KR20080063459A - 내향된 쿠커비투릴 화합물 - Google Patents

Abstract

내부 분자 공간 내로 돌출된 하나 이상의 수소 원자 쌍을 갖는 전화된 쿠커비투릴 화합물을 개시한다.

Description

내향된 쿠커비투릴 화합물{INTROVERTED CUCURBITURIL COMPOUNDS}

본 출원은 2005년 7월 22일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/701,732 호, 및 2005년 11월 15일자로 출원된 제 60/736,991 호의 이점을 청구하며, 이들 출원은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다. 본 출원은 또한 계류중인 미국 출원 제 10/933,538 호의 내용 전체를 본 발명에 인용한다.

본 원에 개시된 발명을 이끄는 연구는 NIH R01 GM61854에 의해 적어도 부분적으로 투자되었다. 따라서, 미국 정부는 35 U.S.C. 203(이하 참조) 하에서 상기에 대해 특정한 권리를 가질 수 있다.

본 발명은 내향된(introverted) 쿠커비투릴 CB[n] 화합물 및/또는 유도체, 및 이의 제조 및 사용 방법뿐만 아니라 보다 고급의 쿠커비투릴 화합물의 개선된 합성에 관한 것이다.

쿠커비투릴(CB[n]) 화합물은 글리코우릴 반복 단위를 함유하는 마크로사이클릭 화합물이며, 초 분자 구조물의 생산에서 사이클로덱스트린에 대한 이로운 대안을 제공한다. 쿠커비투릴은 1905년에 베렌드(Behrend)에 의해 처음 합성되었으나, 그의 분자 구조는 1981년까지 밝혀지지 않았다. 이후의 CB[n] 화합물을 제조하기 위한 합성 노력은 통상적인 제조 방법의 복잡성과 비 신뢰성을 입증하였다. 문헌[Day et al. J., Org. Chem. 2001, 8094-8100; 및 Lee et al., Acc. Chem. Res. 2003, 621-630; Kim et al. J.A.C.S. 2000, 122, 540-541]을 참조하시오. 보다 최근에, CB[n] 화합물의 기본적인 기초 요소로서의 메틸렌-가교된 글리코우릴 이량체 하위구조에 대한 신뢰는 CB[n] 화합물의 합성과 그의 내부 공동 부피에 대한 새로운 수준의 조절을 유도하였다. 미국 출원 제 10,933,538 호(본 발명에 내용 전체가 인용된다)를 참조하시오.

일반적으로, CB[n] 화합물은 도 1(a)에 나타낸 화학식을 가지며: 상기 CB[n] 화학식에서, 해당하는 n 값들은 전형적인 CB[n] 화합물 CB[5] 내지 CB[8]을 나타낸다.

또한 도 1(b)에 나타낸 몇몇 CB[n] 유도체들이 공지되어 있으며, 상기 CB[n] 화학식에서, 해당하는 n 값들은 전형적인 유도체 CB[5] 및 CB[6]을 나타낸다.

중요하게는, 상기 공지된 CB[n] 화합물 또는 CB[n] 유도체 모두에서, 모든 작용기들은 도 1(a) 및 1(b)에 나타낸 바와 같이 CB[n] 분자로부터 바깥쪽을 가리킨다. 즉, 상기 작용기들은 상기 분자의 외면으로부터 분자 밖의 공간으로 돌출된다. 그러나, 분자 공동을 가리키는 작용기들을 갖는 CB[n] 화합물 또는 CB[n] 유도체, 즉 내향된 CB[n] 화합물 또는 CB[n] 유도체를 제조할 수 있는 것이 유리할 것이다.

전화된(inverted) CB[n] 화합물 또는 CB[n] 유도체는 실제로 다수의 이점들을 제공할 것이다, 예를 들어:

1) 쿠커비투릴 화합물의 공동을 가리키는 작용기들은

a) 1_H NMR 분광학에 의한 H 원자들의 착화의 모니터링이 가능하고, 예를 들어 CB[n] 내부 공동을 가리킬 수 있고;

b) 결합 및/또는 촉매 과정들을 향상시키기 위해서 효소와 유사한 방식으로 내향된 작용기들을 사용할 수 있다.

2) 상기 쿠커비투릴의 공동의 크기를 미세하게 조정할 수 있으며(옹스트롬 길이 단위로), 이는 외부 분자 표면상에 작용기를 갖는 공지된 "외향된" 쿠커비투릴은 가능하지 않다.

3) 예를 들어, 단일 내향된 CB[6]의 2 개의 우레이딜 카보닐 작용기가 용매에 노출되며, 이는 상기 작용기들이

a) 티오우레아, 구아니디늄 및 다른 작용기로 선택적으로 유도체화할 수 있고,

b) 적합한 고체 상, 예를 들어 수지 비드, 실리카젤 및 표면에 부착될 수 있는

선택적인 작용화 반응들을 경험할 수 있음을 가리킨다.

4) 예를 들어, 단일 내향된 CB[6]은 상기 CB(6) 자체보다 열역학적으로 덜 안정하며, 이는 그의 화학 연구를 하기의 분야에 잠재적으로 적용할 수 있게 한다:

a) CB[n] 제형화 기전,

b) 맞춤 합성 접근법에 의한 단일- 및 다수 작용화된 CB[n], 및 비스, 트리스 및 다수의 공유 결합된 CB[n]의 선택적인 제조, 및

c) CB[n] 계열 자체만큼 색다른 결합 성질을 가질 수 있는 쿠커비트[n]우릴 골격 단편의 제조.

그러나, 지금까지 상기와 같은 내향된 CB[n] 화합물 및 유도체들은 공지되지 않았다.

따라서, 상기 나타낸 구조 및 반응 특징을 갖고 신뢰할만한 방식으로 제조할 수 있는 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 CB[n] 유도체가 여전히 필요하다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 목적은 전화된(또한 본 발명에서는 "내향된"이라 칭함) 또는 i-CB[n] 화합물 및/또는 i-CB[n] 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 상기 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 CB[n] 유도체의 여러 가지 제조 방법을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명의 목적은 상기 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 CB[n] 유도체의 여러 가지 사용 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적들 및 이후에 개시된 다른 목적들은 부분적으로 내부 CB[n] 공동으로 돌출되어 있는 하나 이상의 수소 원자 또는 작용기를 갖는 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 전화된 CB[n] 유도체에 의해 제공된다.

도 1에 있어서, 도 1 (a)는 공지된 CB[n] 화합물의 구조식을 나타내고, 도 1 (b)는 일부 공지된 CB[n] 유도체의 구조식을 나타내며, 공지된 CB[n] 및 일부CB[n] 유도체의 구조/바깥쪽을 가리키는 H를 갖는 공지된 CB[n]/바깥쪽을 가리키는 모든 작용기를 나타낸다.

도 2는 내향된 CB[n] 화합물 및/또는 유도체의 화학식을 예시하며, 여기에서 작용기 R은 -H 원자로 치환되었다.

도 3은 i-CB[n] 화합물 및 유도체의 동일한 이로운 특징들을 예시한다.

도 4는 a) i-CB[6]●1(●), i-CB[7].1(◆), CB[7].1(◇), 및 CB[6].1(○)의 혼합물, b) i-CB[6], c) i-CB[7](500 MHz), D₂O:NaCl, 298K에 대한 수 예비포화에 의해 기록된 ¹HNMR 스펙트럼을 예시한다.

도 5는 결정 구조 데이터로부터 내향된 CB[6]의 관찰도를 나타낸다. 이는 사용된 넘버링 도해를 나타내는 결정 구조로부터의 CB6'.(H3O)Cl.nH2O 분자의 관찰도이며, 비-수소 원자들에 대한 이방성 원자 치환 타원들이 50%의 확률 수준으로 보인다. 수소 원자는 임의의 작은 반경으로 나타난다.

도 6은 a) 1:1:2(0.5M NaCl) 비의 i-CB[6], CB[6] 및 1, 및 b) 1:1:1(500 MHz, D₂O) 비의 i-CB[7], 1 및 2에 대해 기록된 ¹HNMR 스펙트럼을 예시한다.

도 7은 i-CB[6]의 ES-MS 스펙트럼을 예시한다.

도 8은 i-CB[6]의 ¹³CNMR 스펙트럼(400 MHz, D₂O/DC1)을 예시한다.

도 9는 i-CB[6]의 DQF-COSY 및 ROESY 스펙트럼을 예시한다.

도 10은 1과 착화된 i-CB[6]의 ¹HNMR 스펙트럼을 예시한다.

도 11은 1과 착화 시 i-CB[6] 양성자의 착화 유도된 전위를 예시한다.

도 12는 i-CB[6]●1의 DQF-COSY 및 ROESY 스펙트럼을 예시한다.

도 13은 i-CB[6]●1에서 i-CB[6]과 1 간의 분자간 NOEs를 예시한다.

도 14는 i-CB[6]●1 및 i-CB[6]의 ¹H-¹³C HSQC 스펙트럼을 예시한다.

도 15는 i-CB[6]●1의 MALDI-TOF 스펙트럼을 예시한다.

도 16은 과잉의 1,6-헥산 다이아민(tsp)과 i-CB[6]상부(기부)의 ¹HNMR 스펙트럼을 예시한다.

도 17은 i-CB[7]의 ¹³CNMR 스펙트럼(125 MHz, D₂O)을 예시한다.

도 18은 i-CB[7]의 MALDI-TOF 스펙트럼을 예시한다.

도 19는 i-CB[7]의 DQF-COSY 및 ROESY 스펙트럼을 예시한다.

도 20은 i-CB[7]●1의 ¹HNMR 스펙트럼을 예시한다.

도 21은 1과 착화 시 i-CB[7]의 착화 유도된 전위를 예시한다.

도 22는 약간 과잉의 2를 갖는 CB[7](상부) 및 i-CB[7](기부)의 ¹HNMR 스펙트럼을 예시한다.

도 23은 303K에서 i-CB[7]과의 착화에서 (페로센메틸)트라이메틸 암모늄의 온도 기록도(상부) 및 등온선(기부)이다.

도 24는 혼합물로부터의 CB[n] 화합물의 분리에 대한 흐름도이다.

본 발명은, 부분적으로, 보다 고급(higher)의 쿠커비투릴(CB[n]) 화합물, 및 특히 전화된 CB[n] 화합물의 제조를 위한 개선된 합성 과정을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "보다 고급의" CB[n] 화합물 및/또는 유도체는 n이 8 내지 25, 바람직하게는 8 내지 20, 및 가장 바람직하게는 8 내지 16의 정수 값을 갖는 화합물 및/또는 유도체를 의미한다. 그러나, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25의 모든 정수 n 값들이 명백히 고려된다.

도 1(a)로부터, 도시된 바와 같은 쿠커비투릴 고리 시스템에서 CB[5]는 0의 n 값에, CB[6]은 n이 1인 경우에, CB[7]은 n이 2인 경우에, CB[8]은 n이 3인 경우에 해당한다. 따라서, 예를 들어 화합물 CB[12]는 7의 n 값에 해당한다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "CB[n]"이란 표시는 임의의 주어진 n 값에 대해 도 1(a)에 나타낸 화학식들의 쿠커비투릴 화합물을 지칭한다. "CB[n]"이란 표시는 또한 임의의 주어진 n 값에 대한 쿠커비투릴 유도체를 지칭할 수 있다. 상기와 같은 경우에, 유도체는 특정의 한정된 작용기를 갖는 것으로서 명시된다.

하기의 설명에서, 보통의 또는 "외향된" CB[n] 화합물 및/또는 유도체는 모든 -H 원자 및/또는 -H 원자를 치환하는 작용기들이 상기 쿠커비투릴 분자로부터 돌출되거나 바깥쪽을 가리킴을 의미한다. 이러한 화합물 또는 유도체들을 "CB[n]"으로서 나타낸다.

본 발명은 또한 전화된 또는 내향된 CB[n] 화합물 및 CB[n] 유도체를 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "전화된" 및 "내향된"이란 용어는 각각, 쿠커비투릴 분자의 내부 부피 공간 내로 돌출되거나 내부를 가리키는 하나 이상의 수소 원자 또는 작용기를 갖는 쿠커비투릴 화합물 또는 그의 유도체를 지칭하는데 호환적으로 사용된다. 바람직하게는, 작용기의 2 개 이상의 전화된 수소 원자들이 상기 쿠커비투릴 분자의 내부 부피 공동 내로 돌출된다. 편의상, 이후에 개시되는 전화된 쿠커비투릴 화합물 및 유도체들 전부를 또한 편의상 접두사 "i"로, 즉 예를 들어 i-CB[6] 또는 i-CB[12]로 표지할 수 있다. 각각의 경우에, 접두사 "i"는 상기 CB[n] 화합물이 CB[n] 분자의 내부 부피 공간 내로 돌출되거나 내부를 가리키는 하나 이상의 -H 원자를 갖는다는 사실을 지칭한다. 바람직하게는, i-CB[n] 화합물은 상기 CB[n] 분자의 내부 부피 공동 내로 돌출되거나 내부를 가리키는 하나보다 많은 -H 원자를 가질 것이다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 사용된 접두사 "i"는 또한 CB[n] 유도체가 상기 CB[n] 분자의 내부 부피 공동 내로 돌출되거나 내부를 가리키는, -H 원자를 치환하는 하나 이상의 작용기를 갖는다는 사실을 지칭할 수 있다.

또한, 본 발명에 사용된 바와 같이, "유도체"란 용어는 분자의 내부 부피 공동 내로 돌출되거나 내부를 가리키는 하나 이상의 -H 원자가 작용기로 치환된 CB[n] 화합물 또는 i-CB[n] 화합물을 지칭한다. 본 발명의 CB[n] 및 i-CB[n] 유도체에서, 상기 분자의 내부 공동 부피 내로 돌출되거나 내부를 가리키는 하나보다 많은 -H 원자가 작용기로 치환되는 것이 바람직하다.

임의의 작용기 또는 작용기들을 내부 공동 부피 내로 돌출된 하나 이상의 -H 원자에 대한 치환물로서 사용할 수 있다.

간결히 나타내기 위해서, 본 발명에 사용된 바와 같은 "내부" 수소(들) 또는 "내부" 작용기(들)란 용어를 상기 쿠커비투릴 분자 공동 내로 돌출되거나 내부를 가리키는 상기와 같은 -H 원자(들) 또는 작용기(들)를 의미하는데 사용한다.

예를 들어, 하나 이상의 내부 작용기는 저급 알킬, C₆-C₁₄ 아릴 및/또는 아릴알킬, 하이드록시, 아미노, 할로 또는 나이트로일 수 있다.

저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필 또는 n-부틸이다.

C₆-C₁₄ 아릴의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함하는 반면, C₆-C₁₄ 아릴알킬의 예는 저급 알킬 페닐, 예를 들어 메틸페닐(톨루오일) 또는 에틸페닐을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 i-CB[n] 화합물은 도 2에 나타낸 화학식을 가지며, 여기에서 n은 0 내지 적어도 25의 정수일 수 있다. 그러나, n은 바람직하게는 6 내지 20, 가장 바람직하게는 8 내지 16의 정수이다.

또한, 본 발명의 전화된 또는 내향된 또는 i-CB[n] 화합물 및/또는 유도체가 단일 내향되거나 다수 내향될 수 있음은 본 발명에 분명히 개시되어 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "단일 내향된"이란 용어는 i-CB[n] 화합물의 -H 원자 또는 단일 글리코우릴 고리 하부구조의 작용기들이 상기 분자의 내부 부피 공동 안쪽을 가리킴을 의미한다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "다수 내향된"이란 용어는 i-CB[n] 화합물의 -H 원자 또는 다수, 즉 하나보다 많은 글리코우릴 고리 하부구조의 작용기들이 상기 분자의 내부 부피 공동 안쪽을 가리킴을 의미한다.

특히, 상기 i-CB[n] 화학식에 나타낸 바와 같이, R 또는 R¹, 또는 이들 모두가 -H 원자를 대체하는 상기 정의한 바와 같은 작용기일 수 있다.

본 발명의 i-CB[n] 화합물 및/또는 유도체에 대한 도 2에서, 나타낸 바와 같이 n은 5 내지 적어도 25, 바람직하게는 6 내지 20, 가장 바람직하게는 8 내지 16의 정수일 수 있다. 그러나, 상기 정의된 바와 같은 모든 작용기의 i-CB[n] 화합물 및 유도체는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25의 n 값들이 명백히 고려된다.

전화된 쿠커비투릴 화합물 및 그의 유도체의 제조

본 발명은 다수의 중요한 목적들을 성취한다.

먼저, 본 발명은 일반적으로 보다 고급의 CB[n] 화합물 및/또는 유도체에 대한 개선된 합성을 제공한다.

두 번째로, 본 발명은 무수 조건 하에서 큰 전화된 쿠커비투릴 화합물 및 그의 유도체의 합성을 제공한다.

무수 산성 조건 하에서 수행된 연구에서, CB[n] 형성의 기전에서 2 개의 핵심 단계를 밝혀내었다. 우리는 전화된 CB[n] 화합물을 포함하여 보다 큰 쿠커비투릴 동족체(CB[n] n>8)가 무수 산성 조건 하에서 가장 효율적으로 제조되며, 이에 의해 전화된 또는 내향된, 즉 i-CB[n] 화합물이 제조될 수 있음을 결정하였다. 따라서, 본 발명은 무수 산성 조건 하에서 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 유도체를 포함한 보다 큰 CB[n](n = 8, 9, 10, 11 등) 화합물의 선택적인 제조를 분명히 고려한다.

세 번째로, 본 발명은 글리코우릴 단량체를 사용하는 과치환된 전화된 쿠커비투릴의 합성을 제공한다.

지금까지, 제한된 수의 CB[n] 유도체가 작용화된 글리콜우릴 유도체(R = Me 및 -(CH₂)₄-)로부터 제조되었다. 우리는 인접한 카보양이온(예를 들어 R = CO₂Et)을 탈안정화시키는 R 그룹이, 핵심 메틸렌 가교 글리콜우릴 구조의 형성에 대해 전자 제공 Ph 또는 알킬 그룹을 갖는 글리콜우릴 유도체보다 더 효율적인 기질임을 결정하였다. 우리는 또한 본 발명에서 신규의 글리콜우릴 단량체(이미드, 다이아미드 및 산), 및 신규의 과치환된 CB[n] 유도체를 위한 그의 용도를 개시한다.

네 번째로, 본 발명은 크기, 및 [n] i-CB 화합물을 포함한 CB[n] 화합물의 치환도 및 치환 패턴 모두에 대한 조절을 제공하는 합성 반응식을 제공한다.

본 발명의 결과는 수성 및 무수 산성의 두 조건 하에서, CB[n] 유도체에 대한 치환체의 크기, 수 및 패턴을 반응물 및 반응 조건의 현명한 선택에 의해 조절할 수 있음을 가리킨다. 내부를 향한 작용기들을 갖는 것들을 포함하여 CB[n] 유도체의 맞춤 합성에 대한 기초 요소 접근법을 개시한다. 상기 언급한 바와 같이, 존재하는 임의의 수 민감성 작용기, 예를 들어 에스터 그룹의 분해를 피하기 위해서는 무수 산성 조건을 사용하는 것이 유리하다.

다섯 번째로, 본 발명은 전화된 쿠커비투릴 합성에서 글리코우릴 대용으로서 하이드라지를 제공한다.

우리는 본 발명에서 아릴하이드라지드가 전형적인 메틸렌 가교 형성 반응에서 글리코우릴 치환체로서 작용함을 개시한다. 우리는 상기 연구를 하나 이상의 방향족 고리를 그의 마크로사이클릭 구조에 통합시키는 CB[n] 유도체의 제조로 확장하였다. 이러한 CB[n] 유도체는 상기 CB[n] 분자의 적도 또는 중간 부분 부위에 이미 존재하는 것들을 보충하는 작용화 부위를 그의 가장자리를 따라 제공함으로써 CB[n]의 적용 범위를 크게 확장시킨다.

도 3은 본 발명의 i-CB[n] 화합물 및 유도체의 유리한 특징들을 예시한다.

또한, 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 유도체를 사용하는 여러 가지 유리한 화학적 변환을 제공한다.

도 3은 상기 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 유도체에 의해 제공된 유용한 변환들 중 일부를 예시한다.

본 발명의 상기 각각의 태양들을 이제 상세히 논의할 것이다.

A. 무수 조건 하에서의 합성

CB[n] 합성 - n 글리콜우릴 고리의 상대적인 입체화학에 대한 조절과 함께 n8-원 고리 및 2n 메틸렌 가교의 형성 - 과 관련된 복잡성은 어려운 CB[n] 형성 기전을 밝혀내기 위한 실험적 시도들을 수행하게 하였다. 흥미로운 분자 인식 성질들을 갖는 CB[n] 화합물 및 다른 글리콜우릴 유도체의 합성에 대한 우리의 접근방법은 CB[n]의 기본적인 기초 요소로서 메틸렌 가교된 글리콜우릴 이량체 하부구조의 확인에 의존한다. 이러한 합성적 단순화의 결과로서, 상기 반응의 복잡성 - 하나의 고리, 2 개의 메틸렌 가교의 형성, 및 2 개의 글리콜우릴 고리의 상대적인 입체화학에 대한 조절 -이 CB[n]의 합성에 비해 실질적으로 감소되었다. 미국 특허 출원 제 10/933,538 호를 참조하시오. 그 결과, 우리는 CB[n] 자체의 화학에서 파악하기 어려운 3 가지 핵심적인 기계학적인 문제들을 다룰 수 있었다. 첫 번째, S-모양 및 C-모양 모두의 메틸렌 가교된 글리콜우릴 올리고머가 CB[n] 합성 중에 동역학적인 생성물로서 대략 1:1의 비로 형성된다. 두 번째, 상기 S-모양 및 C-모양의 다이아스테레오머들이 서로 평형이며, 상기 평형은 95:5의 비로 상기 C-모양 다이아스테레오머(열역학적 산물)에 유리하다. 세 번째, 무수 산성 조건 하에 다이아스테레오선택적인 분자 내 반응에서 상기 S-모양 및 C-모양 다이아스테레오머들의 호변 기전이다.

다이아스테레오선택적인 분자 내 S-에서 C-모양으로의 이성화 반응(±)-11

반응식 1은 여러 S-에서 C-모양으로의 이성화 반응 중 하나를 도시한다. 상기 S-에서 C-모양으로의 이성화 중에 쉽게 알 수 있는 바와 같이, (±)-11의 "메톡시 표지"는 상기 반응을 무수 조건 하에서 수행하는 경우 (±)-12에서 상기 분자의 상대편으로 완전하게 자리이동을 한다. 반응식 2는 3 개의 잠재적으로 실행 가능한 기전들, 즉 기전 1, 기전 2, 기전 3의 입체화학적 결과를 요약한다. 상기 입체화학적 결과는 기전 3이 우리의 표준 이성화 조건(ClH₂CH₂Cl, 무수 PTSA, 환류) 하에서 우세함을 가리킨다. (±)-11의 이성화를 H₂O 첨가와 함께 수행하는 경우, (±)-12 및 13 모두의 형성을 관찰하였으며, 이는 기전 1이 또한 유효함을 가리킨다.

메틸렌 가교된 글리콜우릴 이량체의 이성화가 기전 3에 따른다는 사실은 본 발명의 화합물의 합성에 유용할 뿐만 아니라 CB[n] 및 그의 유도체의 맞춤 합성에도 중요하다. 예를 들어 데이(Day)와 공동 연구자들은 최근에 농 HCl 중의 정제된 CB[8]을 100 ℃로 가열한 결과 CB[5], CB[6] 및 CB[7]이 형성됨을 입증하였다(반응식 3). 대조적으로, 순수한 CB[5], CB[6] 및 CB[7]은 상기 조건 하에서 안정하다. 이러한 결과는 2 개의 인접한 메틸렌 가교를 파괴하고 하나 이상의 글리콜우릴 고리를 돌출시킬 것을 요한다. 이러한 유형의 반응은 기전 1과 관련된 경로를 따르는 듯하다. 우리는 기전 1이, 우리의 연구를 무수 산성 조건 하에서 수행할 때 우리의 시스템에서 유효하지 않음을 입증하였다. 수성 산에서, H₂O가 19의 포획을 위해 기전 3의 내부 N 및 O 친핵체와 경쟁할 수 있으며, 이는 상기 메틸렌 가교를 기전 1의 변화에 의해 유효하게 강제로 단편화시킬 수 있는듯하다. 경쟁 친핵체의 부재 하에서, 무수 산성 조건 하에 CB[n](n>8) 및 유도체는 향상된 안정성을 나타낸다. 이는 수 민감성 작용기가 존재하는 무수 산성 조건을 사용하는 경우 조절 가능한 방식으로 보다 고급의 CB[n] 화합물의 제조를 촉진시킨다. 상기와 같은 그룹이 존재하지 않는 경우, 산성 수성 조건을 사용할 수 있다.

반응식 4에 존재하는 이성화 반응을 근거로 구분할 수 있는 S-에서 C-로의 이성화에 대한 3 개의 상이한 반응기전의 제안. 무수 산성 조건하에서 기전 3이 우세하다.

반응식 3은 데이에 의해 보고된 수성 산성 조건 하에서 CB[8]의 CB[5], CB[6] 및 CB[7]로의 전환을 나타낸다. 기전 3(반응식 2)이 우세한 조건 하에서 보다 고급의 CB[n]이 향상된 안정성을 나타내는 초기의 증거로서, 우리는 정제된 CB[8]을 무수 산성 조건 하에서 가열하였다. "무수 산성 조건"은 초기 시도에서 "표준 조건"(ClCH₂CH₂Cl, 무수 PTSA, 환류)을 사용하고, 용해도 문제가 발생하는 경우 순수한 무수 PTSA(융점 38 ℃) 및/또는 CH₃SO₃H를 사용할 수 있음을 의미한다. 결과를 근거로, CB[8]은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 상기 조건에 안정하다.

CB[8]의 안정성. 조건: a) ClCH₂CH₂Cl, 무수 PTSA, 환류, b) 무수 PTSA, 가열, c) 무수 CH₃SO₃H, 가열

B. 보다 고급의 CB [n] 화합물 및 그의 유도체의 합성

베렌드에 의해 보고된 원래의 CB[6] 합성을 2 단계로 진행한다 하더라도, 모든 후속 과정들은 강한 산성 수성 조건 하에서 단일 단계로 일어난다. 우리의 결과를 근거로, 우리는 메틸렌 가교된 글리콜우릴 올리고머의 분열 반응(fragmentation reaction)을 억제할 수 있으며 상기 S-에서 C-로의 이성화 반응을 분자 내로 강제로 유효하게 진행시킬 수 있다. 메틸렌 가교된 글리콜우릴 올리고머들이 단부-단부 커플링에 의해 환화됨에 따라, 상기 올리고머의 길이는 형성된 CB[n]의 크기를 조절한다. 반응식 4는 베렌드에 의해 개시된 조건을 사용하여 글리콜우릴 3_H를 올리고머화하여 8_n을 수득함을 나타낸다. 이어서, 8_n을 단독으로 또는 첨가된 3_H의 존재 하에 이종이량체화 조건 하에서 환화시켜 CB[n]을 수득한다. 상기 경로의 성공은 S-에서 C-로의 이성화의 상대적인 동력학 및 환화 대 추가의 올리고머화에 대해 민감한 것으로 보인다. 무수 산성 조건 하에서 23_n에서 모든 C-모양 23C_n으로의 이성화가 가능하다. 화합물 23C_n을 CB[n]으로의 환화를 위해 미리 조직화하며, 이는 무수 산성 조건 하에서 (CH₂)_n 또는 24_H와의 반응에 의해 일어날 수 있다. 우리는 이에 의해 상기 방식으로 보다 높은 큰 CB[n] 화합물을 선택적으로 수득할 수 있다.

보다 큰 등급의 CB[n]의 직접 합성. 조건: a) TFA, 3,5-다이메틸페놀, 환류

상이한 크기의 CB[n]의 확인은 고리 크기(n)와, 가교하는 메틸렌과 글리콜우릴 메탄 C-원자들의 가교 화학 전위의 ¹³C 화학적 전위 간의 상관성으로 인해 조 (crude)반응 혼합물에서조차도 간단하다. 이러한 조 반응 혼합물의 분광학적 분석에 따른 중대한 문제는 없으나, 경우에 따라, ¹³C, ²H 또는 ¹⁵N 표지된 화합물을 상업적으로 입수할 수 있는 (¹³CH₂O)_n, (CD₂O)_n, H₂N¹³CONH₂, 및 H₂ ¹⁵NCO¹⁵NH₂를 사용함으로써 선택적으로 사용할 수 있다. 공지된 CB[n] 화합물의 정제를 여러 가지 다양한 방식으로 성취하였으나, 고온 수성 산성 용액으로부터, 크로마토그래피 분리(H₂O/CH₃CN/HCO₂H 사용), GPC(세페덱스), 및 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50)에 의한 재결정화가 가장 믿을만하다. 반응 혼합물의 분리는 상기 기법들 중 하나 이상을 사용하여 가능하다.

C. 과치환된 i- CB [n] 화합물 및 그의 유도체의 합성을 위한 글리콜우릴 단량체의 제조

예를 들어, 메틸렌 가교된 글리콜우릴 이량체(예: 25S, 25C, 및 (±)-29C, 반응식 5)의 제조에 대해 3 개의 상보적인 합성 경로들이 존재한다. 이들은 1) 화합물과 유리 우레이딜 NH 그룹(예: 26과 파라폼알데하이드)과의 동종이량체화, 2) 사이클릭 에테르(예: 27)와 2 당량의 폼알데하이드의 표면 돌출과의 동종이량체화, 및 3) 1 당량의 27과 1 당량의 (±)-28과의 축합 반응이다. 방법 3은 매우 선택적이며 이종이량체성 생성물 (±)-29C를 우선적으로 제공한다.

이량체화 반응. 조건: a) Cl(CH₂)₂Cl, (CH₂O)_n, PTSA, 환류, b) Cl(CH₂)₂Cl, PTSA, 환류

우리는 볼록한 면 상에서 -CO₂Et와 같은 전자 회수 카복실산 유도체를 갖는 글리콜우릴 유도체가 완전한 이량체화 반응(반응식 5)을 겪는 반면, 인접한 양의 전하를 안정화시키는 치환체(페닐 및 사이클로알킬)을 갖는 글리콜우릴 유도체는 알데하이드성 부산물 (±)-30을 불량하게 이량체화하고 형성시킴을 발견하였다. 상기 관찰의 기전학적 원리를 반응식 6에 나타낸다. 32의 양자화 및 고리 개방에 의해 수득된 임미니움 이온 (±)-31을 추정 상 하이드라이드 전위 반응에 의해 (±)-30으로 직접 전환시킬 수 있었다. 그러나, 이러한 설명은 상기 R 그룹의 역할이 없기 때문에, 있음직 하지 않으며, 또한 R = CO₂Et인 경우 알데하이드성 부산물이 관찰될 것으로 예상되었다. 한편으로, 우리는 중간체 (±)-33의 형성을 가정한다. 이어서 (±)-33의 (±)-30으로의 변환을 양이온성 이미노 엔(imino ene) 반응에 의해 수행할 수 있다. 카보양이온 중간체 (±)-33은 페닐 또는 알킬 치환체에 의해 안정화되고 전자 회수 그룹(R = CO₂Et)에 의해 탈안정화되는 것으로 예상할 수 있다. (±)-33_에스터의 비교적 높은 에너지는 그의 형성을 방해하며 비효율적인 이량체화 반응을 생성시킨다. 이러한 화학적 원리는 CB[n] 화학에서 2 개의 다른 관찰들, 즉 1) Cy₆CB[6](16%) 및 Cy₅CB[5](2%)의 제조에서 획득된 비교적 낮은 수율, 및 2) Ph₁₂CB[6]의 제조 불능을 설명한다. 이러한 화학적 원리는 CB[n] 형성이 볼록 면상에 전자 회수 그룹을 갖는 글리콜우릴 유도체의 경우 가장 성공적이며 인접한 양의 전하를 안정화시키는 치환체들을 갖는 것의 경우에 가장 덜 성공적임을 가리킨다.

알데하이드성 부산물 (±)-30의 형성에 대해 제안된 기전

상술한 기전학적 연구들은 볼록 면상에 전자 회수 작용기를 갖는 글리콜우릴 유도체가 CB[n] 유도체의 가장 성공적인 합성을 제공함을 가리킨다. 3_에스터의 저급 알킬 에스터 그룹, 예를 들어 에틸 에스터 그룹이 상기 목적에 이상적으로 적합하다: 1) 저급 알킬 에스터 그룹은 전자 회수 그룹이다, 2) 저급 알킬 에스터 그룹은 유기 용매에 대해 양호한 용해도를 제공한다, 3) 저급 알킬 에스터 그룹은 CB[n] 합성에 유용한 다양한 작용기들로 쉽게 변환된다. 예를 들어, 3_에스터 는 환류 TFA 중의 파라폼알데하이드 처리에 의해 상응하는 비스(사이클릭 에테르) 24_에스터 로 쉽게 변환된다. 화합물 24_에스터 는 또한 순수한 아민 용액에서의 가열에 의해 24_CO2Li로의 탈보호 및 다이아미드 24_Bu 및 24_아민으로의 순조로운 전환을 겪는다. 한편으로, 3_에스터는 친핵성 우레이딜 NH 그룹을 잠재적으로 갖는 다이아미드 3_Bu 및 3_아민으로 직접 전환시킬 수 있다. 다이아미드 3_Bu 및 24_아민의 수율은 양호하다. 이들 화합물, 에스터, 산, 아미드 및 이미드는 모두 향상된 용해도 특징을 나타낸다. 특히, 우리는 24_에스터 가 CB[n] 합성에 통상적으로 사용되는 강한 산성 수성 조건 하에서 부분적인 가수분해를 겪음을 발견하였다. 아미드 24_Bu 및 24_아민은 대조적으로 가수분해 반응을 겪지않고, 강한 산성 조건 하에서 이미드(imides)로의 폐쇄를 겪는다. 따라서, 예를 들어 이미드 34_Bu, 34_아민, 35_Bu 및 35_아민은 수성과 무수 산성 CB[n] 형성 반응 모두에 광범위하게 적합하다.

조건: a) TFA, (CH₂O)_n, 45%, b) 순수 아민, 가열, >90%, c) MeOH, H₂O, LiOH, d) PTSA, ClCH₂CH₂Cl, 가열, >90%, e) TFA, (CH₂O)_n, 35%, f) PTSA, ClCH₂CH₂Cl, 32%.

따라서, CB[n]의 유도체들을 상술한 전자 회수 치환체를 갖는 기초 요소를 사용하여 제조한다. 메틸렌 가교된 글리콜우릴 이량체의 합성에서와 같이, 쿠커비투릴 유도체로의 3 개의 가능한 경로들, 즉 2 개의 호모머 과정 및 하나의 헤테로머 경로(반응식 8)가 존재한다. 36 내지 41의 제조를 수성 산성 조건(예를 들어 5M HCl, 또는 9M H₂DO₄) 하에서 반응식 8에 나타낸 3 개의 경로에 의한 전통적인 CB[n] 형성 반응에 의해 수행한다. 우리는 이미 24_에스터가 불완전한 가수분해 반응을 겪으므로 수성 반응 조건에 안정하지 않다고 결정하였다. 상기 다이아미드 3_Bu, 3_아민, 24_Bu 및 24_아민, 및 이미드 34_Bu, 34_아민, 35_Bu 및 35_아민은 상기 반응 조건 하에서 가수분해에 대하여 보다 내성이다. 36 및 37의 제조를 위해서, 상기 헤테로올리고머화 반응 조건(3 ± 24)이 가장 성공적인데, 그 이유는 폼알데하이드가 반응 혼합물에 첨가되지도 생성되지도 않기 때문이다. 그렇지 않으면 상기 반응 혼합물 중의 유리 폼알데하이드의 존재는 상기 아미드의 N-원자의 경쟁적인 하이드록시메틸화를 촉발할 것이다. 한편으로, 3_에스터 및 24_에스터의 아미드화 반응에서 2급 아민의 사용에 의해 회피된 상기 문제는 3과 24의 3급 아미드 유도체를 유도할 것이며 상기 유도체는 하이드록시메틸화 또는 이미드(imides)로의 고리 폐쇄가 쉽지 않을 것이다. 수성 및 무수 산성의 두 조건 하에서 상기 이미드 34 및 35의 환화는 이들이 가수분해도 하이드록시메틸화 반응도 겪지 않기 때문에 용이하다.

상기 반응 혼합물의 정제를 비 치환된 CB[n]에 대해 상술한 바와 같이 수행한다. 다른 작용화된 글리콜우릴과 대조적으로, 34 및 35는 크로마토그래피 정제를 용이하게 하는 핸드 헬드 UV 램프에 의해 254 ㎜에서 쉽게 검출된다. 또한, 34_아민 및 35_아민 상의 3급 아민 그룹의 존재는 염기성 N-원자의 수가 고리 크기의 증가에 따라 증가하므로 다우엑스(Dowex) 50 상에서의 이온 교환 크로마토그래피에 의한 간단한 정제를 제공한다.

CB[n]의 과치환된 유도체. 조건: a) 수성 또는 무수 산, b) 수성 또는 무수 산, (CH₂O)_n.

D. 과치환된 i- CB [n] 화합물 및 그의 유도체의 합성을 위한 글리콜우릴 단량체의 제조

무수 조건 하에 CB[n] 합성에서 획득한 크기 분포를 형성된 선형 메틸렌 가교된 글리콜우릴 올리고머의 길이와 연계시킨다. 우리는 본 발명에서 기초 요소 접근법에 의해 n의 특정 값을 갖는 CB[n]의 선택적인 제조 방법을 개시한다. 이를 위해서, 우리는 무수 조건 하에서 3 _에스터의 올리고머화 반응(반응식 9)을 수행하였다. 우리는 상기 형성된 올리고머가 탁월한 CHCl₃ 용해도를 가지므로 상기 설명을 위해 3 _에스터를 사용하였고, 이는 정제 및 특성화를 용이하게 하였다. 상기 반응의 주요 생성물은 비스(사이클릭 에테르)24이며 보다 소량의 42C _에스터(10%), 42S, 43C_3에스터, 43SS 및 43CS도 함께 생성된다. 5 개의 화합물은 모두 선택적인 추출 및 재결정화 기법에 용이하게 병용된다.

글리콜우릴 올리고머의 합성. 조건: a) ClCH₂CH₂Cl, (CH₂O)_n, PTS, 환류.

우레이딜 NH 종결된 올리고머를 편의상 맞춤 CB[n] 형성의 성분으로서 사용한다. 상기 이량체화 반응의 경우에서와 같이(반응식 8), CB[n] 및 유도체로의 가능한 3 가지 경로, 즉 글리콜우릴 유도체(3) 또는 사이클릭 에테르(24)의 호모 올리고머화 및 3 및 24의 헤테로 올리고머화를 포함하는 경로가 존재한다. 상기 후자의 목적을 위해서, 우리는 말단에 유리 우레이딜 NH 그룹을 갖는 메틸렌 가교된 글리콜우릴 올리고머를 제조하였다. TFA 중의 3,5-다이메틸페놀에 의한 42C _에스터의 처리는 메틸렌 그룹 전달 반응을 생성시켰으며 이는 탈보호된 44C _에스터를 59%의 수율로 제공하였다(반응식 14).

상기 S-에서 C-모양으로의 이성화는 무수 조건 하에서 분자 내 과정이므로, 이량체성 기초 요소 42C의 반응은, 2로 나눌 수 있는 n 값(n = 6, 8, 10 등)을 갖는 R_2n(CB[n] 40)을 선택적으로 제공한다(반응식 15). 유사하게, 우리는 메틸렌 가교된 글리콜우릴 타이머 43C_{3 , 에스터}가 주로 3으로 나눌 수 있는 n 값(n = 6, 9, 12 등)을 갖는 40을 제공할 것으로 믿는다. 상기 방식으로 보다 큰 CB[n] 유도체를 선택적으로 입수하기 위해서, 출발 물질로서 예를 들어 44C_{4 , 에스터}를 사용할 수 있다. 한편으로, 상기 보고된 보다 고급의 선택적인 헤테로이량체화 반응(반응식 8)이 대안이다. 예를 들어, 42C _에스터와 44C _에스터의 조합은 n이 4의 배수(n = 8, 12, 16 등)인 CB[n] 유도체들의 혼합물을 제공한다. 유사하게, 42C _에스터와 45C_{3 , 에스터}의 반응은 n이 5의 배수(n = 5, 10, 15 등)인 CB[n] 유도체들의 혼합물을 제공한다. 이러한 합성 시퀀스들은 전통적인 CB[n] 형성 반응보다 더 큰 조절을 제공한다. 상이한 작용기들을 갖는 상이한 길이의 올리고머들에 의해 이들 2 가지 주제의 다수의 변화들이 가능하다.

우리는 또한 구조 내에 하나 이상의 방향족 고리를 통합시키는 쿠커비투릴 유도체의 합성을 개시한다. 상기와 같은 화합물은 잠재적으로 작용화 가능한 부위들이 그의 테두리를 따라 존재하는 결과로서, 상술한 적도를 따라 존재하는 작용화된 CB[n] 유도체가 하지 못하는 기회를 제공한다. 예를 들어 상기와 같은 화합물은 끝과 끝이 연결되어 강한 막대형 관상 구조를 형성시키며 이는 투과막 채널(transmembrance channel), 나노눈금(nanoscale) 탐침 또는 화학 센서로서 유용할 수 있다. 또한, 방향족 고리의 존재는 보다 큰 CB[n] 유도체로의 접근을 잠재적으로 제한하는 추정적인 1,5-2축 상호작용을 제거한다. 따라서, 우리는 CB[n] 하부구조 중에 방향족 고리를 갖는 CB[n] 동족체의 합성에 대해 2 개의 보완적인 전략을 제공한다.

따라서 1,5-2축 상호작용을 감소시키거나 피하기 위한 방향족 고리의 사용은 간단한 방식으로 큰 고리 CB[n] 및 i-CB[n] 화합물의 합성을 허용한다.

하이드라지드는 전형적인 메틸렌 가교 형성 반응에서 친핵성 글리콜우릴 치환체로서 작용한다. 우리는 친핵성 N-원자를 갖는 분자들이 CB[n] 형성 반응에서 글리콜우릴 대용물로서 작용할 수도 있음을 가정하였다. 우리는 아실하이드라지드 50 및 51이 52 및 42C _에스터와 대단히 빠르게 반응하여 각각 53 및 54를 생성시킴을 발견하였다(반응식 10). 상기 반응에서, 상기 사이클릭 에테르 52 및 42C _에스터의 자가 축합으로부터 생성되는 반응들은 관찰되지 않는다. 50과 51의 향상된 반응성의 원인은 a-효과, 즉 이웃하는 N-원자가 그의 친핵성을 향상시키는 것에 기인할 수 있다.

상기 반응을 또한 하나 이상의 하이드라지드 단위를 통합하는 CB[n] 유도체의 형성을 허용하기 위한 비스(하이드라지드) 55 및 56의 용도로 확장시킬 수 있다. 이러한 비스(하이드라지드)는 여러 가지 매력적인 특징들을 겸비한다: 1) 상기는 매우 반응성이고 탁월한 헤테로이량체화 짝으로서 작용한다, 2) 상기의 글리콜우릴 단위에의 연결은 글리콜우릴 이량체로서 동일한 S-에서 C-모양으로의 이성화에 민감할 것이다, 3) 상기는 그의 외부 면 상에 입체 부피를 갖지 않아서 보다 큰 CB[n] 유도체의 제조를 용이하게 한다, 4) 55 및 56의 길이는 글리콜우릴의 경우와 상이하므로, 상기 형성된 CB[n] 유도체의 크기, 수 및 치환 패턴은 상기 길이가 적합한지 혹은 적합하지 않은지의 여부에 의해 결정될 것이다. 상기 라인에 따라 적합하게 선택된 화합물의 공-헤테로이량체화는 예를 들어 3 치환된 CB[6] 및 4 치환된 CB[8] 동족체를 제공할 것이다.

CB[n] 형성에서 글리콜우릴의 대용물. 조건: a) TFA, 환류, 55%, b) PTSA, ClCH₂CH₂Cl, 환류, 71%.

따라서, 일반적으로 본 발명에 따라 파라폼알데하이드를 상기와 반응할 수 있는 하나 이상의 화합물과 반응시켜 메틸렌 가교를 형성시킨다. 상기와 같은 화합물의 예는 글리콜우릴, 글리콜우릴 사이클릭 에테르 또는 페닐하이드라지드 또는 톨루오일하이드라지드 같은 아릴하이드라지드(arylhydrazide)이다.

더욱이, 상기 나타낸 바와 같이, 글리콜우릴 또는 글리콜우릴 사이클릭 에테르를 사용하는 경우, 상기는 전자 회수 카복실릭 산 잔기, 예를 들어 저급 알킬 카복시, 즉 -CO₂Me 또는 -Co₂Et를 갖는 것이 바람직하다.

또한, 상기 용매는 성질이 수성 산성이거나 무수 산성일 수 있다. 일반적으로 사용되는 산은 TFA, PTSA 또는 MeSO₃H이다. 무수 용매의 예는 탄화수소 또는 염소화된 탄화수소이다. "무수"란 용어는 일반적으로는 상기 유기 용매가 0.01 중량% 미만의 물, 및 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 물을 함유함을 의미한다. 사용된 유기 용매를 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 임의의 통상적인 건조제를 사용하여 건조시킬 수 있다.

이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명을 하겠으나, 이는 설명하기 위한 것이며 이에 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

합성:

분말화된 글리콜우릴(795 g, 5.59 몰) 및 분말화된 파라폼알데하이드(354 g, 11.20 밀리몰)를 완전하게 혼합하였다. 빙냉 농축된 HCl 용액(1130 ㎖)을 큰 유리 막대로 교반하면서 점차적으로 가하였다. ∼100 m/을 첨가한 후에, 교반이 더 이상 가능하지 않았으며 고화(solidification) 및 발열반응이 관찰되었다. 상기 불균질 혼합물을 80 ℃(2.5 시간)로 점차적으로 가열하고 모든 고체가 용해될 때까지 상기 온도에서 2.5 시간 동안 유지시켰다. 상기 균질한 적색 용액을 14 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 정제 과정을 시작하였다.

정제:

초기 처리: 다량의 고체를 함유하는 반응 혼합물을 최소 부피로 증발시켰다. 상기 슬러리를 물(2.5 L)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수거하여 첫 번째 수확물(수확물 I)(CB[6], CB[7], CB[8], 일부 내향된 CB[6], 및 일부 CB[5]@CB[10]을 함유한다)을 제공하였다. 상기 여액을 약 600 ㎖로 증발시키고 이어서 격렬히 교반하면서 MeOH(3 L)와 물(200 ㎖)의 혼합물에 서서히 부었다. 밤새 교반한 후에, 상기 침전물을 여과에 의해 수득하여 두 번째 수확물(수확물 2는 CB[7], CB[6] 및 CB[5]를 함유한다)을 제공하였다.

후속 정제: 개관

HCl 용액에 대한 차별 용해도에 기인하여 수확물 1 및 수확물 2로부터의 각 성분(CB[5], CB[6], CB[7], CB[8], CB[5]@CB[10], 및 내향된 CB[6])의 분리를 수행하였다.

CB [5]. CB[5] 및 CB[7]은 보통의 수 용해도를 갖지만 다른 CB[n]은 물에 거의 불용성이다. 상기 조 고체들을 다량의 물로 반복해서 세척함으로써 CB[5] 및 CB[7]의 혼합물을 단리하였다. CB[7]로부터 CB[5]의 분리는 50% 수성 MeOH 용액(v/v)에 대한 그의 보통의 용해도(약 33 ㎎/㎖)를 근거로 한다. CB[7]의 용해도는 상기 용액 중에서 4 ㎎/㎖ 미만이다. 상기 CB[5] 및 CB[7]과 50% 수성 MeOH와의 고체 혼합물을 추출함으로써, CB[5]를 CB[7]로부터 분리시킨다.

CB [8]. CB[6], 내향된 CB[6] 및 CB[5]@CB[10]은 3M HCl 용액에 대해 인지할 정도의 용해도를 갖는 반면 CB[8]은 실질적으로 적게 용해된다. CB[6], CB[8], CB[5]@CB[10], 내향된 CB[6], 및 CB[8]의 조 혼합물을 3M HCl로 세척함으로써 CB[8]을 불용성 고체로서 단리한다.

CB [5]@ CB [10]. CB[6], 내향된 CB[6], 및 CB[5]@CB[10]을 상이한 농도의 HCl 용액으로부터 분별 결정화에 의해 분리시켰다. CB[5]@CB[10]을 용매로서 농 HCl을 사용하여 상기 혼합물로부터 결정화하였다.

내향된 CB [6]. 내향된 CB[6]은 0.2M 수성 Na₂SO₄에 대해 CB[6]보다 덜 용해성이며, 이는 상기를 세척 및 여과에 의해 불용성 고체로서 단리되게 한다.

내향된 CB [7]은 젤 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 내향된 CB[6]으로부터 쉽게 분리될 수 있다.

최종 정제:

CB[5]를 물로부터 재결정화하였다(8% 수율).

CB[6]을 농 HCl 용액으로부터 재결정화하였다(50% 수율).

잔량의 CB[6]을, 1,6-다이아미노헥산을 함유하는 혼합물의 HCl 용액에 물을 가하여 내향된 CB[6]으로부터 제거할 수 있다. 고형의 내향된 CB[6]을 그의 HCl 용액에 물을 확산시킴으로써 재결정화하여 순수한 형태로 제공한다(2% 수율).

CB[7]을 50% 메탄올 수용액(v/v)을 사용하여 수 회 세척하였다. 아세톤의 CB[7] 수용액 내로의 확산은 결정성 고체(25%)를 제공하였다.

CB[8]을 농 HCl 용액으로부터 재결정화하였다(10% 수율).

CB[5]@CB[10]을 농 HCl 용액으로부터 재결정화하였다(2% 수율).

실시예 2

i-CB[6] 및 i-CB[7]을 상술한 과정을 사용하여 합성하였다. 각각을 ¹H NMR 분광학 및 x-선 결정학에 의해 특성화하였으며, 그 후에 젤 투과 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

상기 i-CB[n]을 산성 매질에서 글리콜우릴과 폼알데하이드 간의 반응으로부터 생성된 CB[n] 반응 혼합물 중에서 ¹H NMR 분광학에 의해 검출한다. p-자일릴렌다이암모늄 이온(1)을 CB[n]의 혼합물에 탐침으로서 첨가하는 경우, 각각의 상이한 CB[n]●1 및 i-CB[n]●1은 단일의 특징적인 방향족 공명을 나타낸다(도 4a, 6.9 - 6.4 ppm). i-CB[6] 및 i-CB[7]을 젤 투과 크로마토그래피(Superdex 30, 0.15M NH₄HCO₃) 또는 분별 결정화(18% 수성 HCl)에 의해 순수한 형태로 각각 2.0% 및 0.4%로 단리시킨 다음 선택적으로 착화시켜(i-CB[6]: ⁺H₃N(CH₂)₆NH₃ ⁺, 2) 다른 CB[n]을 제거하였다. i-CB[6] 및 i-CB[7]의 구조(도 4b 및 도 4c)는 2D NMR 분광학에 의해 분명하게 확립되었다.

i-CB[6]의 전화된 서브유닛에 대한 메탄 공명은 각각 ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼의 개방 부위에서 ∼5.05 ppm 및 62.8 ppm의 작지만 분명한 신호로 나타나며, 이들은 CB[6](각각 5.65 및 71.0 ppm)의 경우에 비해 높은 장으로 이동한다. 상기 i-CB[6] 및 i-CB[7]의 전화된 양성자들은 1에 착화 시 1의 방향족 고리의 이방성 효과(anisotropic effect)뿐만 아니라 상기 i-CB의 긴 축을 따라 있는 그의 바람직한 정렬로 인해 현저한 높은 장으로 이동(각각 1.66 및 1.48 ppm)을 한다.

우리는 x-선 회절에 의해 결정 측정에 적합한 i-CB[6] 및 i-CB[7]의 단 결정을 수득하였다. 도 5는 이들의 X-선 결정 구조를 나타낸다. 가장 현저한 특징은 공동 내에 2 개의 메탄 양성자가 놓인 전화된 글리콜우릴 단위이다. 상기 전화된 글리콜우릴 단위는 그의 CB[n] 대응물에 비해 i-CB[n]의 공동 부피를 감소시키며, 상기 마크로사이클의 내부 표면을 평평하게 하고, 상기 공동 내의 정전기 전위를 변경시키며, 바깥쪽을 향한 2 개의 우레이딜-카보닐 그룹을 나타내고, 이는 상기 마크로사이클에 영구적인 쌍극자 모멘트를 제공한다(AM1: 각각 μ = 10.63 S NS 9.77 D fpr i-CB[6] 및 i-CB[7]).

보다 작은 공동 및 보다 개방된 입구로 인해, i-CB[6] 및 i-CB[7]은 대부분의 게스트 분자와, 그들의 CB[n] 대응물보다 덜 단단히 결합한다. 예를 들어, 약간 과잉의 1을 CB[6] 및 i-CB[6](1:1)을 함유하는 용액에 가하는 경우, 거의 모든 CB[6]은 상기 게스트(guest)와 착체를 형성하지만, i-CB[6]의 단지 절반만이 도 3a에 나타낸 바와 같이 착체를 형성한다. 2와 같은 알킬 암모늄 이온은 CB[6]에 μM 범위의 K_a의 값으로 CB[6]에 단단히 결합하는 것으로 공지되어 있다. 대조적으로, 2는 i-CB[6]에 덜 강하게 결합한다(i-CB[6]●2: 0.1 M Na₂SO₄ 중에서 K_a = 460 ± 50 M^-1). 유사하게, i-CB[7]은 CB[7]1,8(예를 들어 1.2, 및 (페로센메틸)트라이메틸암모늄 이온(3))에 통상적으로 결합된 게스트에, 낮은 친화성과 높은 역학적 불안정성으로 결합하는 능력을 보유한다. 등온 적정 열량측정(ITC)에 의해 측정된 게스트 1, 2 및 3과 i-CB[7]과의 결합 상수(Ka)는 각각 (9±1) x 10⁶ M^-1, (8.8±0.9) x 10⁵ M^-1 및 (2.2±0.1) x 10⁶ M^-1이며, 이들은 CB[7]과의 경우보다 2 내지 6 정도의 크기로 더 낮다.

그러나, 흥미롭게도, i-CB[6] 및 i-CB[7]은 명확하게 게스트에 대한 분명한 선호를 나타낸다. 예를 들어 i-CB[7]은 방향족 게스트 1과 선형 지방족 게스트 2보다 더 강하게 결합한다. 1 당량의 1 및 2의 존재 하에서 i-CB[7]의 대다수는 1과 착체를 형성하는 반면, 2는 주로 유리된 게스트로서 존재한다. 또한 1에 대한 i-CB[7]의 K_a 값은 부피가 큰 게스트 3의 경우보다 더 크며, 이는 1보다 3에 대해 훨씬 더 큰 친화성을 나타내는 CB[7]의 양상과 뚜렷이 대조적이다. 따라서, 상기 전화된 글리콜우릴 단위는 게스트 결합 친화성 및 해리율을 조절하며, 이 둘은 모두 CB[n] 기재 분자 기계의 생산에서 대단히 중요하다.

i-CB[6] 및 i-CB[7]이 CB[n] 형성 반응에서 동역학적 또는 열역학적 생성물인지의 여부를 결정하기 위해서, 생성물 재의뢰 실험을 수행하였다. 정제된 i-CB[6]을 농축된 DC1에서 가열한 경우, 상기는 87%의 합동 단리 수율로, CB[5], CB[6] 및 CB[7](24:13:1)의 혼합물로 변환되었다. i-CB[7]을 유사하게 처리한 경우, CB[6]과 CB[7]의 4:1 혼합물을 71%의 합동 수율로 수득하였다. 이러한 결과는 우리로 하여금 현재 승인된 CB[n] 제형화의 기전에 새로운 복잡성(즉 i-CB[n]은 실용적인 중간체이다)을 가중시키게 한다.

실험 부분: 상세한 과정

일반적인 설명

본 연구에 사용된 게스트를 상업적인 공급처로부터 구입하고 추가의 정제 없이 사용하였다. 조(crude) 쿠커비트[n]우릴(CB[n]) 혼합물이 문헌에 따르면 바람직하다. 젤 투과 크로마토그래피를 세파덱스(Sephadex) G-15 또는 수퍼덱스(Superdex) 30을 사용하여 수행하였다. 융점을 개방된 모세관 중에서 멜템프(Meltemp) 장치상에서 측정하였으며 보정하지 않는다. IR 스펙트럼을 KBr 펠릿으로서 니콜레트 마그나(Nicolet Magna) 또는 퍼킨 엘머 스펙트럼 GX FT-IR 분광광도계 상에 ㎝^-1로 기록하였다. NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) AM400 또는 ¹H의 경우 400 또는 500 MHz 또는 ¹³C의 경우 100 또는 125 MHz에서 작동하는 브루커 DRX500 분광계 상에서 측정하였다. 2D NMR 실험을 제조사에 의해 공급된 표준 펄스 시퀀스를 사용하여 수행하였다. 질량 분광측정을 JEOL AccuTOF 전기분무 장치, 또는 ABI 4700 프로테오믹스 분석기(Proteomics Analyzer) MALDI-TOF 장치상에서 수행하였다. iCB[7] 중의 여러 게스트들의 포함에 대한 형성 상수를 VP-ITC 장치(MicroCal로부터)를 사용하여 등온 적정 열량측정에 의해 측정하였다. 모든 용액을 정제 수(Milli-Q, Millipore) 중에서 제조하였다. iCB[7]의 용액(0.2 mM)을 샘플 셀에 넣었다. 5 mM 용액의 게스트를 일련의 50 개 주입물(4 μL)에 가함에 따라, 방출되는 열을 30 ℃에서 기록하였다.

iCB [6] 분별 재결정화의 정제

문헌 방법에 의해 80 g의 글리콜우릴로부터 제조된 조 CB[n] 반응 혼합물을 후속 정제 단계에 사용하였다.

처리 시.

다량의 고체를 함유하는 반응 혼합물을 최소 부피로 증발시켰다. 상기 슬러리를 물(250 ㎖)에 부었다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하여 첫 번째 수확물(수확물 I)(CB[6], CB[7], CB[8], 및 약간의 iCB[6]을 함유한다)을 제공하였다. 상기 여액을 약 600 ㎖로 증발시키고 이어서 격렬히 교반하면서 MeOH(300 ㎖)와 물(20 ㎖)의 혼합물에 서서히 부었다. 밤새 교반한 후에, 상기 침전물을 여과에 의해 수득하여 두 번째 수확물(수확물 2는 CB[7], CB[6] 및 CB[5]를 함유한다)을 제공하였다.

후속 정제.

HCl 용액에 대한 차별 용해도에 기인하여 수확물 1 및 수확물 2로부터 각 성분(CB[5], CB[6], CB[7], CB[8], 및 iCB[6])을 분리시킬 수 있었다.

·CB[5] 및 CB[7]. CB[5] 및 CB[7]을 상기 두 CB[5] 및 CB[7]의 수 용해도 및 50% 수성 MeOH(v/v)에 대한 CB[5]의 보통의 용해도에 의존하는 문헌 과정¹을 사용하여 순수한 형태로 단리하였다.

·CB[8]. CB[6] 및 iCB[6]은 3.5M HCl 용액에 대해 감지할만한 용해도를 갖는 반면 CB[8]은 실질적으로 덜 용해성이다. CB[6], Cb[8] 및 iCB[6]의 조 혼합물을 3.5M HCl로 세척함으로써 Cb[8]을 불용성 고체로서 단리할 수 있다.

·iCB[6] 및 CB[6]. CB[6] 및 iCB[6]을 상이한 농도의 HCl 용액으로부터 분별 결정화에 의해 분리시켰다. 예를 들어, 초기 CB[6]/iCB[6] 혼합물을 최소 부피의 농 HCl로부터 재결정화시켰다. 상기 여액은 iCB[n]이 풍부하며; 상기 여액을 MeOH에 가하여 침전시키고 이를 여과하고 건조시킨다. 이제 iCB[6]이 풍부한 고체를 17.5% HCl로부터 재결정화시켜 고체로서 CB[6] 및 iCB[6]이 더욱 풍부한 여액을 제공한다. 이러한 식으로, iCB[6]:CB[6]의 비를 80:20까지 상승시킨다. 이 시점에서, 상기 혼합물을 최소의 농 HCl에 용해시킨다. 상기 용액에 모든 CB[6]이 착화되기에 충분한 H₂N(CH2)₆NH₂(25%)를 가한다. 이어서 상기 용액을 H₂O로 5배 희석한다. 상기 침전물을 원심분리에 의해 단리하고 H₂O로 수회 세척하여 백색 고체로서 2% 전체 수율로 iCB[6]을 제공한다.

젤 투과 크로마토그래피에 의한 iCB [7]의 정제

초기 처리.

부분적으로 정제된 CB[n] 혼합물(20 g)을 수성 0.15M NH₄HCO₃ 용액(500 ㎖)에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체(주로 CB[6] 및 iCB[6](∼86%; 5:4), 및 약간의 CB[8](7%))를 여과하였으며, 메탄올(1 L)을 조금씩 나누어 상기 여액에 가하였다. 미세한 침전물을 여과에 의해 수거하여 첫 번째 수확물(CB[7], iCB[7](∼94%, 4:1), 및 약간의 CB[6] 및 iCB[6](∼6%)을 함유한다)을 제공하였다. 상기 과정을 1 회 반복하여 iCB[7]에 상기 고체를 농축시켰다(CB[7]:iCB[7] 3.2).

GPC에 의한 iCB[7]의 정제.

0.15M NH₄HCO₃ 용액 10 ㎖에 용해된 iCB[7](∼g)이 풍부한 샘플을 수퍼덱스^TM 30 컬럼(HiLoad^TM Prep Grade, 26 x 600 ㎜)에 주입하였다. 2 ㎖/분 유속의 0.15M NH₄HCO₃ 용액으로 용출시켜(184 ㎚에서 모니터링하면서) CB[7](체류 부피, R_v = 270∼530 ㎖)과 iCB[7](R_v = 600∼890 ㎖) 간의 기준선 분리를 제공하였다. ¹H NMR 스펙트럼에 의해 선택된 분획의 순도를 평가한 후에, 분획들을 합하고 동결건조시켜 순수한 iCB[7](69 ㎎)을 수득하였다.

iCB [6] 및 iCB [7]의 특성화.

(백색 고체/계산치/C₃₆H₃₆N₂₄O₁₂·(H₂O)₆에 대한 원소분석 계산치: C 39.13, H 4.37, N 30.42. 실측치: C 39.38, H 4.38, N 30.24

(백색 고체/계산치/C₄₂H₄₂N₂₈O₁₄·(H₂O)₉에 대한 원소분석 계산치: C 38.06, H 4.56, N 29.59. 실측치: C 38.22, H 4.82, N 29.69).

X-선 결정학.

대략적인 치수가 0.022 x 0.230 x 0.380 ㎣인 iCB[6]의 무색 플레이트를 X-선 결정학 분석에 사용하였다. 상기 X-선 강도 데이터를 그라파이트 단색화 장치 및 MoKα 미세초점 밀봉 튜브(λ=0.71073 Å)를 사용하여 브루커 스마트1000 CCD 영역 검출기가 장착된 3-원 회절계 시스템 상에서 213(2) K에서 측정하였다. 데이터를 SADABS를 사용하여 반 실험적인 방법으로 흡수 효과에 대해 보정하였다. 구조를 분해하고 SHELXS-97 및 SHELXL-97 소프트웨어를 사용하여 세밀히 구별하였다. F² 에 대한 최종 이방성 완전-매트릭스 최소 제곱 치밀화는 R 값으로 수렴하였다. 상기 루프 상에 적재된 0.21 x 0.19 x 0.06 ㎣ 크기의 iCB[7]의 무색 블록 형상 결정으로부터의 회절 데이터를 거대분자 결정학 위글러 빔라인(Macromolecular Crystallography Wiggler Beamline) 4A(Pohang Accelerator Laboratory(PAL), Pohang, Korea)에서 싱크로트론 방사(λ=1.00000Å)로 ADSC 양자 210 CCD 회절계 상에서 100 K에서 수집하였다. 상기 결정을 총 180°를 통해 회전시켰다. DENZO로 수행한 자동색인 과정은 상기 결정들이 능면정 공간 그룹에 속하며, 단위-셀 매개변수가 a = 32.200(5)Å, c = 32.581(7)Å, λ = 120°임을 가리켰다. 원 데이터를 처리하고 프로그램 HKL2000을 사용하여 기준화하였다. 상기 공간 그룹은 R-3인 것으로 측정되었다. 총 15222 개의 측정된 반사들은 6769 개의 독립적인 반사로 점차 바뀌었다. 상기 구조를 유도된 방법에 의해 분해하고 SHELXTL 프로그램 패키지에서 실행된 완전-매트릭스 최소 제곱법에 의해 상세히 구별하였다. 모든 he 비 수소 원자들은 포함된 THF를 제외하고 이방성으로 상세히 구별되었다. 수소 원자를 그의 기하학적으로 이상적인 위치에 가하였다. 상기 결정학 데이터를 표 S2에 요약한다.

iCB[6]·H₃O⁺·Cl^-·8.7H₂O에 대한 X-선 결정 데이터

실험식	C36H56.40ClN24O21.70
실험식량	1208.10
온도	213(2)K
파장	0.71073Å
결정시스템	Monoclinic
공간그룹	P2I
단위셀수치	a=12.434(2)Å а=90°
	b=16.122(3)Å ß=104.923(4)°
	c=12.667(2)Å γ=90°
부피	2453.6(8)A3
Z	2
밀도,	1.635 g/cm3
흡도계수	0.188mm-1
F(000)	1262
결정크기	0.380 ×0.230 ×0.022mm3
지수범위	-14≤h≤10, -18≤k≤19, -14≤ℓ≤14
수집된 반사(reflections collected)	8493
독립적인 반사(independent reflection)	7318[R(int)=0.0193]
관찰된 반사(observed reflection), ▷2σ(I)	5794
데이타/레스트레인(restrains)/매개변수	7318/34/850
F2에 대한 적합도	0.998
최종 R 지수, ▷2σ(I)	R1=0.0431, wR2=0.0998
R 지수(모든데이타)	R1=0.0649, wR2=0.1129
가장 넓은 간격 피크 및 홀(hole)	0.400 과 -0.311 e-/A3

iCB[7]·THF·14H₂O에 대한 X-선 결정 데이터

실험식	C46H78N28O29
실험식량	1487.36
온도	100(2)K
파장	1.00000Å
결정시스템	Rhombohedral
공간그룹
단위셀수치	a=32.209(5)Å а=90°
	b=32.200(5)Å ß=90°
	c=32.581(7)Å γ=120°
부피	29255(8)A3
Z	18
밀도,	1.520 g/cm3
흡도계수	0.301mm-1
F(000)	14076
결정크기	0.21 × 0.19 ×0.06mm3
지수범위	-18≤h≤33, -32≤k≤21, -32≤ℓ≤27
수집된 반사(reflections collected)	15222
독립적인 반사(independent reflection)	6769[R(int)=0.0992]
관찰된 반사(observed reflection), ▷2σ(I)	5794
데이타/레스트레인(restrains)/매개변수	6769/217/1002
F2에 대한 적합도	1.613
최종 R 지수, ▷2σ(I)	R1=0.0967, wR2=0.3179
R 지수(모든데이타)	R1=0.0979, wR2=0.3226
흡수계수(Extinction coefficient)	0.00045(9)
가장 넓은 간격 피크 및 홀(hole)	0.400 과 -0.311 e-/A3

^ax-선 데이터를 거대분자 결정학 위글러 빔라인(Macromolecular Crystallography Wiggler Beamline) 4A(Pohang Accelerator Laboratory(PAL)에서 싱크로트론 방사로 수집하였다.

상기 CB[n] 연구에 대한 i-CB[n] 화합물 및/또는 유도체의 예상 결과는 분명하고 많다. 첫 번째, 큰 고리 크기의 i-CB[n] 화합물을 새로운 크기 및 모양 선택성으로 합성할 수 있다. 두 번째, 합성 및 기계학적 연구는 다수의 전화된 글리콜우릴 단위를 갖는, 큰 고리 크기의 i-CB[n] 화합물, 즉 i-CB[12] - i-CB[25]의 제조 및 단리가 쉽게 수행됨을 가리킨다. 세 번째, 작용기, 예를 들어 -OH 또는 CO₂H를 상기 전화된 단위에 도입시켜 그의 소수성 공동 내에서 게스트와 직접 상호작용시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 CB[n] 화합물 및/또는 유도체, 및 i-CB[n] 화합물 및/또는 유도체는 약 10,000 ų 이하의 내부 부피 공동을 가질 수 있다. 그러나, 본 발명에서 300 내지 600 ų, 300 내지 1200 ų, 300 내지 1,800 ų, 300 내지 3,000 ų, 300 내지 6,000 ų, 및 심지어 300 내지 9,000 ų 범위의 내부 부피 공동들이 명백히 고려된다.

도 4 및 6 내지 23은 공지된 장치 공정을 사용한 전형적인 i-CB[n] 화합물의 다양한 유형의 장치 특성화를 제공한다.

도 5는 결정 구조 데이터로부터 내향된 CB[6]의 관찰도를 나타낸다. 상기 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 치환 타원이 50%의 확률 수준으로 나타난다. 전화된 수소 원자들은 상기 분자 공동 내로 특징적으로 돌출된다.

도 24는 다양한 외향 및 내향된 CB[n] 화합물들의 분리에 대한 흐름도를 예시한다. 상기 흐름도는 i-CB[7]을 나타내지 않지만, i-CB[7]을 본 발명에 개시된 바와 같이 i-CB[6]으로부터 분리시킬 수 있다. 이러한 과정을 경우에 따라 통상적인 변경과 함께 사용하여, 특히 n>8인 경우 다른 CB[n] 및 i-CB[n] 화합물을 단리시킬 수 있다.

하기의 약어들을 상기 명세서에 사용하였다.

i) DQF COSY: 이중 양자 여과된 보정 분광학

ii) ROESY: 회전 프레임 오버하우저 효과 분광학

iii) NOEs: 핵 오버하우저 효과

iv) HSQC: 이종핵 단일 양자 보정

v) MALDI-TOF: 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 타임 오브 플라이트(질량 분광측정)

vi) ES-MS: 전기 분무 질량 분광측정

상기 과정들을 단순한 방식으로 사용하여 CB[n] 화합물 및/또는 유도체, 및/또는 선택적인 크기 및 치환 패턴의 i-CB[n] 화합물 및/또는 유도체를 생성시킬 수 있다. 특히 특정 화합물들을 제조, 단리 및 용이하게 특성화할 수 있음이 주목된다.

본 발명의 CB[n] 화합물 및/또는 유도체, 및 i-CB[n] 화합물 및/또는 유도체에 의해 호스트화될 수 있는 추가의 게스트 화합물은 약 1,000 달톤 이하, 바람직하게는 약 500 달톤 이하의 분자량을 가질 수 있다. 특정한 게스트 화합물의 예는 약학적으로 활성인 화합물 및/또는 생물학적으로 활성인 아민, 예를 들어 도파민 또는 아세틸콜린이다.

또한, 본 발명의 전화된 CB[n] 화합물 및/또는 유도체는 예를 들어 동시 계류중인 미국 특허 제 10/933,538 호의 외향된 CB[n] 화합물 및/또는 유도체, 촉매 및 분자 기계의 요소들을 제공한다.

Claims (18)

1. 내부 분자 공간을 가리키는 하나 이상의 수소 원자 쌍을 갖는 내향된(introverted) 쿠커비투릴(cucurbituril) 화합물.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 내향된 쿠커비투릴 화합물은 모노-내향(mono-introverted)된 쿠커비투릴 화합물.
3. 제 1 항에 있어서,

   상기 내향된 쿠커비투릴 화합물은 다수-내향(multiply-introverted)된 내향된 쿠커비투릴 화합물.
4. 제 1 항에 있어서,

   화학식 i-CB[n]을 가지며, 여기에서 n이 5 내지 25의 정수 값을 갖는 내향된 쿠커비투릴 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,

   n이 5 내지 16의 값을 갖는 내향된 쿠커비투릴 화합물.
6. 제 4 항에 있어서,

   i-CB[6]인 내향된 쿠커비투릴 화합물.
7. 제 4 항에 있어서,

   i-CB[7]인 내향된 쿠커비투릴 화합물.
8. 제 4 항에 있어서,

   i-CB[8]인 내향된 쿠커비투릴 화합물.
9. 제 4 항에 있어서,

   i-CB[9]인 내향된 쿠커비투릴 화합물.
10. 제 4 항에 있어서,

    i-CB[10]인 내향된 쿠커비투릴 화합물.
11. a) 파라폼알데하이드를 상기와 메틸렌 가교를 형성하는 하나 이상의 화합물과 반응시키는 단계; 및

    b) 보다 많이 형성된 쿠커비투릴 화합물 중 하나를 하나 이상의 정제 단계에 의해 단리하는 단계

    를 포함하는, 쿠커비투릴 화합물의 합성 방법.
12. 제 11 항에 있어서,

    상기 하나 이상의 정제 단계가 여과를 포함하는 방법.
13. 제 11 항에 있어서,

    상기 하나 이상의 정제 단계가 단계 a)의 반응 혼합물을 증발시키고, 상기 증발된 반응 혼합물을 물에 가하고 여과함을 포함하는 방법.
14. 제 11 항에 있어서,

    상기 파라폼알데하이드를 글리콜우릴 화합물과 반응시키는 방법.
15. 제 11 항에 있어서,

    상기 파라폼알데하이드를 글리콜우릴 사이클릭 에테르와 반응시키는 방법.
16. 제 11 항에 있어서,

    상기 파라폼알데하이드를 아릴하이드라지드 화합물과 반응시키는 방법.
17. 제 11 항에 있어서,

    상기 반응을 산성 수성 매질 중에서 수행하는 방법.
18. 제 11 항에 있어서,

    상기 반응을 산성 무수 매질 중에서 수행하는 방법.