CN101330936A - 用于医疗配置容器的液体传送装置 - Google Patents

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Abstract

一种器材包括医疗配制容器(402)，诸如诊断剂的管形瓶，和用于将液体从所述分配容器传入或者传出的液体传送装置(401)。当该装置以稳态状态连接到管形瓶时，该传送装置允许充分限制在管形瓶内部和外部环境之间的气体交换。

Description

用于医疗配置容器的液体传送装置
技术领域
本发明涉及一种液体传送装置，其用于将液体传送入或者送出配制容器，特别是类似诊断剂的管形瓶的医疗配置容器，并且涉及包括所述装置和所述容器的药品器材。
发明背景
由玻璃或者聚合材料制成的医疗配置容器，其壁是非折叠的，当医疗流体从其中取出时，通常需要一个进气口，以阻止在其中形成真空。通常，包含医疗液体的管形瓶由橡皮塞封闭，该橡皮塞由传送装置的长钉所刺穿，其中该传送装置具有医疗液体通道的导管和通风道。例如，在US3,797,521，US4,262,671，US4,623,343，US4,857,068，US5,041,106和US6,139,534中公开了包括液态流体管道和通风道的装置的例子。
本发明特别涉及在所述液体添加情况下进入包含可复水的药剂的容器中的液体传送，以及从所述液体中重新组成的药剂的随后移去。更特别地，本发明的装置适合于一些诊断或者治疗剂的准备和配制，诸如包括气态组分的药剂，该气态组分包括，例如用于超声诊断和/或治疗的使用的充气的微泡。
用于超声诊断和/或治疗使用的充气的微泡包括气泡的悬浮液，其中该气泡具有分散在水介质中几微米的直径。特别注意的是利用适当添加剂稳定的气泡，诸如乳化剂，油类，增稠剂或者糖，或者通过捕集或者密封气体或者它的前身在多种系统中。这些药剂主要用来结合医疗回波设备作为静脉内的或者动脉内的血管注射剂，该医疗回波设备采用，例如，B型成像(基于背反射组织性质的空间分布)或者多普勒信号处理(基于超声回声的连续波或者脉冲多普勒处理来确定血液或者液流参数)。
稳定气泡或者微泡的第一类在现有技术中通常是指″微泡″，并且包括水中悬浮体，其中气体的气泡由非常薄的外壳(薄膜)在气/液分界面处被划分界限，该外壳包括设置在气体到液体分界面处的稳定两亲的材料。微泡悬浮液通常的调配是通过接触两亲的材料与空气或者其它气体，该粉末两亲的材料为诸如冻干的预先形成的脂质体或者冻干的或者喷雾干燥的磷脂溶液，然后再接触含水载体，同时搅拌来产生微泡悬浮液，然后可以对其进行控制。
在US5,271,928，US5,445,813，US5,413,774，US5,556,610，5,597,549，US5,827,504，WO97/29783和WO04/069284中公开了气体微泡的水中悬浮体的例子和它的制备的例子。
市场上买得到的此类型的超声对比药剂包括例如SonoVue(R)(Bracco International BV)。
微泡的第二类在现有技术中通常是指″微球″或者″微胶囊″，并且包括悬浮体，其中气体的气泡由类脂物或者天然或者合成聚合体的固体材料外壳所围绕。微球和它的制备的例子在US5,711,933和US6,333,021中公开。
如在上述专利和专利申请中所公开的，虽然上述成分可作为充气微泡的悬浮液以适当的生理可接受的液体进行管理，为了储存目的，它通常优选使用在干的(例如冻干)形式的所述微泡的前身。然后通过在有适当的气体(例如用氟处理的气体)，生理地可接受的液体载体参与的情况下，通过加入到所述干的前身，优选在搅动情况下，可以获得微泡悬浮液。例如，在所需气体参与情况下，该干的前身可储存在(例如玻璃的)管形瓶中，所述管形瓶用适当的(例如橡胶的)塞密封，通过该塞液体载体可被喷射。然后，对比剂成分可供给在包括管形瓶(包含干的前身和气体)和预先充满的注射器(包含生理可接受的液体)的器材中。该注射器可以与适当的液体传送装置相联，该传送装置通常包括用于刺穿该塞的长钉，用于喷射液体载体进入管形瓶之内并且从它退回形成的微泡悬浮液的第一管道，和在相应的液体喷射和退回阶段期间，允许气体/空气从该容器流出和流入的第二管道(通风管)。这种装置的例子在诸如US6,743,214中公开。
当在液体添加的情况下充气的微泡的悬浮液已经重新组成时，其可如所需的在使用前保持所述重新组成的悬浮液在管形瓶中相对长的时间(例如，不多的小时)。然而，如申请人所认识到的，该重新组成悬浮液的这种相对长的存储时间会形成一些问题，特别是与包含在容器中的气体和外界空气之间的可能的交换相关。可能为下面的情况，当液体传送装置(诸如在US 6,743,214中公开的)被采用时，其中直接的液体-气体通道存在于容器内部和外部环境之间，其中在容器内部有可能的进气口。虽然已经示出用来填充微泡的用氟处理的气体可与相对高的空气量(例如达到空气体的70-80％)的混合，而实际上不会改变充气微泡(例如在EP专利682530中所述)的性质和稳定性，然而过多的空气量会对所述性质和稳定性产生负面的影响。此外，当充气的微泡已经包含用氟处理的气体和空气(如在上述EP682530中公开的)混合物，通过所述进气口产生的负面效果会更明显。
而且，当传送装置连接到管形瓶和留在原地一定时间时，而不连接注射器和/或喷射液体进入管形瓶之内的情况下，上述不希望的气体/空气交换同样也会发生。
在待审的国际专利申请PCT/EP2005/056975中，申请人建议插入适当的阀在传送装置的通风管中，如此实际上避免在稳态条件下的所述的气体交换。
发明概要
申请人现在认识到，对于大多数实际情况而言，无论如何不需要在稳态情况下避免所述气体交换。如申请人认识到的，在实际应用中，事实上可在限定时期内在稳态情况下限制所述气体交换。因此，申请人设计一种新的液体传送装置，其能够大体上限制在所述容器和外部环境大气之间的气体交换。根据本发明的优选方面，已经注意到通过适当地设计传送装置的通风管的尺寸可大体上限制所述气体交换，而不需要插入任何装置(例如阀)来物理中断通过所述管道的气体流动。特别地，所述尺寸设计包括相对于传统的通风管，降低通风管的直径和/或提高其长度。
本发明的液体传送装置还优选在液体喷射或者退回期间适当地控制容器中内压力的变化。
本发明的第一方面涉及用于药剂制备的医药制品器材，其包括a)医疗配制容器，其限定一内部空间并且包含生理可接受的气体在其中，和b)液体传送装置，其与所述容器结合用于从所述容器中输入和输出液体，所述容器包括第一和第二管道，当所述装置与所述容器结合时，所述第一和第二管道允许在内部空间和外部环境之间的流体接触，其中：
-当在液体从所述配制容器中流入或者流出期间所述装置与容器结合时，所述液体流体通过所述第一管道受到影响，同时所述第二管道允许在所述容器和外部环境之间的气态流动。和
-当所述装置在稳态情况下与所述容器结合时，在稳态情况下6个小时期间，小于包含在所述容器中的气体总量的20％(v/v)与外部环境进行交换。
所述第二管道实际上缺少中断在所述容器和外部环境之间气体流动的装置。
优选地，在稳态条件下，在所述容器和外部环境之间的气体交换可大体上阻止至少6个小时。特别地，在6个小时的期间内，所述气体交换优选小于包含在所述容器中的气体总量的10％(v/v)，更优选小于5％。
有利地，所述第二管道如此设计尺寸，以在液体流入所述容器期间避免高于所述容器内部300mbar的任何超压。
有利地，该传送装置包括与第二管道连接的过滤器，以在液体退回期间保护管形瓶的内部受到微生物污染。优选，所述过滤器还防止液体从容器流入而进入外部环境中。所述过滤器优选是液体不渗透/气体可渗透的过滤器。更优选的，它是憎水的过滤器。
根据优选的实施例，所述传送装置包括用于连接液体喷射器的连接器，诸如注射器。优选，所述连接器是螺旋连接器。
根据优选实施例，所述医疗免除容器包括医疗有效成分，诊断药剂或者营养成分。该容器是硬质容器，优选管形瓶，例如玻璃的。该管形瓶包括大体上的圆柱体，平底部分和限定开放区的顶端部分，其由气密管形瓶内部的塞所封闭。该管形瓶的容纳物可以为，例如，用于诊断和/或治疗的使用的充气微泡或者微泡的悬浮液或者它的前身，例如干的类脂物堆积物的形式，其与生理地可接受的气体接触。
本发明的另一个方面涉及医药制品器材，其包括上述液体传送装置，包含医疗活性成分(例如干的类脂物堆积物和生理可接受的气体)的管形瓶和用生理可接受的(例如盐的)溶液预先填满的注射器。该液体传送装置用于喷射溶液进入管形瓶之内并且退回重新组成的药剂。该药剂优选是诊断药剂，特别为超声对比剂，其作为在生理可接受的液体中充气微泡或者微泡的悬浮液管理。
本发明的特征和由此导出的优点将在附图中示出的，非限制实施例的下面描述中更加清楚显示。
附图简述
图1-3示出了根据本发明的液体传送装置的三个不同的实施例的横截面视图。
图4示出了与医疗配制容器结合的根据图3的液体传送装置。
图5-6示出了根据本发明的液体传送装置的另外两个实施例的横截面视图。
图7示意地示出了根据本发明采用液体传送装置的涉及药剂准备的阶段。
图8示出了在图7中示出的准备步骤A到D的相应压力曲线。
图9到11示出了用于不同液体传送装置测量的，作为时间函数的空气扩散的曲线。
图12到14示出了通过利用多个本发明的传送装置、与液体喷射和退回相关的压力曲线。
图15示出了通过利用本发明的另外的传送装置、与液体喷射和退回相关的压力曲线。
具体实施方式
根据本发明的传送装置允许充分地限制在容器的内部容积和稳态条件下的外部环境之间的气体交换(即不存在任何液体流入或者从所述容器中流出情况下，该传送装置连接到该容器)。特别地，根据本发明，气体交换的实际限制值限定在6小时的时间内，气体交换小于容器的总体积的大约20％(v/v)，优选小于大约10％，并且更优选小于大约5％。
申请人认识到，可通过适当地减少气体导管(还称为“通风管”)的直径和/或增加其长度，可以限制该容器和稳态条件下的外部环境之间的气体交换。因此，通常说来，在相对小的直径和相对长的长度的气体导管的情况下，对于相对长的时期，所述气体交换可以充分避免。然而，申请人还认识到如果气体导管的直径太小和/或长度太长，在(迅速的)液体喷射入(相应地退回)容器期间，在容器内的压力可达到过分高(或者低)的值，这是使用者不希望的并且会对容器的容积产生负面影响(例如，在充气微泡的悬浮液情况下)。因此，在液体喷射和退回情况下，根据本发明的液体传送装置的气体导管优选设置使得在容器和外部环境之间超过大约300mbar的压差，优选超过200mbar，更优选100mbar。
在实际中，为了在稳态情况下维持所述气体交换低于所述值，已经认识到气体导管的平均直径优选小于大约0.7mm，更优选小于大约0.5mm，和甚至优选小于大约0.4mm。为了避免在容器和外部环境之间上述压差的产生，优选至少0.1mm或者更大直径的导管，更优选至少0.2mm或者更大的直径。为了清楚的目的，在本发明说明书和权利要求中，气体导管的“直径”是指在具有大体上不变截面情况下导管的有效直径或者在具有可变截面下的导管的平均直径。因此，例如，对于具有100mm总长的导管而言，其中10mm具有0.1mm的直径并且90mm具有0.5mm的直径，该导管的(平均直径)为0.46mm。
考虑到限制气体交换(对于这点，优选更长的长度)和避免容器和外部环境之间的过大的压差(对于这点，优选更短的长度)相反的要求，气体导管的长度适应于导管的相应直径。通常来说，考虑到该相反的要求，更短的导管长度优选于更小的直径结合，而更长的长度优选于更大的直径结合。气体导管的长度优选从大约2.5mm到大约400mm，更优选大约5mm到大约250mm，并且甚至优选大约10mm到大约150mm。作为通常的指导，导管长度与其直径的比率为25和600之间，优选50和500之间，并且更优选150和400之间。
当容器中的气体的体积至少为2ml，优选从大约2到大约20ml时，气体导管的上述尺寸特别适合。对于更大的气体容积，导管的平均直径通常相应地增加，因为单位时间交换的气体的相同绝对值表示总(更大)体积的更小体积百分比。
图7示意地示出了通过采用根据本发明的传送装置，涉及在药品有效配方的准备的步骤。该传送装置使用来喷射生理学可接受液体载体到包含药品有效配方的前身的管形瓶中以重新组成(管形瓶的总容积大约为10ml)。例如，药品有效配方可为充气微泡的悬浮液，其由沉积在管形瓶底部上的干粉末(例如，包括磷脂)，在生理学可接受气体的环境中(例如，六氟化硫或者全氟化合物)重新构成。管形瓶和传送装置的装置以盒701示意示出，其连接到第一导管702，用于液体喷射/退回，并且连接到第二导管703，用于气体流动。图8示意地示出了在图7的步骤A到D期间发生的压力变化的示意压力曲线。
特别地，当由液体载体进入管形瓶701的迅速喷射(例如在大约2ml/s的流速)引起向前流动(步骤A)时，在容器内部的压力突然增加到某个值(例如在图8中的大约100mbar)，所述压力增量主要取决于喷射速度和通风管道的尺寸(特别是它的直径)。当液体喷射中结束时，管道702密封(例如通过放置注射器在适当位置)并且内部压力降低至外部环境的压力(步骤B)。为了将液体从管形瓶中退回(例如以重新组成的悬浮液的形式)，该管形瓶颠倒。然后液体从管形瓶中退回(步骤C)，在管形瓶内部的内压力降低至最小值。在液体退回的末端(步骤D)，然而内压力再次增加，以补偿环境压力值。
参见图1，根据本发明的液体传送装置的第一实施例示出。该液体传送装置包括长钉101，其具有尖头102，用于刺穿配制容器的封闭物，液态流体通道103和在顶端开口的气体通道104。该长钉101，与流体通道103和气体通道104形成为整体部件，具有包括把手106的上身部件105。该流体通道103大体上平行于长钉101的纵轴延伸贯穿它的长度和端部进入连接件107(例如螺旋连接器)之内，以连接传送装置与外部设备(未显示)，例如注射器。对于其第一部分104a，气体通道104相对于流体通道103平行地延伸通过长钉101和主体部件105，而它的末端部分104b相对于长钉轴向外径向延伸。可选择的憎水过滤器108优选提供在气体通道的末端，用于保护管形瓶的内部受到可能的微生物污染(例如在液体退回期间通过进气口)。该过滤器优选适合避免朝向管形瓶外部的不希望的液体渗漏，例如为了移去液体，该装置-管形瓶装置倒置。该憎水的过滤器具有从大约0.20μm到大约0.50μm的一般孔径尺寸。
图2示出了根据本发明的液体传送装置的可选择的实施例。在此实施例中，气体通道由设置在较大管状座202内部的管道201形成。该管状座202充满密封材料，例如树脂(例如合成树脂)，以密封该座和固定管道201在其中。根据此实施例，平行于长钉的轴线延伸的管道的部分201a可以有利地缩短，所述缩短可通过以螺旋形式的径向延伸部分201b的长度的增加得到补偿。通过改变管道的螺旋状部分201b中旋转数目，气体通道的管道长度可以适合于任何特有的需要。
图3示出了根据本发明的液体传送装置的进一步实施例，其中与长钉的轴线平行延伸的气体通道部分的长度可有利地缩短。如图3所示，该装置优选包括上部301和下部302。该下部302包括液体通道303和气体通道304，其设置平行于长钉的纵向轴线。在装置上部301中的液体通道端部，进入连接件305中(例如路厄氏(luer)连接器)，用于连接传送装置与外部设备(未显示)，例如注射器。当该装置不连接到注射器时，该连接件305可以有利地提供有封闭液体管道(未显示)的装置。用于封闭所述液体管道装置的例子包括，例如，自闭阀(例如在US6,743,214中公开的，在此作为参考结合)和/或可移动的帽(例如，在上述US 6,743,214中公开的)。气体通道304包括底部304a，其设置平行于长钉的轴线。此底部连接到螺旋形通路部分304b，其设置进入装置的下部302的上部中。该螺旋通路304b结束进入气体出口306，与外部环境连通。该气体出口可选择性地包括憎水的过滤器，例如与图1相关的描述中的一个。该上部301的底部301a可是平坦的，如图3所示，或者可提供有相对于螺旋通路304a镜面的螺旋通路，因此它们匹配(未示出)；无论哪个情况，底部和上部的结合形成从长钉的底部直到气体出口306的连续气体导管。根据此实施例，通过对螺旋通路的长度作用，而不改变平行于该装置轴线的部分的长度，该气体通道的长度可以有利地适合于特有的需要。
任何上述传送装置可用于与包含气体的管形瓶结合，以用于液体喷射入所述管形瓶之内并且控制在稳态条件下容器和外部环境之间的气体交换。
例如，图4示出了包含根据图3的液体传送装置401的装置，其结合包含诸如生理可接受的气体和冻干残余物(未显示)的玻璃管形瓶402。该传送装置依次通过连接部分403与注射器(未显示)连接，该注射器包含用于重新组成冻干残余物(例如作为充气的微泡的悬浮液)的液体。该玻璃管形瓶通常配有橡皮塞(未显示)，其由连接到预先装满的注射器的传送装置的长钉所刺穿，以允许液体输入和输出管形瓶。该传送装置的上部包括气体出口404，其通过螺旋形通路(未示出)连接到在长钉的底端的气体通道405的入口处。
图5和6示出了根据本发明的液体传送装置的可选择的实施例，其中气体管道的截面(或者直径)不是不变的。本领域技术人员应该理解到，在相应的气体导管501和601中适当节流口502和602的存在允许相应降低管道的长度。
如上所述，本发明的传送装置可有利的用于从容器中喷射/退回液体，该容器中包括具有气态材料医疗活性成分。当气态材料是诊断和/或治疗有效药剂时，例如使用在超声诊断和/或治疗方法中的充气微泡制配的气态材料，该传送装置的使用是特别有利的。该术语″医疗有效成分″包括在其内部意味的任何配方，或者它的前身，其能够在有效量下管理时施加医疗效果，包括诊断和/或治疗效果。医疗有效成分的例子是这些成分，其包括，例如，诊断药剂和/或生体活性物质药剂。该术语″诊断剂″包括任何合成物，组成物或者微粒，其能够相关与对病人的内部区域成像和/或判断病人中病原存在与否的方法相关。示例的诊断药剂包括，例如，使用与超声，核磁共振成像，X射线成像，特别地计算层析成像，光学成像，原子成像或者病人的分子成像相关的对比剂，包括，例如磁铁矿极小微粒。
该术语″生体活性剂″包括任何物质，组成物或者微粒，其可使用在任何治疗应用中，诸如在处理病人的病原的方法中，以及能够运用或者对体外和/或活体内生物效应运用负责任的任何物质。生体活性物质剂的例子是药，药物，医药制品，蛋白质，天然或者合成的缩氨酸，包括低聚肽和多肽，维生素，类固醇和遗传物质，包括核苷，和多核苷酸。
特别地，所述容器可以是包含充气微泡的悬浮液的管形瓶(例如玻璃的)，例如在US5,271,928，US5,445,813，US5,413,774，US5,556,610，5,597,549，US5,827,504，WO97/29783，WO04/069284，US5,711,933和US6,333,021的上述文件中公开的，其在此作为参考结合。根据优选实施例，所述管形瓶包括与生理可接受的气体接触的干燥粉沉积物形式的所述微泡的前身。优选微泡或者它们的前身是充气的微泡，其由两亲的材料层所稳定。优选所述两亲的材料包括磷脂，例如磷脂酰胆碱的脂肪酸双酯类，乙荃卵磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰基-乙醇胺，丝氨酸磷脂，鞘磷脂或者它的混合物。优选磷脂的例子是，例如，二月桂酰-磷脂酰胆碱(DLPC)，二肉豆蔻酰-磷脂酰胆碱(DMPC)，二棕榈酰-磷脂酰胆碱(DPPC)，花生四烯-磷脂酰胆碱(DAPC)，二硬脂酰-磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰-磷脂酰胆碱(DOPC)，1，2二硬脂酰-sn-甘油基-3-乙荃胆碱磷酸(乙基-DSPC)，十五烷酰-磷脂酰胆碱(DPDPC)，1-十四酰-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱(MPPC)，1-棕榈酰-2-十四酰-磷脂酰胆碱(PMPC)，1-棕榈酰-2-十八烷酰-磷脂酰胆碱(PSPC)，l-十八烷酰-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱(SPPC)，l-棕榈酰-2-油磷脂酰胆碱(POPC)，l-油烯基-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱(OPPC)，二月桂酰-磷脂酰甘油(DLPG)和它的碱金属盐，花生四烯磷脂酰-甘油(DAPG)和它的碱金属盐，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和它的碱金属盐，二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)和它的碱金属盐，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和它的碱金属盐，二油酰-磷脂酰甘油(DOPG)和它的碱金属盐，二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)和它的碱金属盐，二棕榈酰磷脂酸(DPPA)和它的碱金属盐，二硬脂酰磷脂酸(DSPA)，花生四烯磷脂酰甘油酸(DAPA)和它的碱金属盐，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)，二棕榈酰磷脂酰甘油乙醇胺(DPPE)，二硬脂酰磷脂酰基-乙醇胺(DSPE)，二油磷脂酰-乙醇胺(DOPE)，二花生四烯磷脂酰-乙醇胺(DAPE)，二亚油酰磷脂酰甘油乙醇胺(DLPE)，二肉豆蔻酰丝氨酸磷脂(DMPS)，二花生四烯磷脂酰丝氨酸(DAPS)，二棕榈酰丝氨酸磷脂(DPPS)，二硬脂酰丝氨酸磷脂(DSPS)，二油磷脂酰丝氨酸磷脂(DOPS)，二棕榈酰鞘磷脂(DPSP)和二硬脂酰鞘磷脂(DSSP)。
该术语磷脂还包括改变的磷脂，例如磷脂，其中亲水基依次结合在另一个亲水基上。改变的磷脂的例子是与聚乙烯乙二醇(PEG)改变的磷脂酰乙醇胺，即磷脂酰乙醇胺，亲水性的乙醇胺一半连接到可变分子量的PEG分子上，例如从300到5000道尔顿，例如DPPE-PEG或者DSPE-PEG，即DPPE(或者DSPE)，具有连接在此的PEG聚合体。例如，DPPE-PEG2000是指DPPE已经附加到具有大约2000的平均分子量的PEG聚合体上。该磷脂可以选择性地与其它的类脂物混合，诸如胆固醇，麦角甾醇，植物甾醇，谷甾醇，羊毛甾醇，生育酚，没食子酸丙酯或者抗坏血酸棕榈酸酯，诸如肉豆蔻酸的脂肪酸，棕榈酸，硬脂酸，花生酸和它们的衍生物。具有防冷冻的和/或冻干保护作用的填充剂还可添加到该合成物中，。例如，诸如甘氨酸的胺酸；碳水化合物，例如糖，诸如蔗糖，甘露糖醇，麦芽糖，海藻糖，葡萄糖，乳糖或者环糊精或者诸如右旋糖酐的多糖；或者诸如聚乙二醇的聚二醇。任何生物相容的气体，气体前身或者它们的混合物可采用来填满上述微泡。
在当前说明书和权利要求书中，术语″生物相容的″或者″生理可接受的″是指任何合成物，材料或者成分(以固体，液体或者气体形式)，其能够以选定量进行控制，应用到病人上，而不会产生负面影响或者实际上改变了病人的肌体的健康或者正常功能(例如，不会产生不能接受的毒性的任何状态，导致任何极端或者无法控制的过敏原的反应或者确定任何不规则的病理的状态或者疾病状态)。
适当的气体可以包括，例如氮；氧气；二氧化碳；氢气；一氧化二氮；贵重的或者惰性气体，诸如氦，氩，氙或者氪；放射性气体诸如Xe133或者Kr81；超级惰性气体，诸如超级氦，超级氙或者超级氖；低分子量碳氢化合物(例如包含达到7碳原子)，例如链烷，诸如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，异丁烷，戊烷或者2-甲基丁烷，环烷烃，诸如环丁烷或者环戊烷，链烯，诸如丙烯，丁烯或者异丁烯，或者炔，诸如乙炔；以太；酮；酯；卤化气体，优选用氟处理的气体，诸如或者卤化，用氟处理的或者经氟化的低分子量碳氢化合物(例如包含达到7个碳原子)；或者上述任何的混合物。其中卤代烃被使用，在所述合成物中的卤素原子的优选至少一些，更优选全部是氟原子。
优选用氟处理的气体，特别地是经氟化的气体，特别是在超声波成像领域。优选合成物是经氟化的气体，诸如SF6或者全氟化碳(经氟化的碳氢化合物)，那就是说碳氢化合物，其中所有的氢原子由氟原子替代。该术语全氟化碳包括浸透，非饱和的和周期的全氟化碳。适当的全氟化碳包括，例如，CF4，C2F6，C3F8，C4F8，C4F10，C5F12，C6F12，C6F14，C7F14，C7F16，C8F18，和C9F20；优选采用C3F8，C4F10或者C5F12，其可选择性地与空气或者氮气混合。
例如在欧洲专利申请EP1228770中公开的，气体通常在大约大气压(即大约1020mbar+/-5％)或者在低于一个常压(例如900mbar或者更低)的压力下引入包含微泡的冻干前身的容器中。然后，该容器通常采用气封塞进行密封，优选由混炼胶或者基于弹性体的多成分配方制成，诸如聚(异丁烯)或者丁基橡胶。便利地，可采用丁基橡胶塞(例如来自日本的Daikyo Seiko有限公司)。
然后通过将适当的生理可接受的液体载体引入容器中，跟随着混合物的搅动来形成微泡悬浮液，以重新组成血管注射剂合成物。因此，包含在微泡中的气体作为合成物的医疗活性组峰，特别作为诊断活性组分。
适当的生理可接受的液体用于载体是无菌水，诸如盐的水溶液(其可有利地被平衡，使得喷射的最终产品不是低渗的)，或者一个或多个强健校准物质的溶液，诸如食盐或者糖，糖醇，乙二醇或者其它的非离子的多元醇材料(例如，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇等等)。
上述的液体传送装置可有利地包含在器材中，其包括所述装置和包含医疗活性配方的容器，该医疗活性配方包括作为它的医疗活动组分的气态材料。该器材通常还包括生理可接受的液体载体，用于重新组成充气微泡的悬浮液。该液体载体优选包含入分离的容器之内(通常以注射器形式)，该分离的容器使用来通过液体传送装置喷射液体载体进入该容器中并且从此退回重新组成的悬浮液。虽然一般说来，手摇动容器可提供重新组成该悬浮液所需的能量，还提供引导或者允许朝向容器可以应用充分能量的装置(例如涡流混合器)，以便保证悬浮液的适当的重新组成。
因此，通过连接注射器到该液体传送装置，引导注射器的生理可接受的液体进入包含充气微泡的干燥粉前身的管形瓶之内(与所需气体接触)，搅拌管形瓶的所含物并且退回获得的悬浮物，上述液体传送装置可用来重新组成充气微泡的悬浮液。
由于此液体传送装置的改进特征，在医疗活性配方重新组成之后，悬浮液移去的阶段可实施几个小时或者几天，而不会大体上改变重新组成的配方的气体/空气含量。例子
例1：采用不同阀的气体交换的测量150管形瓶(每个具有大约11cm3的内体积)在室温下，大约大气压下充满有SF6气体并且采用橡皮塞密封。
这些管形瓶分成50组，每组3个管形瓶，然后每个管形瓶的塞采用液体传送装置刺穿，如下文所述。
装置Dl(比较的)是工业上的较小spike(R)配制针DP-1000(B.Braun Melsungen AG，Melsungen DE)。
该装置相应于图2的装置，其中管状座202没有树脂并且具有气体导管201。因此，该管状座202是一个气体通道，其具有17毫米长度和1.10毫米直径的第一部分(平行于长钉的轴线)，和11毫米长度和4.25毫米直径的第二部分(从长钉的轴线径向向外延伸)，其总长为28毫米并且平均直径为2.3毫米。
例子(D2-D10)的另外的液体传送装置已经通过插入不同直径(0.17，0.28和0.58毫米)和不同的长度(2.5，5和10厘米)的聚合体管进入上述Mini-spike(R)分配针的管状通道之内，并且采用树脂密封该通道(Agovit(R)1900，采用Katalysor 20，Degussa AG，D[upsilon]sseldorf，DE)。对于0.17毫米的直径管，已经使用窥视毛细管(Fischer Scientific SA，Wohlen，CH)；对于0.28和0.58毫米的直径管，聚乙烯管(Sims Portex Ltd，Hythe，UK)已经使用。总共已经使用9个装置，具有下面的气体管道尺寸：
装置D2：直径0.17；长度2.5厘米。
装置D3：直径0.17；长度5.0厘米。
装置D4：直径0.17；长度10厘米。
装置D5：直径0.28；长度2.5厘米。
装置D6：直径0.28；长度5.0厘米。
装置D7：直径0.28；长度10厘米。
装置D8：直径0.58；长度2.5厘米。
装置D9：直径0.58；长度5.0厘米。
装置D10：直径0.58；长度10厘米。
每种类型的三个装置的组用来刺穿相应的三个管形瓶的组。每个组的三个管形瓶用来确定在此穿过的，作为时间函数的空气平均含量，通过在0，30，60，180和360分钟之后从管形瓶中分别移去该装置，密封该管形瓶并且利用美国Wilmington的惠普公司的气相色谱GC6890，装配有美国Wilmington的惠普公司的顶部空间喷射器和TCD检测器(毛细管柱：Chrompack plot熔凝硅石5m×0.32毫米涂层Poraplot Q，Chrompack International BV，Bergen，NL)测量SF6的残余浓度。该差别到100％给出在管形瓶穿过的空气量。图9到11示出了试验的结果，显示在传送装置中出口结构(内径和长度)的改变相对于传统出口的装置，可允许大体上限制在管形瓶内部的空气的穿透。
例2：喷射过压的测量
通过利用根据例1的传送装置D2-D10，可测量在液体喷射情况下管形瓶内部的压力变化，并且已经使用了下面的装置。
校准差动压力发送器(COBE(R)压力传感器基准：#041-500-5003，COBE，Lakewood，USA)连接到20Gl1/2针上，然后通过刺穿橡皮塞插入在管形瓶中。充满2ml盐溶液的注射器连接到例1的装置的液体管道上，然后如例1所述插入在管形瓶中。注射器柱塞等速移动，以允许在管形瓶中大体上不变的注射率(2ml/s)，总量为2ml。图10到12示出了相对于不同的液体传送装置D2到D10，在管形瓶内部作为时间函数的压力的变化。从附图中可以看出，更小的直径和更长的长度的装置可获得更高的过压。
例子3
具有交互的通风管的装置的气体交换测量
6管形瓶(每个内部容积大约11cm3)在室温下，大约大气压下充满有SF6气体并且采用橡皮塞密封。
这些管形瓶分成两个组，每组3个管形瓶，然后每个管形瓶的塞采用液体传送装置刺穿，如下文所述：
装置Dl如上所述，装置DII：根据图2的装置，可由装置D1得出，通过插入直径0.17毫米和长度0.5毫米的气体导管进入Dl的气体管道的径向向外延伸部分。该分解的操作程序与例1中所述的相同。气体交换的效率在360分钟之后进行测量。表1显示了试验的结果，显示在传送装置中出口结构的改变相对于正常出口的装置，可允许大体上限制在管形瓶内部的空气的穿透。
表1
  装置   等待时间360分钟之后的空气百分比
  D1   72％
  D11   8％
喷射过压的测量
根据例2的操作程序与例3的通风管一起应用在该装置上。图15显示在管形瓶内部作为时间函数的压力变化。
例子4
具有交互的气体和不同的管的长钉出口的气体交换测量
12管形瓶(每个具有大约11cm3的内体积)在室温下，大约大气压下充满有C4F10气体并且采用橡皮塞密封。这些管形瓶分成四组，每组3个管形瓶，然后每个管形瓶的塞采用下面的相应组中的液体传送装置的刺穿：装置Dl，装置D5，装置D6和装置D7。
该分解的操作程序与例1中所述的相同。气体交换的效率在180分钟之后进行测量。
表2显示了试验的结果，显示在传送装置中出口结构的改变相对于传统的出口的装置，可允许大体上限制在管形瓶内部的空气的穿透。
表2
  装置  等待时间180分钟之后的空气百分比
  D1   31％
  D5   5％
  D6   5％
  D7   2％

Claims (27)

1.一种用于药剂制备的医药制品器材，其包括：
a)医疗配制容器(402)，其限定一内部空间并且在其中包含生理可接受的气体在其中，和
b)液体传送装置(401)，其与所述容器结合用于从所述容器中输入或输出液体，所述装置包括第一管道(103，303)和第二管道(104，201，304)，当所述装置与所述容器结合时，所述第一和所述第二管道允许在内部空间和外部环境之间的流体接触，其中：
-当在液体从所述配制容器中流入或者流出期间所述装置与容器结合时，所述液体流体通过所述第一管道受到影响，同时所述第二管道允许在所述容器和外部环境之间的自由的气态流动；和
-当所述装置在稳态情况下与所述容器结合时，在6个小时期间内，小于包含在所述容器中的气体总量的20％(v/v)与外部环境进行交换；
所述第二管道实际上缺少中断在所述容器和外部环境之间气体流动的装置。
2.如权利要求1所述的器材，其中，所述容器还包含以干的沉积物形式的充气微泡的悬浮液的前身(precursor)。
3.如权利要求1所述的器材，其中，小于所述气体的10％(v/v)的量进行交换。
4.如权利要求1所述的器材，其中，小于所述气体的5％(v/v)的量进行交换。
5.根据前述任一权利要求的器材，其中，当在液体流入或者流出所述容器期间所述传送装置与容器结合时，所述容器的所述内部空间受到相对于外部环境小于大约300mbar的压差。
6.如权利要求5所述的器材，其中，所述压差小于200mbar。
7.如权利要求5所述的器材，其中，所述压差小于100mbar。
8.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述第二管道包括在液体退回期间，保护管形瓶的内容物免受微生物污染的过滤装置。
9.如权利要求8所述的器材，其中所述过滤装置包括憎水的过滤器。
10.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述传送装置的第一管道包括用于连接所述传送装置与包含待传送液体的外部设备的连接装置。
11.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述传送装置的所述第二管道具有小于0.7毫米的直径。
12.如权利要求11所述的器材，其中，所述直径小于0.5毫米。
13.如权利要求11所述的器材，其中，所述直径小于0.4毫米。
14.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述传送装置的所述第二管道具有从大约2.5毫米到大约400毫米的长度。
15.如权利要求14所述的器材，其中，所述长度从大约5毫米到大约250毫米。
16.如权利要求14所述的器材，其中，所述长度从大约10毫米到大约150毫米。
17.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述传送装置的所述第二管道具有长度(l)和直径(d)，使得比率l/d包含在25和600之间。
18.如权利要求17所述的器材，其中，所述比率l/d在50和500之间。
19.如权利要求17所述的器材，其中，所述比率l/d在150和400之间。
20.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述第一管道包括当液体喷射器移去时封闭所述管道的关闭装置。
21.根据权利要求20所述的器材，其特征在于，所述连接装置包括路厄氏(luer)连接器。
22.根据前述任一权利要求的器材，其中，管形瓶的内容物包括与所述生理可接受的气体接触的、以干的沉积物形式的充气微泡的悬浮液的前身。
23.根据前述任一权利要求的器材，还包括预先充满盐溶液的注射器。
24.根据前述任一权利要求的器材，其中，所述生理可接受的气体是诊断和/或治疗的有效药剂。
25.一种液体传送装置(401)，用于从其中包含气体的容器输入或输出液体，所述装置包括适用于从其通过的液体通道的第一管道(103，303)和适用于从其通过的气体通道的第二管道(104，201，304)，其中所述第二管道具有长度(l)和直径(d)，使得比率l/d包括在25和600之间。
26.如权利要求25所述的装置，其中，所述比率l/d在50和500之间。
27.如权利要求25所述的装置，其中，所述比率l/d在150和400之间。
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