KR20080081910A - 임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 피롤로퀴놀린계 화합물의용도 - Google Patents

임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 피롤로퀴놀린계 화합물의용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물의 임상적 잠복성 미생물을 사멸하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도가 제공된다:
Figure 112008040305194-PCT00018
상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 상세한 설명에서 상기한 바와 같다. 또한 미생물 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도뿐 아니라, 화학식 I의 소정 화합물 자체도 제공된다.

Description

임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 피롤로퀴놀린계 화합물의 용도{Use of pyrroloquinoline compounds to kill clinically latent microorganisms}
본 발명은 임상적으로 잠복하는 미생물들을 사멸하기 위한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 고리 시스템에 기초한 한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 미생물 감염을 치료하기 위한 용도, 그리고 그중에서도 소정 화합물 자체의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 이전에 발행된 문헌들에 대한 열거나 논의는 반드시 그 문헌이 당해 기술의 일부이거나 또는 통상의 일반적 지식이라고 인정하는 것으로 간주되어져서는 안 된다.
항생제의 도입 이전에, 급성 세균성 감염 (예: 결핵 또는 폐렴) 환자들은 생존율이 저조했다. 예컨대, 결핵의 사망률은 약 50% 였다.
비록 1940년대와 1950년대의 항생제의 도입이 이러한 상황을 급격히 변화시켰다고 해도, 세균은 통상적으로 사용되는 항생제에 점차 내성을 획득함으로써 대응하였다. 현재, 세계의 모든 국가들은 항생제-내성 세균을 갖고 있다. 실제로, 미국에서 병원 감염을 유발하는 세균의 70% 초과가 감염을 퇴치하는데 통상적으로 사용되는 주된 항미생물제 중 적어도 하나에 대한 내성을 가진다 (Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002) 참조)
증가하는 내성 세균의 문제를 해결하기 위한 한 가지 방법은 새로운 부류의 항미생물제를 개발하는 것이다. 그러나 2000년 리네졸리드(linezolid)가 도입되기 전까지, 37년이 넘도록 시장에 새로운 부류의 항생제가 시판되지 않았다. 또한, 새로운 종류의 항생제를 개발하는 것조차도 임시적인 해결 방안일 뿐이며, 이미 리네졸리드에 내성을 가진 어떤 세균에 대한 보고도 있다(Lancet 357, 1179 (2001) 및 Lancet 358, 207-208 (2001) 참조).
이러한 세균의 내성 문제에 대한 장기적인 해결책을 개발하기 위해서는, 다른 접근 방법이 필요하다는 것이 분명하다. 이러한 다른 접근 방법 중 하나는, 세균이 중요한 항생제들에 대한 내성을 발현시키기 위해 주어지는 기회를 가급적 최소화하는 것이다.
그리하여, 채택될 수 있는 전략들은, 비급성 감염을 치료하기 위한 항생제의 사용을 제한하는 것뿐 아니라, 성장을 촉진시키기 위해 동물들에게 어떠한 항생제를 먹이는지를 제어하는 것을 포함한다.
하지만, 보다 효과적으로 문제에 대응하기 위해서는 세균이 항생제에 대해 내성을 생성하는 실제의 기전에 대한 이해를 하는 것이 필수적이다. 이를 위해서는 먼저 현재의 항생제가 세균을 사멸하는데 어떻게 작용하는지를 고려해볼 필요가 있다.
항미생물제는 세균의 대사에 필수적인 구성요소를 공략한다. 예를 들어, β-락탐계 (예:페니실린계 및 세팔로스포린계)는 세포벽 합성을 억제하는 한편, 다 른 의약들은 DNA 자이라아제(퀴놀론계) 및 단백질 합성 (예:마크롤라이드계, 아미노글리코사이드계, 테트라사이클린계 및 옥사졸리디논계)과 같은 다양한 범위의 표적을 억제한다. 항미생물제가 그 효과를 나타내는 균들의 범위는 어떤 미생물들이 그 억제된 대사 단계에 대한 의존도가 높은지에 따라 달라진다. 또한, 세균에 대한 그 효과는 단순히 성장 억제 (즉, 테트라사이클린과 등에서 나타나는 정균 효과)에서부터, 완전한 사멸 (즉, 페니실린 등에서 나타나는 멸균 효과)까지 다양하다.
세균은 30억 년이 넘도록 지구상에서 증식해 왔고, 그동안, 수많은 환경적 스트레스에 대응할 필요가 있었다. 그러므로, 세균이 항생 물질들에게서 받는 신진대사적 스트레스에 대처할 수 있는 표면적으로 무한적으로 다양한 기전을 발현시켜온 것은 그리 놀라운 일이 아니다. 실제로, 세균이 내성을 생성시킬 수 있는 기전은 약물의 불활성화, 작용부위의 변경, 세포벽 투과성의 변경, 표적 효소의 과량 생산 및 억제된 단계의 우회 등과 같이 다양한 전략들을 포함한다.
그럼에도, 특정 항생제에 대한 내성 출현의 속도는 항생제의 작용 기전, 항생제의 멸균 방식이 시간 또는 농도 의존적인지, 세균의 개체군에 대한 역가, 및 유효 혈청 농도의 크기와 지속시간과 같은 인자들에 따라 매우 다양한 것으로 관찰된다.
단일 효소를 표적으로 하는 항생제 (예: 리팜피신)은 내성발현이 가장 용이한 것으로 제안되었다 (Science 264, 388-393 (1994) 참조). 또한, 세균과 접해 있는 항미생물제가 준최적(suboptimal) 수준인 기간이 길수록, 내성이 생겨날 가능성 이 더 커진다.
더욱이, 현재는 많은 세균성 감염은 표현형적으로 항미생물제에 내성이 있는 세균의 하위 개체군을 포함하는 것으로 알려져 있다 (예: J. Antimicrob . Chemother. 4, 395-404 (1988); J. Med . Microbiol . 38, 197-202 (1993); J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000); 동 문헌. 182, 6358-6365 (2000); 동 문헌. 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol . Lett . 202, 59-65 (2001); 및 Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005) 참조). 이러한 표현형 내성 세균에는 여러가지 유형들이 있는 것으로 보이는데, 이들은 휴면균(persister), 정지기(stationary-phase) 세균뿐 아니라 균막 깊이에 존재하는 유형을 포함한다. 그러나, 이러한 각각의 유형은 낮은 증식률(동일조건하에 대수증식상 세균에 비해서)이 특징이다. 영양 결핍과 높은 세포밀도 역시 그러한 세균의 통상적인 특징이다.
비록 표현형 내성 세균은 느린 증식상태에서 항미생물성 물질에 내성이 있기는 하지만, 그것이 빠른 증식 상태로 전환시(예: 영양소가 그들에게 더 잘 공급되면) 항미생물제에 대한 감수성을 되찾게 된다는 면에서 유전형 내성 세균와는 다르다.
감염시 표현형적 내성 세균이 존재하면 다중 투여량을 포함하는 항미생물제의 장기간 투여가 필요하게 된다. 이는 내성의, 느리게 증식하는 세균도 조건이 허용하는 경우 빠른 증식상태로 전환할 수 있는 "잠복성" 미생물 집단을 제공하기 때문이다 (그리하여 감염을 효과적으로 재발시킨다). 소정 기간 동안의 다중 용량은 "활성" 형태로 전환하는 "잠복성" 세균을 서서히 멸함으로써 이 문제를 해결한 다.
그러나, 항미생물제의 장기간 투여에 의해 "잠복성" 세균을 처리하는 것도 그 자체의 문제점이 있다. 즉, 준최적 농도의 항미생물제를 세균에 장기적으로 노출시키는 것은, 고농도의 항미생물제의 존재하에서도 빠르게 증식할 수 있는, 유전형 내성 세균의 출현을 초래한다.
항미생물제의 장기간 투여는 단기간 투여보다 유전형 내성의 출현을 조장하기 더 쉬운데, 이것은 비증식 세균은 생존하고, 흥미롭게도 아마 내성으로 변이하는 능력이 향상되는 경향이 있기 때문이다 (예: Proc . Natl . Acad . Sci . USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol . 179, 6688-6691 (1997); 및 Antimicrob . Agents Chemother . 44, 1771-1777 (2000) 참조). 예를 들어, 비증식 대장균은 7일간의 노출기간 동안 끊임없이 시프로플록사신 내성으로 변이한다 [129]. 그러므로, "잠복성" 세균은 유전형 내성 세균의 원천 중 하나일 수 있다.
상기 내용에 비추어, 세균의 내성의 문제를 해결하는 새로운 접근법은 "잠복성" 미생물을 사멸하는 능력을 기초로 항미생물성 물질을 선택하여 개발하는 것일 수 있다. 이러한 물질의 생산은, 그 무엇보다도 미생물 감염을 치료하는 데 있어서 화학 요법을 단축시킬 수 있도록 할 것이며, 그리하여 미생물에 유전형 내성이 생기는 빈도를 감소시킬 것이다.
어떤 피롤로[2,3-c]퀴놀린계와, 그의 2,3-디하이드로 유도체들이: Science of Synthesis 15, 389-549 (2005); Heterocycles 48(2), 221-226 (1998); Tetrahedron 52(2), 647-60 (1996); 동 문헌. 51(47), 12869-82 (1995); Synlett (Spec. Issue), 507-509 (1995); Tetrahedron Lett . 34(22), 3629-32 (1993); JP 48030280; JP 48030078; JP 48030077; Chem . & Pharm . Bull . 20(1), 109-16 (1972); Yakugaku Zasshi 77, 85-9 (1957); 동 문헌. 81, 363-9 (1961); 동 문헌. 81, 479-83 및 484-9 (1961); Acta Crystallographica C43(11), 2206-9 (1987); Acta Chimica Sinica 41(7), 668-71 (1984); 동 문헌. 42(5), 470-8 (1984); J. Chem . Soc ., Perkin Trans . 1 1457-63 (1997); 및 Anti - Cancer Drug Design 9, 51-67 (1994) 등에 개시되어 있다.
이러한 화합물들의 의학적 용도로서, 예를 들어, 위장 (H+/K+)-ATPase의 억제제로서, 코르티코트로핀 방출인자 (CRF) 및/또는 코르티코트로핀 유리 인자 관련 질환 치료제로서, 신경퇴행성 질환 예방 및/또는 치료용 제제로서, 자유 라디칼의 효과 억제제로서, 면역조절제로서, 소염제로서, 진통제로서, 해열제로서, 강압제로서, 키누레닌 경로의 효소 억제제로서, 세포독성제로서, 또는 HIV 입자 형성 억제제로서의 용도는 WO 97/44342; WO 98/05660; WO 99/09029; WO 00/01696; WO 01/42247; WO 2005/076861; EP 0 307 078; EP 0 587 473; JP 06092963; US 4,771,052; US 6,995,163; J. Med . Chem . 33(2), 527-33 (1990); Drug Design and Delivery 7,131-8 (1991); J. Med . Chem . 35, 1845-52 (1992); Farmaco 54(3), 152-160 (1999); Bioorg . Med . Chem . Lett . 9, 2819-22 (1999); Biochem . Biophys . Acta 1029, 24-32 (1990); 및 Eur . J. Med . Chem . 32, 815-22 (1997) 에 언급되어 있다.
몇몇 2,3-디하이드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물의 말라리아 기생충, 트리파노소마 크루지, 및 아메바에 대한 작용은 GB 725 745, US 2,691,023, US 2,691,024 및 Synthesis 903-906 (2005) 에 언급되어 있다.
또한, 소수의 2,3-디하이드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물의 몇몇 증식 세균에 대한 작용은 Yakugaku Zasshi 77, 90-3 (1957) 에 언급되어 있다.
이에 본 발명자들은 놀랍게도, 피롤로[2,3-c]퀴놀린 또는 그의 2,3-디하이드로 유도체들이 임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 데에도 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 본 발명은 임상적 잠복성 미생물을 사멸, 의약 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체의 용도를 제공한다:
Figure 112008040305194-PCT00001
상기 식에서, R1은
(a) H;
(b) C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬, C3 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 세 기는 할로, 니트로기, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B1-C(O)-B2-R4i, 아릴 및 Het1에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 로 더 치환될 수 있다)
(c) 아릴 또는
(d) Het2 를 나타내고;
R2 는
(a) H;
(b) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기 (여기서, 후자의 다섯 기는 할로, 니트로기, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1-6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1-4 알콕시기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR5a, S(O)pR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B3-C(O)-B4-R5i, 아릴 및 Het3에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 로 더 치환될 수 있다).
(c) 아릴 또는
(d) Het4 를 나타내고;
R3 는 H, 또는
(a) 할로,
(b) CN
(c) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐(여기서, 후자의 다섯 기는 할로, 니트로기, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B5-C(O)-B6-R6i, 아릴 및 Het5에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 로 더 치환될 수 있다),
(d) OR7a,
(e) S(O)rR7b,
(f) S(O)2N(R7c)(R7d),
(g) N(R7e)S(O)2R7f,
(h) N(R7g)(R7h),
(i) B7-C(O)-B8-R7i,
(j) 아릴 또는
(k) Het6 에서 선택된 융합된 벤젠 고리 내의 1 내지 4개의 치환기를 나타내고;
R4a 내지 R4i, R5a 내지 R5i, R6a 내지 R6i 및 R7a 내지 R7i 는 각각 독립적으로,
(a) H,
(b) C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 (여기서 후자의 세 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het7에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
(c) C3 -10 사이클로알킬, C4 -10 사이클로알케닐 (후자의 두 기는 할로, OH, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 및 Het8 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)
(d) 아릴 또는
(e) Het9를 나타내고,
단, R4b, R5b, R6b 또는 R7b 은 n, p, q, 또는 r 이 각각 1 또는 2일 경우에는 H를 나타내지 않고;
X 는
(a) -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 또는
(b) -C(R8e)=C(R8f)- 를 나타내고;
R8a 내지 R8f 는 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
각각의 아릴은 독립적으로 C6 -10 탄소환 방향족으로서, 하나 또는 두 개의 고리를 포함하고,
(a) 할로,
(b) CN
(c) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐(여기에서. 후자의 다섯 기는 할로, 니트로기, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 --6- 알키닐, C3 -8- 사이클로알킬 (여기서, 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, 페닐, 나프틸 (여기서, 후자의 두 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het10 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 C3 -12 사이클로알킬기 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 에 의해 더 치환될 수 있다),
(d) OR10a,
(e) S(O)uR10b,
(f) S(O)2N(R10c)(R10d),
(g) N(R10e)S(O)2R10f,
(h) N(R10g)(R10h),
(i) B11-C(O)-B12-R10i,
(j) 페닐 (여기서 후자 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
(k) Het11 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R9a 내지 R9i 및 R10a 내지 R10i 은 각각 독립적으로,
(a) H,
(b) C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 다섯 기는 할로, OH, C1 -6 알킬, C3 -12 사이클로알킬, C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 두 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -6 알콕시, NH2 , N(H)-C-1-6- 알킬, N(C1 -6 알킬)2, 페닐 (여기서, 후자 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het12 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 C3 -12 사이클로알킬기 또는 C4 -12- 사이클로알케닐기는 =O 에 의해 더 치환될 수 있다),
(c) 페닐 (여기서, 후자 기는 OH, CN, 할로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
(e) Het13 을 나타내고,
단, R9b 또는 R10b 가 t 또는 u 가 각각 1 또는 2일 경우 H를 나타내지 않고;
Het1 내지 Het13 는 각각 독립적으로 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-개 원자의 헤테로고리기로서, 헤테로고리기는 하나, 둘, 또는 세 개의 고리를 포함할 수 있고,
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐(여기서, 후자 다섯 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서, 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR11a, S(O)vR11b, S(O)2N(R11c)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, 페닐, 나프틸 (여기서, 후자의 두 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 및 Heta 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 및 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 에 의해 더 치환될 수 있고,
(d) OR12a,
(e) =O,
(f) S(O)wR12b,
(g) S(O)2N(R12c)(R12d),
(h) N(R12e)S(O)2R12f,
(i) N(R12g)(R12h),
(j) B15-C(O)-B16-R12i,
(k) 페닐 (여기서, 후자 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
(l) Hetb 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R11a 내지 R11i 및 R12a 내지 R12i 는 각각 독립적으로,
(a) H,
(b) C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬, C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 다섯 기는 할로, OH, C1 -6 알킬, C3 -12 사이클로알킬, C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 두 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -6 알콕시, 페닐 (여기서, 후자 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 및 Hetc 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 및 C4 -12 사이클로알케닐은 =O 에 의해 더 치환될 수 있다),
(c) 페닐 (여기서 후자 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
(e) Hetd 를 나타내고,
단, R11b 또는 R12b 는, v 또는 w 가 각각 1 또는 2일 경우 H를 나타내지 않고;
B1 내지 B16 는 각각 독립적으로 직접 결합, O, S, NH, 또는 or N(R13)을 나타내고;
n, p, q, r, s, t, u, v 및 w 는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2를 나타내고;
R13 은
(a) C1 -6 알킬,
(b) 페닐 (여기서 후자 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
(c) C3 -7 사이클로알킬 (여기서 후자 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
(e) Hete를 나타내고;
Heta 내지 Hete 는 각각 독립적으로 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-개원자의 헤테로고리기로서, 상기 헤테로고리기는 할로, =O, 및 C1 -6 알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 및
달리 특정하지 않는 한,
(i) 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 및 사이클로알케닐기 뿐 아니라 알콕시기의 알킬 부분은 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있으며;
(ii) 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함할 수 있으며, 또한 하나 또는 두 개의 벤젠 고리에 고리접합이 될 수 있다.
여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체" 는
(a) 약제학적으로 허용가능한 염과 산 또는 염기 (예: 산 첨가염); 및/또는
(b) 용매 화합물 (예: 수화물)을 포함한다.
산 부가염은 카르복실레이트 염계 (예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 시나메이트, 옥살산염, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트(sebacate), 푸마레이트, 말레이트, 말리에이트, 히드록시말리에이트, 히푸레이트, 프탈레이트, 또는 테레프탈레이트), 할라이드 염 (예: 염화, 브롬화, 또는 요오드화염), 술포네이트 (예: 벤젠술포네이트, 메틸-, 브로모-, 또는 클로로-벤젠술포네이트, 자일렌술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 프로판술포네이트, 히드록시에탄술포네이트, 1- 또는 2-나프탈렌-술포네이트 또는 1,5-나프탈렌 디술포네이트) 또는 황산염, 이황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 이인산염, 또는 질산염 등을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체"는, 또한,(2,3-디하이드로-)피롤로퀴놀린 고리시스템의 두 개의 3차 N-원자 모두 또는 치환기 R1, R2, 및 R3 중 어느 하나에 존재할 수 있는 3차 N-원자에서,
(a) C1 -4 알킬 4차 암모늄염; 또는
(b) N-산화물을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 상기 제공된 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 알콕시기들의 정의는, 달리 특정하지 않는 한, 그 용어의 각각의 사용시에 적용된다. 또한, 사이클로알킬기에 접합될 수 있는 하나 또는 두 개의 벤젠 고리는 그에 해당하는 사이클로알킬기에 관하여 정의된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
여기서 사용된 용어 "할로"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
헤테로고리 (Het1 내지 Het13 및 Heta 내지 Hete) 기는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전 방향성이거나 또는 부분적 방향성인 특성을 가질 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로고리 (Het1 내지 Het13 및 Heta 내지 Hete)기의 값은 1-아자바이사이클로[2,2,2]옥타닐, 벤즈이미다졸일, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조몰폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸일, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸일, 벤조피라졸일, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 벤조트리아졸일, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조[c]퓨라닐, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸일 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸일, 인돌일, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸일, 말레이미도, 모르포리닐, 나프토[1,2-b]푸라닐, 옥사디아졸일, 1,2- 또는 1,3-옥사진아릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 파리졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[e]피리미딘, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 티아디아졸일, 티아졸리디닐, 티아졸일, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 트리아졸일, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
언급될 수 있는 Het1 의 값은 벤조디옥사닐 (예: 벤조디옥산-2-일). 벤조디옥솔일 (예: 벤조디옥솔-5-일), 피라지닐(예:피라진-2-일), 피리디닐 (예:피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일), 피롤리디노닐 (예:피롤리디논-1-일) 및 테트라하이드로푸라닐 (예:테트라하이드로푸란-2-일) 을 포함한다.
언급될 수 있는 Het2의 값은 벤즈이미다졸일 (예:벤즈이미다졸-2-일), 피페리디닐 (예:피페리디닐-4-일), 피리디닐 (예:피리딘-3-일) 및 피롤리디닐 (예:피롤리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 Het6의 값은 몰폴리닐 (예:몰폴린-4-일) 및 피페리디닐 (예:피페리딘-4-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 Het9의 값은 피페리디닐 (예:피페리딘-1-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 Het11의 값은 피페라지닐 (예:피페라진-1-일), 피페리디닐 (예:피페리딘-1-일) 및 피리디닐 (예:피리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 Het13의 값은 피리디닐 (예로 피리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은:
(a) R1 및/또는 R2 가 H를 나타내는 화합물들; 및
(b) R1 가 H 이외의 것을 나타내고 및/또는 R2 가 H 이외의 것을 나타내는 화합물들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "미생물"은
(a) 진균류 (하기 정의); 및, 특히
(b) 세균 (하기 정의)를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "미생물의(microbial)", "항미생물의 (antimicrobial)", 및 "항미생물적으로 (antimicrobially)" 에 대한 언급은 "미생물"의 정의에 따른 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 용어 "미생물"은 진균류 (fungal), 또는 특히, 세균을 의미한다.
여기서 사용된 "임상적 잠복성" 이라는 용어는 생존하지만 배양불가한 (예:표준 배양기법으로는 검출할 수 없으나, 브로쓰 희석 집계, 현미경검사, 또는 중합효소연쇄반응 (PCR) 과 같은 분자학적 기법을 통해 검출되고 정량가능한 세균) 미생물에 대한 언급을 포함한다.
"임상적 잠복성" 이라는 용어는 또한 표현형적으로 내성이 있는 미생물, 예를 들어,
(a) 통상의 항미생물성 물질의 정생적(biostatic)(정균적 등) 효과에 민감한 미생물 (예: 대수증식상으로) (즉, 통상의 항미생물제의 최소 억제 농도 (minimum inhibitory concentration: MIC) 가 실질적으로 불변하는 미생물); 그렇지만
(b) 약물유도성 멸균에 대한 감수성이 극히 낮은 특성을 가지는 미생물 (예: 최소살균농도 (예: 최소 살균 농도, MBC) 대 MIC의 비율이 임의의 통상의 항미생물성 물질에 대해 10 이상인 미생물)
을 포함한다.
상기 (a) 항에 대해, "실질적으로 불변하는"은 해당하는 미생물 및 통상의 항미생물성 물질에 대한 표준 조건 하에서 결정된 값의 50 내지 200% 중 그 어떤 (예: 90 내지 110%) MIC 값을 가리킨다.
의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "임상적 잠복성"은 통상의 항미생물성 물질에 유전형적 내성이 있는 미생물(즉, 동일한 속의 항미생물민감성 구성원과 유전적으로 상이하고, 상기 항미생물민감성 미생물에 비해 하나 이상의 통상의 항미생물성 물질에 대해 증가한 MIC (예: 대수증가적)를 나타내는 미생물)에 대한 언급을 제외한다.
용어 "임상적 잠복성"은 또한
(i) 신진대사가 활성화되어 있으나;
(ii) 감염성 질환 발현의 역치 미만의 증식률을 가지는
미생물에 대한 언급을 포함한다.
용어 "감염성 질환 발현의 역치"는 (해당 미생물에 감염된 환자에서) 감염병의 증상이 부재하는 역치 미만의 증식률에 대한 언급을 포함하는 것으로 당업자에게 이해될 것이다.
상기 (i) 항과 관련하여, 잠복성 미생물의 신진대사 활성은 당업자에게 잘 알려진 여러가지 방법, 예를 들어 미생물의 mRNA 수치를 측정하거나, 유리딘 흡수율을 측정함으로써 알 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "임상적 잠복성"은 대수증식상 조건하에서의 (시험관 내 또는 생체 내) 동일 개수의 미생물과 비교하여, 하기 물질이 감소되었으나 여전히 유의적 수치를 가지는 미생물에 대한 언급을 더 포함한다:
(I) mRNA (예컨대, 1 내지 30, 5 내지 25 또는 10 내지 20% 와 같은 mRNA 수치의 0.0001 내지 50%)
(II) 유리딘 (예컨대 [3H]유리딘) 흡수 (예: [3H]유리딘 흡수율의 1 내지 40, 15 내지 35, 또는 20 내지 30%와 같은 0.0005 내지 50%)
여기서 사용되는 용어 "통상의 항미생물성 물질"은
(a) 통상의 항진균제; 및 특히
(b) 통상의 항세균제를 의미하며 (a), (b) 각각은 하기 정의된 바와 같다.
여기서 사용된 용어 "통상의 항세균성 물질"은 선행기술에서 알려져 있는 살세균성 및 정균성 물질을 포함한다 (즉, MIC(다시 말하면, 세균의 성장을 억제하는 능력)를 기초로 하여 선택, 개발된 약물들). 이와 관련하여, 언급할 수 있는 구체적인 통상의 항생제는 다음 중 하나 이상을 포함한다.
(a) 하기 약물을 포함하는 β-락탐계,
(i) 페니실린계
(I) 벤질페니실린, 프로케인 벤질페니실린, 페녹시메틸베니실린, 메티실린, 프로피실린, 에피실린, 시클라실린, 헤타실린, 6-아미노페니실란산, 페니실산, 페니실란산 설폰(설박탐), 페니실린 G, 페니실린 V, 페네티실린, 페녹시메틸페니실린산, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, D-(-)-페니실라민, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린
(Ⅱ) 페니실리나제-저항성 페니실린 (예: 플루클록사실린),
(Ⅲ) 광범위스펙트럼 페니실린 (예: 암피실린, 아목시실린, 메탐피실린, 및 바캄피실린),
(IV) 항슈도모나스 페니실린 (예: 티카르실린과 같은 카르복시페니실린 또는 피페라실린과 같은 유레이도페니실린),
(V) 메실리남 (예: 피브메실리남), 또는
(Ⅵ) 상기 (I) 내지 (V) 에서 언급한 둘 이상의 제제의 조합, 또는 상기 (I) 내지 (V) 에서 언급한 임의의 약물과, 타조박탐 또는 특히 클라불란산 (산은 선택적으로 금속염의 형태로, 예를 들어, 소듐 또는 특히 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염 형태)과 같은 β-락탐아제 억제제의 조합;
(ⅱ) 세파클러, 세파드록실, 세파렉신, 세프카펜, 세프카펜 피복실, 세프디니르, 세프디토렌, 세프디토렌 피복실, 세픽심, 세포탁심, 세프피롬, 세프포독심, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프라딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테람 피복실, 세프트리악손, 세푸록심, 세프록심 악세틸, 세팔로리딘, 세파세트릴, 세파만돌, 세팔로글리신, 세프토비프롤, PPI-0903 (TAK-599), 7-아미노세팔로스포란산, 7-아미노데스-아세톡시세팔로스포란산, 세파만돌, 세파졸린, 세프메타졸, 세포페라존, 세프술로딘, 세팔로스포린 C 아연염, 세팔로틴, 및 세파피린과 같은 세팔로스포린계; 및
(ⅲ) 모노박탐계 (예: 아즈트레오남), 카르바페넴계 (예: 이미페넴 (선택적으로 실라스타틴과 같은 신장효소억제제와 복합하여 사용), 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴 (S-4661) 및 RO4908463 (CS-023)) 페넴계(예: 파로페넴) 및 1-옥사-β-락탐계(예: 목사락탐)와 같은 기타 β-락탐계.
(b) 테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 리메사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로테트라사이클린, 메클로사이클린 및 메타사이클린과 같은 테트라사이클린계 및 글리실사이클린계 (예: 티게사이클린).
(c) 아미카신, 겐타마이신, 네틸마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아마스타틴, 부티로신, 부티로신 A, 도노루비신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, G418, 하이그로마이신 B, 카나마이신 B, 카나마이신, 키로마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토조신, 및 티오스트렙톤과 같은 아미노글리코사이드계.
(d) (i) 아지쓰로마이신, 클라리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 록시쓰로마이신, 스피라마이신, 암포테리신 B (예: 암포테리신 B), 바필로마이신류 (예: 바필로마이신 A1), 브레펠딘류 (예: 브레펠딘 A), 콘카나마이신류 (예: 콘카나마이신 A) 필리핀 복합체, 조사마이신, 메파트리신, 미데카마이신, 논악틴, 니스타틴, 올레안도마이신, 올리고마이신류(예: 올리고마이신 A, 올리고마이신 B, 및 올리고마이신 C), 피마리신, 리팜피신, 리파마이신, 로사마이신, 틸로신, 버지니아마이신 및 포스포마이신과 같은 마크로라이드계.
(ii) 텔리쓰로마이신 및 세쓰로마이신 (ABT-773)과 같은 케토라이드계.
(iii) 린코마이신과 같은 린코사민계.
(e) 클린다마이신 및 클린다마이신 2-포스페이트.
(f) 클로람페니콜 및 티암페니콜과 같은 페니콜계.
(g) 푸시드산과 같은 스테로이드계 (선택적으로 금속염의 형태로, 예를 들어, 소듐과 같은 알칼리금속과의 염 형태)
(h) 반코마이신, 테이코플라닌, 블레오마이신, 플레오마이신, 리스토마이신, 텔라반신, 달바반신 및 오리타반신과 같은 올리고펩티드계.
(i) 리네졸리드 및 AZD2563와 같은 옥사졸리디논계.
(j) 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴과 같은 스트렙토그라민계, 또는 이들의 조합.
(k) (i) 폴리믹신계(예: 콜리스틴 및 폴리믹신 B), 리소스타핀, 듀라마이신, 악티노마이신계 (예:악티노마이신 C 및 악티노마이신 D), 악티노닌, 7-아미노악티노마이신 D, 안티마이신 A, 안티페인, 바시트라신, 사이클로스포린 A, 에키노마이신, 그라미시딘계 (예:그라미시딘 A 및 그라미시딘 C), 믹소티아졸, 니신, 파라셀신, 발리노마이신, 및 비오마이신과 같은 펩티드계.
(ii) 답토마이신과 같은 지질펩티드계.
(iii) 라모플라닌과 같은 리포글리코펩티드계.
(l) 설파메톡사졸, 설파디아진, 설파퀴녹살린, 설파티아졸(후자의 두 약물은 선택적으로 금속염의 형태로, 예를 들어 소듐과 같은 알칼리금속과 염의 형태임), 숙시닐술파티아졸, 술파디메톡신, 술파구아니딘, 술파메타진, 술파모노메톡신, 술파닐아미드 및 술파살라진과 같은 술폰아미드계.
(m) 선택적으로 술파메톡사졸과 같은 술폰아미드와 조합한 트리메토프림 (예: 코-트리목사졸 조합).
(n) 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 카나마이신, 퀴놀론(예: 하기 (q)에 기재), 파라-아미노살리실산, 사이클로세린, 및 에티온아미드와 같은 항결핵 약물.
(o) 답손, 리팜피신, 및 클로파지민과 같은 항나병 약물.
(p) (i) 메트로니다졸 및 티니다졸과 같은 니트로이미다졸계.
(ii) 니트로푸란토인과 같은 니트로퓨란계.
(q) 날리딕산, 노르플록사신, 사이프로플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 가레녹사신, DX-619, WCK 771 (S-(-)-나디플록사신의 아르기닌염), 8-퀴놀리놀, 시녹사신, 엔로플록사신, 플루메퀸, 로메플록사신, 옥솔린산, 및 피페미드산과 같은 퀴놀론계.
(r) 아자세린, 베스타틴, D-사이클로세린, 1,10-페난트롤린, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 및 L-알라닐-L-1-아미노에틸포스폰산과 같은 아미노산 유도체.
(s) 크로모마이신 A3, 미트라마이신 A, 및 미토마이신 C 와 같은 오레올산류.
(t) 허비마이신 A 와 같은 벤조키노이드계.
(u) 노보비오신과 같은 쿠마린-글리코사이드계.
(v) 이르가산과 같은 디페닐 에테르 유도체.
(w) 글리오클라디움 핌브리아텀(Gliocladium fimbriatum)에서의 글리오톡신과 같은 에피폴리티오딕소피페라진계.
(x) 세룰레닌과 같은 지방산 유도체.
(y) 1-디옥시마노지리마이신, 1-디옥시노지리마이신, 및 N-메틸-1-데옥시노지리마이신과 같은 글루코사민계.
(z) 스타우로스포린과 같은 인돌 유도체.
(aa) 이클라프림 (AR-100)과 같은 디아미노피리미딘계.
(ab) 아스코마이신과 같은 매크로락탐계.
(ac) 파클리탁셀과 같은 탁소이드계.
(ad) 메바스타틴과 같은 스타틴계.
(ae) (+)-우슨산과 같은 폴리페놀산.
(af) 라살로시드 A, 로노마이신 A, 모넨신, 니제리신, 및 살리노마이신과 같은 폴리에테르계.
(ag) 푸사르산과 같은 피콜린산 유도체.
(ah) 블라스티시딘 S, 니코마이신, 누르세오트리신 및 퓨로마이신과 같은 펩티딜 뉴클레오시드계.
(ai) 아데닌 9-β-D-아라비노푸라노사이드, 5-아자시티딘, 코르디세핀, 포르마이신 A, 투베르시딘 및 투니카마이신과 같은 뉴클레오사이드계.
(aj) GSK-565154, GSK-275833, 및 티아뮬린과 같은 플루로뮤틸린계.
(ak) LBM415 (NVP PDF-713) 및 BB83698 과 같은 펩티드 디포르밀라제 억제제.
(al) 후시딘, 벤자마이신, 클린다마이신, 에리쓰로마이신, 테트라사이클린, 설파디아진은, 클로테트라사이클린, 메트로니다졸, 뮤피로신, 프라미시틴, 그라미시딘, 니오마이신 설페이트, 폴리믹신계 (예: 폴리믹신 B), 및 겐타마이신과 같은 피부용 항세균제;
(al) 메테나민 (헥사민), 독소루비신, 피에리시딘 A, 스티그마텔린, 악티디온, 안이소마이신, 아프라마이신, 쿠메르마이신 A1, L(+)-젖산, 사이토칼라신류 (예: 사이토칼라신 B 및 사이토칼라신 D), 에메틴, 및 이오노마이신과 같은 기타 제제.
언급될 수 있는 특히 통상적인 항생제는 다음과 같은 상기한 (a) 내지 (q) 에서 열거된 약물들을 포함한다:
상기 (a)(i) 에 기재된 -실린계 (예: 아목시실린, 암피실린, 페녹시메틸페니실린, 또는 특히 코-아목시클라브(코-아목시실린));
상기 (a)(i) 에 열거된 세팔로스포린계 (예: 세푸록심, 세파클러, 또는 세팔렉신);
상기 (a)(iii) 에 열거된 카바페넴계 (예: 에르타페넴);
상기 (b) 에 열거된 테트라사이클린계 (예: 독시사이클린 또는 미노사이클린);
상기 (d)(i) 에 열거된 매크로라이드계 (예: 클라리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 록시쓰로마이신, 또는, 특히, 아지쓰로마이신);
상기 (d)(ii) 에 열거된 케토라이드계 (예: 텔리쓰로마이신);
상기 (i) 에 열거된 옥사졸리디논계 (예: 리네졸리드);
상기 (k)(ii) 에 열거된 리포펩티드계 (예: 답토마이신)
상기 (m) 에 열거된 트리메토프림 및 그와의 조합체 (예: 코-트리목사졸);
상기 (p) 에 열거된 니트로푸란계 (예: 니트로푸란토인); 및
상기 (q) 에 열거된 퀴놀론계 (예: 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 또는 특히, 레보플록사신 또는 목시플록사신).
여기서 사용된 용어 "통상의 항진균제" 는 선행 기술에서 알려져 있는 살진균성 및 정진균성 물질에 대한 언급을 포함한다 (즉, MIC (다시 말하면 진균의 성장을 억제하는 능력)를 기초로 하여 선택, 개발된 약물들). 이와 관련하여, 언급될 수 있는 구체적인 통상의 항진균제는 다음 중 하기 약물 중 하나를 포함한다.
(a) 이미다졸류 (예: 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 술코나졸, 및 티오코나졸) 또는 트리아졸류(예: 플루코나졸, 이트라코나졸, 및 보리코나졸) 과 같은 아졸계 항진균제;
(b) 암포테리신 및 니스타틴과 같은 폴리엔계 항진균제;
(c) 그리세오풀빈, 카스포펀진, 또는 플루사이토신과 같은 기타 항진균제로서, 후자의 두 약물은 선택적으로 조합하여 사용된다;
(d) 테비나핀과 같은 알릴아민 항진균제.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
(1) 상기 정의된 화학식 I의 화합물로서, 다음과 같은 조건의 화합물이 아닌 화합물:
Figure 112008040305194-PCT00002
상기 식 중,
(a) Ry 는 H 를 나타내고, Rx는 H, 메틸, 2-히드록시에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타내고;
(b) Ry 는 메톡시를 나타내고, Rx 는 페닐을 나타내고; 또는
(c) Ry 는 히드록시를 나타내고, Rx 는 메틸, 2-히드록시에틸, 또는 페닐을 나타낸다.
(다시 말해서, 상기 화합물은 하기 화합물이 아니다:
4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
1,4-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
1-[2-히드록시에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
4-메틸-1-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
4-메틸-1-(4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
4-메틸-1-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
6-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
6-히드록시-1,4-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
6-히드록시-1-[2-히드록시에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린; 또는
6-히드록시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린)
(2) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로서, R3 가 피롤로[3,2-c]퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 고리계의 6-위치에서 H 또는 단일 OR7a 치환기를 나타내진 않는 조건의 화합물로서, R7a는
(a) 상기 정의된 바에 따르거나;
(b) H 또는 C1 -10 알킬을 나타내거나; 또는
(c) H 또는 메틸을 나타낸다.
(3) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로서, X는 -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 를 나타내고, R8a 내지 R8d 는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 구현예는 다음의 조건을 갖는 화합물을 포함한다:
(1) R1 은
C1 -6 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 (여기서, 후자의 두 기는 할로, C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬(여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR4a ,, C(O)OR4i, 아릴, 및 Het1 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) (예: C-1-6 알킬, 또는 C3 -7 사이클로알킬 (여기서 후자의 두 기는 할로, C1 -4 알킬, 및 C3 -6 사이클로알킬(여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR4a ,, 아릴, 및 Het1　에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
아릴 또는
Het2 을 나타내고;
(2) R2 는 할로, OR5a, N(R5g)(R5h), 및 C(O)OR5i 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
(3) R3 는 H 또는, 특히, 상기 융합 벤젠고리에 다음에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 나타낸다:
할로 (예: 클로로)
CN
할로, CN, 및 OR6a 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬,
OR7a,
S(O)rR7b,
N(H)R7h,
C(O)R7i,
C(O)OR7i,
아릴, 및
Het6
(예: R3 는 접합 벤젠고리에서 C1 -6 알킬(할로, CN, OR6a 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, S(O)rR7b, 아릴, 및 Het6 에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 나타낸다);
(4) R4a 내지 R4i, R5a 내지 R5i, R6a 내지 R6i 및 R7a 내지 R7i 는 각각 독립적으로,
C1 -10 알킬 (할로 및 아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)
C3 -6 사이클로알킬 (할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨),
아릴, 또는
Het9 ,
또는 R4a 내지 R4i, R5a 내지 R5i, R6a 내지 R6i 및 R7a 내지 R7i 또한 H를 나타내고, 단, R4b, R5b, R6b 또는 R7b 은 n, p, q, 또는 r 이 각각 1 또는 2일 때 H를 나타내지 않고;
(5) X 는 -C(H)R8a-C(H)R8c-를 나타내고;
(6) R8a 내지 R8f 는 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
(7) 각각의 아릴은 독립적으로 C6 -10 탄화환 방향족기를 나타내고, 이 기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함하며,
할로,
CN,
할로, C3 -6 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(H)R9c, N(H)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het10에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬,
OR10a,
S(O)uR10b,
N(R10g)(R10h),
B11-C(O)-B12-R10i,
페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시) 또는
Het11에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
(8) R9a 내지 R9i 및 R10a 내지 R10i 는 각각 독립적으로,
H,
C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 (여기서 후자의 두 기는 할로, OH, C1 -4 알킬, C4 -6 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -4 알콕시, NH2, N(H)-C1 -4 알킬, N(C1 -4 알킬)2, 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het12에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는
Het13 를 나타내고,
단, R9b 또는 R10b 는, t 또는 u 가 각각 1 또는 2일 때, H를 나타내지 않고;
(9) Het1 내지 Het13 는 각각 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자을 포함하는 5 내지 10-원자 헤테로고리기를 나타내고, 헤테로고리기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함할 수 있고,
할로,
C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬에 있어서, 후자의 두 기는 할로, OH, C1 -4 알킬, C4 -6 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -4 알콕시, 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Heta에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
OR12a,
=O,
S(O)wR12b,
N(R12g)(R12h),
B15-C(O)-B16-R12i,
페닐, (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는
Hetb에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(10) R11a 내지 R11i 및 R12a 내지 R12i 는 각각 독립적으로,
H,
C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬(여기서, 후자의 두 기는 할로, OH, C1 -4 알킬, 및 C4-6 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 할로 C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -4 알콕시, 페닐(여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Hetc에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는
Hetd 를 나타내고,
단, R11b 또는 R12b 는, v 또는 w 가 각각 1 또는 2일 때, H를 나타내지 않고;
(11) B1 내지 B16 는 각각 독립적으로 직결합, O, S, 또는 NH를 나타내고;
(12) R13 는 C1 -4 알킬 또는 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
(13) Heta 내지 Hete 는 각각 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-또는 6-개원자 헤테로고리기를 나타내는 데 있어서, 헤테로고리기는 할로, =O, 및 메틸에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다;
(14) 달리 특정하지 않는 한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐 뿐 아니라, 알콕시기의 알킬 부분은 비치환된다;
(15) 달리 특정하지 않는 한, 사이클로알킬기는 하나 또는 (C-원자가 충분한 개수로 존재하면) 두개의 고리를 포함하고, 선택적으로 벤진고리로 고리융합된다 (그리하여 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 또는 특히 인단일을 형성한다).
화학식 I의 화합물의 보다 더 구체적인 구현예는 다음의 조건을 갖는 화합물을 포함한다:
(1) R1 은,
C1 -5 알킬 (여기서 후자의 기는 플루오로, C3 -5 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 플루오로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1-4 알콕시 (예: 메톡시), 페녹시, 페닐 (여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het1 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
C3 -6 사이클로알킬, (여기서 후자의 기는 벤젠고리에 선택적으로 융합되고 (그리하여 예를 들어 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸과 같은 기를 형성함), 플루오로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
페닐 (여기서 후자의 기는 할로, C1 -6 알킬(여기서 후자 기는 OR9a, N(R9g)(R9h) 및 페닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR10a 및 Het11 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
Het2를 나타내고;
(2) Het1 은 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10-원자의, 방향성 또는 일부방향성 헤테로고리기를 나타내는데, 상기 헤테로고리기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함하며, 할로, C1 -3 알킬 (예:메틸) 및 C1 -3 알콕시 (예: 메톡시) (예: Het1 은 벤즈이디옥사닐 또는 벤조디옥솔일기와 같은, 산소 및 질소에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 9-또는 10-개원자의 방향성 또는 일부방향성 헤테로고리기를 나타낸다);
(3) Het2 는 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10-원자의 헤테로고리기에 있어서, 헤테로고리기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함하며, 할로, C1 -3 알킬 (여기서 후자의 기는 페닐에 의해 선택적으로 치환된다) 및 OR12a에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고(예: Het2는, C1 -2 알킬 (이 중 후자 기는 페닐에 의해 선택적으로 치환된다), C1 -3 알콕시 (예: 메톡시) 또는 페녹시에 의해 선택적으로 치환된, 피리딜 또는 피페리디닐기와 같은, 산소 및 질소에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-개원자의, 방향성 또는 완전 포화 헤테로고리기를 나타낸다);
(4) Het11 는 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-개원자의, 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향성 헤테로고리기를 나타내는데, 상기 헤테로고리기는 할로 및 C1 -3 알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고 (예: Het11 는 C1 -3 알킬 (예: 메틸) 에 의해 선택적으로 치환되는 피페라지닐기와 같은, 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 6-원자의 완전 포화 헤테로고리기를 나타낸다);
(5) R9a 내지 R9i 는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -3 알킬 (예: 메틸) 을 나타내고;
(6) R10a 는 각각 독립적으로,
H,
C1 -4 알킬, C5 -6 사이클로알킬 (이 중 후자의 두 기는 할로, 메틸, 메톡시, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, 또는 페닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
페닐 (이 중 후자의 기는 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는
Het13를 나타내고;
(7) Het13는 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-개원자의, 방향성 헤테로고리기를 나타내는데, 상기 헤테로고리기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함하며, 할로, C1 -3 알킬 (예: 메틸) 및 C1 -3 알콕시 (예: 메톡시)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다 (예: Het2 은 비치환된 피리딜기와 같은, 산소 및 질소에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원자의 방향성 헤테로고리기를 나타낸다);
(7) R12a 는 C1 -6 알킬, C5 -6 사이클로알킬 (이 중 후자의 두 기는 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는 페닐 (여기서 후자의 기는 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
(8) R2 는 할로, OH, 및 N(H)R5g 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 및 C1 -3 알킬을 나타낸다 (예: R2 는 메틸과 같은, 비치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다).
(9) R3 는, 접합 벤젠 고리에,
C1 -3 알킬 (하나 이상의 할로기에 의해 선택적으로 치환됨)
N(H)R7h,
Het6 또는 특히,
OR7a에서 선택된 1 내지 3 개의 (예: 하나 또는 두 개) 치환기(예: 융합 벤젠 고리에 C1 -3 알킬 (하나 이상의 할로기에 의해 선택적으로 치환됨) 또는, 특히, OR7a 에서 선택된 1 내지 3 개의 (예: 하나 또는 두 개) 치환기) 를 나타내고;
(10) R7a 는, 각각 독립적으로,
C1 -6 알킬 (이는 할로, 페닐 (여기서 후자 기는 할로, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
C5 -6 사이클로알킬 (이는 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
페닐 (여기서 후자의 기는 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는
Het9를 나타내고;
(11) R7a 는 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고,
(12) Het6 는 산소 및 질소에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-개원자의 완전 포화 헤테로고리기 (예: (피페리딘-1-일과 같은) 피페리디닐)이되, 하나 이상의 C1 -2 알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 기를 나타내고;
(13) Het9 는 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-개원자의, 방향성 헤테로고리기로서, 하나 또는 두 개의 고리를 포함하고, 할로, C-1-3 알킬 (예: 메틸) 및 C-1-3 알콕시 (예: 메톡시)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로고리기를 나타내고;
(14) X 는 -CH2-CH2- 를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물로 표시될 수 있다:
Figure 112008040305194-PCT00003
상기 식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고 R3a 내지 R3d 는 각각 H 또는 상기 R3 에 대하여 정의된 치환기를 나타낸다.
이하, 화학식 I의 화합물에 대한 언급는, 별다른 명시가 없는 한, 화학식 Ia의 화합물에 대한 언급도 포함하는 것이다. 그 반대로, 화학식 Ia의 화합물의 특정 구현예에 대한 언급이 있을 경우, 그 구현예는 관련된 경우에 화학식 I의 화합물에도 동일하게 적용된다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물의 구체적인 구현예는 다음의 경우를 포함한다:
(1) R3a 및 R3c 중 하나 또는 모두는 R3 에 대하여 정의된 치환기를 나타내고, R3b 및 R3d 모두는 H를 나타내고;
(2) R3a 및 R3c는 각각 독립적으로 H, OR7a, N(H)R7h 또는 Het6를 나타내고 (예:H 또는 OR7a ), 상기 R7a, R7h 및 Het6 는 상기 정의된 바와 같고,
단, R3a 및 R3c 는 모두 H를 나타내지는 않는다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물의 더 구체적인 구현예는 하기의 경우를 포함한다:
R1 은,
C1 -5 알킬 (여기서 후자의 기는 C3 -5 사이클로알킬 (예: 사이클로프로필), 페닐 (이 중 후자의 기는 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), 페녹시, 벤조디옥사닐 (예: 벤조디옥산-2-일) 또는 벤조디옥솔일(예: 벤조디옥솔-5-일) 에 의해 선택적으로 치환됨),
C3 -6 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 벤젠 고리에 선택적으로 융합됨(예: 사이클로프로필과 같은 사이클로알킬기, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐(예: 인단-2-일, 인단-1-일, (S)-인단-1일 또는 (R)-인단-1일)과 같은 벤조-융합된 사이클로알킬기를 형성함)),
페닐 (이 중 후자의 기는 할로 (예:플루오로), C1 -4 알킬 (예: 메틸 또는 특히, 이소프로필), OH, C-1-4 알콕시 (이 중 후자의 기는 N(CH3)2 에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들면, 메톡시 또는 OCH2CH2N(CH3)2 기를 형성함), 페녹시 (이 중 후자의 기는 메톡시 또는, 특히, 할로(예: 플루오로)에서 선택된 하나 이상의, 예를 들어 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피리딜옥시 (예:피리드-3-일옥시) 및 피페라지닐(메틸에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, 4-메틸피페라진-1-일을 형성함)에서 선택된 하나 이상의 치환기(예: 하나 또는 두 개의 치환기, 예를 들면, 4-위치에서 하나의 치환기)에 의해 선택적으로 치환됨),
피리딜(예: 피리드-3-일), 여기서 후자의 기는 (예: 6-위치에서) 메톡시 또는 페녹시에 의해 선택적으로 치환되는 기, 또는
피페리디닐 (예: 피페리딘-4-일), 여기서 후자의 기는 (예: 1-위치에서) C1 -2- 알킬(이 중 후자의 기는 페닐에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어 벤질을 형성함)에 의해 선택적으로 치환되는 기를 나타내고;
R3a 및 R3c 는 각각 독립적으로,
H,
C1 -4 알콕시 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환됨(예: 그리하여 트리플루오로메톡시와 같은 치환된 알콕시기, 또는 특히, 메톡시 또는 에톡시와 같은 비치환된 알콕시기를 형성한다)),
-N(H)-(페닐) (그 중, 페닐의 일부분은 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
N-원자(이를 통해 기가 연결됨)를 포함하고, N 및 O 에서 선택된 하나의 헤테로원자를 더 선택적으로 포함하는, 5- 또는 6-원자의 N-결합된 완전 포화 헤테로고리 (예: 피페리딘-1-일기), 또는
페녹시 (이는 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨) 를 나타내고,
(예: R3a 및 R3c 는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알콕시 (이는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨 (그리하여, 예컨대, 트리플루오로메톡시와 같은 치환된 알콕시기, 또는 특히, 메톡시 또는 에톡시와 같은 비치환된 알콕시기를 형성한다)), 또는 페녹시 (이는 할로, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)를 나타낸다),
단, R3a 및 R3c 은 모두 H를 나타내지는 않는다.
또한, 화학식 Ia의 화합물에서, 언급될 수 있는 기 R1의 구현예들은 (예:4-위치에서) C3 -12 알킬기 (예: 이소프로필과 같은 분지형 C3 -12 알킬기)에 의해 치환되고, (상기 기가 아릴을 나타낼 때) R1　에 관하여 정의된 바에 따라 선택적으로 더 치환된 페닐을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물의 구체적인 구현예는 하기의 경우를 더 포함한다:
(1) R3a 및 R3c 중 어느 것도 H 이외의 것이고, (예: R3a 및 R3c 가 둘 다 OR7a이고, R7a 는 상기 정의된 바와 같다), R3b 및 R3d 는 모두 H를 나타내거나;
(2) R3a 는 H 이외의 것이고 (예: R3a 는 OR7a를 나타내고, R7a 는 상기 정의된 바와 같다), R3b, R3c 및 R3d 는 모두 H를 나타내거나; 또는 특히,
(3) R3c 는 H 이외의 것이고(예: R3c 는 OR7a 를 나타내고, R7a 는 상기 정의된 바와 같다), R3a, R3b 및 R3d 는 모두 H를 나타내는 경우.
화학식 I의 화합물에 대해서 언급될 수 있는 R1의 구체적인 값은, 3-메틸부트-1-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2-페녹시에틸, 벤조디옥솔-5-일메틸, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 3-히드록시페닐, 3-히드록시-5-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐, 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(피리딘-3-일옥시)페닐, 또는 특히, 벤조디옥산-2-일메틸, 1-벤질피페리딘-4-일, 사이클로헥실, 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-일, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 벤질, (2-메틸페닐)메틸, 인단-1-일 또는 인단-2일을 포함한다.
화학식 I의 화합물에 대해서 언급될 수 있는 R1 의 또 다른 구체적인 값은, 3-메톡시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 3-(메톡시카르보닐)프로필, 3-(에톡시카르보닐)프로필, 1-벤질피롤리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 2-피리딜메틸, 5-메틸피라진-2-일메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필, 2-메틸페닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐, 4-(3-피리딜)페닐, 2-페닐프로필, 또는 특히, (S)-인단-1-일, (R)-인단-1-일, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 특정 화합물은 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함한다:
Figure 112008040305194-PCT00004
상기 식 중,
R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고,
R3a1 는 H를 나타내고, R3c1 는 페녹시를 나타내거나,
R1 이
선택적으로 치환된 페닐에 의해 치환된 C1 -2 알킬 (예: 벤질, (2-메틸페닐)메틸, 1-페닐에틸, 또는 특히, 2-페닐에틸),
벤젠 고리에 융합된 C5 -6 사이클로알킬 (예: 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인단-1-일 또는 특히, 인단-2-일), 또는
페녹시에 의해 치환된 페닐을 나타낼 때,
R3a1 은 메톡시, 또는 페녹시를 추가적으로 나타낼 수 있고, R3a 는 H, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 에톡시를 추가적으로 나타내고,
단, R3a1 및 R3a2는 모두 페녹시를 나타내지는 않는다.
본 발명의 상기 제1측면에 명시된 의약은 의학적 치료의 방법에 이용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 제2측면에 따르면, 임상적 잠복성 미생물에 감염된 포유동물에서 그러한 잠복성 미생물을 사멸하는 방법으로서, 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물을 살미생물적으로 유의한 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 데 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 제3측면에 따르면, 임상적으로 잠복해 있는 미생물을 사멸하기 위해, 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 이러한 측면에 따른 상기 용도는 생체외 용도(ex vivo)이다.
임상적으로 잠복해 있는 미생물을 사멸하는 것뿐 아니라, 발명자들은 화학식 I의 화합물이 증식하는 미생물을 포함한, 많은 다양한 표현형의 미생물을 사멸할 수 있다는 것을 발견하였다.
이와 관련하여, 본 발명의 제 4, 5, 및 6측면은 각각:
(a) 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물의 용도로서, 미생물 감염의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 용도;
(b) 포유동물의 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 항미생물적으로 유효한 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(c) 미생물을 사멸하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도 (예: 생체외 용도)를 제공한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 여기서 사용된 용어 "치료"는 치료적 및/또는 예방적 처치를 포함한다.
본 발명의 상기 제 4 내지 6 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아닌 것이 바람직하다:
(i) 1,4-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(ii) 1-[2-히드록시에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(iii) 4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(iv) 4-메틸-1-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(v) 4-메틸-1-(4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(vi) 4-메틸-1-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(vii) 6-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(viii)6-히드록시-1,4-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(ix) 6-히드록시-1-[2-히드록시에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린; 또는
(x) 6-히드록시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 상기 제 3측면 및 제 6측면에 따른 용도는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도와 같이,
(a) 소독제(sterilizing agent); 또는
(b) 방부제로서의 생체외 용도일 수 있다.
그 반대로, 화학식 I의 화합물은 소독 또는 보존의 방법으로서, 예를 들어,
(i) 물질을 소독하는 방법으로서, 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물을 상기 사물에 적용하는 것을 포함하는 방법; 또는
(ⅱ) 무기, 또는 바람직하게는 유기물질을 보존하는 방법으로서, 상기 물질을 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물과 접촉, 결합, 또는 혼합시키는 것을 포함하는 방법과 같이 멸균 또는 보존 방법에 이용될 수 있다.
상기 (i)에서 기재된 방법과 관련하여, 상기 물건은 인체 또는 동물의 신체 이외인 것이 바람직하다. 또한, 상기 (ⅱ)에서 설명한 방법에 따라 보존할 수 있는 물질은 고분자, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 제지, 식료품, 물, 및 수용성 혼합물 및 수용액을 포함한다.
임상적 잠복성 미생물을 사멸하거나, 미생물 감염을 치료하기 위해 사용될 경우, 화학식 I의 화합물은 단독으로 (즉, 단일 살미생물 또는 항미생물성 물질로서), 또는 상기 기술한 통상의 항미생물성 물질 중 어느 하나 이상과 복합적으로 사용될 수 있다.
또한, 소독제로 사용될 경우, 화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 통상의 소독제와 복합적으로 사용될 수 있다. 여기서 사용된 용어 "통상의 소독제"는 알코올계 (예: 공업용 메틸화된 술 또는 에탄올), 염화 나트륨, 티몰, 클로르헥시딘, 양이온 계면활성제 (예: 세트리마이드), 요오드 (포비돈과 선택적으로 결합됨), 페놀릭계, (예: 트리클로산), 산화제 (예: 과산화수소, 과망간칼륨 또는 차아염소산나트륨) 및 상기 통상의 항미생물성 물질 중 어느 하나 이상을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 제7 및 제8측면에 따르면, 각각,
(i) 복합 제제로서,
(A) 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물, 및
(B) 상기 정의된 바에 따른 통상의 항생제를 포함하고,
구성요소 (A) 와 (B) 는 각각 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와의 혼합물로 제조되는 복합 제제; 및
(b) 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물 및 상기 정의된 바에 따른 통상의 소독제, 또는 이들의 염 및/또는 용해물을 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명의 제7측면에 따른 복합 제품은 구성요소 (A)를 구성요소 (B)와 함께 투여하기 위해 제공되고, 따라서 별도의 제제로서 제공되거나 제제 중 적어도 하나는 구성요소 (A)를 포함하고 적어도 하나는 구성요소 (B)를 포함하는, 또는 조합된 제조물로서 제공(즉, 제제화)될 수 있다 (즉, 구성요소 (A) 와 구성요소 (B)를 포함하는 단일 제제로 제공된다).
따라서, 본 발명은 또한:
(1) 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약학적 제제과, 상기 정의된 바에 따른 통상의 항미생물성 물질, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체로서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합되는 약제학적 제제(상기 약제학적 제제는 이하 "복합 의약" 이라 칭한다); 및
(2) (I) 상기 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약학적 제제로서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합되는 제제; 및
(Ⅱ) 상기 정의된 바에 따른 통상의 항미생물성 물질을 포함하는 의약학적 제제, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체로서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합되는 약제학적 제제의 구성요소를 포함하며,
구성요소 (I) 와 (Ⅱ) 는 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 부분들의 키트를 제공한다.
이에, 상기 부분들의 키트의 구성요소(I)는, 구성요소 (A)가 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합된 것이다. 이와 유사하게, 구성요소 (Ⅱ) 는 구성요소 (A)가 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합된 것이다.
본 발명의 제9측면에 따르면, 상기 정의된 바에 따른 키트를 제작하는 방법으로서, 상기 정의된 바에 따른 구성요소 (I) 을 상기 정의된 바에 따른 구성요소 (Ⅱ) 와 결부시켜, 두 구성요소을 서로 함께 투여하기에 적합하게 하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 두 구성요소를 "결부" 시킨다는 것은, 부분들의 키트의 구성요소 (I) 과 (Ⅱ) 는,
(i) 별개의 제제로서 제공되어 이후에 복합요법에서 서로 병용하여 사용하기 위해 합쳐지거나; 또는
(ii) 복합 요법에서, 서로 병용하여 사용하기 위해 "조합 팩(combination pack)"의 분리된 구성요소로 함께 포장, 출시될 수 있음을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한:
(1) 본 발명에서 정의된 바에 따른 구성요소 (I) 및 (II) 중 하나와,
(2) 상기 구성요소를 두 구성요소 중 또 다른 하나와 병용하여 사용하는 설명서를 포함하는 부분들의 키트를 제공한다.
본 발명에서 상기 부분들의 키트는, 반복 투여량을 제공하기 위해 적절한 투여량의 구성요소 (A)를 포함하는 하나 초과의 제제, 및/또는 적절한 투여량의 구성요소 (B)를 포함하는 하나 초과의 제제을 포함할 수 있다. 하나 초과의 제제 (둘 모두의 활성 화합물을 포함) 이 존재할 경우, 그러한 제제들은 구성요소 (A) 또는 구성요소 (B) 의 용량, 화학적 조성, 및/또는 물리적 형태에 있어서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 제7측면에 따른 상기 복합 제품은 임상적 잠복성 미생물을 멸균, 및/또는 미생물 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은:
(i) 임상적 잠복성 미생물을 사멸하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 제 7측면에 따른 복합 제제의 용도;
(ii) 본 발명의 제 7측면에 따른 복합 제품을 살균을 위해 유효한 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에 임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 방법;
(iii) 미생물 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 제7측면에 따른 복합 제품의 용도; 및
(iv) 본 발명의 제 7측면에 따른 복합 제품을 살균을 위해 유효한 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 미생물 감염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.
상기 (iv) 의 방법은 미생물 감염을 치료하기 위해 필요한 통상의 항미생물성 물질의 양이, 화학식 I의 화합물의 부재시에 필요한 양에 비해 감소되는 이점을 제공한다.
여기서 사용된 용어 "세균" (및 그의 파생어, 예를 들면 "세균 감염")는 다음과 같은 속과 구체적인 종류의 생물 (또는 그에 의한 감염)에 대한 언급을 포함한다:
하기와 같은 그람양성 구균,
포도상구균(예: 황색포도상구균(Staph . aureus), 표피포도상구균(Staph . epidermidis), 부생성포도상구균(Staph . saprophyticus), 이개포도상구균(Staph . auricularis), 카피티스 카피티스 포도상구균(Staph . capitis capitis), 카피티스 요소분해 포도상구균(Staph . c. ureolyticus), 카프라 포도상구균(Staph . caprae), 코니 코니 포도상구균(Staph . cohnii cohnii), 코니 우레아리티쿠스 포도상구균(Staph . c. urealyticus), 에쿠오룸 포도상구균(Staph . equorum), 갈리나룸 포도상구균(Staph . gallinarum), 헤모리티쿠스 포도상구균(Staph . haemolyticus), 호미니스 호미니스 포도상구균(Staph . hominis hominis), 호미니스 노보비오셉티쿠스 포도상구균(Staph . h. novobiosepticius), 하이쿠스 포도상구균(Staph . hyicus), 중간 포도상구균(Staph . intermedius), 룩두넨시스 포도상구균(Staph . lugdunensis), 파스퇴르 포도상구균(Staph . pasteuri), 당분해 포도상구균(Staph . saccharolyticus), 슐레페리 슐레페리 포도상구균(Staph . schleiferi schleiferi), 슐레페리 코아굴란스 포도상구균(Staph . s. coagulans), 사이우리 포도상구균(Staph . sciuri), 시뮬란스 포도상구균(Staph . simulans), 워너 포도상구균(Staph . warneri), 및 자일로수스 포도상구균(Staph . xylosus)) 및
연쇄상구균 (예를 들어,
베타-용혈성, 화농성 연쇄상구균류 (예:아갈락티에 연쇄상구균(Strept . agalactiae), 카니스 연쇄상구균(Strept . canis), 디스갈락티에 디스갈락티에 연쇄상구균(Strept . dysgalactiae dysgalactiae), 디스갈락티에 에퀴시밀리스 연쇄상구균(Strept . dysgalactiae equisimilis), 에퀴 에퀴 연쇄상구균(Strept . equi equi), 에퀴 주에피데미쿠스 연쇄상구균(Strept . equi zooepidemicus), 이니에 연쇄상구균(Strept . iniae), 돼지 연쇄상구균(Strept . porcinus), 및 화농 연쇄상구균(Strept . pyogenes)),
미호기 화농성 연쇄상구균류 (Strept . anginosus, Strept . constellatus constellatus, Strept . constellatus pharyngidis 및 Strept . intermedius와 같은 "밀레리" 연쇄상구균류(Streptococcus "milleri")),
"미티스" 군의 구강 연쇄상구균 (알파-용혈성 연쇄상구균 "비리단스", 예를 들어 미티스 연쇄상구균(Strept . mitis), 오랄리스 연쇄상구균(Strept . oralis), 상귀니스 연쇄상구균(Strept . sanguinis), 크리스타투스 연쇄상구균(Strept . cristatus), 고르도니 연쇄상구균(Strept . gordonii) 및 파라상귀니스 연쇄상구균(Strept . parasanguinis)), "살리바리우스"(비용혈성, 예를 들어 살리바리우스 연쇄상구균(Strept . salivarius) 및 베스티불라리스 연쇄상구균(Strept . vestibularis)), 그리고 "뮤탄스" (치아표면 연쇄상구균, 예를 들어 크리세티 연쇄상구균(Strept . criceti), 뮤탄스 연쇄상구균(Strept . mutans), 라티 연쇄상구균(Strept . ratti ), 및 소브리누스 연쇄상구균(Strept . sobrinus)),
아시도미니무스 연쇄상구균(Strept . acidominimus), 우형연쇄상구균, 대변연쇄상구균, 에퀴누스 연쇄상구균(Strept . equinus), 결핵 연쇄상구균 및 수이 연쇄상구균(Strept . suis ),
또는 연쇄상구균 A, B, C, D, E, G, L, P, U, 또는 V 연쇄상구균으로 군으로 달리 구분되는 연쇄상구균);
그람음성 구균, 예를 들어 임균, 수막염균(Neisseria meningitidis), 나이세리아 시네레아(Neisseria cinerea), 나이세리아 이롱가타(Neisseria elongata), 나이세리아 플라베센스(Neisseria flavescens ), 나이세리아 락타미카(Neisseria lactamica), 나이세리아 무코사(Neisseria mucosa), 나이세리아 시카(Neisseria sicca), 나이세리아 서브플라바(Neisseria subflava) 및 나이세리아 위베리(Neisseria weaveri);
바실러스, 예를 들어 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis), 바실러스 스테아로터모필러스(Bacillus stearothermophilus) 및 바실러스 세레우스(Bacillus cereus);
장내세균, 예를 들어
대장균,
엔테로박터 (예: 엔테로박터 에로제네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아글로메란스(Enterobacter agglomerans) 및 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae))
시트로박터 (예:시트로박터 프로인디(Citrob . freundii) 및 시트로박터 디베르니스(Citrob . divernis)),
하프니아 (예: 하프니아 알바이(Hafnia alvei)),
에르위니아 (예: 에르위니아 페르시니누스(Erwinia persicinus)),
모르가넬라 모르가니(Morganella morganii),
살모넬라 (살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 및 살모넬라 티피(Salmonella typhi)),
쉬겔라 (이질균) (예: 쉬겔라 디센테리아(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 보이디(Shigella boydii) 및 쉬겔라 소나이(Shigella sonnei)),
막대균 (예: 폐렴막대균, 클렙시엘라 옥시토카(Klebs . oxytoca), 클렙시엘라 오르니톨리티카(Klebs . ornitholytica), 클렙시엘라 플란티콜라(Klebs . planticola), 취비균, 클렙시엘라 테리게나(Klebs . terrigena), 클렙시엘라 그라눌로마티스(Klebs . granulomatis) (육아종 피막성 구균) 및 클렙시엘라 리노스클레로마티스(Klebs . rhinoscleromatis)),
프로테우스 (예: 프로테우스 미라빌리스(Pr . mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr . rettgeri ), 및 프로테우스 불가리스(Pr . vulgaris)),
프로비덴시아 (예: 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri) 및 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii)),
세라티아 (예: 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 및 세라티아 리쿠이파시엔스(Serratia liquifaciens)), 및
예르시니아 (예: 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 페스트균(Yersinia pestis) 및 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis));
장내구균 (예: 조형장내구균, 엔테로코쿠스 카셀리플라부스(Enterococcus casseliflavus), 엔테로코쿠스 세코룸(Enterococcus cecorum), 엔테로코쿠스 디스파(Enterococcus dispar), 엔테로코쿠스 듀란스(Enterococcus durans), 대변장내구균, 엔테로코쿠스 플라베센스(Enterococcus flavescens), 엔테로코쿠스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum), 엔테로코쿠스 히라(Enterococcus hirae), 엔테로코쿠스 말로도라투스(Enterococcus malodoratus), 엔테로코쿠스 문티(Enterococcus mundtii), 엔테로코쿠스 슈도아비움(Enterococcus pseudoavium), 엔테로코쿠스 라피노수스(Enterococcus raffinosus) 및 엔테로코쿠스 솔리타리우스(Enterococcus solitarius));
헬리코박터 (예: 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 헬리코박터 시내디(Helicobacter cinaedi), 및 헬리코박터 페넬리아(Helicobacter fennelliae));
아시네토박터 (예: 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter . baumanii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(A. calcoaceticus), 아시네토박터 헤모리티쿠스(A. haemolyticus), 아시네토박터 존슨니(A. johnsonii), 아시네토박터 주니(A. junii), 아시네토박터 루오피(A. lwoffi) 및 아시네토박터 라디오레지스텐스(A. radioresistens));
슈도모나스 (예: 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas . aeruginosa), 슈도모나스 말토필리아(Ps . maltophilia) (스테노트로폼모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)), 슈도모나스 알칼리제네스(Ps . alcaligenes), 슈도모나스 클로로라피스(Ps . chlororaphis), 슈도모나스 플로레센스(Ps . fluorescens), 슈도모나스 루테올라(, Ps. luteola), 슈도모나스 멘도시나(Ps . mendocina), 슈도모나스 몬테이히(Ps . monteilii), 슈도모나스 오리지하비탄스(Ps . oryzihabitans), 슈도모나스 페르토시노게나(Ps . pertocinogena), 슈도모나스 슈다칼리제네스(Ps . pseudalcaligenes), 슈도모나스 퓨티다(Ps . putida) 및 슈도모나스 스투트제리(Ps . stutzeri));
박테리오데스 프라길리스(Bacteriodes fragilis);
펩토코쿠스 (예: 펩토코쿠스 나이저(Peptococcus niger));
펩토스트렙토코쿠스;
클로스트리듐 (예: 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 디피실(C. difficile), 클로스트리듐 보툴리눔(C. botulinum), 클로스트리듐 테타니(C. tetani ), 클로스트리듐 압소눔(C. absonum ), 클로스트리듐 아르겐티넨즈(C. argentinense), 클로스트리듐 바라티(C. baratii ), 클로스트리듐 비퍼멘탄스(C. bifermentans), 클로스트리듐 바이어린키(C. beijerinckii), 클로스트리듐 부티리쿰(C. butyricum), 클로스트리듐 카다베리스(C. cadaveris), 클로스트리듐 카르니스(C. carnis), 클로스트리듐 셀라툼(C. celatum), 클로스트리듐 클로스트리디오포름(C. clostridioforme), 클로스트리듐 코클레아륨(C. cochlearium), 클로스트리듐 코쿨레아툼(C. cocleatum), 클로스트리듐 팔락스(C. fallax), 클로스트리듐 고니(C. ghonii), 클로스트리듐 글리콜리쿰(C. glycolicum), 클로스트리듐 헤모리티쿰(C. haemolyticum), 클로스트리듐 하스티포름(C. hastiforme), 클로스트리듐 히스토리티쿰(C. histolyticum), 클로스트리듐 인돌리스(C. indolis), 클로스트리듐 이노쿠움(C. innocuum), 클로스트리듐 이레귤라레(C. irregulare), 클로스트리듐 렙툼(C. leptum), 클로스트리듐 리모숨(C. limosum), 클로스트리듐 말레노미나툼(C. malenominatum), 클로스트리듐 노비이(C. novyi), 클로스트리듐 오로티쿰(C. oroticum), 클로스트리듐 파라푸트리피쿰(C. paraputrificum), 클로스트리듐 필리포름(C. piliforme), 클로스트리듐 푸트레파시엔스(C. putrefasciens), 클로스트리듐 라모숨(C. ramosum), 클로스트리듐 셉티쿰(C. septicum), 클로스트리듐 소르델리(C. sordelii), 클로스트리듐 스페노이데스(C. sphenoides), 클로스트리듐 스포로게네스(C. sporogenes), 클로스트리듐 서브터미날레(C. subterminale), 클로스트리듐 심바이오숨(C. symbiosum), 및 클로스트리듐 테르튬(C. tertium));
마이코플라스마 (예: 페렴마이코플라스마, 인형 마이코플라스마, 마이코플라스마 제니탈륨(Mycoplasma genitalium), 마이코플라스마 우레아리티쿰(M. urealyticum));
미코박테리아 (예: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmitis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium alvei, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aurum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium branderi, Mycobacterium brumae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chubense, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium cookii, Mycobacterium flavescens, Mycobacterium gadium, Mycobacterium gastri, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium goodii, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium hassicum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium heidelberense, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium microgenicum, Mycobacterium microti, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium nonchromogenicum, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae, Mycobacterium thermoresistabile, Mycobacterium triplex, Mycobacterium triviale, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium wolinskyi 및 Mycobacterium xenopi);
헤모필러스 (예: Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Haemophilus aegyptius, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus 및 Haemophilus parahaemolyticus);
악티노바실러스 (예: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinobacillus equuli, Actinobacillus hominis, Actinobacillus lignieresii, Actinobacillus suis 및 Actinobacillus ureae);
악티노미세스 (예: 악티노미세스 이스라엘리(Actinomyces israelii));
브루셀라 (예: Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melintensis 및 Brucella suis);
캄필로박터 (예: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter lari ㅁ및 mpylobacter fetus);
리스테리아 모노사이토제네스;
비브리오 (예: Vibrio cholerae 및 Vibrio parahaemolyticus, Vibrio alginolyticus, Vibrio carchariae, Vibrio fluvialis, Vibrio furnissii, Vibrio hollisae, Vibrio metschnikovii, Vibrio mimicus 및 Vibrio vulnificus);
에립시펠로트릭스 루소파티에(Erysipelothrix rhusopathiae);
코리네박테리움 (예: Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeum 및Corynebacterium urealyticum);
스피로카이타과, 예를 들어 보렐리아(예:Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia andersonii, Borrelia bissettii, Borrelia garinii, Borrelia japonica, Borrelia lusitaniae, Borrelia tanukii, Borrelia turdi, Borrelia valaisiana, Borrelia caucasica, Borrelia crocidurae, Borrelia duttoni, Borrelia graingeri, Borrelia hermsii, Borrelia hispanica, Borrelia latyschewii, Borrelia mazzottii, Borrelia parkeri, Borrelia persica, Borrelia turicatae 및 Borrelia venezuelensis) 및 트레포네마 (Treponema pallidum ssp. pallidum, Treponema pallidum ssp. endemicum, Treponema pallidum ssp. pertenue 및Treponema carateum);
파스퇴렐라 (예: Pasteurella aerogenes, Pasteurella bettyae, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella gallinarum, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida multocida, Pasteurella multocida gallicida, Pasteurella multocida septica, Pasteurella pneumotropica 및 Pasteurella stomatis);
보르데텔라 (예: Bordetella bronchiseptica, Bordetella hinzii, Bordetella holmseii, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis 및 Bordetella trematum);
노카르디아세아이, 예를 들어 노카르디아 (예: Nocardia asteroides 및 Nocardia brasiliensis);
리케트시아 (예: Ricksettsii 또는 Coxiella burnetii);
레지오넬라 (예: Legionalla anisa, Legionalla birminghamensis, Legionalla bozemanii, Legionalla cincinnatiensis, Legionalla dumoffii, Legionalla feeleii, Legionalla gormanii, Legionalla hackeliae, Legionalla israelensis, Legionalla jordanis, Legionalla lansingensis, Legionalla longbeachae, Legionalla maceachernii, Legionalla micdadei, Legionalla oakridgensis, Legionalla pneumophila, Legionalla sainthelensi, Legionalla tucsonensis 및 Legionalla wadsworthii);
모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis );
스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia );
부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia);
프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis);
가드네렐라 (예: Gardneralla vaginalis 및 Gardneralla mobiluncus);
스트렙토바실러스 모닐리포르미스(Streptobacillus moniliformis );
플라보세균세아이(Flavobacteriaceae), 예를 들어 카프노사이토파가 (예: Capnocytophaga canimorsus, Capnocytophaga cynodegmi, Capnocytophaga gingivalis, Capnocytophaga granulosa, Capnocytophaga haemolytica, Capnocytophaga ochracea 및Capnocytophaga sputigena);
바르토넬라 (Bartonella bacilliformis, Bartonella clarridgeiae, Bartonella elizabethae, Bartonella henselae, Bartonella quintana 및 Bartonella vinsonii arupensis);
렙토스피라 (예: Leptospira biflexa, Leptospira borgpetersenii, Leptospira inadai, Leptospira interrogans, Leptospira kirschneri, Leptospira noguchii, Leptospira santarosai 및Leptospira weilii);
스피릴륨 (예: Spirillum minus);
박테로이데스 (예: Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides coagulans, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides forsythus, Bacteroides fragilis, Bacteroides merdae, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides pyogenes, Bacteroides splanchinicus, Bacteroides stercoris, Bacteroides tectus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus 및 Bacteroides vulgatus);
프레보텔라 (예: Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella corporis, Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis), Prevotella denticola, Prevotella disiens, Prevotella enoeca, Prevotella heparinolytica, Prevotella intermedia, Prevotella loeschii, Prevotella melaninogenica, Prevotella nigrescens, Prevotella oralis, Prevotella oris, Prevotella oulora, Prevotella tannerae, Prevotella venoralis 및 Prevotella zoogleoformans);
포르피로모나스 (예: Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas cangingivalis, Porphyromonas canoris, Porphyromonas cansulci, Porphyromonas catoniae, Porphyromonas circumdentaria, Porphyromonas crevioricanis, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas gingivicanis, Porphyromonas levii 및Porphyromonas macacae);
푸소박테리움 (예: Fusobacterium gonadiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrogenes, F. necrophorum necrophorum, F. necrophorum fundiliforme, F. nucleatum nucleatum, F. nucleatum fusiforme, F. nucleatum polymorphum, F. nucleatum vincentii, F. periodonticum, F. russii, F. ulcerans 및 F. varium);
클라미디아 (예: Chlamydia trachomatis);
클라미도필라 (예: Chlamydophila abortus (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae) 및 Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci));
류코노스톡 (예: Leuconostoc citreum, Leuconostoc cremoris, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides 및 Leuconostoc pseudomesenteroides);
게멜라 (예: Gemella bergeri, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum 및Gemella sanguinis); 및
우레아플라스마 (예: Ureaplasma parvum 및 Ureaplasma urealyticum).
본 발명의 일 구현예에서, 용어 "세균"은 쉬겔라(예: 쉬겔라 플렉스네리) 또는 살모넬라 (예: 살모넬라 티피) 를 제외하고, 그 어떠한 상기 분류나 생물의 특정 종류를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "진균" (및 그 파생어, 예를 들어 "진균 감염") 은 다음의 분류 또는 특정 종류의 생물 (또는 생물에 의한 감염)을 포함한다:
압시디아 (예: 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera))
아젤로미세스 (예: Ajellomyces capsulatus 및 Ajellomyces dermatitidis)
아트로더마 (예: Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvatum, Arthroderma otae 및 Arthroderma vanbreuseghemii);
아스페르길루스 (예: Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus 및 Aspergillus niger);
블라스토미세스 (예: 피부염 블라스토미세스(Blastomyces dermatitidis));
칸디다 (예: Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis 및 Candida pelliculosa);
클라도피알로포라 (예: 클라도피알로포라 카리오니(Cladophialophora carrionii ));
콕시디오이데스 (예: 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis ));
크립토콕쿠스 (예: 크립토콕쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans));
컨닝하멜라 (예: 컨닝함멜라(Cunninghamella) 종);
에피더모피톤 (예: 에피더모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum ));
엑소피알라 (예: 피부염 엑소피알라(Exophiala dermatitidis ));
필로바시디엘라 (예: 필로바시디엘라 네오포르만스 (Filobasidiella neoformans ));
폰세카이아 (예: 폰세카이아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi ));
푸사리움 (예: 푸사리움 솔라니(Fusarium solani ));
지오트리춤 (예: 지오트리춤 칸디둠(Geotrichum candidum ));
히스토플라스마 (예: 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum ));
호르타이아 (예: 호르타이아 워르네키(Hortaea werneckii ));
잇삿셴키아 (예: 잇삿셴키아 오리엔탈리스(Issatschenkia orientalis ));
마두렐라 (예: 마두렐라 그리사(Madurella grisae));
말라세지아 (예: Malassezia furfur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae 및 Malassezia sympodialis);
소포자균 (예: Microsporum canis, Microsporum fulvum 및 Microsporum gypseum);
털곰팡이 (예: 뮤코르 시르시넬로이데스(Mucor circinelloides ));
넥트리아 (예: 넥트리아 헤마토코카(Nectria haematococca ));
파에실로미세스 (예: 파에실로미세스 바리오티(Paecilomyces variotii ));
파라콕시디오이데스 (예: 파라콕시디오이데스 브라질리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis ));
페니실륨 (예: 페니실륨 마르네페이(Penicillium marneffei ));
피치아 (예: Pichia anomala 및 Pichia guilliermondii);
폐포자충 (예: 지로베시 폐포자충(Pneumocystis jiroveci )(주폐포자충));
슈달레스케리아 (예: 슈달레스케리아 보이디(Pseudallescheria boydii ));
리조푸스 (예: 리조푸스 오리자(Rhizopus oryzae ));
로도토룰라 (예: 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra ));
세도스포륨 (예: 세도스포륨 아피오스페뭄(Scedosporium apiospermum ));
스키조필룸 (예: 스키조필룸 코뮤네(Schizophyllum commune ));
스포로트릭스 (예: 스포로트릭스 쉔키(Sporothrix schenckii ));
트리코피톤 (예: Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum 및 Trichophyton violaceum); 및
트리코스포론 (예: Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin 및 Trichosporon mucoides).
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 복합 제품은 상기 세균 또는 진균 생물 (임상적 잠복성 유무 간에) 어느 것이든 사멸하는 데 사용될 수 있다.
이와 관련하여 언급될 수 있는 구체적인 세균은:
황색포도상구균 (메티실린-민감형 (즉, MSSA(Methicillin sensitive Staphylococcus aureus)) 또는 메티실린-저항성 (즉, MRSA(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)), 및 표피포도상구균과 같은 포도상구균;
스트렙토콕쿠스 아갈락티에, 스트렙토콕쿠스 파이오게네스와 같은 연쇄상구균;
바실러스 안트라시스와 같은 바실러스과;
대장균, 막대균 (예: 폐렴막대균 및 클레브시엘라 옥시토카), 및 프로테우스 (예: 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 레트게리, 및 프로테우스 불가리스)와 같은 장내세균과;
헤모필루스 인플루엔자균;
엔테로콕쿠스 파이칼리스 및 엔테로콕쿠스 파이시움과 같은 장내구균; 및
결핵 미코박테리움과 같은 미코박테리아를 포함한다.
이와 관련하여 또한 언급할 수 있는 구체적인 곰팡이류는 아스페르길루스 푸미가투스, 칸디다 알비칸스, 크립토콕쿠스 네오포르만스, 히스토플라스마 캅술라툼 및 지로베시 폐포자충을 포함한다.
(i) 본 발명의 제 4 측면에 따른 용도,
(ⅱ) 본 발명의 제 6 측면에 따른 방법, 및
(ⅲ) 본 발명의 제 7 측면에 따른 복합 제제가 관여된 상기 용도 및 방법 (즉, 상기 (ⅲ) 의 용도 또는 상기 (iv)의 용도)과 관련하여 언급할 수 있는 구체적인 세균 또는 진균성 감염은:
황색포도상구균 (메티실린-민감형 (즉, MSSA)또는 메티실린-저항성 (즉, MRSA), 및 표피포도상구균과 같은 포도상구균;
스트렙토콕쿠스 아갈락티에, 스트렙토콕쿠스 파이오게네스와 같은 연쇄상구균;
바실러스 안트라시스와 같은 바실러스,
대장균, 클레브시엘라 (예: 폐렴막대균 및 클레브시엘라 옥시토카), 및 프로테우스 (예: 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 레트게리, 및 프로테우스 불가리스)와 같은 장내세균,
헤모필루스 인플루엔자균,
엔테로콕쿠스 파이칼리스 및 엔테로콕쿠스 파이시움 와 같은 장내구균,
결핵 미코박테리움과 같은 미코박테리아, 또는
아스페르길루스 푸미가투스, 칸디다 알비칸스, 크립토콕쿠스 네오포르만스, 히스토플라스마 캅술라툼 및 지로베시 폐포자충과 같은 곰팡이류의 감염을 포함한다.
이 점에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 복합 제제가 치료하는 데 사용될 수 있는 구체적인 상태는 결핵 (예: 폐결핵, 비폐결핵 (림프선 결핵, 비뇨생식기 결핵, 골관절 결핵, 수막염 결핵) 및 좁쌀결핵), 탄저, 농양, 여드름, 방선균증, 세균 이질, 세균성 결막염, 세균성 각막염, 보툴리즘, 부룰리 궤양, 골관절 감염, 기관지염 (급성 또는 만성), 브루셀라증, 화상 상처, 묘소열 (cat scratch fever), 연조직염, 연성하감, 담관염, 담낭염, 피부 디프테리아, 낭성섬유증, 방광염, 미만성 범세기관지염, 디프테리아, 충치, 상기도병, 농흉, 내막염, 자궁 내막염, 장열, 장염, 부고환염, 후두개염, 얕은연조직염, 단독양증, 홍색음선, 안구염, 종기, 가드네렐라 질염(Gardnerella vaginitis), 위장염, 생식기염, 치주염, 임질, 서혜부 육아종, 하베르힐열, 화상감염, 치수술 후 감염, 구강 부위 감염, 보철 관련 감염, 복내 농양, 리지오넬라병, 나병, 렙토스피라병, 리스테리아, 간 농양, 라임병, 성병성 림프육아종, 유방염, 유양돌기염, 뇌막염 및 신경계염, 균종, 노르카이다증 (예: 마두라 족), 비특이성 요도염, 설안염 (예: 신생아 설안염), 골수염, 이염(예: 외이염 및 중이염), 고환염, 췌장염, 손발톱주위염, 골반복막염, 복막염, 맹장염을 수반한 복강염, 인두염, 봉소염, 핀타, 흑사병, 유출, 페렴, 수술후 상부염, 수술후 가스 괴저, 전립선염, 위막성결장염, 앵무새병, 폐기종, 신우신염, 고름피부증 (예: 농가진), Q 열, 서교열(rat-bite fever), 그물증, 리터병, 살모넬라증, 난관염, 패혈성 관절염, 패혈성염, 패혈증, 부비상염, 피부염(예: 피부 육아종), 매독, 전신감염, 편도선염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마, 야생토끼병, 장티푸스 (예: 유행성 티푸스, 발진 티푸스, 쓰쓰가무시병, 및 홍반열), 요도염, 상부 감염, 요스, 아스페르길루스증, 칸디다증 (예: 구강인두칸디다증, 질칸디다증, 귀두염), 효묘균증, 황선, 히스토플라즈마증, 피부스침증, 묘균병, 백선증 (예: 체부백선증, 머리백선증, 샅백선증, 발백선증, 손발톱백선증), 손발톱진균증, 어루러기, 버짐, 및 스포로트리쿰증을 포함한다.
이와 관련하여 언급할 수 있는 또 다른 상태는 MSSA, MRSA, 표피포도상구균, 스트렙토코쿠스 아갈락티에, 스트렙토코쿠스 피요제네스, 대장균, 폐렴막대균, 클레브시엘라 옥시토카균, 프로테우스 미라빌리균, 프로테우스 레트게리, 프로테우스 불가리스, 헤모필루스 인플루엔자, 엔테로코쿠스 파이칼리스균, 또는 엔테로코쿠스 파이시움균의 감염을 포함한다.
본 발명의 상기 측면과 관련하여 언급할 수 있는 화학식 I의 구체적인 화합물은 하기 화합물:
(a) 6,8-디메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(b) 6-메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(c) 6-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(d) 6,8-디메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(e) 4-메틸-8-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(f) 1-(4-이소-프로필페닐)-6-페녹시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(g) 4,6-디메틸-1-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 및 특히 하기 실시예 1 내지 8의 화합물을 포함한다.
상기 정의된 바에 따른 화학식 I (및 Ia) 의 화합물을 포함한 화학식 I의 소정 화합물의 의약품으로서의 용도는, 발명자들이 알고 있는 바로는 신규하다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I 과 Ia의 화합물과 관련하여 상술한 모든 구현예에 대한 언급을 포함한다.
이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 측면은, 하기의 화합물이 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 화학식 I의 화합물과 동일한 정의를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 의약품으로서의 용도를 제공한다:
(a) 하기 화학식
Figure 112008040305194-PCT00005
상기 식 중,
(i) RA 는 메틸, 벤질, 또는 CH2CH2N(C1 -2 알킬)2 을 나타내고,
RB 는 H를 나타내고,
RC 는 H 또는 메틸을 나타내며,
RD 는 H 또는 Cl, OH, C1 -2 알콕시, 및 C(O)N(H)CH3에서 선택된 하나 또는 두 치환기를 나타내거나,
(ⅱ) RA 는 CH(C2H5)2 or CH(C2H5)(CH2OCH3) 를 나타내고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 메틸 또는 2,4,6-트리메틸페닐을 나타내며,
RD 는 2,4,6-트리메틸페닐 및 요오도에서 선택된 하나의 치환기를 나타내거나,
(ⅲ) RA 는 벤질, 1-페닐에틸 또는 페닐을 나타내고, 여기서 후자 기는 2-위치에서 메틸 또는 메톡시로 치환되고, 4-위치에서 플루오로, OH, 메틸, 메톡시, 벤질옥시 또는 6-위치에서 메틸로 선택적으로 더 치환되고,
RB 는 H, C1 -3 알킬(예: 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필), 또는 OH로 종결된 C1-2 알킬을 나타내고,
RC 는 H, 메틸, 또는 히드록시메틸을 나타내며,
RD 는 H 또는 (예: 6-위치에서) F, OH, 메틸, 메톡시, 프리플루오로메톡시, OCH2CH2OH 또는 OCH2CF3 에서 선택된 하나의 치환기를 나타내거나,
(iv) RA 는 메틸, 2-히드록시에틸 또는 페닐을 나타내는데, 여기서 후자의 기는 선택적으로 2-위치에서 클로로로, 또는 4-위치에서 메틸 또는 메톡시로 단일 치환되고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 메틸을 나타내며,
RD 는 H 또는 (예: 6-위치에서) OH 및 메톡시에서 선택된 단일 치환기를 나타내거나,
(v) RA 는 하나의 OH 또는 메톡시기에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 메틸을 나타내며,
RD 는 H 를 나타내거나, 또는
(vi) RA 는 H 또는 (예: 4-위치에서) 메틸, 클로로, 또는 플루오로에서 선택된 하나의 치환기 또는 (예: 3-위치에서) 하나의 트리플루오로메틸 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 메틸을 나타내며,
RD 는 (예: 8-위치에서) 하나의 클로로 또는 플루오로 치환기, 또는 (예: 6- 및 8- 또는 6- 및 9-위치에서) 모두 클로로 또는 메톡시인 두 개의 치환기를 나타내고, 또는
(b) 하기 화학식
Figure 112008040305194-PCT00006
상기 식 중,
(i) RA1 는 2-에톡시에틸 또는 CH(Ralk1)(Ralk2)을 나타내는 데 있어서, Ralk1와 Ralk2는 각각 독립적으로 에틸, n-프로필, 또는 메톡시메틸을 나타내고,
RB1 및 RB2 는 모두 H를 나타내고,
RC1 는 메틸 또는 2,4,6-트리메틸페닐을 나타내며,
RD1 는 상기 (예: 6 또는 7-위치에서) 요오도, 메틸, 아릴 또는 Het6 에서 선택된 하나의 치환기를 가지는 데 있어서, 아릴 및 Het6 은 제 1항에서 정의된 바와 같고, 또는 RD1 는 6-위치에서 메틸 치환기 그리고 7-위치에서 메시틸 치환기를 나타내거나,
(ii) RA1 는 C1 -2 알킬, 1-페닐에틸 또는 페닐을 나타내는데, 후자 기는 2-위치에서 메틸 또는 메톡시로 치환되고 4-위치에서 F, OH, 메톡시, 아세톡시, 또는 벤질옥시로 선택적으로 더 치환되고,
RB1 는 H를 나타내고,
RB2 는 H, C1 -3 알킬 또는 OH로 종결된 C1 -2 알킬을 나타내고,
RC1 는 H 또는 메틸을 나타내며,
RD1 는 (예: 6-위치에서) Cl, OH, 메톡시, 트리플루오로메톡시, OCH2CH2OH 또는 OCH2CF3 에서 선택된 하나의 치환기를 나타내거나,
(iii) RA1 는 메틸, n-부틸, 벤질, 페닐을 나타내는 데 있어서, 후자 기는 2-위치에서 메틸로 치환되고, 4-위치에서 F, 메톡시, OC(O)O-i-부틸 또는 OC(O)-i-부틸로 선택적으로 더 치환되고,
RB1 는 H, 메틸, 히드록시메틸, n-프로필 또는 페닐을 나타내고,
RB2 는 H, C1 -3 알킬, 히드록시메틸, 또는 페닐을 나타내고,
RC1 는 H 또는 메틸을 나타내며,
RD1 는 (예: 6-위치에서) Cl 및 메톡시에서 선택되는 하나의 치환기를 나타내거나,
(iv) RA1 는 페닐로서 F 또는 메톡시로 선택적으로 치환되고,
RB1, RB2 및 RC1 는 모두 트리플루오로메틸을 나타내며,
RD1 는 H, 또는 F 및 메톡시에서 선택되는 하나의 치환기를 나타내거나,
(v) RA1, RB1, RB2 및 RC1 가 모두 메틸을 나타내며,
RD1 는 Cl, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내거나,
(vi) RA1 는 메틸, 에틸, 2-에톡시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 3-메톡시프로필, n-부틸 또는 페닐을 나타내고,
RB1 는 메틸, 히드록시메틸, 또는 n-프로필을 나타내고,
RB2 는 H 또는 페닐을 나타내고,
RC1 는 H 또는 메틸을 나타내며,
RD1 는 (예: 6-위치에서) Cl, 메톡시, 및 2,4,6-트리메틸페닐에서 선택된 하나의 치환기를 나타내거나,
(vii) RA1 는 페닐을 나타내고,
RB1 및 RB2 는 모두 H 를 나타내고,
RC1 는 메틸을 나타내며,
RD1 는 H 또는 (예: 8-위치에서) 하나의 메톡시 치환기를 나타낸다.
상기 화학식 Ib의 화합물의 의약품으로서의 용도는 제약품(pharmaceuticals)으로서의 용도를 포함한다. 따라서 본 발명은 또한, 화학식 Ib의 화합물의 제약품으로서의 용도를 제공한다.
언급할 수 있는 화학식 Ib의 구체적인 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
(a) 6,8-디메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(b) 6-메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(c) 6-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(d) 6,8-디메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(e) 4-메틸-8-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(f) 1-(4-이소-프로필페닐)-6-페녹시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(g) 4,6-디메틸-1-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 및 특히, 하기 실시예 1 내지 8의 화합물.
화학식 I, Ia 및 Ib 의 특정 화합물은, 발명자들이 알고 있는 바로는, 그 자체로서 신규하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 Ic의 화합물로서, 하기 화합물이 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 바에 따른 화학식 Ib 와 동일한 정의를 가지는 화학식 Ic의 화합물을 제공한다:
(a) 하기 화학식
Figure 112008040305194-PCT00007
상기 식에서,
(i) RA 는 2-(디메틸아미노)에틸을 나타내고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 메틸을 나타내며,
RD 는 Cl, OH, 및 메톡시에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내거나,
(ii) RA 는 4-위치에서 에틸기 또는 2 및/또는 4-위치에서 하나 또는 두 개의 메톡시기로 구성된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 메틸을 나타내며,
RD 는 6- 및/또는 8-위치에서 트리플루오로메틸 및 메톡시에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내거나,
(iii) RA 는 메틸 또는 페닐을 나타내고, 후자의 기는 Cl, F, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나의 치환기, 또는 (예: 2- 및 6-위치에서) 두 개의 메틸기로 선택적으로 치환되고,
RB 는 H 를 나타내고,
RC 는 H 또는 메틸을 나타내며,
RD 는 H 또는 Cl, F, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내고, 또는
(b) (i) 7,9-디브로모-6-히드록시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(ii) 6-메톡시-4,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀리늄 요오다이드,
(iii) 1-에틸-5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀리늄 헥사플루오로포스페이트;
(iv) 6,8-디메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(v) 6-메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(vi) 6-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(vii) 6,8-디메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(viii) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(ix) 6,9-디메톡시-1,2,3,4-테트라메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(x) 6,9-디메톡시-1,2,3,4,8-펜타메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(xi) 2,3-디플루오로-1-페닐-2,3,4-트리스(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(xii) 6,9-디메톡시-2,3,4,8-테트라메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
언급할 수 있는 화학식 Ic의 화합물은 (a) 다음과 같거나, 또는 (b) 다음과 같지 않은 화합물을 포함한다:
(xi) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(xii) 4-메틸-8-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(xiii) 4-메틸-8-페녹시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(xiv) 1-(4-이소-프로필페닐)-6-페녹시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
(xv) 6-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린, 또는
(xvi) 6-페녹시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
언급할 수 있는 화학식 Ib 및 Ic의 특정 화합물은
(a) R1 이 H 이외의 것이고,
(b) R2 가 H 이외의 것이고, 및
(c) R1 와 R2 모두 H 가 이외의 것인 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 화학식 Ic의 화합물은 다음의 경우를 포함한다:
(1) X 는 -CH2-CH2- 를 나타내고;
(2) R1 은
(a) C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐이고, 여기서 후자의 네 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, S(O)pR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B3-C(O)-B4-R5i, 아릴, 및 Het3 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐은 =O 에 의해 더 치환될 수 있다.
(b) 아릴기에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환된 아릴이되, 상기 치환기는 OR10a 가 적어도 하나 포함된다는 것을 제외하고, 여기서 R10a 는 H 또는 C1 -12 알킬 (여기서 후자의 기는 R10a 에 대해 상기 정의된 바에 따라 선택적으로 치환됨) 이외의 것이고, 또는
(c) Het2 을 나타내고;
(3) R1 은,
(a) C3 -12 사이클로알킬이고, 여기서 후자의 기는 벤젠 고리에 선택적으로 융합되고, 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, S(O)pR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B3-C(O)-B4-R5i, 아릴, 및 Het3 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
(b) 아릴기에 관하여 상기 정의한 바와 같이 치환된 페닐이되, 상기 치환기는 OR10a 가 적어도 하나 포함된다는 것을 제외하고, 여기서 R10a 는 페닐(여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고, 또는
(c)Het2 을 나타내고;
(4) R1 는
(a)벤젠 고리에 융합되고, 할로, C1 -4 알킬, OH 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C4 -5 사이클로알킬, 또는
(b)페닐기에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환된 페닐을 나타내고, 단, 상기 치환기는 OR10a 가 적어도 하나 포함된다는 것을 제외하고, 여기서 R10a 는 페닐(여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;
(5) R3 은 R3 에 대해 상기 정의된 바에 따른, 융합된 벤젠 고리에 1 내지 4 개의 치환기를 나타내고, 단, 상기 치환기는 OR7a를 적어도 하나 포함하고, 여기서 R7a 은 H 또는 C1 -10 알킬 (여기서 후자의 기는 R7a 에 대해 상기 정의된 바에 따라 선택적으로 치환됨) 이외의 것이고;
(6) R3 은 R3 에 대해 상기 정의된 바에 따른, 융합된 벤젠 고리에 1 내지 4 개의 치환기를 나타내고, 단, 상기 치환기는 OR7a를 적어도 하나 포함하는 데 있어서, R7a 는 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, 메틸 및 메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;
(7) R2 는 메틸과 같은 비치환된 C1 -3 알킬을 나타낸다.
또한, 언급할 수 있는 화학식 Ic의 구체적인 화합물은 하기 실시예 1 내지 8의 화합물을 포함한다. 또한, 언급할 수 있는 화학식 Ic의 또 다른 화합물은 하기 실시예 1 내지 8의 화합물을 포함하되, 하기 화합물을 제외한다:
(1) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]-퀴놀린;
(2) 4-메틸-8-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(3) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
본 발명에서 사용된 용어 "하기 실시예 1 내지 8의 화합물"은 그러한 실시예들의 표제 화합물, 즉 하기 화합물을 말한다:
(1) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(2) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페녹시에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(3) 1-사이클로프로필-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(4) 8-메톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(5) {2-[4-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)-페니옥시]에틸}디메틸아민;
(6) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(7) 4-메틸-8-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(8) 1-벤질-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(9) 1-(인단-2-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(10) 4-메틸-6-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(11) 1-벤질-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(12) 1-(인단-2-일)-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(13) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(14) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-6-올;
(15) 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(16) 1-(인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(17) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(18) 4-메틸-8-페녹시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(19) 1-사이클로헥실-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(20) 8-에톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(21) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]-퀴놀린;
(22) 4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(23) 4-메틸-1-(2-메틸페닐)메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(24) 4-메틸-8-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(25) 4-메틸-8-페녹시-1-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(26) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
(27) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(28) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(29) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(30) 8-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(31) 8-트리플루오로메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(32) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(33) 1-벤질-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(34) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
(35) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(36) 6,8-디메톡시-1-(인단-1-일)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(37) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[(6-페녹시)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(38) 6,8-디메톡시-1-[(6-메톡시)피리딘-3-일]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(39) 1-(벤조디옥솔-5-일메틸)-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(40) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-메틸부틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(41) 1-사이클로프로필메틸-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(42) 4-메틸-8-(몰폴린-4-일)-1-(4-페녹시페닐)- 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(43) 8-메톡시-4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(44) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(45) 4,6-디메틸-1-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(46) 4,6-디메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(47) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(48) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(49) 1-{4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(50) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(51) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(52) 1-사이클로헥실-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(53) 8-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(54) 4-메틸-8-페녹시-1-[4-(3-피리딜)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(55) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(3-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(56) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-피리딜메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(57) 4-메틸-1-(5-메틸피라진-2-일메틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(58) 8-클로로-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(59) 메틸 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-카르복실레이트;
(60) 4-메틸-8-(몰폴린-1-일)-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(61) 에틸 [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-일]아세테이트;
(62) 1-[3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로필]-피롤리딘-2-온;
(63) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(2-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(64) 에틸 3-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트;
(65) 에틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트;
(66) 메틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트;
(67) 에틸 (4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 아세테이트;
(68) 4-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(69) 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(70) 메틸 3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트;
(71) 1-((S)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(72) 1-((R)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(73) 1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(74) 4-메틸-8-페녹시-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(75) 1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(76) 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(77) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-페닐프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(78) 8-시아노-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(79) 8-히드록시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(80) 8-페녹시-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(81) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(82) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(83) 4-메틸-8-페닐아미노-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
(84) [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-8-오일]-피페리딘,
및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물.
화학식 Ib 및 Ic 의 화합물은 진균 및 세균에 대한 활성을 가질 뿐 아니라, 원충과 같은 다른 생물들에 대한 활성도 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
(i) 원충성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물의 용도;
(ii) 상기 정의된 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물을 상기 포유동물에게 유효한 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 원충성 질환을 치료하는 방법;
(iii) 원충을 사멸하기 위한 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물의 용도 (예: 생체 외의 용도)를 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "원충" (및 그의 파생어, 예를 들어 "원충성 질환")은 다음의 분류 및 구체적인 종류의 생물들 (또는 그러한 생물로 인한 감염)을 포함한다:
리슈만편모충(Leishmania), (예:Leishmania donovanii)
열원충 하부종(Plasmodium spp ),
파동편모충 하부종(Trypanosoma spp ),
람블편모충(Giardia lamblia),
구포자충(coccidia)(예: Cryptosporidium parvum, Isospora belli),
톡소포자충(Toxoplasma)(예: Toxoplasma gondii)
대장 발란티듐(Balantidium coli ),
아메바 (예: Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni 및Entamoeba polecki와 같은 아메바); 및
미포자충 (예: Enterocylozoon bieneusi, Encephalitozoon hellem, Encephalitozoon cuniculi 및 Septata intestinalis)
화학식 Ib 또는 Ic의 화합물이 치료하는 데 사용될 수 있는 특정 상태는 리슈만증, 말라리아, 파동편모충증, 톡소포자충증, 람블편모충증, 발란티듐증(balantidiasis), 아메바증 (아메바성 이질(amoebic dysentery), 와포자충증(cryptosporidiosis), 포자충증(isosporiasis), 및 미포자충증(microsporidiosis)을 포함한다.
또한, 화학식 I 및 Ia 의 화합물은, 원충성 질환이 말라리아 또는 아메바증 이외의 다른 질환일 경우 상기 (i) 및 (ii)의 용도 또는 방법에 채용될 수 있다. 더욱이, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 열원충 하부종 또는 아메바 이외의 원충일 경우, 상기 (iii)의 용도에 채용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (화학식 Ia, Ib, 및 Ic 의 화합물 포함)은 (예를 들면, 하기 설명한 바와 같이) 당업자에게 알려진 기술에 따라서 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은:
(a) X가 -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 II의 화합물,
Figure 112008040305194-PCT00008
상기 식 중, L1 및 L2 는 각각 독립적으로 적절한 이탈기 (예: 할로)를 나타내고, R2, R3, R8a, R8b, R8c 및 R8d　은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물과, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물,
R1-NH2 Ⅲ
상기 식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물과의 반응으로서, 예를 들어 당업자에게 알려져 있는 조건 하에서 ((70 내지 225℃와 같은) 높은 온도 및/또는 압력 (즉, 1 기압 초과)에서, C1 -4 알코올(예: 에탄올 또는 n-부탄올)과 같은 적절한 유기 용매의 존재 하에서의 반응을 통해)(예: 반응은 화학식 II의 화합물과, 1 내지 3 당량 (예: 1.5 내지 2 당량)의 화학식 III의 화합물을 고온에서 (예: 120℃ 초과, 예를 들어 150 내지 200℃ 또는, 특히, 175 내지 185℃ (예: 180℃))에서 수행될 수 있고, 상기 반응 혼합물은, 잘 끓는 적절한 용매 (예: 에틸렌 글리콜과 같은 알킬렌 글리콜)의 존재하에서, 또는 화학식 Ⅲ의 화합물이 반응온도에서 액체일 경우, 과량의 화학식 III의 화합물의 존재하에서 전자파를 사용하여 선택적으로 가열할 수 있다)의 반응을 포함하거나; 또는
(b) X가 -C(R8e)=C(R8f)-를 나타내는 화학식 I의 화합물은, X가 -C(H)(R8a)-C(H)(R8c)-를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 탈수소화하는데 있어서, 예를 들어 당업자에게 알려져 있는 조건 하에서 (예: (예: 70 내지 225℃) 높은 온도에서 (탈)수소화 촉매(예: 탄소에 담지된 팔라듐)와 적절한 반응비활성 용매(예: 디페닐에테르)의 존재하에서의 반응)의 탈수소화를 포함하는 화학식 I의 한 화합물 (예: 화학식 Ic의 한 화합물)을 제조하는 방법을 제공한다.
X가 -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 를 나타내는 화학식 I의 화합물(예: 상기 (a) 에서 언급한 바에 따라)을 형성하는 데 있어서, 불필요한 산화제의 제거는 X가 -C(R8e)=C(R8f)-를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물의 형성을 최소화하기 위해 활용될 수 있다. 이것은 예를 들어, 반응 용매 및/또는 반응물을 탈기체화하거나, 부틸화 히드록시톨루엔 ("BHT")과 같은 항산화제 (예: 0.5 몰%과 같이 낮은 농도에서)를 사용함으로써 실현될 수 있다.
L1 및 L2 가 모두 할로 기를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 하기 화학식 IV의 해당 화합물을 탈수소제/할로화제 (예:P(O)Cl3) 복합물과의 반응으로서, 예를 들어, 당업자에게 알려진 조건 하에서 (예: 고온에서 선택적으로 적절한 유기 용매와 함께) 반응시킴으로써 이루어질 수 있다:
Figure 112008040305194-PCT00009
상기 식 중, R2, R3, R8a, R8b, R8c 및 R8d 는 이상 정의된 바와 같다. 예를 들어, 상기 반응은 고온에서 (예: 90 내지 100℃와 같은 75℃부터 120℃까지의 범위) 화학식 IV의 화합물을 1 내지 5당량 (예: 2)의 P(O)Cl3와, 선택적으로 (또한 바람직하게는) 적절한 용매(예: 아세토니트릴 또는 특히, 톨루엔)의 존재하에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 상응하는 화학식 V의 화합물을, 하기 화학식 VI의 화합물과의, 예를 들어 당업자에게 알려진 조건 하에서 (예: 100 내지 180℃의 고온)의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112008040305194-PCT00010
상기 식 중, R3은 하기 정의된 바와 같다.
Figure 112008040305194-PCT00011
상기 식 중, R2, R8a, R8b, R8c 및 R8d 은 이상 정의된 바와 같다. 예를 들어, 상기 반응은 고온에서 (예: 100 내지 118℃과 같은 75℃부터 120℃까지의 범위에서) 화학식 V의 화합물을 1 내지 1.5당량(예: 1 또는 1.1 당량)의 화학식 Ⅵ의 화합물과, 적절한 용매의 존재 하에서 (예: 톨루엔과 같은 고비등(high-boiling) 불수용성 탄화수소), 선택적으로는 적절한 촉매의 존재하에서 (예: 초산과 같은 산, 또는 특히, 스티렌계 폴리술폰화 중합체 또는 스티렌과 디비닐벤젠의 공중합체(예: 앰버리스트(Amberlyst) 15) 와 같은 산성 고분자 수지 (이온교환수지))와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 경우, 상기 반응은 탈수화제 (분자체와 같은)의 존재하에서나, 또는 반응 진행 중에 축합 반응에서 생성된 물을 제거함으로써 (예: 당업자에게 알려진 바와 같이, 톨루엔과 같은 불수용성 용매와 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 사용함으로써) 수행될 수 있다.
화학식 Ⅲ, V, 및 Ⅵ 의 화합물은 시중에 판매되고 있거나, 학계에 알려져 있거나, 또는 이상 설명한 공정과 유사한 방법이나, 또는 쉽게 구할 수 있는 시작 물질로부터 적절한 시약 및 반응조건을 이용하여, 통상의 합성 방법을 통해, 표준 기술에 따라 수득할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 내에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로고리기 상의 치환기는 적절한 시약 및 반응조건을 이용하여 쉽게 구할 수 있는 시작 물질에서, 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 표준 작용기 상호전환의 방법으로, 표준 기술에 따라 도입 및/또는 상호전환될 수 있다. 예를 들어, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있고, 페닐은 할로겐화되어 할로페닐을 생성하고, 할로는 시아노 등에 의해 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술을 통해 그 반응 혼합물로부터 유리시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 산 (예:염산) 염으로 전환한 다음(예: 조 생성물에 산을 첨가하는 방법으로) 그 후 염을 적절한 용매(예: 메탄올, 또는 특히 에탄올)에서 재결정함으로써 유리될 수 있다. 택일적으로는, 상기 염은 단순히 이러한 적절한 용매로 세척되거나 슬러리화되어, 화학식 I의 화합물의 순수 산염을 유리시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체는, 화학식 I의 화합물의 "보호된" 유도체, 및/또는 프로드럭으로 작용하는 화합물을 더 포함한다.
화학식 I의 화합물은 상호변이성 (tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 상호변이적 형태와 그 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학적 및/또는 부분입체이성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상 기술, 예를 들어 크로마토그래피를 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체는 라세믹 또는 화합물들의의 다른 혼합물을 통상의 기술, 예를 들어 HPLC를 이용하여 분리함으로써 유리시킬 수 있다. 택일적으로는, 원하는 광학이성질체는 적절한 광학적 활성 시작물질을 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 반응시키거나, 또는 예를 들어 호모키랄산으로 유도체화한 후 통상의 수단(예: HPLC, 실리카상의 크로마토그래피)으로 부분입체이성질 유도체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 및 하기 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것은 당업자가 알 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기는 히드록시, 아미노, 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시의 적절한 보호기는, 선택적으로 치환된 및/또는 불포화 알킬기 (예: 메틸, 알릴, 벤질, 또는 t-부틸), 트리알킬실릴, 또는 디아릴알킬실릴기 (예: t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 카르복실산의 적절한 보호기는 C-1-6 알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용기의 보호 또는 탈보호는 결합 이전 또는 그런 다음, 또는 상기한 방법 내의 임의의 다른 반응 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 하기 기술에 따라 제거될 수 있다.
당업자는 화학식 I의 화합물을 또 다른, 때로는 더 용이한 방법으로 얻기 위해서는 상기 각각의 제법 단계가 다른 순서로 수행될 수 있거나, 각각의 반응이 전체의 경로에서 다른 단계에서 수행될 수 있다 (즉, 구체적인 반응과 결부되어 다른 중간체들에 상기 치환기들이 첨가될 수 있고, 및/또는 화학적 변형이 수행될 수 있다)는 것을 인식할 것이다. 이것은 보호기의 필요를 무효화 또는 강화시킬 수 있다.
관여하는 화학의 종류는 보호기의 필요성 및 그 종류뿐만 아니라, 합성을 수행하는 순서도 결정할 것이다.
보호기의 사용은 J W F McOmie, 편저의 "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press (1973), 및 T.W. Greene & P.G.M. Wutz 저, "Protective Groups in Organic Synthesis" 제3판 Wiley-Interscience (1999) 에 상세히 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 표준 탈보호 방법 (예: 수소화)을 이용하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 당업자는 또한 화학식 I의 몇몇 화합물은 화학식 I의 또 다른 화합물들의 "보호 유도체"로 지칭될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
또한, 당업자는 화학식 I의 몇몇 화합물은 화학식 I의 몇몇 다른 화합물을 합성하기 위한 중간체로 유용할 것이라는 것을 인식할 것이다.
상술한 치료의 방법에 이용될 겨우, 화학식 Ib 및 Ic의 화합물은 환자에게 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
상술한 의약, 복합 제품(의 구성요소), 및 의약학적 제제는 당업자에게 알려진 방법으로, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물을 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
부형제와 함께 제제화될 경우, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은 상술한 의약, 복합 제품(의 성분) 및 의약학적 제제 내에, 총 혼합물의 0.1 내지 99.5중량%의 농도(예: 0.5 내지 95중량%)로 존재할 수 있다.
상술한 의약, 복합 제품(의 성분) 및 의약학적 제제 중 어느 하나로 환자에게 투여할 경우, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은 보통 경구, 비경구, 또는 흡입을 통해 투여될 것이다.
동물의 경우에는, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물은, 상기 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물을 사료 또는 식수에 포함시킴으로써 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구이다.
포유동물 (예: 사람)의 예방 및/또는 치료용 처치로서의 본 발명의 화합물의 적절한 일일 투여량은, 예를 들면, 경구투여시 0.001-100 mg/kg체중이고, 비경구 투여시 0.001-50 mg/kg체중을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은 국소로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명은
(I) 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 국소의 약제학적 조성물;
(II) 국소 투여를 위한 복합 제품으로서.
(A) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및
(B) 상기 정의된 바와 같은 통상의 항생제를 포함하고,
구성요소 (A)와 (B)는 각각 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합되어 제제화된다.
상기 (Ⅱ)와 관련하여, 복합 제품는 구성요소 (A)를 구성요소 (B)와 함께 투여하기 위해 제공하여, 따라서 적어도 하나의 제제가 구성요소 (A)을 포함하고, 적어도 하나는 구성요소 (B)를 포함하는 별개의 국소용 제제로 형태이거나, 또는 조합된 국소용 제조물 (즉, 구성요소 (A)와 구성요소 (B)를 포함하는 하나의 국소용 제제)의 형태(예: 제제화)일 수 있다.
피부나 지상(digitation)으로 접근가능한 막(예: 구강, 질, 경부,항문 및 직장의 막)의 질환을 치료하는 데 유용한 국소용 조성물은, 크림, 연고, 로션, 스프레이, 겔, 및 멸균 수용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 조성물에서, 국소 조성물은 활성 성분이 당해 기술분야에 알려져 있는 피부용 매체 (예: 수용성 또는 비수용성 젤, 연고, 유중수 또는 수중유 유화액)에 용해 또는 분산된다. 이러한 매체의 구성물로는 물, 수성 완충액, 비수성 용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 벤질알코올, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리코푸롤 또는 글리세롤), 오일 (예: 액상 파라핀와 같은 광유, 천연 트리글리세리드, 또는 미글리올(Miglyol)TM 과 같은 합성 트리글리세리드, 또는 디메티콘과 같은 실리콘 기름)가 포함된다. 그중에서도, 제제의 성질뿐 아니라 의도한 용도 및 적용 부위에 따라, 이용되는 피부용 매체는 하기 목록에서 선택된 하나 이상의 구성요소를 함유할 수 있다:
가용화제 또는 용매 (예: 히드록시프로필 β-사이클로덱스트린과 같은 β-사이클로덱스트린류, 또는 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤과 같은 알코올 또는 폴리올류);
증점제 (예: 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 카르보머);
겔화제 (예: 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체);
보존제 (예: 벤질알코올, 염화 벤잘코늄, 클로르헥시딘, 클로르부톨, 벤조에이트, 칼륨 솔베이트, 또는 EDTA 또는 그의 염); 및
pH 완충제 (예: 인산이수소 및 인산수소염의 혼합물, 또는 구연산과 인산수소염의 혼합물)
국소용 조성물 또는 복합 제품에 사용되는 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물의 함량은 그 중에서도, 상기 조성물 또는 복합 제품의 성질뿐 아니라 그 의도한 용도에 따라 달라진다. 어떠한 경우에도 당업자는, 통상의 비진보적 방법으로, 사용할 수 있는 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물의 함량을 결정할 수 있을 것이다. 그러나 보통은, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은 상기 국소 조성물 또는 복합 제품 내에, 조성물 또는 제제 0.01 내지 25중량% (예: 0.1 내지 5중량%, 또는 특히, 0.5 내지 3중량% (예: 2%) 와 같은 0.1 내지 10중량%) 로 존재할 것이다.
크림, 연고, 로션, 스프레이 및, 멸균 수용액 및 현탁액과 같은 국소용 의약학적 조성물을 제조하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 국소용 의약학적 조성물을 제조하는 적절한 방법은, 예를 들어, WO 95/10999, US 6,974,585, WO 2006/048747, 및 상기 참조문헌중의 인용 문헌에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 국소용 의약학적 조성물 및 복합 제품는 다양한 피부 및 막 질환을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어 피부 또는 막 (예: 비막, 겨드랑이, 사타구니, 회음, 직장, 피부염성 피부, 피부 궤양, 및 정맥내(i.v.) 주사바늘, 도관, 및 기관절개 또는 영양튜브와 같은 의료 기구의 삽입 부위)의 앞서 기술한 세균 또는 진균류(예: 상기한 황색포도상구균(예: 메티실린 저항성 황색포도상구균(MRSA)) 과 같은 포도상구균, 연쇄상구균, 미코박테리아, 슈도모나스 생물 중 어느 하나)에 의한 감염과 같은 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 국소용 약제학적 조성물 및 복합 제품에 의해 치료될 수 있는 특정 세균성 질환은 상기한 피부 및 막 관련 질환뿐 아니라, 여드름, 장미증(erythematotelangiectatic rosacea, papulopustular rosacea, phymatous rosacea 및 ocular rosacea를 포함한다); 단독(erysipelas); 홍색음선(erythrasma); 농창(ecthyma); 괴저성 농창(ecthyma gangrenosum); 농가진(impetigo); 손발톱주위염(paronychia); 연조직염(cellulitis); 모낭염(folliculitis)(열탕모낭염(hot tub folliculitis) 포함); 종기증(furunculosis); 등창증(carbunculosis); 포도상구균 열상양피부증후군(staphylococcal scalded skin syndrome); 수술성홍열(surgical scarlet fever); 연쇄상구균 항문주위질환(streptococcal peri-anal disease); 연쇄상구균성 독성쇼크증후군(streptococcal toxic shock syndrome); 오목각질용해증(pitted keratolysis); 액모사상균증(trichomycosis axillaris); 고름피부증(pyoderma); 외관이염(external canal ear infections); 녹색손톱증후군(green nail syndrome); 스피로케테스(spirochetes); 괴사근막염(necrotizing fasciitis); 미코박테리아성 피부염(예: lupus vulgaris, scrofuloderma, warty tuberculosis, tuberculides, erythema nodosum, erythema induratum, cutaneous manifestations of tuberculoid leprosy or lepromatous leprosy, erythema nodosum leprosum, cutaneous M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (M. abscessus 포함) 또는 M. fortuitum 감염, swimming pool (또는 fish tank) granuloma, lymphadenitis 및 Buruli ulcer (Bairnsdale ulcer, Searles' ulcer, Kakerifu ulcer 또는 Toro ulcer)); 및 습진 감염, 화상, 찰과상, 및 피부상처를 포함한다.
본 발명에 따른 국소용 의약학적 조성물 및 복합 제품에 의해 치료될 수 있는 구체적인 진균성 질환은 상기한 피부 및 막 관련 질환뿐 아니라, 칸디다증; 스포로트리쿰증; 버짐 (예: 발백선증, 샅백선증, 머리백선증, 체부백선증, 손발톱백선증), 어루러기, 및 트리코피톤(Trichophyton ), 마이크로스포룸(Microsporum), 에피더모피톤(Epidermophyton), 또는 피티로스포룸 오발 (Pityrosporum ovale)진균에 의한 감염을 포함한다.
미생물 감염을 치료하기 위해 사용되는 경우, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은, 단독으로 투여되든 통상의 항미생물성 물질과 함께 투여되든, 바람직하게는 통상의 항미생물성 물질만을 활용하여 동일한 미생물 감염을 치료하기 위해 필요한 투여보다 더 적은 투여량으로 투여된다 (예: 7,6,5,4, 또는 3 용량 미만으로, 예를 들어 2 용량 또는 특히 1용량).
이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물을 함께 투여하는 것을 포함하는, 미생물 감염을 치료하기 위해 필요한 통상의 항미생물성 물질의 용량을 감소시키는 방법을 제공한다.
화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물은 임상적으로 잠복성인 미생물을 사멸하는 데 사용될 수 있다는 면에서 이점이 있다. 또한, 미생물 감염을 치료하는 데 있어서, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은 더 짧은 기간의 요법 (단독으로, 또는 통상의 항미생물성 물질과 연합하여)을 허용한다는 추가적인 이점을 가질 수 있으므로, 환자 순응도를 향상시킬 수 있고 (예: 더 적은 횟수 또는 작은 용량의 항미생물성 물질을 복용해야 함으로써), 및/또는 통상의 항미생물성 물질에 (유전적으로)저항성이 있는 미생물의 하부집단을 발생시킬 위험을 최소화할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 종래 기술에서 알려진 화합물에 비해 더 효과적이고, 독성이 적으며, 더 광범위한 활성을 가지고, 역가가 더 높고, 부작용이 더 적거나, 또는 다른 유용한 의약학적 특성이 있다는 점에서 이점을 가질 수 있다.
생물학적 시험
화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물의 생물학적 활성(예: 살균성 또는 항균성)을 결정하기 위해 사용될 수 있는 시험 방법은,
(a) 정지상 또는 "휴면성" 세균 (즉, "임상적 잠복성" 세균) 에 대한 살균 활성; 및
(b) 대수증식상의 세균에 대한 항균 활성을 결정하기 위해 당업자에게 공지된 방법을 포함한다.
상기 (b)와 관련하여, 대수증식상 세균에 대한 항균 활성을 측정하는 방법은, 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration: MIC), 또는 최소 살균 농도 (Minimum Bactericidal Concentration:MBC)를 표준 조건 하에서 (즉, 본 명세서에 참조로서 포함되어 있는 WO 2005/014585 에 개시된 것과 같이 당업자에게 공지된 조건) 결정하는 것을 포함한다.
상기 (a) 에 있어서, 임상적 잠복성 세균에 대한 활성을 결정하기 위한 방법은, 시험 화합물에 대한 최소 살정지균 농도 (Minimum Stationary-cidal Concentration: MSC) 또는 최소 살휴면균 농도 (Minimum Dormicidal Concentration: MDC)를 당업자에게 알려진 조건 하에서 (Nature Reviews , Drug Discovery 1, 895-910 (2002) 에 기술된 바와 같은 조건) 측정하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 예를 아래에 기재하였다.
화농균에 대한 실험 절차
세균 균주
스크리닝을 위해 이용된 균주를 하기 표에 나타내었다.
황색포도상구균 (옥스포드) 그람양성 기준 균주
대장균 (E. coli) K12 그람음성 기준 균주
Enterococcus 그람양성 임상적 분리주
슈도모나스 그람음성 임상적 분리주
메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 그람양성 임상적 분리주
Klebsiella aerogrenes 그람음성 임상적 분리주
대장균 그람음성 임상적 분리주
폐렴 연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae ) 그람양성 기준 균주
연쇄상구균류 A 군 화농연쇄상구균 (Streptococcus pyogenes Group A Streptococci ) 그람양성 기준 균주
연쇄상구균류 B 군 (예: 스트렙토콕쿠스 아갈락티에)(Group B streptococci (Streptococcus agalactiae )) 그람양성 기준 균주
스트렙토콕쿠스 비리단스(Streptococcus viridans ) 그람양성 기준 균주
헤모필루스 인플루엔자 그람음성 기준 균주
세균의 증식
세균 (연쇄상구균 및 헤모필루스 인플루엔자 제외)는 10ml의 영양 브로쓰 (제 2번(Oxoid))에 37℃에서 120rpm 으로 연속 진탕하면서 밤새 배양하였다. 연쇄상구균과 헤모필루스 인플루엔자는 토드-휴잇(Todd-Hewitt) 브로쓰(시그마)에서 진탕 없이 밤새 증식하였다. 상기 밤새 얻어진 배양물은 100ml의 배양배지에 희석(1000배)한 후, 10일간 진탕하면서, 또는 진탕 없이 배양했다. 세균의 생존성은 첫 24시간은 2시간 간격으로, 그 후부터는 12-24시간 간격으로, 콜로니 형성 단위 (colony forming unit: CFU)를 계수하여 평가하였다. 실험 배양물의 10배 계열 희석물로부터, 100μl 샘플을 삼중의 영양 한천 플레이트(Oxoid)와 혈액 한천 플레이트(Oxoid)에 첨가하였다. 콜로니 형성 단위 (CFU)는 24시간동안 37℃에서 플레이트를 배양한 후 계수하였다.
대수증식 배양물: 상술한 밤새 얻어진 배양물을 이소-센시테스트(iso-sensitest) 브로쓰로(1000배) 희석하였다. 배양물을 37℃에서 진탕하면서 1-2시간동안 배양하여, 대수증식형 배양물로서 작용하는 log CFU 6 에 도달시켰다.
정지기 배양물: 24시간 넘게 배양한 배양물은 정지기에 있다. 약물 스크닝을 위해, 5-6일 된 정지기의 배양물을 도 1에 나타낸 것과 같이 사용하였다 (두 화살표 사이의 시간).
대수증식 배양물에 대한 살세균 활성의 측정
96-웰 플레이트에서 각 시험 화합물을 서로 다른 농도로 대수증식 배양물과 함께 다양한 시간동안 (2, 4, 6, 12, 24 시간) 배양하였다. 그런 다음, 결과 배양물의 분광광도계의 측정값(플레이트 판독기를 이용하여)을 취하며, 상기한 바에 따라 CFU 를 계수함으로써 살균 활성도를 평가하였다.
정지기 배양물에 대한 살균 활성의 측정
각 시험 화합물마다 농도별로 정지기 배양물 (5-6일 배양물)과 함께 96-웰 플레이트에서 24 또는 48시간동안 배양하였다. 그 후, 상기한 바에 따라 결과 배양물의 CFU 계수에 의해 살균 활성도를 결정하였다.
휴면균에 대한 살균 활성의 측정
5-6일 된 정지상 배양물에 항생제 (예: 겐타마이신)를 가하여 최종 농도가 50 내지 100㎍/ml 가 되도록 하였다. 항생제 처리 24시간 후에, 세포를 인산완충염수(PBS)로 3회 세척한 후, PBS 중에 재현탁하였다. 생존하는 세균 세포는 휴면균으로 이용되었다. 생존성은 CFU 계수에 의해 평가하였다. 그런 다음, 휴면균을 시험 화합물의 살세균 활성도의 측정에 이용하였다.
각 시험 화합물을 다양한 농도로 (휴면균) 세포 현탁액과 함께 96-웰 플레이트에서 다양한 시간동안 (24 및 48시간) 배양하였다. 그 후, 상기한 바에 따라 결과 배양물의 CFU 계수에 의해 살균 활성도를 측정하였다.
결핵 미코박테리움에 대한 실험 절차
결핵 미코박테리움 증식
결핵 미코박테리움 H37Rv를 10% ADC 보충된 0.05% Tween 80를 함유하는 10ml의 미들브룩 (Middlebrook) 7H9 브로쓰에서 방해하지 않고 100일까지 배양하였다. 실험 처리 이전에 균일하게 분산된 배양물을 얻기 위해서, 배양액을 2 mm 유리 비드(beads)(필립 해리스 사이언티픽, 스태포드셔, 영국)의 존재하에서 5분간 교반한 후에, 수조 초음파파쇄기(브랜슨 울트라소닉 B.V.)에서 5분간 초음파 파쇄하여 배양액 내의 덩어리들을 잘게 부수었다. 배양액 내의 생존 결핵 미코박테리움의 수는 미들브룩 7H11 한천 상의 CFU 값을 통해 측정하였다. 배양액의 10배 계열 희석은 0.05% v/v Tween 80가 함유된 ADC 비함유 미들브룩 7H9 브로쓰로 제조하였다. 그런 다음, 100μl의 샘플을 중복하여 한천 플레이트의 삼분의 일 구역에 첨가하였다. 상기 플레이트를 폴리에틸렌 봉지 안에서 37℃에 3주간 배양하였다.
대수증식 배양물에 대한 살세균 활성의 측정
각 시험 화합물을 서로 다른 농도로 대수증식 배양물 (4일 배양)과 함께 다양한 시간동안 (4, 8, 16, 24 시간) 배양하였다. 그 후, 상기한 바에 따라 결과 배양물의 CFU 값을 얻어 살균 활성도를 결정하였다.
정지상 배양물 및 휴면균에 대한 살세균 활성의 측정
모델 1 - 정지상 배양물. 각 시험 화합물을 서로 다른 농도로, 각 농도당 10ml 배양액이 되도록 초음파 파쇄된 100일 배양물과 함께 배양하였다. 5일간의 배양 후, 생존하는 CFU 수는 7H11 플레이트 한 쌍을 결과 배양물의 10배 계열 희석물 100μl과 함께 접종하여 결정하였다.
모델 2 - 리팜피신으로 선택된 휴면 세균. 초음파 파쇄된 100일 배양물의 각각의 군에 리팜피신 (100mg/l)을 첨가한 후, 5일동안 배양하였다. 배양 첫날 후에, 배양액에서 접종된 플레이트에서 콜로니를 얻을 수 없었다. 원심분리를 통해 PBS로 2회 세척한 후, 새로운 (리팜피신 비함유) 7H9 배지를 첨가하여 10ml 의 부피로 채운 다음, 시험 화합물을 제1모델과 동일한 농도로 추가하였다. 7일간의 배양 후, 각각의 용기에서 1ml를 취하여 7H11 플레이트에 접종함으로써 CFU 수를 결정하였다. 그런 다음 플레이트를 2주간 배양하여 매우 작은 콜로니를 계수하고 표시하였다. 또 2주간의 배양 후에, 표시가 안 된 추가적인 콜로니(즉, 천천히 증식한 콜로니)가 상기 수에 추가되었다. 대조군 실험은 플레이트 계수는 리팜피신 비함유 배양물을 약 4일간 배양한 후에 계대배양상에서 콜로니를 생성시키기 시작한다는 것을 보여주었다.
모델 3 - 이 방법은 모델 2와 유사하나, 각각 다른 농도의 시험 화합물만을 100일 배양액에 리팜피신 처리 3일 후에 추가하였다. 7일의 배양기간 종료시에 (후보약물 및 리팜피신과 함께 4일간 배양), 모든 배양물을 세척하고, 시험 화합물이 포함되지 않은 배지로 대체하고, 그런 다음 7일간 더 배양하고 CFU 수를 결정하였다.
피부 (국소) 모델
정지상 및 대수증식상 세균에 대한 in vitro 시험에 더하여, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic 의 화합물은, 당업자에게 알려진 방법을 포함한, 다양한 in vivo 모델 내에서 시험할 수 있다. 예를 들어, 피부내 또는 피부상의 세균에 대한 화합물의 활성을 결정하기 위해 수행할 수 있는 절차는 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8), 3435-41 (2005)에 기재된 방법, 및 하기 방법을 포함한다.
마우스 표면 피부 세균 모델 ( 비손상 피부)
6-8주령 ICR 또는 BALB/c 마우스를 Harlan UK에서 얻었다. 마우스들을 200μl의 케타민 하이드로클로라이드/자일라진 용액을 복강내 주사함으로써 마취시켰다. 마우스 등부분의 털을 전기가위로 제거하였다. 2㎠ (2 cm x 1 cm)의 면적의 피부를 마커 펜으로 표시하였다. 피부상의 세균 수를 조사하기 위해, 표시된 피부 영역을 일회용 면봉으로 3번 문질렀다. 면봉 위의 세균은 혈액 한천 플레이트(OxoidTM) 위에 퍼질 것이다.
대수증식상 또는 정지상의 세균 배양물을 이용하였다. 상기 배양물은 원심분리를 통해 농축되어 109 내지 1010 CFU/ml 을 얻었다. 세포 펠렛을 영양 브로쓰 또는 PBS 및 글리세롤 (50%)로 재현탁하였다. 15-20μl의 세포 현탁액을 피부상에 106-7 CFU를 제공하는 피부 부위 (2 ㎠)에 부가하였다. 피부를 약 15분동안 건조하였다. 서로 다른 농도의 시험 화합물 용액을 피부 부위에 각각 다른 시간동안로 적용하였다.
피부상의 세균 수는 다음과 같이 평가한다: 마우스를 안락사시킨 후, 피부의 표시된 영역을 잘라 1ml의 물과 유리 비드(1mm)가 담긴 2ml 의 시험관에 넣었다. 피부를 역진탕기(하이베이드 리미티드, UK)로 45초간 (속도설정 6.5) 균질화시키거나, 또는 1분간 보르텍싱하였다. 잔여 시험 화합물은 물 또는 PBS(시험 화합물이 완충액에서 침전할 경우, 물만 사용하여 세척하였다)로 3회 세척하여 제거하였다. 균질화물의 10배 계열 희석 이후 CFU 계수를 수행하였다. 100㎕의 샘플을 혈액 한천 플레이트 (OxoidTM)의 삼분의 일에 중복으로 첨가하였다. 그런 다음, 플레이트를 37℃에서 24시간 배양한 후, 콜로니 형성 단위(CFU)를 aCoLye (콜로니 계수기)를 이용하여 계수하였다.
마우스 표면 피부 감염 모델 (테이프 스트립형 감염 모델)
6-8주령 된 ICR 또는 BALB/c 마우스를 할란 영국에서 얻었다. 마우스들을 200μl의 케타민 하이드로클로라이드/자일라진 용액을 복강내 주사함으로써 마취시켰다. 마우스 등부분의 털을 전기가위로 제거하였다. 면적 2㎠ 의 피부는 가압멸균용 테이프로 테이프 스트리핑(tape-stripped) 하였다. 그런 다음 피부를 10회 연속하여 스트리핑하였다. 이 절차 후에, 피부는 가시적으로 손상되고 붉어짐 및 번쩍거림으로 특징지어지나, 규칙적 출혈은 없었다. 지속된 통증을 줄이기 위해 부프레노르핀을 마취기 중에 및 12시간마다 최고 3일동안까지 투여하였다. 피부를 스트리핑한 후에, 107 개의 세포가 함유된 밤새 얻어진 배양물 또는 정지상 배양물에서의 세균 세포 현탁액 10μl를 손상된 피부 부위에 입힘으로써 세균 감염을 개시하였다. 감염 후 0 및 4시간에, 마우스 3마리를 도살하여 피부상의 CFU 계수를 수행하였다. 24시간 후에는, 각각 다른 농도의 시험 화합물 용액을 피부 부위에 시간별로 적용하였다. 실험은 마지막 국소 처리 후 18시간에 종료하였다.
환부의 세균 수는 다음과 같이 계수한다. 마우스를 안락사시킨 후, 환부 약 2㎠를 잘라 1ml 물과 유리 비드(1 mm) 가 담긴 2ml 실험관에 넣었다. 피부를 45초간 (속도 설정 6.5) 왕복진탕기(Hybaid Ltd, UK)를 이용하여 균질화되었다. 잔여 시험 화합물은 물로 3회 세척함으로써 제거하였다. 균질화물을 10배 계열 희석한 후에 CFU 수 결정CFU 수 결정샘플을 혈액 한천 플레이트(OxoidTM)의 삼분의 일에 이중(in duplicate)으로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 배양한 후, CFU 계수를 aCoLye (콜로니 계수기)를 이용하여 수행하였다.
본 발명을 특히 상기 생물학적 연구에 관련한 데이터를 나타내는, 하기 실시예 및 도면의 참조에 의해 설명하지만, 이들 실시예 및 도면이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
도 1은 황색포도상구균(S. aureus)과 대장균(E. coli)의 일반적 증식 곡선을 나타낸다.
도 2는 결핵 미코박테리움 (Mycobacterium tuberculosis) H37Rv의 전형적 증식 곡선을 나타낸다.
도 3은 공지의 다양한 항생제 (오구멘틴(Augmentin)TM, 레보플록사신(levofloxacin), 아지쓰로마이신(azithromycin) 및 리네졸리드(linezolid)), 및 본 발명의 몇몇 화합물의 정지상의 황색포도상구균에 대한 효과를 나타낸다. 상기 세균은 영양 브로쓰에서 5일간 진탕하면서 배양하였다. 약물은 24시간 세균과 함 께 배양하였다. 그런 다음, 약물처리 세포와 대조군(약물 무첨가) 세포상에서 CFU (Colony Forming Units: 콜로니 형성 단위)계수 수행하였다.
도 4는 반코마이신(vancomycin)과 본 발명의 몇몇 화합물의 정지상 메티실린-저항성 황색포도구균(Methicillin-Resistant Staph. aureus:MRSA)에 대한 효과를 나타낸다. 상기 세균은 영양 브로쓰에서 5일간 진탕하면서 배양하였다. 약물은 24시간동안 균과 함께 배양하였다. 그런 다음, 약물처리 세포와 대조군(약물 무첨가) 세포에 CFU 수 결정을 수행하였다.
기호 (도 3 및 4)
HT31:
1-(인단-2-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
HT42:
4-메틸-2-페닐에틸-8-페녹시-2,3-하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
일반 실험 방법
분석 LC-MS 데이터는 하기 방법 A 또는 방법 B를 이용하여 구하였다.
방법 A: 30x4.6mm 3마이크론 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 칼럼을 이용한 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에서 2ml/분의 유속과, MeCN/물(+0.1% 포름산)의 농도구배(4분간 5에서 95%까지)로 용리하였다. 질량분광분석법에 의한 검출은 Micromass Platform LC 4중극 기기를 이용하여, 양 및 음 전자분사 모드로 수행하 였다. 검출은 또한 세덱스(Sedex) 65 증발광산란 검출기 및 HP1100 다이오드 어레이 검출기를 이용하여 수행하였다.
방법 B: 100x3mm 5마이크론 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) C18 칼럼을 이용한 휴렛 패커드 HP1050 LC 시스템에서, 2ml/분 의 유속과 MeCN/물(+0.1% 포름산)의 농도구배 (15분간 5에서 95%까지)로 용리하였다. 질량분광법에 의한 검출은 Finnigan TSQ700 삼단 4중극 기기를 이용하여, 양 및 음 전자분사 모드로 수행하였다. 검출은 또한 254nm 에서의 UV 흡수를 통해 수행되었다.
시작 물질
다음의 상업적으로 시판되는 화합물은 하기 합성에 이용될 수 있다.
목록 1
2,4-디메톡시아닐린 4-클로로아닐린
4-메톡시아닐린 4-(몰폴린-4-일)아닐린
4-페녹시아닐린 에틸 4-아미노페닐아세테이트
2-페녹시아닐린 메틸 4-아미노벤조에이트
4-에톡시아닐린 4-시아노아닐린
4-트리플루오로메톡시아닐린 4-히드록시아닐린
4-(피페리딘-1-일)아닐린
목록 2
사이클로프로필아민 아닐린
3-페녹시아닐린 4-페녹시아닐린
4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐린 (4-피리딘-3-일옥시)아닐린
1-벤질-피페리딘-4-일아민 인단-2-일아민
벤질아민 2-페닐에틸아민
2-페녹시에틸아민 4-히드록시아닐린
4-메톡시아닐린 3-히드록시아닐린
3-히드록시-5-메틸아닐린 5-아미노-2-페녹시피리딘
인단-1-일아민 3,4-메틸렌디옥사닐린
3-메틸부틸아민 5-아미노-2-메톡시피리딘
4-이소-프로필아닐린 사이클로프로필메틸아민
4-브로모-3-플로로아닐린 벤조디옥산-2-일메틸아민
1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌. 사이클로헥실아민
1-페닐에틸아민 2-메틸벤질아민
4-(피페리딘-1-일)아닐린 4-(4-플루오로페녹시)아닐린
2-(3-피리딜)에틸아민 2-피리딜메틸아민
(5-메틸피라진-2-일)메틸아민 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온
2-(2-피리딜)에틸아민 에틸 3-아미노프로피오네이트
에틸 4-아미노부타노에이트 메틸 4-아미노프로피오네이트
메틸 4-아미노부타노에이트 에틸 아미노아세테이트
4-아미노-1-메틸피페리딘 1-벤질-3-아미노피롤리딘
3-메톡시프로필아민 테트라하이드로푸란-2-일메틸아민
2-(4-클로로페닐)에틸아민 2-(4-메톡시페닐)에틸아민
2-페닐프로필아민
제조
제조 1
하기 열거된 화합물은 다음 일반적인 방법으로 제조되었다.
관련 아닐린(0.05 mol; 목록 1 참조) 및 2-아세틸-5-부티로락톤 (0.05mol)을 120℃에서 한시간동안 가열한 후, 160℃에서 두시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 염화 포스포릴 (50ml)을 첨가하고, 혼합물을 한시간동안 환류 가열하였다. 다시 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 조각얼음(100g)에 붓고 탄산나트륨 (고체로 첨가)으로 중화시켰다. 생성된 지성 물질은 디클로로메탄(50ml)로 추출하고, 그 유기 용액을 물(25ml)로, 그 다음 함수(brine)(25ml)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 증발로 갈색의 고체 물질을 생성시키고 에탄올로 재결정하여 무색 또는 회색 고체상의 표적 치환된 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린을 생성시켰다.
(a) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-6,8-디메톡시-2-메틸퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 3.17분, m/z = 300.06 [M+H]+; C14H15Cl2NO2, 단일동위원소 질량 = 299.1.
(b) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-6-메톡시-2-메틸퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 3.16분, m/z = 269.98 [M+H]+; C13H13Cl2NO, 단일동위원소 질량 = 269.0.
(c) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 4.38 분, m/z = 332.00 [M+H]+; C18H15Cl2NO, 단일동위원소 질량 = 331.05.
(d) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-8-페녹시퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 4.27분, m/z = 332.01 [M+H]+; C18H15Cl2NO, 단일동위원소 질량 = 331.05.
(e) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-6-에톡시-2-메틸퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 3.54분, m/z = 284.16 [M+H]+; C14H15Cl2NO, 단일동위원소 질량 = 283.05.
(f) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6-(몰폴린-4-일)퀴놀린
1H NMR (400Mz, D6DMSO) δ 7.82 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.7Hz 1H), 7.23 (d, J = 2.7Hz 1H), 3.88 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.70 (s, 3H).
(g) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6-트리플루오로메톡시퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 4.39분, m/z = 323.89 [M+H]+; C13H10Cl2F3NO, 단일동위원소 질량 = 323.01.
(h) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 3.14분, m/z = 240.13 [M+H]+; C12H11Cl2N, 단일동위원소 질량 = 239.03.
(i) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2,8-디메틸퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 4.53분, m/z = 253.98 [M+H]+; C13H13Cl2N, 단일동위원소 질량 = 253.04.
(j) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일)퀴놀린
정제 없이 바로 사용함.
(k) 3-(2-클로로에틸)-4,6-디클로로-2-메틸퀴놀린
1H NMR (400Mz, D6DMSO) δ 8.13 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0Hz, 2.2Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.78 (s, 3H).
(l) 메틸 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트
LCMS (방법 A): Rt = 3.80분, m/z = 298.05 [M+H]+; C14H13Cl2NO2, 단일동위원소 = 297.03.
(m) 에틸 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린-6-일아세테이트
LCMS (방법 A): Rt = 3.47분, m/z = 326.13 [M+H]+; C16H17Cl2NO2, 단일동위원소 질량 = 325.06.
(n) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-6-시아노-2-메틸퀴놀린
LCMS (방법 A): Rt = 3.69분, m/z = 264.95 [M+H]+; C13H10Cl2N2, 단일동위원소 = 264.02
(o) 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-6-히드록시-2-메틸퀴놀린
정제 없이 바로 사용
(p) 6-브로모-4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린
1H NMR (400Mz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 2.4Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.31 (s, 3H).
제조 2
4- 클로로 -3-(2- 클로로에틸 )-6- 페녹시퀴놀린
(i) 소듐 (2- 옥소디하이드로푸란 -3- 일이덴 ) 메톡사이드
에틸 포르메이트 (4.51g)와 감마부티로락톤(5.0g)이 디에틸 에테르에 용해된 용액(50 ml)을, 수소화나트륨 (60% 유성 분산액, 2.56g)이 메탄올(0.2ml)을 함유하는 디에틸 에테르에 (100ml) 용해된 현탁액에, 약하게 환류를 유지하도록 하는 속도로 한방울씩 첨가하였다. 결과 혼합물은 실온에서 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 증발건조하여 잔여물을 사이클로헥산으로 분말화하고, 그 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 분말인 상기 부제(sub-title)의 화합물 (7.46g)을 얻었다.
1H NMR (400Mz, D2O) δ 8.35 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.70 (m, 2H).
(ii) 3-[1-(4- 페녹시페닐아미노 ) 메틸리덴 ] 디하이드로 푸란 -2-온
메탄올 (20ml)중의 소듐 (2-옥소디하이드로푸란-3-일이덴)메톡사이드(1.0g; 상기 (i)단계 참조)와 염산 4-페녹시아닐린 (1.62g)의 혼합물을 교반하고, 30분간 환류 가열하였다. 그 결과 얻어진 냉각 혼합물을 물에 붓고 고체를 여과에 의해 수집하고, 물과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 결과 얻어진 고체를 실리카 상의 크로마토그래피를 사용하여 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물 (0:100에서 1:20 까지 증가시킴)로 용리함으로써 정제하여 백색 고체인 상기 부제의 화합물(0.69g)을 얻었다.
1H NMR (400Mz, D6-DMSO) δ 9.06 (d, J = 13.7Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 13.4, 2.1Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 4H), 4.29 (t, J = 7.6, 2H), 2.86 (td, J = 7.6, 2.1Hz, 2H).
(iii) 4- 클로로 -3-(2- 클로로에틸 )-6- 페녹시퀴놀린
3-[1-(4-페녹시페닐아미노)메틸리덴] 디하이드로푸란-2-온 (0.2g; 상기 단계 (ⅱ)참조) 과 산화염 인(phosphorus oxychloride)의 혼합물을 교반하고 30분간 환류 가열하였다. 그 결과 얻어진 냉각 혼합물을 물에 조심스럽게 투입하고 얼음으로 필요한 만큼 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층은 수용성 함수 용액으로 세척하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 (1:3)의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 미색 유액인 상기 부제의 화합물(0.116g)을 얻었다.
1H NMR (400Mz, CDCl3):δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.83 (t, J = 7.1, 2H), 3.40 (t, J = 7.1Hz, 2H).
제조 3
3-[1-(4- 페녹시페닐아미노 ) 에틸리덴 ]디하이드로 푸란 -2-온
대규모 공정 개요
단계 작 업 충전량
1 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기(250ml 부피)가 구비된 10L 플랜지 플라스크를 설치하였다
2 4-페녹시아닐린(1 당량)을 플라스크에 충전하였다. 1100 g
3 2-아세틸부티로락톤 (1.1 당량)을 플라스크에 충전하였다. 703 mL
4 Amberlyst 15 이온교환수지를 플라스크에 충전하였다. 110 g
5 톨루엔 (3부피)을 플라스크에 충전하고 흔든다. 3300 mL
6 반응기를 가열하여 환류하였다. (환류 온도 초기 ~100℃ 그리고 물이 제거되면서 환류온도를 ~118℃로 상승시켰다)
7 반응물을 교반하면서 밤새 환류하였다. (딘-스타크 포집구에 ~200ml 의 물이 포집되면 시료 농축액을 진공에서 취하여 1H NMR 을 이용하여 분석하였다)
8 반응물을 50℃까지 냉각시켰다.
9 반응 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하였다. 생성물의 약간의 침전물이 Buchner 플라스크에 생성될 것이다. DCM을 첨가하면 침전물이 용해되었다. DCM 혼합물과 톨루엔 여과물을 합하여 농축시켰다.
10 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 여러 개의 RB 플라스크에 반응 혼합물을 분배하였다.
11 조 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켰다.
12 조 고체를 무수 에탄올(8 부피)로 재결정하였다. (65-70℃ 에서 용해시키고 냉각시 ~50℃에서 침전시켰다) 8800 mL
제조 4
4- 클로로 -3-(2- 클로로에틸 )-2- 메틸 -6- 페녹시퀴놀린
대규모 공정 개요
단계 작 업 충전량
1 HCl 세척기가 구비된 10L 플랜지 플라스크를 설치하였다.
2 3-[1-(4-페녹시페닐아미노)에틸리덴]디하이드로푸란-2-온(1 당량;상기 제조 3 참조)을 플라스크에 충전하였다. 709 g
3 톨루엔 (5부피)을 플라스크에 충전하였다. 3550 mL
4 산화염 인(phosphorus oxychloride) (2당량)을 플라스크에 충전하였다. 448 mL
5 반응 플라스크를 70℃로 가열한 후, 서서히 90℃로 가열하여 느린 발열로 인해 반응온도가 상승되어 환류가 개시된었다.
6 반응 온도를 100℃에서 2시간동안 유지시키면서, LC 분석법을 통해 완료 여부를 모니터하였다. 반응은 잔존 3-[1-(4-페녹시페닐아미노)에틸리덴]디하이드로푸란-2-온이 1% 미만일 때 완료된 것으로 간주하였다. 1% 보다 클 때는 더 교반하였다. 주의: 이 단계에서 가스 방출이 관찰되었다.
7 반응을 50℃으로 냉각시키고 물을 초기에 한방울씩 첨가하였다 (5 부피). 반응은 발열반응이 된 것이며, 물의 부가로 조절될 수 있다. 주의: 이 단계에서 가스 방출가 관찰되었다. 3550 mL
8 반응 혼합물은 탄산 칼륨의 첨가로 중화되었다. ~1150 g
9 반응 혼합물은 여과되어 무기성 고체를 제거하였다.
10 톨루엔 층을 분리, MgSO4 로 건조, 및 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 주의: 1리터 배치 단위로 농축하고 톨루엔을 더 농축하기 전에 플라스크에서 고체를 제거하라.
11 조 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다.
12 조 고체를 막자와 사발을 이용하여 분말로 빻았다.
13 조 고체를 2시간동안 환류상태에서 MeOH (5부피)에서 슬러리화하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 상기 표제의 화합물을 얻었고, 이것을 50℃의 진공 오븐에서 건조하여 정중량(constant weight)으로 하였다. 3550 mL
화학식 I의 화합물 합성
실시예 1
하기 열거된 화합물은 다음의 세 가지 일반적 방법 중 어느 하나로 제조하였다. 미정제 화합물은 이후 하기 설명한 정제 방법 중 어느 하나에서 정제하였다.
일반적 방법 1
해당되는 치환 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린 (0.5 mmol; 상기 제조 1 참조) 및 필요한 1차 아민 또는 아닐린 (1.0mmol; 상기 목록 2 참조)을 부탄 올 하에서 48시간동안 환류 가열하였다. 그런 다음 용매를 잔여물을 정제하기 이전에 증발시켰다.
일반적 방법 2
해당되는 치환 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린 (0.2 mmol; 상기 제조 1 참조) 및 필요한 1차 아민 또는 아닐린 (0.4 mmol; 상기 목록 2 참조)을 에탄올 또는 n-부탄올 중에 용해시키고 밀폐관에서 최고 48시간까지 170℃로 가열하였다. 그런 다음 잔여물을 정제하기 이전에 용매를 증발시켰다.
일반적 방법 3
해당되는 치환 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸퀴놀린 (0.55 mmol; 상기 제조 1 참조) 및 필요한 1차 아민 또는 아닐린 (0.55 mmol; 상기 목록 2 참조)을 n-부탄올 또는 에톡시에탄올에 용해시키고, 20분간 마이크로파 조사를 이용하여 220℃로 가열하였다. 그런 다음 잔여물을 정제하기 이전에 용매를 증발시켰다.
정제 방법 1
(상술한 세가지 일반적 방법 중 어느 하나에 의해 얻은) 미정제 치환된 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린을 150x20.6mm 7마이크론 제네시스 C18 칼럼을 이용한 제조용 HPLC로, 10ml/분 의 유속으로 물/MeCN (+0.1% 트리플루오로 아세트산 또는 0.1% 포름산)의 농도구배 하에 용리함으로써 정제하였다. 얻고자 하는 생성물이 담긴 분획을 진공 농축하여 원하는 생성물을 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로 얻었다.
정제 방법 2
(상술한 세가지 일반적 방법 중 어느 하나에 의해 얻은) 미정제 치환 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린을 250x10mm 10마이크론 Luna C18 칼럼을 이용한 자동화 제조 HPLC로, 8ml/분 의 유속으로 MeCN/물 (+0.1% 포름산)의 농도구배 하에 용리함으로써 정제하였다. 얻고자 하는 생성물이 담긴 분획을 진공 농축하여 원하는 생성물을 포름산염으로서 얻었다.
정제 방법 3
(상술한 세가지 일반적 방법 중 어느 하나에 의해 얻은) 미정제 치환 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린을 플래시 크로마토그래피로, 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(240:70:3:2)로 용리함으로써 정제하였다. 얻고자 하는 생성물이 담긴 분획을 진공 농축하여 원하는 생성물을 유리 염기의 형태로 얻었다.
정제 방법 4
(상술한 세가지 일반적 방법 중 어느 하나에 의해 얻은) 미정제 치환 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린을 플래시 크로마토그래피를 이용하여, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:99에서 1:4까지)로 용리함으로써 정제하였다. 얻고자 하는 생성물이 담긴 분획을 진공 농축하여 원하는 생성물을 유리 염기의 형태로 얻었다.
(a) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트
일반적 방법 1과 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.62분, m/z =413.12 [M+H]+; C26H24N2O3, 단일동위원소 질량 = 412.18.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ12.95 (s, 1H), 7.60 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H), 7.24 (t, J=2.2Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (ddd, J=8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.39 (t, J=9.4Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.31 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.61 (s, 3H).
(b) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페녹시에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트
일반적 방법 2와 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.77 분, m/z =365.12 [M+H]+; C22H24N2O3, 단일동위원소 질량 = 364.18.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ12.5 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.42 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.35 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.19 (t, J=9.7Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (t, J=9.7Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
(c) 1-사이클로프로필-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2- c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트
일반적 방법 2와 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 6.42 분, m/z = 285.12 [M+H]+; C17H20N2O2, 단일동위원소 질량= 284.15.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ12.54 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (t, J=9.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (t, J=9.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
(d) 8-메톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트
일반적 방법 3과 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.48 분, m/z = 383.11 [M+H]+; C25H22N2O2, 단일동위원소 질량= 382.17.
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올): δ7.70 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.50 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.40 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
(e) {2-[4-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)페닐옥시]에틸} 디메틸아민 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 4.63 분, m/z = 378.18 [M+H]+; C23H27N3O2, 단일동위원소 질량 = 377.21.
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올): δ7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.44 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.47 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.40 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.67 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.61 (s, 3H).
(f) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트
일반적 방법 3 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 6.60 분, m/z= 384.12 [M+H]+; C24H21N3O2, 단일동위원소 질량 = 383.16
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올): δ8.54 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.51 (dd, J=5, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.6, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.6, 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.50 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).
(g)4-메틸-8-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.95 분, m/z = 353.10 [M+H]+; C24H20N2O, 단일동위원소 질량 = 352.16.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ14.26 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
(h) 1-벤질-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.17분, m/z = 367.13 [M+H]+; C25H22N2O, 단일동위원소 질량= 366.17.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ7.97 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12 (t, J=9.6Hz, 2H), 3.23 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
(i) 1-(인단-2-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.87분, m/z = 393.17 [M+H]+; C27H24N2O, 단일동위원소 질량 = 392.19.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ7.95 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.14(m, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.78 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.18 (dd, J=16.2, 5.7 Hz, 2H), 3.11 (dd, J=16.2, 7.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)
(j) 4-메틸-6-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.11분, m/z = 353.12 [M+H]+; C24H20N2O, 단일동위원소 질량 = 352.16.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ13.15 (s, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.5, 7.9Hz, 1H), 7.08 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.5, 1.3Hz, 1H), 4.44 (t, J=9.5 2H), 3.39 (t, J=9.5 2H), 2.68 (s, 3H).
(k) 1-벤질-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.28분, m/z = 367.16 [M+H]+; C25H22N2O, 단일동위원소 질량 = 366.17
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ12.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 0.9Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (dd, J=7.9, 0.9Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (t, J=9.6Hz, 2H), 3.27 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
(l)1-(인단-2-일)-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.95분, m/z = 393.17 [M+H]+; C27H24N2O, 단일동위원소 질량 = 392.19.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ12.75 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (m, 5H), 5.61 (m, 1H), 3.94 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.42 (dd, J=16.3, 7.5Hz, 2H), 3.32 (dd, J=16.3, 5.5Hz, 2H), 3.10 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
(m) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조. 이후 결과물은 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.58 분, m/z = 381.11 [M+H]+; C26H24N2O, 단일동위원소 질량 = 380.19.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.91 (s, 1H) 8.03 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 3.96 (t, J=9.6Hz, 2H), 3.89 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.08 (t, J= 9.6Hz, 2H), 2.89 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)
(n) 8-메톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 결과물은 1N 염산을첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B); Rt = 8.48분, M+= 383.15 [M+H] +; C25H22N2O2, 단일동위원소 질량 = 382.17.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ14.22 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.36 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.38 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (t, J=9.5Hz, J=2H), 2.61 (s, 3H).
(o) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-6-올 트리플루오로아세테이트
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조(하기 실시예 3(viii)의 제조의 부산물).
LCMS (방법 B): Rt = 7.42 분, m/z = 335.12 [M+H]+; C21H22N2O2, 단일동위원소 질량 = 334.17.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ12.45 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.14 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.00 (t, J=9.7Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.08 (t, J=9.7Hz, 2H), 2.49 (s, 3H).
(p) 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 비스-트리플루오로아세테이트
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 5.90 분, m/z = 450.22 [M+H]+; C30H31N3O, 단일동위원소 질량 = 449.25
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO, NaOD):δ 7.79 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.64 (t, J=9.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.97 (t, J=9.4 Hz, 2H), 2.74 (d, br, J=10.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.63 (m, 6H).
(q) 1-(인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 9.05분, m/z = 393.09 [M+H]+; C27H24N2O, 단일동위원소 질량 = 392.19.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ13.92 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, J=9.3, 1.8Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.00 (t, J=7.0Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (m, 2H)
(r) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.57분, m/z = 425.10[M+H]+; C27H24N2O3, 단일동위원소 질량 = 424.18.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.99 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 6.83 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.7Hz, 1H), 6.77 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.7Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.25 (dd, J=11.5, 2.3Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (dd, J=15.8, 3.7Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.5, 7.3Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
(s) 4-메틸-8-페녹시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 9.12분, m/z = 407.20 [M+H]+; C28H26N2O, 단일동위원소 질량 = 406.20
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.90 (s, br, 1H), 8.02 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.67 (d, br, J=9.3Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 7H), 5.53 (s, br, 1H), 3.90 (s, br, 1H), 3.56 (s, br, 1H), 3.10 (t , J=9.6Hz, 2H), 2.73 (m, br, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.99 (m, br, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
(t) 1-사이클로헥실-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
일반적 방법 4 및 정제 방법 4을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.83분, m/z = 359.17 [M+H]+; C24H26N2O, 단일동위원소 질량 = 358.20.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.80 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.4, 2.6Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.98 (t, J=9.6Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.07 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (d, J=12.0Hz, 2H), 1.57 (m, 5H), 1.07 (m, 1H), 0.87 (m, 2H).
(u) 8-에톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.94 분, m/z = 397.15 [M+H]+; C26H24N2O2, 단일동위원소 질량 = 396.18.
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올):δ8.50 (br s, 1H), 7.71 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.3, 2.6Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (ddd, J=8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (ddd, J=8.1, 2.2, 0.9Hz, 1H), 7.09 (t, J=2.2Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.50 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.39 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.67 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.37 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.28 (t J=7.0 Hz, 3H).
실시예 2
하기 화합물들은, 본 명세서에 기재된 방법 또는 그 유사 방법에 따라 적절한 중간체 (예: 상기한 중간체)로부터 제조하였다.
(i) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 3 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.14분, m/z = 383.11 [M+H]+; C25H22N2O2, 단일동위원소 질량 = 382.17.
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.77 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.82 (m, 4H), 6.41 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.27 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
(ii) 4-메틸-1-(4-페녹시페닐)- 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.34분, m/z = 353.10 [M+H]+; C24H20N2O, 단일동위원소 질량 = 352.16.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ14.0 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.7, 1.2Hz, 1H), 4.38 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.34 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
(iii) 4-메틸-1-(2-메틸페닐)메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.48분, m/z = 381.17 [M+H]+; C26H24N2O, 단일동위원소 질량 = 380.19.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.94 (s, br, 1H), 8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.11 (t, J=9.6Hz, 2H), 3.26 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
(iv) 4-메틸-8-페녹시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 9.29 분, m/z = 395.18 [M+H]+; C27H26N2O, 단일동위원소 질량 = 394.20.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ14.1 (s, br, 1H), 8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.49 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.30 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.31 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.88 (hept, J=7.0Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.16 (d, J=7.0Hz, 6H).
(v) 4-메틸-8-페녹시-1-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.60분, m/z = 381.17 [M+H]+; C26H24N2O, 단일동위원소 질량 = 380.19.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ13.5 (s, br, 1H), 7.86 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.69 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.19 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.8Hz, 3H).
(vi) 8-페녹시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트.
일반적 방법 1 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.44분, m/z = 319.14 [M+H]+; C21H22N2O, 단일동위원소 질량 = 318.17.
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올):δ8.45 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4.22 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.00 (t, J=9.6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.14 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 3
하기 화합물들은, 본 명세서에서 설명한 방법 또는 그 유사 방법에 따라 적절한 중간체 (예: 상기한 중간체)로부터 제조하였다.
(i) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤 로[3,2-c]퀴놀린;
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 6.43분, m/z = 337.13 [M+H]+; C20H20N2O3, 단일동위원소 질량 = 336.15.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ9.50 (s, br, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.53 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
(ⅱ) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 6.68분, m/z = 337.09 [M+H]+; C20H20N2O3, 단일동위원소 질량 = 336.15.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ8.18 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.65 (m, 3H), 6.58 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.13 (t, J=9.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (t, J=9.2Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
(ⅲ) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.14분, m/z = 351.12 [M+H]+; C21H22N2O3, 단일동위원소 질량 = 350.16.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ8.18 (s, 1h), 6.64 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.36 (t, J=2.0Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J=9.2Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (t, J=9.2Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
(iv) 8-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 3 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.03분, m/z = 321.12 [M+H]+; C20H20N2O2, 단일동위원소 질량 = 320.15
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.55 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (dd, J=9.3, 2.8Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.31 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.35 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.57 (s, 3H).
(v) 8-트리플루오로메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤 로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.95분, m/z = 437.10 [M+H]+; C25H19F3N2O2, 단일동위원소 질량 = 436.14.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ14.4 (s, br, 1H), 8.17 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.4, 2.6Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.41 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.36 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
(vi) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 6.82분, m/z = 414.12 [M+H]+; C25H23N3O3, 단일동위원소 질량= 413.17
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ12.9 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.39 (t, J=9.5Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
(vⅱ) 1-벤질-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.39분, m/z = 335.13 [M+H]+; C21H22N2O2, 단일동위원소 질량 = 334.17
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ8.22 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.92 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.14 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
(vⅲ) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.82분, m/z = 349.14 [M+H]+; C22H24N2O2, 단일동위원소 질량 = 348.18.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ8.22 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.03 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
(ix) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.09 분, m/z = 373.08 [M+H]+; C21H19F3N2O, 단일동위원소 질량 = 372.14
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ13.95 (s, br, 1H), 8.06 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.06 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.12 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.08 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
(x) 6,8-디메톡시-1-(인단-1-일)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.19분, m/z = 361.14 [M+H]+; C23H24N2O2, 단일동위원소 질량 = 360.18.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ8.20 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.26 (td, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.07 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (q, J=10.0Hz, 1H), 3.36 (td, J=10.0, 7.4Hz, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (m, 1H).
(xi) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[(6-페녹시)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.86분, m/z = 414.12 [M+H]+; C25H23N3O3, 단일동위원소 질량= 413.17.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ13.01 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.7, 2.8Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.38 (t, J=9.5Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.64 (s, 3H).
(xⅱ) 6,8-디메톡시-1-[(6-메톡시)피리딘-3-일]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 6.57분, m/z = 352.13 [M+H]+; C20H21N3O3, 단일동위원소 질량 = 351.16.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ12.96 (s, 1H), 8.43 (dd, J=2.8, 0.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.8, 0.5Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.36 (t, J=9.4Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).
(xⅲ)1-(벤조디옥솔-5-일메틸)-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.39분, m/z = 379.16 [M+H]+; C22H22N2O4, 단일동위원소 질량= 378.16
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ8.21 (s, 1H), 6.94 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (t, J=9.5Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 4
하기 화합물들은, 본 명세서에서 설명한 방법 또는 그 유사 방법에 따라 적절한 중간체 (예: 상기한 중간체)로부터 제조되었다.
(a) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-메틸부틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.90분, m/z = 315.14[M+H]+; C19H26N2O2, 단일동위원소 질량 = 314.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 8.21 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (t, J = 9.4Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.04 (t, J = 9.4Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.95, (d, J = 6.5Hz, 6H).
(b) 1-사이클로프로필메틸-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 7.04분, m/z = 299.13[M+H]+; C18H22N2O2, 단일동위원소 질량= 298.17
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.40 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.5Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (d, J = 6.6Hz, 2H), 3.13 (t, J = 9.5/hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.61 (m, 2H) 0.41 (m, 2H).
(c) 4-메틸-8-(몰폴린-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2을 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.21분, m/z = 438.15[M+H]+; C28H27N3O2, 단일동위원소 질량 = 437.21
1H NMR (400MHz, D4-메탄올):δ 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J= 9.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.5, 2.6Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (m, 4H), 6.43 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.3Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.33 (t, J = 9.3Hz, 2H), 2.89 (m, 4H) 2.56 (s, 3H).
(d) 8-메톡시-4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트;
일반적 방법 2 및 정제 방법 2를 이용하여 제조.
LCMS (방법 B): Rt = 8.00분, m/z = 345.18[M+H]+; C23H24N2O, 단일동위원소 질량 = 344.19
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 8.54 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.17 (m, 5H), 5.52 (br s, 1H), 3.67 (br m, 5H), 3.05 (t, J = 9.4Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.88 (m, 1H).
(e) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.25분, m/z = 289.17[M+H]+; C20H20N2, 단일동위원소 질량 = 288.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.59 (s, 1H), 8.2 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.4Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
(f) 4,6-디메틸-1-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.25분, m/z = 289.15[M+H]+; C20H20N2, 단일동위원소 질량 = 288.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 12.06 (s, 1H), 7.66 (dt, j = 7.0, 1.1Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 7.0Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(g) 4,6-디메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.60분, m/z = 303.19[M+H]+; C21H22N2, 단일동위원소 질량 = 302.18
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 11.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 7.2Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 4.16 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
(h) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.10분, m/z = 427.17[M+H]+; C28H34N4, 단일동위원소 질량= 426.28
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.92 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 9.4Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.5Hz, 4H), 3.44 (t, J = 9.4Hz, 2H), 3.22 (br t, J = 5.5Hz, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (m, 4H), 1.83 (m, 6H), 1.66 (m, 2H).
(i) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 9.32분, m/z = 436.14[M+H]+; C29H29N3O, 단일동위원소 질량 = 435.23
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.99 (dd, J = 9.5, 2.3Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.46 (t, J = 9.4Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.4Hz, 2H), 3.287 (t, J = 5.5Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.70 (m, 2H).
(j) 1-{4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 5.43분, m/z = 440.11[M+H]+; C28H29N3O2, 단일동위원소 질량 = 439.23
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.81 (d, J = 9.2Hz, 1H), 9.57 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.49 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.30 (t, 9.4H, 2H), 3.70 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.36 (t, J = 9.4Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.61 (s, 3H).
(k) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.43분, m/z = 401.06[M+H]+; C25H21FN2O2, 단일동위원소 질량 = 400.16
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.70 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.4, 2.7Hz, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.48 (d, J = 2.7Hz, 1H), 4.41 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3047 (s, 3H), 3.40 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.61 (s, 3H).
(l) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.31분, m/z = 363.02[M+H]+; C22H22N2O3, 단일동위원소 질량 = 362.16
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.71 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.50 (dd J = 9.3, 2.6Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 15.8, 4.0Hz, 1H), .3.83 (s, 3H), 3.25 (t, J = 9.7Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
(m) 1-사이클로헥실-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.38분, m/z = 297.13[M+H]+; C19H24N2O, 단일동위원소 질량 = 296.19
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.3Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
(n) 8-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.75분, m/z = 291.08[M+H]+; C19H18N2O, 단일동위원소 질량 = 290.14
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 7.72 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 9.4, 2.7Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.7Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.42 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
(o) 4-메틸-8-페녹시-1-[4-(3-피리딜)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.48분, m/z = 446.05[M+H]+; C29H23N3O2, 단일동위원소 질량 = 445.18
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 8.80 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.8, 2.7, 1.1Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.7Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.38 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.5Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
(p) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(3-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 5.48분, m/z = 382.13[M+H]+; C25H23N3O, 단일동위원소 질량 = 381.18
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 8.78 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 5.9Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.12 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
(q) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-피리딜메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.72분, m/z = 368.10[M+H]+; C24H21N3O, 단일동위원소 질량 = 367.17
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 8.75 (dd, J = 5.8, 1.2Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 2.5Hz., 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.22 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.37 (t, J = 9.5Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
(r) 4-메틸-1-(5-메틸피라진-2-일메틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.51분, m/z = 383.10[M+H]+; C24H22N4O, 단일동위원소 질량 = 382.18
1H NMR (400MHz, D4-메탄올): δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.29 (t, J = 9.5Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
(s) 8-클로로-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.55분, m/z = 323.05[M+H]+; C20H19ClN2, 단일동위원소 질량 = 322.12.
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 14.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 2.2Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 4.15 (t, J = 7.3Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
(t) 메틸 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.17분, m/z = 347.08[M+H]+; C22H22N2O2, 단일동위원소 질량 = 346.17
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ 14.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.9, 1.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.5Hz, 2H), 4.12 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 2.52 (s, 3H).
(u) 4-메틸-8-(몰폴린-1-일)-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.26분, m/z = 374.14[M+H]+; C24H27N3O, 단일동위원소 질량 = 373.22
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ13.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.5, 2.4Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.00 (t, J = 9.7Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.12 (m, 8H), 2.47 (s, 3H).
(v) 에틸 [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린- 8-일] 아세테이트 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.57분, m/z = 375.08[M+H]+; C24H26N2O2, 단일동위원소 질량 = 374.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO):δ13.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.16 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.1Hz, 2H), 4.03 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.89 (s, 2H),. 3.09 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(w) 1-[3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1일)프로필]-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.58분, m/z = 402.11[M+H]+; C25H27N3O2, 단일동위원소 질량 = 401.21
1H NMR (400MHz, D4-메탄올):δ 7.80 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.14 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.8Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
(x) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(2-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.28분, m/z = 382.10[M+H]+; C25H23N3O, 단일동위원소 질량 = 381.18
1H NMR (400MHz, D4-메탄올):δ 8.78 (dd, J = 5.9, 1.3Hz, 1H), 8.54 (td, J = 8.0, 1.3Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.4, 2.5Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.3Hz, 2H), 4.07 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.23 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.56 (s, 3H).
(y) 에틸 3-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.21분, m/z = 315.07[M+H]+; C18H22N2O3, 단일동위원소 질량 = 314.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO):δ 13.77 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.3Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H).
(z) 에틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)부타노에이트 하이드로클로라이드;
LCMS (방법 B): Rt = 7.67분, m/z = 391.07[M+H]+; C24H26N2O3, 단일동위원소 질량 = 390.19
1H NMR (400MHz, CD3CN):δ 14.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.09 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(aa) 메틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.26분, m/z = 377.08[M+H]+; C23H24N2O3, 단일동위원소 질량 = 376.18
1H NMR (400MHz, D4-메탄올):δ 7.81 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.12 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.90 (m, 2H).
(ab) 에틸 (4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 아세테이트 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.21분, m/z = 362.99[M+H]+; C22H22N2O3, 단일동위원소 질량 = 362.16
1H NMR (400MHz, CD3CN) :δ 14.92 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.15 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H).
(ac) 4-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 디하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 4.68분, m/z = 374.14[M+H]+; C24H27N3O, 단일동위원소 질량 = 373.22
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ 14.04 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.43 (d, J = 12.0Hz, 2H), 3.14 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.00 (d, J = 13.0Hz, 2H).
(ad) 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 4.54분, m/z = 374.16[M+H]+; C24H27N3O, 단일동위원소 질 량 = 373.22
1H NMR (400MHz, D6-DMSO+TFA-D) :δ 7.90 (br d, J = 9.0Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.56-7.40 (m, 4H), 5.80-5.55 (m, 1H), 4.50 (2br s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.98 (2br s, 3H), 3.73 (m, 1H),3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (m, 2H).
(ae) 메틸 3-(4-메틸-8-페녹시- 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.05분, m/z = 363.07[M+H]+; C22H22N2O3, 단일동위원소 질량 = 362.16
1H NMR (400MHz, D4-메탄올) :δ 7.83 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.13 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.52 (s, 3H).
(af) 1-((S)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조. 생성물을 아세테이트염으로 유리시킨 후, 탄산 나트륨 수용액과 디클로로메탄으로 분리한 다음 유기층을 증발시킴으로써 유리 염기물로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.81분, m/z = 393.06[M+H]+; C27H24N2O, 단일동위원소 질량 = 392.19
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.97 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.88 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m, 1H).
(ag) 1-((R)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
일반적 방법 2 및 정제 방법 3을 이용하여 제조. 생성물을 아세테이트염으로 유리시킨 후, 탄산 나트륨 수용액과 디클로로메탄으로 분리한 다음 유기층을 증발시킴으로써 유리 염기물로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.68분, m/z = 393.11[M+H]+; C27H24N2O, 단일동위원소 질량 = 392.19
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.87 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m, 1H).
(ah) 1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.31분, m/z = 349.13[M+H]+; C22H24N2O2, 단일동위원소 질량 = 348.18
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ 13.76 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.06 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.13 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (m, 2H).
(ai) 4-메틸-8-페녹시-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.35분, m/z = 361.12[M+H]+; C23H24N2O2, 단일동위원소 질량 = 360.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ 13.83 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.15 (td, J = 11.3, 7.9Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.74 (m, 3H), 1.27 (m, 1H).
(aj) 1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.91분, m/z = 415.08[M+H]+; C26H23ClN2O, 단일동위원소 질량 = 414.15.
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ 13.82 (2s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.10 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
(ak) 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.44분, m/z = 411.12[M+H]+; C27H26N2O2, 단일동위원소 질량 = 410.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ 13.67 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.87 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.49 (s, 3H).
(al) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-페닐프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.72분, m/z = 395.11[M+H]+; C27H26N2O, 단일동위원소 질량 = 394.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ 13.81 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 15.0, 9.4Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.04 (d, J = 7.0Hz, 3H).
(am) 8-시아노-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.59분, m/z = 314.12[M+H]+; C21H19N3, 단일동위원소 질량 = 313.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ 14.21 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 1.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.1Hz, 2H), 4.10 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
(an) 8-히드록시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 1을 이용하여 제조. 이후 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.75분, m/z = 305.11[M+H]+; C20H20N2O, 단일동위원소 질량 = 304.16
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ 13.51 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.44 (dd, J =9.2, 2.3Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 4.07 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.90 (t, J = 9.6Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.04 (t, J = 9.6Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
(ao) 8-페녹시-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드;
일반적 방법 2 및 정제 방법 4를 이용하여 제조이용하여 제조은 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.52분, m/z = 367.08[M+H]+; C25H22N2O, 단일동위원소 질량 = 366.17
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ 13.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.19 (m, 6H), 7.03 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.94 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.16 (t, J = 9.5Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6Hz, 2H).
실시예 5
6,8- 디메톡시 -1-(4- 히드록시페닐 )-4- 메틸피롤로[3,2-c]퀴놀린 트리플루오로아세테이트
6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 (0.1g; 상기 실시예 3(i)단계 참조), Pd/C (10%, 0.1g), 및 디페닐 에테르 (5ml)의 혼합물을 2시간동안 200℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석한 후, 셀라이트 (CeliteTM)를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔여물을 정제 방법 1을 사용하여 정제하여, 상기 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ10.24 (s, br, 1H), 7.92 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.44 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.25 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
실시예 6
8- 메톡시 -4- 메틸 -1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3- 플루오로페닐 ]-2,3-디하이드로-1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로 클로라이드
(i) 1-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -4- 메틸 -2,3-디하이드로-1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린
상기 부제의 화합물은 일반적 방법 3(상기)의 유사 방법에 따라 적절한 중간체에서부터 제조하고, 정제 방법 1을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400Mz, D4-메탄올): δ7.86 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.3, 2.7Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.42 (d, J = 2.7Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.3Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (t, J = 9.3Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
상기 화합물은 디클로로메탄과 이탄산나트륨 수용액으로 상분리하고, 유기상을 증발시킴으로써 유리 염기로 전환하였다. 상기 유리 염기는 추가적인 정제 없이 바로 사용하였다.
(ii) 8- 메톡시 -4- 메틸 -1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3- 플루오로페닐 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린 디하이드로클로라이드
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 (0.075g, 상기 단계(i) 참조), 1-메틸피페라진 (0.023g), 팔라듐 아세테이트 (0.003g), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.003g), 소듐 t-부톡사이드 (0.026g), 및 톨루엔 (5 ml)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 질소분위기하에서 밤새 가열하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.003g) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.003g)을 더 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 밤새 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조한 후 잔여물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기층을 물과 함수 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4로)한 후 여과하였다. 여액을 증발 건조하고, 잔여물을 정제 방법 1을 이용하여 정제하였다. 결과물을 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환하여 상기 표제의 화합물 (0.009g)을 얻었다.
LCMS (방법 B): Rt = 4.79분, m/z = 407.17 [M+H]+; C24H27FN4O, 단일동위원소 질량 = 406.22
1H-NMR (400MHz, D4-메탄올): δ7.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.2, 2.7Hz, 1H), 7.42 (dd, J=12.9, 2.3Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.40 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.68 (s, br, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.40, 3.25 (broad singlets, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
실시예 7
4- 메틸 -8- 페닐아미노 -1-(2- 페닐에틸 )-2,3-디하이드로-1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린 포르메이트
(i) 8- 브로모 -4- 메틸 -1-(2- 페닐에틸 )-2,3-디하이드로-1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린
상기 부제의 화합물을 일반적 방법 3(상기)의 유사 방법을 통해 적절한 중간체로부터 제조하고, 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 2.42분, m/z = 367 [M+H]+; C20H19BrN2, 단일동위원소 질량 = 367.07
( ii ) 4- 메틸 -8- 페닐아미노 -1-(2- 페닐에틸 )-2,3-디하이드로-1H- 피롤로[3,2-c] 퀴놀린 포르메이트
8-브로모-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 (0.308g; 상기 단계(i) 참조), 아닐린 (0.064 ml) 2-디사이클로헥실포스피노 2'-디메틸아미노 비페닐 (0.028g), tris-(디벤질리디엔아세톤)-디팔라듐 (0.032g), t-부톡사이드 나트륨(0.094g) 및 톨루엔 (8ml)의 혼합물을 탈기체화하고, 마이크로파를 이용하여 140℃에서 30분간 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시키고, 잔여물을 정제 방법 1을 이용하여 정제함으로써 상기 표제의 화합물 (0.08g)을 얻었다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.61분, m/z = 380.12[M+H]+; C26H25N3, 단일동위원소 질량 = 379.20
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.00 (t, J = 9.4Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 8
[4- 메틸 -1-(2- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]퀴놀린 -8-오일]피 페리딘 하이드로클로라이드
(i) 4- 메틸 -1-(2- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린 -8- 카르복실산
비정제 메틸 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-카르복실레이트 (상기 실시예 4(t) 참조)을 메탄올(3ml) 및 물(3ml)의 혼합물에 용해시키고 수산화나트륨(0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 구연산 수용액으로 세척한 후, 건조(MgSO4)하고, 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔여물을 정제 방법 1을 이용하여 정제하였다. 생성물 (상기 부제의 화합물)을 추가적인 정제 단계 없이 바로 사용하였다.
(ii) [4- 메틸 -1-(2- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]퀴놀린 -8-오일]피페리딘 하이드로클로라이드
비정제 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-카르복실산 (0.05g; 상기 단계(i) 참조), 피페리딘(0.085g), 에틸 아세테이트 (2ml), 피리딘 (0.2 ml) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.051g)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 정제 방법 1을 이용하여 정제하였다. 그런 다음 생성물에 1N 염산을 첨가한 후 증발시킴으로써 염산염으로 전환시켜, 상기 표제의 화합물을 얻었다(0.023g).
LCMS (방법 B): Rt = 7.06분, m/z = 400.14[M+H]+; C26H29N3O, 단일동위원소 질량 = 399.23
1H NMR (400MHz, D6-DMSO): δ13.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 1.5Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.7Hz, 2H), 4.07 (t, J = 9.5Hz, 2H), 3.59 (br, 2H), 3.31 (br, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.50 (br m, 6H).
실시예 9
4- 메틸 -1-(2- 페닐에틸 )-8- 페녹시 -2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
대규모 공정 개요
단계 동 작 충전량
1 10L 플랜지 프라스크를 준비하고 N2로 퍼징하였다.
2 플라스크 스테이지에 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린 (1당량; 상기 제조 4 참조)를 충전하였다. 745.3 g
3 플라스크에 에틸렌 글리콜 (5 부피)를 충전하였다. 3700 mL
4 질소 기포를 반응 혼합물에 30분간 불어넣었다.
5 페닐에틸아민(2.0당량)을 첨가하고, 플라스크를 진공으로 하고 N2 로 3회 퍼징하였다. 560 mL
6 반응 혼합물을 N2 분위기하에서 180℃로 가열시켰다.
7 2시간 후 반응의 완료를 LC 분석으로 분석하고 그런 다음 매 시간마다 반응이 완료될 때까지 분석하였다. 반응은 반응 중간체의 농도가 실온 16.8분에서 <1%일 때 완료되었다고 판단하였다.
8 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 밤새 교반하면서 방치하였다.
9 반응 혼합물에 물을 (5 부피)를 첨가하였다. 3700 mL
10 반응 혼합물을 농축 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. ~10 mL
11 반응 혼합물을 DCM(2X 5부피)를 이용하여 추출하였다. 2 x 3700 mL
12 DCM 추출물을 합하고 물 (5부피)로 세척하였다. 3700 mL
13 DCM 추출물을MgSO4 상에서 건조시켰다.
14 DCM 혼합물을 침전물이 생길 때까지 대기압 하에서 증류하였다.
15 아세톤 (6부피)을 첨가하고, DCM의 나머지 양을 일정한 수석 온도에 도달할 때까지 증류법으로 제거하였다. 경우에 따라서 일정량의 아세톤을 더 첨가하여 슬러리의 유동성을 증가시켰다. 4500 mL
16 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간동안 교반하였다.
17 침전물을 여과시키고, 고형 덩어리를 아세톤 (2부피)으로 세척하였다. 1500 mL
18 3단계 비정제물을 에탄올 (4부피)에 환류 용해시켰다. 3000 mL
19 혼합물을 70℃로 냉각시킨 후, 폴리시(polish)하고 여과하여 혼합물을 10리터 플랜지 플라스크로 이동시켰다.
20 상기 여과된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 습성 케이크(wet cake)를 아세톤(2 부피)으로 세척하였다 . 순도를 높이기 위해 재결정 단계를 추가로 수행하였다. 1500 mL
21 상기 표제 화합물을 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 일정 중량으로 하였다.
실시예 10
상기 실시예 1 내지 8의 화합물들을 국소 투여를 위해 하기 제제 중 어느 하나에서 제제화될 수 있다 ("활성 화합물"은 상기 실시예 1 내지 8의 화합물 중 어느 하나를 가리킨다).
제 제
부형제 (w/w) A(i) A(ii) B(i) B(ii) C(i) C(ii) D E
벤질알코올 1.0 1.0 1.0 1.0 - - 2.0 2.1
솔빈산 칼륨 - - - - 0.04 0.1 - -
EDTA - - - - 0.04 0.1 - -
에탄올 9.9 10 7.7 7.7 - - 10.2 10
프로필렌 글리콜 15.2 15 5.7 5.7 - - 15.0 14.9
글리세롤 - - 25.1 25 - - - 10.2
KleptoseTM - - - 20.1 20 - -
KlucelTM - - - 2.0 2.0 - -
HEC 2 2 2.2 2.0 - - 2 2.0
물 - - - - 75.82 75.8 68.8 58.8
구연산염/인산염 pH 5.5 완충액 69.8 70 56.3 56.6 - - - -
활성 화합물 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
또 다른 제제는 상기 B(i) 및 B(ii) 를 기초로 하되, 프로필렌 글리콜의 농도를 더 높이고 (단, 15% w/w 미만) 글리세롤 농도를 낮춘 제제를 포함하였다.
실시예 11
상기 실시예 1 내지 8의 화합물들은 상기한 생물학적 시험에서 활성을 가지는 것으로 나타났다. 조사된 생물학적 활성도는 대장균(E. coli), 장내구균(Enterococcus), 황색포도상구균(S. aureus), 연쇄상구균(Streptococcus), 및 결핵 미코박테리움(Mycobacterium tuberculosis) 종류의 정지상 및/또는 휴면 세균에 대하여 25, 10 또는 5μg/ml의 시험 화합물에서 0.5 초과의 (예: 0.5 내지 7) 대수 사멸도 (log kill)를 포함하였다.
실제로, 하기 화합물은 다음과 같은 활성도를 나타내었다.
(a) 실시예 1(a)의 화합물은, 5μg/ml의 시험 화합물을 황색포도상구균 정지상 세균에 대하여 시험하였을 때, 3.55의 대수 사멸을 나타내었다.
(b) 실시예 1(h)의 화합물은, 25μg/ml의 시험 화합물을 대장균 휴면 세균에 대하여 시험하였을 때, 3.83의 대수 사멸을 나타내었다.
[약어]
br = 광폭 (NMR과 관련하여)
d = 이중피크 (NMR과 관련하여)
DCM = 디클로로메탄
DMSO = 디메틸술폭사이드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
HEC = 히드록시에틸셀룰로오스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
m = 다중피크 (NMR과 관련하여)
MBC = 최소 살균 농도
Me = 메틸
MIC = 최소 억제 농도
MS = 질량 분광학
q = 사중피크 (NMR과 관련하여)
s = 단일피크 (NMR과 관련하여)
t = 삼중피크 (NMR과 관련하여)
접두어 n-, s-, i-, t-, 및 tert- 는 각각 정상, 이차, 이소, 및 삼차의 통 상의 의미를 가진다.

Claims (49)

  1. 임상적 잠복성 미생물을 사멸하기 위한 의약 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체의 용도:
    Figure 112008040305194-PCT00012
    상기 식에서, R1은
    (a) H;
    (b) C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬, C3 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 세 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B1-C(O)-B2-R4i, 아릴 및 Het1에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 로 더 치환될 수 있다),
    (c) 아릴 또는
    (d) Het2 를 나타내고;
    R2 는
    (a) H;
    (b) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐(여기서, 후자의 다섯 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1-6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서, 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1-4 알콕시기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR5a, S(O)pR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B3-C(O)-B4-R5i, 아릴 및 Het3에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 로 더 치환될 수 있다).
    (c) 아릴 또는
    (d) Het4 를 나타내고;
    R3 는 H, 또는
    (a) 할로,
    (b) CN
    (c) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기(여기서, 후자의 다섯 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B5-C(O)-B5-R6i, 아릴 및 Het5에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 로 더 치환될 수 있다),
    (d) OR7a,
    (e) S(O)rR7b,
    (f) S(O)2N(R7c)(R7d),
    (g) N(R7e)S(O)2R7f,
    (h) N(R7g)(R7h),
    (i) B7-C(O)-B8-R7i,
    (j) 아릴 또는
    (k) Het6 에서 선택된 융합된 벤젠 고리상의 1 내지 4개의 치환기를 나타내고;
    R4a 내지 R4i, R5a 내지 R5i, R6a 내지 R6i 및 R7a 내지 R7i 는 각각 독립적으로,
    (a) H,
    (b) C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 (여기서 후자의 세 기는 할로, OH, C1 -6 알콕시, 아릴 및 Het7 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
    (c) C3 -10 사이클로알킬, C4 -10 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 두 기는 할로, OH, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 및 Het8 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)
    (d) 아릴 또는
    (e) Het9 를 나타내고,
    단, R4b, R5b, R6b 또는 R7b 은 n, p, q, 또는 r 이 각각 1 또는 2일 경우에는 H를 나타내지 않고;
    X 는
    (a) -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 또는
    (b) -C(R8e)=C(R8f)- 를 나타내고;
    R8a 내지 R8f 는 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1 -4 알킬을 나타내고,
    각각의 아릴은 독립적으로 C6 -10 탄소환 방향족으로서, 하나 또는 두 개의 고리를 포함하고,
    (a) 할로,
    (b) CN
    (c) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐(여기서, 후자의 다섯 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1--6- 알키닐, C3 -8- 사이클로알킬 (여기서, 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, 페닐, 나프틸 (여기서, 후자의 두 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het10에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 C3 -12 사이클로알킬기 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 에 의해 더 치환될 수 있다),
    (d) OR10a,
    (e) S(O)uR10b,
    (f) S(O)2N(R10c)(R10d),
    (g) N(R10e)S(O)2R10f,
    (h) N(R10g)(R10h),
    (i) B11-C(O)-B12-R10i,
    (j) 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
    (k) Het11 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R9a 내지 R9i 및 R10a 내지 R10i 은 각각 독립적으로,
    (a) H,
    (b) C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 다섯 기는 할로, OH, C1 -6 알킬, C3 -12 사이클로알킬, C4-12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 두 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -6 알콕시, NH2 , N(H)- C-1-6 알킬, N(C1 -6 알킬)2, 페닐 (여기서, 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 Het12 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬기 또는 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O 에 의해 더 치환될 수 있다),
    (c) 페닐 (여기서, 후자의 기는 OH, CN, 할로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 또는
    (e) Het13 을 나타내고;
    단, R9b 또는 R10b 는 t 또는 u 가 각각 1 또는 2일 경우 H를 나타내지 않고;
    Het1 내지 Het13 는 각각 독립적으로 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-내지 14-개원자의 헤테로고리기로서, 헤테로고리기는 하나, 둘, 또는 세 개의 고리를 포함할 수 있고,
    (a) 할로,
    (b) CN,
    (c) C1 -12 알킬, C1 -12 알케닐, C1 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬 또는 C4 -12 사이클로알케닐(여기에서, 후자의 다섯 기는 할로, 니트로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 (여기서, 후자의 세 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알 킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), OR11a, S(O)vR11b, S(O)2N(R11c)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, 페닐, 나프틸 (여기서, 후자의 두 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 및 Heta 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C3 -12 사이클로알킬 및 C4 -12 사이클로알케닐기는 =O로 더 치환될 수 있고,
    (d) OR12a,
    (e) =O,
    (f) S(O)wR12b,
    (g) S(O)2N(R12c)(R12d),
    (h) N(R12e)S(O)2R12f,
    (i) N(R12g)(R12h),
    (j) B15-C(O)-B16-R12i,
    (k) 페닐 (여기서, 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선 택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
    (l) Hetb 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R11a 내지 R11i 및 R12a 내지 R12i 는 각각 독립적으로,
    (a) H,
    (b) C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬, C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 다섯 기는 할로, OH, C1 -6 알킬, C3 -12 사이클로알킬, C4 -12 사이클로알케닐 (여기서, 후자의 두 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), C1 -6 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 및 Hetc 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, C3 -12 사이클로알킬 및 C4 -12 사이클로알케닐은 =O 에 의해 더 치환될 수 있다),
    (c) 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
    (e) Hetd 를 나타내고,
    단, R11b 또는 R12b 는 v 또는 w 가 각각 1 또는 2일 경우 H를 나타내지 않고;
    B1 내지 B16 는 각각 독립적으로 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(R13)을 나타내고;
    n, p, q, r, s, t, u, v 및 w 는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2를 나타내고;
    R13 은
    (a) C1 -6 알킬,
    (b) 페닐 (여기서 후자의 기는 OH, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다),
    (c) C3 -7 사이클로알킬 (여기서 후자의 기는 OH, =O, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 또는
    (e) Hete를 나타내고;
    Heta 내지 Hete 는 각각 독립적으로 산소, 질소, 및/또는 황에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-개 원자의 헤테로고리기로서, 상기 헤테로고리기는 할로, =O, 및 C1 -6 알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 및
    달리 특정하지 않는 한,
    (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐기 뿐 아니라 알콕시기의 알킬 부분은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며;
    (ii) 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기는 하나 또는 두 개의 고리를 포함할 수 있으며, 또한 하나 또는 두 개의 벤젠 고리에 고리접합이 될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
    (i) 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (ii) 1,4-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (iii) 1-[2-히드록시에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (iv) 4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (v) 4-메틸-1-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (vi) 4-메틸-1-(4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (vii) 4-메틸-1-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (viii) 6-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (ix) 6-히드록시-1,4-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (x) 6-히드록시-1-[2-히드록시에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린; 또는
    (xi) 6-히드록시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
    이 아닌 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    (1) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤 로[3,2-c]퀴놀린;
    (2) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페녹시에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (3) 1-사이클로프로필-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (4) 8-메톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (5) {2-[4-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)-페니옥시]에틸}디메틸아민;
    (6) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (7) 4-메틸-8-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (8) 1-벤질-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (9) 1-(인단-2-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (10) 4-메틸-6-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (11) 1-벤질-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (12) 1-(인단-2-일)-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (13) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린;
    (14) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-6-올;
    (15) 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (16) 1-(인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (17) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (18) 4-메틸-8-페녹시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (19) 1-사이클로헥실-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (20) 8-에톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (21) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]-퀴놀린;
    (22) 4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (23) 4-메틸-1-(2-메틸페닐)메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (24) 4-메틸-8-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (25) 4-메틸-8-페녹시-1-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (26) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
    (27) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (28) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (29) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (30) 8-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (31) 8-트리플루오로메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (32) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (33) 1-벤질-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (34) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
    (35) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (36) 6,8-디메톡시-1-(인단-1-일)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (37) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[(6-페녹시)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (38) 6,8-디메톡시-1-[(6-메톡시)피리딘-3-일]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (39) 1-(벤조디옥솔-5-일메틸)-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (40) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-메틸부틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (41) 1-사이클로프로필메틸-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (42) 4-메틸-8-(몰폴린-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (43) 8-메톡시-4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (44) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (45) 4,6-디메틸-1-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (46) 4,6-디메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (47) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (48) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (49) 1-{4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (50) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (51) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (52) 1-사이클로헥실-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (53) 8-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (54) 4-메틸-8-페녹시-1-[4-(3-피리딜)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (55) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(3-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (56) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-피리딜메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (57) 4-메틸-1-(5-메틸피라진-2-일메틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (58) 8-클로로-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (59) 메틸 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-카르복실레이트;
    (60) 4-메틸-8-(몰폴린-1-일)-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (61) 에틸 [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-일]아세테이트;
    (62) 1-[3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로필]-피롤리딘-2-온;
    (63) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(2-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (64) 에틸 3-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트;
    (65) 에틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트;
    (66) 메틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트;
    (67) 에틸 (4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 아세테이트;
    (68) 4-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (69) 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (70) 메틸 3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트;
    (71) 1-((S)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (72) 1-((R)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (73) 1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (74) 4-메틸-8-페녹시-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (75) 1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (76) 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (77) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-페닐프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (78) 8-시아노-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (79) 8-히드록시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (80) 8-페녹시-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (81) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (82) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (83) 4-메틸-8-페닐아미노-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (84) [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-8-오일]-피페리딘;
    (85) 6,8-디메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (86) 6-메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (87) 6-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (88) 6,8-디메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (89) 4-메틸-8-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (90) 1-(4-이소-프로필페닐)-6-페녹시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (91) 4,6-디메틸-1-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 선택된 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
    (1) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (2) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페녹시에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (3) 1-사이클로프로필-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (4) 8-메톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린;
    (5) {2-[4-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)-페니옥시]에틸}디메틸아민;
    (6) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (7) 4-메틸-8-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (8) 1-벤질-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (9) 1-(인단-2-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (10) 4-메틸-6-페녹시-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (11) 1-벤질-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (12) 1-(인단-2-일)-4-메틸-6-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (13) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (14) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-6-올;
    (15) 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (16) 1-(인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린;
    (17) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (18) 4-메틸-8-페녹시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (19) 1-사이클로헥실-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (20) 8-에톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (21) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]-퀴놀린;
    (22) 4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (23) 4-메틸-1-(2-메틸페닐)메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (24) 4-메틸-8-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (25) 4-메틸-8-페녹시-1-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (26) 8-메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
    (27) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (28) 6,8-디메톡시-1-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (29) 6.8-디메톡시-1-(3-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (30) 8-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (31) 8-트리플루오로메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (32) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (33) 1-벤질-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (34) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
    (35) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-8-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (36) 6,8-디메톡시-1-(인단-1-일)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (37) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-[(6-페녹시)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (38) 6,8-디메톡시-1-[(6-메톡시)피리딘-3-일]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (39) 1-(벤조디옥솔-5-일메틸)-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (40) 6,8-디메톡시-4-메틸-1-(3-메틸부틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (41) 1-사이클로프로필메틸-6,8-디메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (42) 4-메틸-8-(몰폴린-4-일)-1-(4-페녹시페닐)- 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (43) 8-메톡시-4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (44) 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (46) 4,6-디메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (47) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (48) 4-메틸-8-(피페리딘-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (49) 1-{4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (50) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (51) 1-(벤조디옥산-2-일메틸)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (52) 1-사이클로헥실-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (53) 8-메톡시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (54) 4-메틸-8-페녹시-1-[4-(3-피리딜)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (55) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(3-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (56) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-피리딜메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (57) 4-메틸-1-(5-메틸피라진-2-일메틸)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (58) 8-클로로-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (59) 메틸 4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 -8-카르복실레이트;
    (60) 4-메틸-8-(몰폴린-1-일)-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (61) 에틸 [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-일]아세테이트;
    (62) 1-[3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로필]-피롤리딘-2-온;
    (63) 4-메틸-8-페녹시-1-[2-(2-피리딜)에틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (64) 에틸 3-(8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트;
    (65) 에틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트;
    (66) 메틸 4-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 부타노에이트;
    (67) 에틸 (4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일) 아세테이트;
    (68) 4-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (69) 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-8-메톡시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤 로[3,2-c]퀴놀린;
    (70) 메틸 3-(4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로피오네이트;
    (71) 1-((S)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (72) 1-((R)-인단-1-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (73) 1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (74) 4-메틸-8-페녹시-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (75) 1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (76) 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (77) 4-메틸-8-페녹시-1-(2-페닐프로필)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (78) 8-시아노-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (79) 8-히드록시-4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린;
    (80) 8-페녹시-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (81) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (82) 8-메톡시-4-메틸-1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (83) 4-메틸-8-페닐아미노-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린;
    (84) [4-메틸-1-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-8-오일]-피페리딘
    및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물에서 선택된 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 8-메톡시-4-메틸-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3.2-c]퀴놀린, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 1-(인단-2-일)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 표현되는 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112008040305194-PCT00013
    상기 식에서,
    R1 및 R2 은 제 1항에서 정의한 바와 같고;
    R3a1 는 H를 나타내고 및 R3c1 는 페녹시를 나타내거나,
    R1 이
    선택적으로 치환된 페닐에 의해 치환된 C1 -2 알킬,
    벤젠 고리에 융합된 C5 -6 사이클로알킬, 또는
    페녹시로 치환된 페닐을 나타내는 경우,
    R3a1 는 부가적으로 메톡시 또는 페녹시를 나타낼 수 있고, R3c1는 H, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시를 더 나타낼 수 있고,
    단, R3a1 와 R3c1 는 동시에 페녹시를 나타내지는 않는다.
  8. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, X는 -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 를 나타내고, R8a 내지 R8d 는 제 1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, R3 은 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 고리 시스템의 6-위치에서 H 또는 단일 OH 또는 메톡시 치환기 이외의 것을 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 포유동물에게 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 잠복성 세균에 감염된 포유동물에서 임상적 잠복성 미생물을 사멸하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의, 임상적 잠복성 미생물을 사멸하기 위한 용도.
  12. 제 2항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의, 미생물 감염을 치료하기 위한 의약 제조를 위한 용도
  13. 제 2항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포유동물 에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 세균성 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제 2항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의, 세균을 사멸하기 위한 용도.
  15. 제 11항 또는 제 14항에 있어서, 생체 외(ex vivo)에서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의, 멸균제 또는 보존제로서의 용도.
  17. 제 1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 물건에 적용하는 것을 포함하는 물건을 사멸하는 방법.
  18. 물질을 제 1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물과 접촉, 결합 또는 혼합하는 것을 포함하는, 무기 또는 유기물질을 보존하는 방법.
  19. 제 1항 또는 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 상기 의약 중의 유일한 살미생물성 물질 또는 항미생물성 물질인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. (A) 제 1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물; 및
    (B) 통상의 항미생물성 물질을 포함하고,
    (A) 및 (B) 각각은 약제학적으로 허용가능한 첨가제(adjuvant), 희석제 또는 담체와 함께 혼합되어 제제화된 복합 제품.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은, 페니실린 (β-락타마아제 억제제와 선택적으로 조합), 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴 (신장 효소 억제제와 선택적으로 조합), 1-옥사-β-락탐, 테트라사이클린, 아미노글리코사이드, 마크롤라이드, 케톨라이드, 린코사민, 클린다마이신, 클린다마이신 2-인산염, 페니콜, 스테로이드, 글리코펩티드, 옥사졸리디논, 스트렙토그라민 (또는 스트렙토그라민들의 조합), 폴리믹신, 리소스타핀, 악티노마이신, 악티노닌, 7-아미노악티노마이신 D, 안티마이신 A, 안티페인, 바시트라신, 사이클로스포린 A, 에키노마이신, 그라미시딘, 믹소티아졸, 나이신, 파라셀신, 발리노마이신, 비오마이신, 리포펩티드, 설폰아미드 (트리메토프림과 선택적으로 조합), 트리메토프림, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 답손, 클로파지민, 니트로이미다졸, 니트로퓨란, 퀴놀론, 아자세린, 베스타틴, D-사이클로세린, 1,10-페난트롤린, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, L-알라닐-L-1-아미노에틸-포스폰산, 오레올산(aureolic acid), 벤조키노이드, 쿠마린-글리코사이드, 이르가산, 에피폴리티오딕소피페라진, 세룰레닌, 글루코사민, 스타우로스포린, 마크로락탐, 탁소이드, 스타틴, 폴리페놀산, 라살로시드 A, 로노마이신 A, 모넨신, 니제리신, 살리노마이 신, 퓨사르산, 블라스티시딘 S, 니코마이신, 누르세오트리신, 퓨로마이신, 아데닌 9-β-D-아라비노푸라노사이드, 5-아자시티딘, 코르디세핀, 포르마이신 A, 투베르시딘, 투니카마이신, 메테나민 (헥사민), 피에리시딘 A, 스티그마텔린, 악티디온, 아니소마이신, 아프라마이신, 쿠메르마이신 A1, L(+)-락트산, 사이토칼라신, 에메틴, 이오노마이신, 아졸 항진균제, 폴리엔 항진균제, 그리세오풀빈, 카스포풍긴 또는 플루사이토신 (여기서, 후자의 두 물질은 선택적으로 조합되어 사용됨), 또는 알릴아민 항진균제인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  22. 제21항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 코-아목시클라브(co-amoxiclav)인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  23. 제21항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 아지쓰로마이신(azithromycin) 인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 텔리쓰로마이신 (telithromycin) 인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  25. 제21항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 리네졸리드 (linezolid)인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  26. 제21항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 답토마이신 (daptomycin) 인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  27. 제21항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 레보플록사신 (levofloxacin)인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  28. 제 21항에 있어서, 상기 통상의 항미생물성 물질은 목시플록사신 (moxifloxacin) 인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  29. 제 20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물질은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물과 제 20항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 통상의 항미생물성 물질 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 유도체를 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합된 약제학적 제제인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  30. 제 20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제품은,
    (I) 제 1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 함께 혼합된 약제학적 제제; 및
    (II) 제 20항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 통상의 항미생물성 물 질 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 함께 혼합된 약제학적 제제의 구성 요소들을 포함하고,
    각각의 구성요소 (I) 과 (II) 는 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 키트인 것을 특징으로 하는 복합 제품.
  31. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 통상의 멸균 물질, 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제제.
  32. 로서, 임상적 잠복성 미생물을 사멸하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합 제품의 용도.
  33. 제 20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합 제품을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 중의 임상적으로 잠복성인 미생물을 사멸하는 방법.
  34. 미생물 감염 치료용 의약을 제조하기 위한, 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합 제품의 용도.
  35. 제 20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합 제품을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 의약품으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물로서, 단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아닌 화학식 I의 화합물:
    (a) 하기 식
    Figure 112008040305194-PCT00014
    상기 식에서,
    (i) RA 는 메틸, 벤질, 또는 CH2CH2N(C1-2 알킬)2 을 나타내고,
    RB 는 H를 나타내고,
    RC 는 H 또는 메틸을 나타내며,
    RD 는 H 또는 Cl, OH, C1 -2 알콕시, 및 C(O)N(H)CH3 에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내고,
    (ⅱ) RA 는 CH(C2H5)2 or CH(C2H5)(CH2OCH3) 를 나타내고,
    RB 는 H 를 나타내고,
    RC 는 메틸 또는 2,4,6-트리메틸페닐을 나타내며,
    RD 는 2,4,6-트리메틸페닐 및 요오도에서 선택된 하나의 치환기를 나타내고,
    (ⅲ) RA 는 벤질, 1-페닐에틸 또는 페닐을 나타내고, 여기서 후자의 기는 2-위치에서 메틸 또는 메톡시로 치환되고, 4-위치에서 플루오로, OH, 메틸, 메톡시, 벤질옥시로 선택적으로 더 치환되거나 또는 6-위치에서 메틸로 선택적으로 더 치환되고,
    RB 는 H, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 -OH 로 종결된 C1 -2 알킬을 나타내고,
    RC 는 H, 메틸, 또는 히드록시메틸을 나타내며,
    RD 는 H 또는 F, OH, 메틸, 메톡시, 프리플루오로메톡시, OCH2CH2OH 또는 OCH2CF3 에서 선택된, 6-위치에서의 하나의 치환기를 나타내고,
    (ⅳ) RA 는 메틸, 2-히드록시에틸 또는 페닐을 나타내는데, 여기서 후자의 기는 선택적으로 2-위치에서 클로로로, 또는 4-위치에서 메틸 또는 메톡시로 단일 치환되고,
    RB 는 H 를 나타내고,
    RC 는 메틸을 나타내며,
    RD 는 H 또는 OH 및 메톡시에서 선택된 6-위치에서의 단일 치환기를 나타내고,
    (v) RA 는 하나의 OH 또는 메톡시기로 치환된 페닐을 나타내고,
    RB 는 H 를 나타내고,
    RC 는 메틸을 나타내며,
    RD 는 H 를 나타내고,
    (vi) RA 는 H 또는 4-위치에서 메틸, 클로로, 또는 플루오로에서 선택된 하나의 치환기 또는 3-위치에서 하나의 트리플루오로메틸 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고,
    RB 는 H 를 나타내고,
    RC 는 메틸을 나타내며,
    RD 는 8-위치에서 하나의 클로로 또는 플루오로 치환기, 또는 6- 및 8- 또는 6- 및 9-위치에서의 두 개의 치환기를 나타내고, 그 두 개의 치환기는 모두 클로로 또는 메톡시이고, 또는
    (b) 하기 식
    Figure 112008040305194-PCT00015
    상기 식에서,
    (i) RA1 는 2-에톡시에틸 또는 CH(Ralk1)(Ralk2)을 나타내고, 상기 Ralk1 및 Ralk2는 각각 독립적으로 에틸, n-프로필, 또는 메톡시메틸을 나타내고,
    RB1 및 RB2 는 모두 H를 나타내고,
    RC1 는 메틸 또는 2,4,6-트리메틸페닐을 나타내며,
    RD1 는 상기 6 또는 7-위치에서 요오도, 메틸, 아릴 또는 Het6 에서 선택된 하나의 치환기를 나타내고, 상기 아릴 및 Het6 은 제 1항에서 정의된 바와 같고, 또는 RD1 는 6-위치에서 메틸 치환기 그리고 7-위치에서 메시틸 치환기를 나타내거나,
    (ⅱ) RA1 는 C1 -2 알킬, 1-페닐에틸 또는 페닐을 나타내고, 여기서 후자의 기는 2-위치에서 메틸 또는 메톡시로 치환되고 4-위치에서 F, OH, 메톡시, 아세톡시, 또는 벤질옥시로 선택적으로 더 치환되고,
    RB1 는 H를 나타내고,
    RB2 는 H, C1 -3 알킬 또는 OH로 종결된 C1 -2 알킬을 나타내고,
    RC1 는 H 또는 메틸을 나타내며,
    RD1 는 6-위치에서 Cl, OH, 메톡시, 트리플루오로메톡시, OCH2CH2OH 또는 OCH2CF3 에서 선택된 하나의 치환기를 나타내거나,
    (ⅲ) RA1 는 메틸, n-부틸, 벤질, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 후자의 기는 2-위치에서 메틸로 치환되고, 4-위치에서 F, 메톡시, OC(O)O-i-부틸 또는 OC(O)-i-부틸로 선택적으로 더 치환되고,
    RB1 는 H, 메틸, 히드록시메틸, n-프로필 또는 페닐을 나타내고,
    RB2 는 H, C1 -3 알킬, 히드록시메틸, 또는 페닐을 나타내고,
    RC1 는 H 또는 메틸을 나타내며,
    RD1 는 6-위치에서 Cl 및 메톡시에서 선택되는 하나의 치환기를 나타내거나,
    (ⅳ) RA1 는 F 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고,
    RB1, RB2 및 RC1 는 모두 트리플루오로메틸을 나타내며,
    RD1 는 H, 또는 F 및 메톡시에서 선택되는 하나의 치환기를 나타내거나,
    (v) RA1, RB1, RB2 및 RC1 이 모두 메틸을 나타내며,
    RD1 는 Cl, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내며,
    (vi) RA1 는 메틸, 에틸, 2-에톡시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 3-메톡시프로필, n-부틸 또는 페닐을 나타내고,
    RB1 는 메틸, 히드록시메틸, 또는 n-프로필을 나타내고,
    RB2 는 H 또는 페닐을 나타내고,
    RC1 는 H 또는 메틸을 나타내며,
    RD1 는 6-위치에서 Cl, 메톡시, 및 2,4,6-트리메틸페닐에서 선택된 단일 치환기를 나타내거나,
    (vii) RA1 는 페닐을 나타내고,
    RB1 및 RB2 는 모두 H를 나타내고,
    RC1 는 메틸을 나타내며,
    RD1 는 H 또는 8-위치에서 단일 메톡시 치환기를 나타낸다.
  37. 제 36항에 있어서, 하기 화합물이 아닌 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
    (a) 하기 화학식
    Figure 112008040305194-PCT00016
    상기 식에서,
    (i) RA 는 2-(디메틸아미노)에틸을 나타내고,
    RB 는 H 를 나타내고,
    RC 는 메틸을 나타내며,
    RD 는 Cl, OH, 및 메톡시에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내거나,
    (ii) RA 는 4-위치에서 에틸기 또는 2 및/또는 4-위치에서 하나 또는 두 개 의 메톡시기로 구성된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고,
    RB 는 H를 나타내고,
    RC 는 메틸을 나타내며,
    RD 는 6- 및/또는 8-위치에 트리플루오로메틸 및 메톡시에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내거나,
    (iii) RA 는 메틸 또는 페닐을 나타내고, 여기서 후자의 기는 Cl, F, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나의 치환기, 또는 (2 및 6-위치에서) 두 개의 메틸기로 선택적으로 치환되고,
    RB 는 H 를 나타내고,
    RC 는 H 또는 메틸을 나타내며,
    RD 는 H 또는 Cl, F, 메틸, 및 메톡시에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 나타내거나, 또는
    (b) (i) 7,9-디브로모-6-히드록시-4-메틸-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (ⅱ) 6-메톡시-4,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀리늄 요오다이드,
    (ⅲ) 1-에틸-5-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀리늄 헥사플루 오로포스페이트;
    (ⅳ) 6,8-디메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (v) 6-메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (vi) 6-메톡시-1-(4-이소-프로필페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (vⅱ) 6,8-디메톡시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (vⅲ) 6,8-디메톡시-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (ix) 6,9-디메톡시-1,2,3,4-테트라메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (x) 6,9-디메톡시-1,2,3,4,8-펜타메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xi) 2,3-디플루오로-1-페닐-2,3,4-트리스(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xⅱ) 6,9-디메톡시-2,3,4,8-테트라메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xⅲ) 7-클로로-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xiv) 8-클로로-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xv) 7-플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xvi) 7-클로로-3-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린, 또는
    (xvⅱ) 4-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
  38. 제 37항에 있어서, 또한 하기 화합물이 아닌 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
    (xi)1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-8-페녹시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xⅱ)4-메틸-8-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xⅲ)4-메틸-8-페녹시-1-(4-이소-프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xiv)1-(4-이소-프로필페닐)-6-페녹시-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린,
    (xv) 6-페녹시-1-(4-페녹시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린, 또는
    (xvi) 6-페녹시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린.
  39. 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체와 혼합된, 제 4항 내지 제7항, 제37항 또는 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하 는 약제학적 제제.
  40. (a) X 가 -C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)- 를 나타내는 화학식 I의 화합물들에 대해서는, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112008040305194-PCT00017
    상기 식에서, L1 및 L2 는 각각 독립적으로 이탈기를 나타내고, R2, R3, R8a, R8b, R8c 및 R8d 는 제 4항 내지 제7항, 제37항 또는 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
    R1-NH2 Ⅲ
    상기 식에서, R1 은 제 4항 내지 제7항, 제37항 또는 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다;
    (b) X 가 -C(R8e)=C(R8f)- 를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해서는, X 가 -C(H)(R8a)-C(H)(R8c)- 를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈수소화하는 단계; 또는
    (c) 제 4항 내지 제7항, 제37항 또는 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계를 포함하는, 제4항 내지 제7항, 제27항 또는 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  41. 결핵, 탄저(anthrax), 농양(abscesses), 여드름(acne vulgaris), 방선균증(actinomycosis), 세균 이질(bacilliary dysentry), 세균성 결막염(bacterial conjunctivitis), 세균성 각막염(bacterial keratitis), 보툴리즘(botulism), 부룰리 궤양(Buruli ulcer), 골관절 감염, 기관지염 (급성 또는 만성), 브루셀라증(brucellosis), 화상 상처, 묘소열 (cat scratch fever), 연조직염(cellulitis), 연성하감(chancroid), 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 피부 디프테리아, 낭성섬유증(cystic fibrosis), 방광염, 미만성 범세기관지염(diffuse panbronchiolitis), 디프테리아, 충치, 상기도병(diseases of the upper respiratory tract), 농흉(empymea), 내막염(endocarditis), 자궁 내막염(endometritis), 장열, 장염, 부고환염(epididymitis), 후두개염(epiglottitis), 얕은연조직염(erysipclas), 단독양증(erysipeloid), 홍색음선(erythrasma), 안구염(eye infections), 종기(furuncles), 가드네렐라 질염(Gardnerella vaginitis), 위장염, 생식기염, 치주염, 임질(gonorrhoea), 서혜부 육아종(granuloma inguinale), 하베르힐열(Haverhill fever), 화상감염, 치과수술 후 감염, 구강 부위 감염, 보철 관련 감염, 복내 농양(intraabdominal abscesses), 리지오넬라 병(Legionnaire's disease), 나병(leprosy), 렙토스피라병(leptospirosis), 리스테리아(listeriosis), 간 농양(liver abscesses), 라임병(Lyme disease), 성병성 림프육아종(lymphogranuloma venerium), 유방염(mastitis), 유양돌기염(mastoiditis), 뇌막염(meningitis) 및 신경계염, 균종(mycetoma), 노카르디아증(nocardiosis), 비특이성 요도염(non-specific urethritis), 설안염(opthalmia), 골수염(osteomyelitis), 중이염(otitis), 고환염(orchitis), 췌장염(pancreatitis), 손발톱주위염(paronychia), 골반복막염(pelveoperitonitis), 복막염(peritonitis), 맹장염을 수반한 복강염(peritonitis with appendicitis), 인두염(pharyngitis), 봉소염(phlegmons), 핀타(pinta), 흑사병, 유출(pleural effusion), 페렴, 수술후 상부염, 수술후 가스 괴저(postoperative gas gangrene), 전립선염(prostatitis), 위막성결장염(pseudo-membranous colitis), 앵무새병(psittacosis), 폐기종(pulmonary emphysema), 신우신염(pyelonephritis), 고름피부증(pyoderma), Q 열, 서교열(rat-bite fever), 그물증(reticulosis), 리터병(Ritter's disease), 살모넬라증(salmonellosis), 난관염(salpingitis), 패혈성 관절염(septic arthritis), 패혈성염(septic infections), 패혈증(septicameia), 부비상염(sinusitis), 피부염, 매독, 전신감염, 편도선염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마(trachoma), 야생토끼병(tularaemia), 장티푸스(typhoid), 발진 티푸스(typhus), 요도염, 상부 감염, 요스(yaws), 아스페르길루스증(aspergillosis), 칸디다증(candidiasis), 효묘균증(cryptococcosis), 황선(favus), 히스토플라즈마증(histoplasmosis), 피부스침증(intertrigo), 묘균병(mucormycosis), 백선 증(tinea), 손발톱진균증(onychomycosis), 어루러기(pityriasis versicolor), 버짐(ringworm), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 또는 MSSA, MRSA, 표피포도상구균(Staph. epidermidis), 스트렙토코쿠스 아갈락티에(Strep. agalactiae), 스트렙토코쿠스 피요제네스(Strept. pyogenes), 대장균(Escherichia coli), 폐렴막대균(Klebs. pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카균(Klebs. oxytoca), 프로테우스 미라빌리균(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr. rettgeri), 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilis influenzae), 엔테로코쿠스 파이칼리스균(Enterococcus faecalis), 또는 엔테로코쿠스 파이시움균(Enterococcus faecium)에 의한 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합 제품의 용도.
  42. 1항 내지 제9항, 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 제 20항 내지 30항 중 어느 한 항의 복합 제품을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 결핵, 탄저, 농양, 여드름, 방선균증, 세균 이질, 세균성 결막염, 세균성 각막염, 보툴리즘, 부룰리 궤양, 골관절 감염, 기관지염 (급성 또는 만성), 브루셀라증, 화상 상처, 묘소열 (cat scratch fever), 연조직염, 연성하감, 담관염, 담낭염, 피부 디프테리아, 낭성섬유증, 방광염, 미만성 범세기관지염, 디프테리아, 충치, 상기도병, 농흉, 내막염, 자궁 내막염, 장열, 장염, 부고환염, 후두개염, 얕은연조직염, 단독양증, 홍색음선, 안구염, 종기, 가드 네렐라바지날리스, 위장염, 생식기염, 치주염, 임질, 서혜부 육아종, 하베르힐열, 화상감염, 치수술 후 감염, 구강 부위 감염, 보철 관련 감염, 복내 농양, 리지오넬라병, 나병, 렙토스피라병, 리스테리아, 간 농양, 라임병, 성병성 림프육아종, 유방염, 유양돌기염, 뇌막염 및 신경계염, 균종, 노르카이다증, 비특이성 요도염, 설안염, 골수염, 중이염, 고환염, 췌장염, 손발톱주위염, 골반복막염, 복막염, 맹장염을 수반한 복강염, 인두염, 봉소염, 핀타, 흑사병, 유출, 페렴, 수술후 상부염, 수술후 가스 괴저, 전립선염, 위막성결장염, 앵무새병, 폐기종, 신우신염, 고름피부증, Q열, 서교열, 그물증, 리터병, 살모넬라증, 난관염, 패혈성 관절염, 패혈성염, 패혈증, 부비상염, 피부염, 매독, 전신감염, 편도선염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마, 야생토끼병, 장티푸스, 발진 티푸스, 요도염, 상부 감염, 요스, 아스페르길루스증, 칸디다증, 효묘균증, 황선, 히스토플라스마증, 피부스침증, 묘균병, 백선증, 손발톱진균증, 어루러기, 버짐, 스포로트리쿰증, 또는 MSSA, MRSA, 표피포도상구균, 스트렙토코쿠스 아갈락티에, 스트렙토코쿠스 피요제네스, 대장균, 폐렴막대균, 클레브시엘라 옥시토카균, 프로테우스 미라빌리균, 프로테우스 레트게리, 프로테우스 불가리스, 헤모필루스 인플루엔자, 엔테로코쿠스 파이칼리스균, 또는 엔테로코쿠스 파이시움균에 의한 감염을 치료하는 방법.
  43. 제1항 내지 제9항 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 함께 투여하는 것을 포함하는, 미생물 감염을 치료하는데 필요한 통상의 항미생물성 물질의 투여량을 줄이는 방법.
  44. 제35항에 있어서, 상기 미생물 감염을 치료하는 데 필요한 통상의 항미생물성 물질의 용량이 화학식 I의 화합물의 부재시 필요한 양에 비해 감소된 것을 특징으로 하는 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  45. 원충성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제4항 내지 제7항, 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  46. 제 4항 내지 7항, 또는 36항 내지 38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 원충성 질환을 치료하는 방법.
  47. 말라리아 또는 아메바증을 제외한 원충성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  48. 제1항 내지 제9항 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 말라리아 또는 아메바증을 제외한 포유동물의 원충성 질환을 치료하는 방법.
  49. 국소 투여를 위한, 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합 제품, 또는 제39항에 따른 의약학적 제제.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0522715D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
GB0709513D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Helperby Therapeutics Ltd Topical formulations
CA2684692C (en) * 2007-05-17 2016-07-05 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
CN102245195B (zh) 2008-10-24 2016-01-13 森普拉制药公司 使用含三唑的大环内酯的生物防御
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
RU2457208C2 (ru) * 2009-07-06 2012-07-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ПГФА Росздрава") 1H-ПИРРОЛО[3,4-b]ХИНОЛИН-3,9(2H,4H)-ДИОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
PL2552440T3 (pl) * 2010-03-30 2019-04-30 Helperby Therapeutics Ltd Nowa kombinacja i zastosowanie
GB201013207D0 (en) 2010-08-05 2010-09-22 Helperby Therapeutics Ltd Novel combination
EP2600869B1 (en) * 2010-08-05 2020-09-23 Helperby Therapeutics Limited Combination of a pyrroloquinoline compound and a beta-lactam antimicrobial agent, mupirocin or chlorhexidine
GB201015079D0 (en) 2010-09-10 2010-10-27 Helperby Therapeutics Ltd Novel use
CA2811568A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Helperby Therapeutics Limited Novel composition
KR101254038B1 (ko) * 2011-01-12 2013-04-12 한국화학연구원 퀴놀린올 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균 조성물
GB201107755D0 (en) 2011-05-10 2011-06-22 Helperby Therapeutics Ltd Novel compounds
AU2013239696C1 (en) 2012-03-27 2018-11-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
EP2968801B1 (en) 2013-03-14 2018-09-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
EP2968384A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
LT3027613T (lt) * 2013-07-25 2018-07-25 Uniwersytet Jagiellonski Pirolochinolino dariniai kaip 5-ht6 antagonistai, jų gavimas ir panaudojimas
US20170119793A1 (en) * 2014-06-12 2017-05-04 Cem-102 Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating bone and joint infections
GB201416351D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives
CA2982041A1 (en) 2015-04-11 2016-10-20 Helperby Therapeutics Limited Oral composition
WO2016179231A1 (en) * 2015-05-04 2016-11-10 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and methods for inhibiting bacterial growth
GB201518969D0 (en) 2015-10-27 2015-12-09 Helperby Therapeutics Ltd Triple combination
GB201703898D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Helperby Therapeautics Ltd Method
CN108660189B (zh) * 2018-05-30 2021-09-07 杭州千基生物科技有限公司 一种用于尿路感染病原体的量子点核酸检测的试剂盒
CN109503569B (zh) * 2019-01-03 2021-01-15 山东大学 噻唑类衍生物及其制备方法和应用
US11896612B2 (en) 2019-03-29 2024-02-13 Board Of Trustees Of Michigan State University Resurrection of antibiotics that MRSA resists by silver-doped bioactive glass-ceramic particles
CN111297852B (zh) * 2019-12-05 2022-03-29 宁波大学 一种促进三疣梭子蟹雌蟹卵黄积累与卵巢发育的方法
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
GB202012797D0 (en) 2020-08-17 2020-09-30 Helperby Therapeautics Ltd Disinfectant composition
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
AU2022367432A1 (en) 2021-10-14 2024-05-02 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
US11926627B1 (en) 2023-08-30 2024-03-12 King Faisal University Substituted 7-methyl quinoline derivatives as antitubercular agents

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US725745A (en) * 1902-07-09 1903-04-21 Edwin A Moore Coke-oven door.
DE831249C (de) * 1948-02-09 1952-02-11 Ciba A G Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
US2691023A (en) * 1952-05-26 1954-10-05 Schenley Ind Inc Dihydropyrrolo-(3.2-c) quinoline derivatives
GB725745A (en) 1952-05-26 1955-03-09 Bayer Ag Pyrrolinoquinolines and processes for making same
US2714593A (en) * 1952-05-26 1955-08-02 Schenley Ind Inc Dihydropyrrolo-(3.2-c) quinoline derivatives
US2691024A (en) * 1952-05-26 1954-10-05 Schenley Ind Inc Dihydropyrrolo-(3.2-c) quinoline derivatives
EP0226508A1 (fr) 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
US4771052A (en) * 1987-02-05 1988-09-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents
GB8717644D0 (en) * 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5190951A (en) 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
JPH062963A (ja) 1992-06-23 1994-01-11 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 空気調和機
JP2997828B2 (ja) 1992-07-30 2000-01-11 株式会社大塚製薬工場 キノリン及びナフチリジン誘導体
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
US5578315A (en) * 1993-12-01 1996-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Mucosal adhesive device for long-acting delivery of pharmaceutical combinations in oral cavity
KR100187475B1 (ko) 1996-05-17 1999-05-01 이서봉 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법
GB2316072B (en) 1996-08-05 2000-05-10 Pharmacia Spa Pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives
KR100251522B1 (ko) * 1997-08-13 2000-08-01 김충섭 할로알콕시기를 함유하는 피롤[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
WO1999067238A2 (en) * 1998-06-25 1999-12-29 Sepracor, Inc. Tetrahydroquinoline-indole derivatives antimicrobial agents, their uses and compositions containing them
JP2002519424A (ja) * 1998-07-02 2002-07-02 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジイ ３−アルキルピロロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体
ATE272717T1 (de) 1998-11-09 2004-08-15 Helperby Therapeutics Ltd Verfahren zum screening von antibakteriellen mitteln
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP4100865B2 (ja) * 1999-12-13 2008-06-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 三環式縮合異項環化合物、その製造法およびその医薬
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1382603B1 (en) * 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
BR0312204A (pt) 2002-06-27 2005-04-26 Schering Ag Antagonista de receptor ccr5 de quinolina substituìda
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
WO2005076861A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 University Of Virginia Patent Foundation Compounds that inhibit hiv particle formation
DE602005011424D1 (de) 2004-04-28 2009-01-15 Takeda Pharmaceutical Kondensierte chinolinderivate und deren anwendung
US20060074105A1 (en) 2004-09-20 2006-04-06 Serenex, Inc. Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2
US20060183763A1 (en) 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
GB0522715D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
EP2600869B1 (en) * 2010-08-05 2020-09-23 Helperby Therapeutics Limited Combination of a pyrroloquinoline compound and a beta-lactam antimicrobial agent, mupirocin or chlorhexidine

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