202)는 밀봉 재료, 예컨대 수지(예를 들면 복합 수지)로 충전되어 있어 시트를 밀봉하고 그 안에 도관(201)을 고정한다. 이 실시형태에 따르면, 스파이크의 축에 평행하게 연장된 도관의 부분(201a)은 유리하게 단축될 수 있고, 상기 축소는 나선 형태로 방사상으로 연장된 부분(201b)의 증가된 길이에 의해 보상된다. 가스 통로용 도관의 길이는 도관의 나선형 부분(201b)에서 회전수를 변화시킴으로써 특정 요구에 맞춰 적절히 적합하게 할 수 있다.

도 3은 본 발명에 따른 액체 이송장치의 다른 실시형태를 나타내는데, 여기서는 스파이크의 축에 평행하게 연장된 가스 통로의 부분의 길이는 유리하게 단축될 수 있다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 장치는 상부(301)와 하부(302)를 포함하는 것이 바람직하다. 하부(302)는 스파이크의 세로축에 평행하게 위치한 액체 통로(303) 및 가스 통로(304)를 포함한다. 액체 통로는 장치의 상부(301)에서 이송장치를 외부장치(도시하지 않음), 예컨대 주사기와 연결하기 위한 연결 피스(305)(예를 들면 루어 연결장치)로 끝난다. 연결 피스(305)는 장치가 주사기에 연결되어 있지 않은 경우 액체 도관(도시하지 않음)을 폐쇄하기 위한 수단과 함께 유리하게 제공될 수 있다. 상기 액체 도관을 폐쇄하기 위한 수단의 예로는, 예컨대 자가-폐쇄 밸브(여기에 참조로 조합된 US 6,743,214에 개시되어 있는 것 등) 및/또는 제거가능한 캡(예컨대 상술한 US 6,743,214에 개시되어 있음)이 포함된다. 가스 통로(304)는 스파이크의 축에 평행하게 배치되어 있는 하부부분(304a)을 포함한다. 이 하부부분은 장치의 하부(302)의 상부부분에 위치한 나선형 경로 부분(304b)에 연결된다. 나선형 경로(304b)는 외부 환경과 연통하는 가스 벤트(306)로 끝난다. 가스 벤트는 도 1과 연관하여 설명한 것 등의 소수성 필터를 선택적으로 포함할 수 있다. 상부(301)의 저부(301a)는 도 3에 나타낸 바와 같이 편평하게 할 수 있고 또는 나선형 경로(304a)에 대하여 나선형 경로가 제공되어 그것과 함께 매칭할 수 있다(도시하지 않음). 어느 경우에도 저면과 상부의 협력은 스파이크의 저부로부터 가스 벤트(306)까지 연속적인 가스 도관을 형성한다. 이 실시형태에 따르면, 가스 통로의 길이는 장치의 축에 평행한 부분의 길이를 변형하지 않고 나선형 경로의 길이에 대해 실행함으로써 특정 요구에 유리하게 적합하게 할 수 있다.

상술한 이송장치는 상기 바이알로 액체를 주입하고 정류상태 조건하에서 용기와 외부 환경 사이의 가스 교환을 제어하기 위해서 가스를 함유하는 바이알과 조합하여 사용할 수 있다.

예컨대, 도 4는 예를 들어 생리학적으로 수용가능한 가스 및 동결건조된 잔류물(도시하지 않음)을 함유하는 유리 바이알(402)과 협력된 도 3에 따른 액체 이송장치(401)를 포함하는 어셈블리를 나타낸다. 이송장치는 연결부(403)를 통해 동결건조된 잔류물(예컨대 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물 등)을 복원하기 위한 액체를 함유하는 주사기(도시하지 않음)와 차례로 연결된다. 유리 바이알은 통상적으로 고무 마개(도시하지 않음)가 제공되어 있고, 이것은 미리 충전된 주사기에 연결된 이송장치의 스파이크에 의해 천공되어 바이알 내외로 액체를 이송한다. 이송장치의 상부부분은 스파이크의 저면 단부에서 가스 통로(405)의 입구에 나선형 경로(도시하지 않음)를 통해 연결된 가스 벤트(404)를 포함한다.

도 5 및 도 6은 본 발명에 따른 액체 이송장치의 다른 실시형태를 나타내는데, 여기서는 가스 도관의 면적(또는 직경)은 일정하지 않다. 당업자에 의해 명백해질 수 있듯이, 각 가스 도관(501,601)에서 적절한 제한장치(502,602)의 존재에 의해 도관의 길이를 그에 따라 축소할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 이송장치는 가스 물질을 포함하는 약제학적 활성 제형을 함유하는 용기 내외로 액체를 주입/회수하는데 유리하게 사용할 수 있다. 이송장치의 사용은 가스 재료가 초음파 진단 및/또는 치료 방법에 사용하는 가스 충전 마이크로베시클의 제조에 사용되는 가스 재료 등의 진단 및/또는 치료 유효제인 경우에 특히 유리하다.

용어 "약제학적 활성 제형"은 그 의미에 유효량으로 투여했을 때에 진단 및/또는 치료 효과를 포함하는 약제학적 효과를 발휘할 수 있는 제형 또는 그 전구체가 포함된다. 약제학적 활성 제형의 예로는 예컨대 진단제 및/또는 생체활성제를 포함하는 제형이 있다.

용어 "진단제"는 그 의미에 환자 체내 영역의 촬영 및/또는 환자의 질병의 존재 또는 무존재의 진단을 위한 방법과 연관하여 사용할 수 있는 화합물, 조성물 또는 입자를 포함한다. 예시 진단제로는, 예컨대 환자의 초음파, 자기공명 촬영, X선 촬영, 특히 컴퓨터 단층촬영, 광학 촬영, 핵 촬영 또는 분자 촬영과 연관하여 사용하는 조영제가 포함되고, 예컨대 자철광 나노입자가 열거된다.

용어 "생체활성제"는 그 의미에 환자의 질병의 치료방법 등의 치료 용도에 사용할 수 있는 물질, 조성물 또는 입자 뿐만 아니라, 체내 및/또는 체외에서 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나 또는 발휘할 책임이 있는 물질이 포함된다. 생체활성제의 예로는 약, 의약, 약제, 단백질, 올리고펩티드 및 폴리펩티드를 포함하는 천연 또는 합성 펩티드, 비타민, 스테로이드, 및 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드를 포함하는 유전 재료가 있다.

특히 상기 용기는 여기에 참조로 조합된 상술한 문헌 US 5,271,928, US 5,445,813, US 5,413,774, US 5,556,610, 5,597,549, US 5,827,504, WO 97/29783, WO 04/069284, US 5,711,933 및 US 6,333,021에 개시되어 있는 것 등의 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물을 함유하는 바이알(예컨대 유리)가 될 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 바이알은 생리학적으로 수용가능한 가스와 접촉하는 건조 분말 침전물의 형태로 상기 마이크로베시클의 전구체를 포함한다. 바람직하게는 마이크로베시클 또는 이들의 전구체는 양친매성 재료의 층에 의해 안정된 가스 충전 마이크로버블이다. 바람직하게 상기 양친매성 재료는 포스파티딜콜린, 에틸포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파디틸-에탄올아민, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 그 혼합물의 지방산 디에스테르 등의 인지질을 포함한다. 바람직한 인지질의 예로는, 예컨대 디라우로일-포스파티딜콜린(DLPC), 디미리스토일-포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일-포스파티딜콜린(DPPC), 디아라치도일-포스파티딜콜린(CAPC), 디스테아로일-포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일-포스파티딜콜린(DOPC), 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(에틸-DSPC), 디펜타데카노일-포스파티딜콜린(DPDPC), 1-미리스토일-2-팔미토일-포스파티딜콜린(MPPC), 1-팔미토일-2-미리스토일-포스파티딜콜린(PMPC), 1-팔미토일-2-스테아로일-포스파티딜콜린(PSPC), 1-스테아로일-2-팔미토일-포스파티딜콜린(SPPC), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 1-올레일-2-팔미토일-2-포스파티딜콜린(OPPC), 디라우로일-포스파티딜글리세롤(DLPG) 및 그 알칼리 금속염, 디아라치도일포스파티딜-글리세롤(DAPG) 및 그 알칼리 금속염, 디미리스토일글리세롤(DMPG) 및 그 알칼리 금속염, 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG) 및 그 알칼리 금속염, 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG) 및 그 알칼리 금속염, 디올레오일-포스파티딜글리세롤(DOPG) 및 그 알칼리 금속염, 디미리스토일 포스파티드산(DMPA) 및 그 알칼리 금속염, 디팔미토일 포스파티드산(DPPA) 및 그 알칼리 금속염, 디스테아로일 포스파티드산(DSPA), 디아라치도일포스파티드산(DAPA) 및 그 알칼리 금속염, 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디스테아로일 포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 디올레일포스파티딜-에탄올아민(DOPE), 디아라치도일포스파티딜-에탄올아민(DAPE), 디리놀레일포스파티딜에탄올아민(DLPE), 디미리스토일 포스파티딜세린(DMPS), 디아라치도일 포스파티딜세린(DAPS), 디팔미토일 포스파티딜세린(DPPS), 디스테아로일포스파티딜세린(DSPS), 디올레오일포스파티딜세린(DOPS), 디팔미토일 스핑고미엘린(DSPS) 및 디스테아로일스핑고미엘린(DSSP)이 있다.

또한 용어 인지질에는 변성 인지질, 예를 들어 친수성기가 다른 친수성기에 차례로 결합된 인지질이 포함된다. 변성 인지질의 예로는 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 변성된 포스파티딜에탄올아민, 즉 DPPE-PEG 또는 DSPE-PEG, 즉 PEG 폴리머가 부착된 DPPE(또는 DSPE) 등의 친수성 에탄올아민 부분이 가변성 분자량(예를 들면 300~5000 달톤)의 PEG 분자에 연결된 포스파티딜에탄올아민이 있다. 예컨대 DPPE-PEG2000은 평균 분자량이 약 2000인 PEG 폴리머가 부착된 DPPE를 말한다.

인지질은 콜레스테롤, 에르고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트 또는 아스코르빌 팔미테이트, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라치드산 및 그 유도체 등의 지방산 등의 다른 지질과 선택적으로 혼합할 수 있다.

예컨대 글리세린 등의 아미노산; 탄수화물, 예를 들면 수크로스, 만니톨, 말토스, 트레할로스, 글루코스, 락토스 또는 시클로덱스트린 등의 당 또는 덱스트란 등의 다당류; 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리글리콜 등의 항냉동 및/또는 동결건조 보호 효과를 갖는 벌크제를 조성물에 첨가할 수도 있다.

생체적합성 가스, 가스 전구체 또는 그 혼합물을 상술한 마이크로베시클를 충전하는데 채용해도 좋다.

본 명세서 및 청구항에서, 용어 "생체적합성" 또는 "생리학적으로 수용가능한"은 부정적인 영향 또는 그 유기체의 건강 또는 정상 기능의 실질적인 변형 없이(예를 들면 극심하거나 제어불가능한 알레르기 반응을 유발하는 수용불가능한 독성의 상태를 결정하거나 비정상 병리학적 조건 또는 질병 상태를 결정하지 않고) 선택량으로 환자에 투여할 수 있는 임의의 화합물, 물질 또는 제형(고체, 액체 또는 가스 형태)을 말한다.

적합한 가스로는, 예컨대 질소; 산소; 이산화탄소; 수소; 아산화질소; 헬륨, 아르곤, 제논 또는 크립톤 등의 희가스 또는 불활성 가스; Xe¹³³ 또는 Kr⁸¹ 등의 방사성 가스; 과분극 헬륨, 과분극 제논 또는 과분극 네온 등의 과분극 희가스; 저분자량 탄화수소(예를 들어 7개까지의 탄소원자를 포함), 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 펜탄 또는 이소펜탄 등의 알칸, 시클로부탄 또는 시클로펜탄 등의 시클로알칼, 프로펜, 부텐 또는 이소부텐 등의 알켄, 또는 아세틸렌 등의 알킨; 에테르; 케톤; 에스테르; 할로겐화 가스, 바람직하게는 할로겐화, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 저분자량 탄화수소(예를 들면 7개까지의 탄소원자를 포함) 등의 플루오르화 가스; 또는 상기의 혼합물을 포함할 수 있다. 할로겐화 탄화수소를 사용하는 경우 상기 화합물에서 할로겐 원자의 바람직하게는 적어도 수개, 보다 바람직하게는 모두가 불소원자이다.

구체적으로 초음파 촬영의 분야에서는 플루오르화 가스가 바람직하고, 특히 퍼플루오르화 가스가 바람직하다. 바람직한 화합물은 SF₆ 또는 퍼플루오로카본(퍼플루오르화 탄화수소) 등의 퍼플루오르화 가스, 즉 모든 수소원자가 불소원자로 치환된 탄화수소이다. 용어 퍼플루오로카본에는 포화, 불포화 및 환상 퍼플루오로탄소가 포함된다. 적절한 퍼플루오로카본으로는, 예컨대 CF₄, C₂F₆, C₃F₈, C₄F₈, C₄F₁₀, C₅F₁₂, C₆F₁₂, C₆F₁₄, C₇F₁₄, C₇F₁₆, C₈F₁₈ 및 C₉F₂₀이 열거되고; 바람직하게는 C₃F₈, C₄F₁₀, 또는 C₅F₁₂가 선택적으로 공기 또는 질소와의 혼합물로 채용된다.

가스는 통상적으로 예를 들면 유럽 특허 출원 EP 1228770에 개시되어 있듯이 약 대기압(즉 약 1020mbar +/- 5%) 또는 대기압 미만의 압력(예를 들면 900mbar 이하)에서 마이크로베시클의 동결건조된 전구체를 함유하는 용기로 도입된다. 그 다음 용기는 바람직하게는 탄성 화합물, 또는 폴리(이소부틸렌) 또는 부틸 고무 등의 엘라스토머를 기초로 한 복합성분 제제의 가스-밀봉 마개로 통상적으로 밀봉된다. 편의상 부틸 고무 마개(예를 들면 Daikyo Seiko ltd., Japan 제품)를 사용할 수 있다.

그 다음 적절한 생리학적 수용가능한 액체 캐리어를 용기에 도입한 후 그 혼합물을 교반하여 주입가능한 조성물로 복원함으로써 마이크로베시클 현탁물을 형성한다. 이렇게 하여 마이크로베시클에 함유된 가스는 조성물의 약제학적 활성 성분, 특히 진단 활성 성분으로서 기능한다.

적절한 생리학적으로 수용가능한 액체 캐리어는 멸균수, 식염수(유리하게 균형화되어 주입용 최종 제품이 저삼투압성이 아님) 등의 수용액, 또는 염 또는 당, 당알콜, 글리콜 또는 다른 비이온성 폴리올 물질(예컨대 글루코스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등) 등의 하나 이상의 장성 조정 물질의 용액이다.

상기와 같이 한정된 액체 이송장치는 상기 장치 및 그 약제학적 활성 성분으로서 가스 물질을 포함하는 약제학적 활성 제형을 함유하는 용기를 포함하는 키트에 포함될 수 있는 것이 유리하다. 상기 키트는 통상적으로 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물을 복원하기 위해서 생리학적으로 수용가능한 액체 캐리어를 더 포함한다. 액체 캐리어는 액체 이송장치를 통해 용기로 액체 캐리어를 주입하기 위해 또한 그로부터 복원된 현탁물을 회수하기 위해 사용되는 분리 용기(통상적으로 주사기의 형태)에 함유되는 것이 바람직하다. 일반적으로 용기의 핸드 쉐이킹은 현탁물을 복원하기 위해 요구되는 에너지를 제공하지만, 적절한 현탁물의 복원을 확보하기 위해서 용기에 대하여 충분한 에너지의 적용을 지시하거나 허가하는 수단(예를 들면 Vortex 혼합장치)을 제공할 수도 있다.

상술한 바와 같이 한정된 액체 이송장치는 주사기를 액체 이송장치에 연결하고, 주사기의 생리학적으로 수용가능한 액체를 상기 가스 충전된 마이크로버블의 건조 분말 전구체를 함유하는 바이알에 도입하고(소망의 가스와 접촉하여), 바이알의 성분을 교반하고 또한 얻어진 현탁물을 회수함으로써 가스 충전 마이크로베시클의 현탁물을 복원하는데 사용할 수 있다.

액체 이송장치의 개선된 특성에 의해, 현탁액의 제거 단계는 복원된 제형의 가스/공기의 성분을 실질적으로 변경하지 않고 생리학적 활성 제형의 복원 후 수 시간 또는 수 일 후에 행할 수 있다.

실시예 1: 상이한 밸브들로 가스 교환의 측정

150개의 바이알(각각 내부 체적이 약 11cm³)을 실온에서 약 대기압까지 SF₆ 가스로 충전하고 고무 마개로 밀봉한다.

바이알을 각각 3개의 바이알의 15개 군으로 분할한 다음 각 바이알의 마개를 이하에 나타낸 바와 같이 액체 이송장치로 천공한다.

장치 D1(비교)은 시판의 Mini-spike^® Dispensing Pin DP-1000(B. Braun Melsungen AG, Melsungen DE)이다.

이 장치는 도 2의 장치에 해당하고, 여기서 튜브형 시트(202)는 수지 및 가 스 도관(201)이 없다. 그래서 튜브형 시트(202)는 길이 17mm 직경 1.10mm의 제1부(스파이크의 축에 평행) 및 길이 11mm 직경 4.25mm의 제2부(스파이크의 축으로부터 방사상으로 외부적으로 연장됨)을 갖는 총길이 28mm 평균 직경 2.3mm의 가스 통로이다.

실시예의 다른 액체 이송장치(D2-D10)는 상기 Mini-spike^® Dispensing Pin의 튜브형 통로에 다른 직경(0.17, 0.28 및 0.58mm) 및 다른 길이(2.5, 5 및 10cm)의 각종 중합성 튜브를 삽입하고 통로를 수지(Katalysor 20, Degussa AG, Dusseldorf, DE를 갖는 Agovit® 1900)로 밀봉함으로써 얻어진다. 0.17mm 직경의 튜브에 대해서는 PEEK 모세관(Fischer Scientific SA, Wohlen, CH)를 사용하고; 0.28 및 0.58mm 직경 튜브에 대해서는 폴리텐 튜빙(Sims Portex Ltd. Hythe, UK)을 사용한다. 하기 치수의 가스 도관이 구비된 총 9개의 장치를 사용한다:

장치 D2: 직경 0.17; 길이 2.5cm

장치 D3: 직경 0.17; 길이 5.0cm

장치 D4: 직경 0.17; 길이 10cm

장치 D5: 직경 0.28; 길이 2.5cm

장치 D6: 직경 0.28; 길이 5.0cm

장치 D7: 직경 0.28; 길이 10cm

장치 D8: 직경 0.58; 길이 2.5cm

장치 D9: 직경 0.58; 길이 5.0cm

장치 D10: 직경 0.58; 길이 10cm

각 형식의 3개의 장치의 군을 3개의 바이알의 각 군을 천공하는데 사용한다. 각 군의 3개의 바이알은 각각 0, 30, 60, 180 및 360분 후에 바이알로부터 장치를 제거하고 바이알을 밀봉하고 Headspace 주입장치(Hewlett-Packard Co., Wilmington, USA) 및 TCD 검출기(모세관 컬럼: Chrompack plot Fused 실리카 25m×0.32mm 코팅 Poraplot Q, Chrompack International BV, Bergen, NL)이 구비된 가스 크로마토그래피 GC 6890(Hewlett-Packard Co., Wilmington, USA)를 사용하여 SF₆의 잔류농도를 측정함으로써 시간의 함수에 의해 그 안에 침투된 공기의 평균 함유량을 측정하는데 사용한다.

100%와의 차이가 바이알에 침투한 공기량을 제공한다. 도 9 내지 11은 이송장치에서 벤트 설계(내부 직경 및 길이)의 변형이 종래의 벤트가 구비된 장치에 대하여 바이알 내부 공기의 침투를 실질적으로 제한할 수 있다는 것을 나타내는 실험결과를 나타낸다.

실시예 2: 주입 과압력의 측정

실시예 1에 따른 이송장치 D2-D10을 사용하여 액체 주입시 바이알 내부의 압력 변화를 측정하기 위해서, 하기 세트-업을 사용한다.

교정된 미분 압력 변환기(COBE^® 압력 센서 Ref: #041-500-5003, COBE, Lakewood, USA)를 20 G1½ 바늘에 부착한 다음 고무 마개의 천공에 의해 바이알에 삽입한다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 2ml의 식염수로 충전된 주사기를 실시예 1 의 장치의 액체 도관에 부착한 다음 바이알에 삽입했다. 총 체적 2ml에 대하여 바이알에 실질적으로 일정한 주입 속도(2ml/s)가 되도록 주사기 플런저를 일정한 속도로 이동시킨다. 도 10 내지 12는 다른 액체 이송장치 D2 내지 D10에 대하여 시간의 함수에 따른 바이알 내부의 압력 변화를 나타낸다. 도면에 의해 명확해질 수 있는 바와 같이, 직경이 보다 작고 길이가 보다 긴 장치로 보다 높은 과압력이 얻어진다.

실시예 3

다른 벤트 튜브가 있는 장치로 가스 교환의 측정

6개의 바이알(각각 약 11cm³의 내부 체적)을 실온에서 약 대기압까지 SF₆ 가스로 충전하고 고무 마개로 밀봉한다.

하기에 나타낸 바와 같이 바이알을 각각 3개의 바이알의 2개의 군으로 분할한 다음 각 바이알의 마개를 액체 이송장치로 천공한다:

상기 한정한 장치 D1;

장치 D11: 도 2의 장치에 따라, 직경 0.17 길이 0.5mm의 가스 도관을 가스 도관 D1의 외부적으로 방사상으로 연장된 부분으로 삽입함으로써 장치 D1으로부터 유래함.

분석 조작 과정은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다. 가스 교환의 효율은 360분 후에 측정한다. 표 1은 이송장치에서 벤트 설계의 변경은 보통의 벤트가 구비된 장치에 대하여 바이알 내부의 공기의 침투를 실질적으로 제한할 수 있다는 것 을 나타내는 실험 결과를 나타낸다.

장치	360분의 레이턴시 후 공기 %
D1	72%
D11	8%

주입 과압력의 측정

실시예 2에 따른 조작 과정을 실시예 3의 벤트 튜브가 구비된 장치에 적용한다. 도 15는 시간의 함수에 따른 바이알 내부의 압력 변화를 나타낸다.

실시예 4

다른 가스 및 다른 튜빙 스파이크 벤트로 가스 교환의 측정

12개의 바이알(각각 약 11cm³의 내부 체적)을 실온에서 약 대기압까지 C₄F₁₀ 가스로 충전하고 고무 마개로 밀봉한다. 바이알을 각각 3개의 바이알의 4개의 군으로 분할한 다음 각 바이알의 마개를 하기 액체 이송장치 장치 D1, 장치 D5, 장치 D6 및 장치 D7의 각각 3개의 군으로 천공한다.

분석 조작 과정은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다. 가스 교환의 효율은 180분 후에 측정한다.

표 2는 이송장치에서 벤트 설계의 변경은 종래의 벤트가 있는 장치에 대하여 바이알 내부의 공기의 침투를 실질적으로 제한할 수 있다는 것을 나타내는 실험 결과를 나타낸다.

장치	180분의 레이턴시 후 공기%
D1	31%
D5	5%
D6	5%
D7	2%

Claims

a) 내부 공간을 한정하고 그 안에 생리학적으로 수용가능한 가스를 함유하는 의료 분배 용기(402), 및

b) 상기 용기 내외로 액체를 이송하기 위해 상기 용기와 협력하고, 상기 용기와 협력할 때 유체를 내부 공간과 외부 환경 사이에서 접촉시키는 제1도관(103, 303) 및 제2도관(104, 201, 304)을 포함하는 액체 이송장치(401)

를 포함하는 의약 제조용 약제학적 키트로서:

- 상기 장치가 상기 분배 용기 내외로 액체가 유동하는 동안 용기와 협력할 때, 상기 제1도관을 통해 상기 액체 유동이 이루어짐과 동시에 상기 제2도관은 상기 용기와 외부 환경 사이에 자유로운 가스 유동을 허용하고, 및

- 상기 장치가 정류상태 조건하에서 용기와 협력할 때, 상기 용기에 함유된 가스의 총 체적의 20%(v/v) 미만이 6시간의 기간에 걸쳐서 외부 환경과 교환되고;

상기 제2도관은 상기 용기와 외부 환경 사이의 가스의 유동을 방해하는 수단이 실질적으로 결여된 것을 특징으로 하는 의약 제조용 약제학적 키트.
제1항에 있어서, 상기 용기는 건조 침전물 형태의 가스 충전 마이크로베시클의 현탁액의 전구체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 키트.
제1항에 있어서, 상기 가스의 10%(v/v) 미만이 교환되는 것을 특징으로 하는 키트
제1항에 있어서, 상기 가스의 5%(v/v) 미만이 교환되는 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이송장치가 상기 용기 내외로 액체가 유동하는 동안 용기와 협력할 때, 상기 용기의 내부 공간은 외부 환경에 대하여 약 300mbar 미만의 압력차를 받는 것을 특징으로 하는 키트.
제5항에 있어서, 상기 압력차는 200mbar 미만인 것을 특징으로 하는 키트.
제5항에 있어서, 상기 압력차는 100mbar 미만인 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2도관은 액체 회수 동안 세균 오염에 대항하여 바이알의 내용물을 보호하기 위한 여과수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제8항에 있어서, 상기 여과수단은 소수성 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이송장치의 제1도관은 이송장치와 이송되는 액체를 함유하는 외부장치를 연결하기 위한 연결수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이송장치의 제2도관은 직경이 0.7mm 미만인 것을 특징으로 하는 키트.
제11항에 있어서, 상기 직경은 0.5mm 미만인 것을 특징으로 하는 키트.
제11항에 있어서, 상기 직경은 0.4mm 미만인 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이송장치의 제2도관은 길이가 약 2.5mm 내지 약 400mm인 것을 특징으로 하는 키트.
제14항에 있어서, 상기 길이는 약 5mm 내지 약 250mm인 것을 특징으로 하는 키트.
제14항에 있어서, 상기 길이는 약 10mm 내지 약 150mm인 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이송장치의 제2도관은 길이(l)와 직경(d)의 비 l/d가 25 내지 600이도록 하는 길이(l) 및 직경(d)을 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
제17항에 있어서, 상기 비 l/d는 50 내지 500인 것을 특징으로 하는 키트.
제17항에 있어서, 상기 비 l/d는 150 내지 400인 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1도관은 유체 주입장치가 제거될 때 상기 도관을 폐쇄하기 위한 차단수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제20항에 있어서, 상기 연결수단은 루어 연결장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 바이알 내용물은 상기 생리학적으로 수용가능한 가스와 접촉하여 있는 건조 침전물 형태의 가스 충전 마이크로베시클 현탁액의 전구체를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 식염수 용액으로 미리 충전된 주사기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적으로 수용가능한 가스는 진단 및/또는 치료적으로 효과적인 제제인 것을 특징으로 하는 키트.
액체가 통과하는 액체의 통로로 적합하게 된 제1도관(103, 303) 및 가스가 통과하는 가스의 통로로 적합하게 된 제2도관(104, 201, 304)을 포함하는 그 안에 가스를 포함하는 용기 내외로 액체를 이송하기 위한 액체 이송장치(401)로서, 상기 제2도관은 길이(l)와 직경(d)의 비 l/d가 25 내지 600이도록 하는 길이(l) 및 직경(d)을 갖는 것을 특징으로 하는 액체 이송장치.
제25항에 있어서, 상기 비 l/d는 50 내지 500인 것을 특징으로 하는 장치.
제25항에 있어서, 상기 비 l/d는 150 내지 400인 것을 특징으로 하는 장치.