KR20080059632A

KR20080059632A - Ａｉｃａ 리보사이드의 조제물

Info

Publication number: KR20080059632A
Application number: KR1020087010896A
Authority: KR
Inventors: 리차드 알 스토버; 로스 딕손; 데니스 티 망가노; 샤론 우; 마빈 제이 색
Original assignee: 페리코르 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-10-03
Publication date: 2008-06-30
Also published as: WO2007044357A2; JP2009511476A; EP1933819A2; CA2624073A1; GB2430882A; AU2006302530A1; WO2007044357A3; GB0525300D0; ZA200802646B; EP1933819A4; NO20082098L; BRPI0616913A2; CN101277685A; US20070082859A1

Abstract

본 발명은 AICA 리보사이드 및 이의 유사체를 포함하는 키트, 조성물 및 조제물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 키트는 멸균 형태로 pH 범위 내에서 조성물 및/또는 조제물을 포함할 수 있다. 키트는 제2 치료제를 가진 용기를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 키트 및 조성물은 환자의 이환/사망을 예방하거나 또는 환자의 허혈성 병태, 아데노신으로 조절되는 병태, 또는 조직으로의 혈류 감소와 관련된 병태를 예방/치료하기 위해 사용할 수 있다.

Description

ＡＩＣＡ 리보사이드의 조제물{FORMULATIONS OF AICA RIBOSIDE}

허혈(ischemia)은 전형적으로 조직으로의 혈류가 불충분하여 조직으로의 산소 공급이 감소되어 야기되는 저 산소 상태, 즉 저산소증이다. 심근, 장간막 및 대뇌 허혈을 비롯한 몇 가지 유형의 허혈이 존재한다. 퓨린 뉴클레오사이드인 아데노신은 허혈성 병태 하에서 보호 효과를 발휘할 수 있다고 알려져 있다. 뉴클레오타이드 생합성의 전구체 분자인 아카데신, 즉 5-아미노이미다졸-4-카복스아미드(AICA) 리보사이드는 허혈 기간 동안 세포외 아데노신의 국부적 내생 수준을 향상시킬 수 있다. 허혈성 병태, 아데노신으로 조절되는 병태, 조직으로의 혈류 감소 영향을 치료/예방하거나 또는 환자의 이환/사망을 단지 예방하는 데 사용할 수 있는 AICA 리보사이드 및/또는 이의 유사체의 조제물을 발견하는 것은 유용할 것이다.

[발명의 개요]

본 발명은 AICA 리보사이드 또는 이의 유사체(예를 들어, 화학식 III)와 같은 조성물을 포함하거나 또는 필수적으로 이것으로 이루어진 완충 용액에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 이러한 용액은 pH가 6.5∼7.5이다. 바람직하게는 AICA 리보사이드 또는 이의 유사체는 예를 들면, 동결건조법 또는 비동결건조법으로 멸균한다. 몇몇 구체예에서, 상기 용액은 1 중량% 미만의 불순물을 함유한다.

몇몇 구체예에서, 본 발명은 관류 용액에 관한 것이다. 이러한 관류 용액은 전술한 완충 용액을 포함하거나, 필수적으로 전술한 완충 용액으로 이루어지거나, 또는 전술한 완충 용액으로 이루어진다.

본 발명의 조성물/용액(관류 용액 포함)은 제2 치료제를 포함할 수 있다. 제2 치료제의 예로는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 아데노신 데아미나제 저해제, 혈액 응고 저해제, 항응고제, 항혈소판제, 항고혈압제, 콜레스테롤 강하제, 혈관 확장제, 베타 차단제, ACE 저해제, 진통제, 소염제 및 이뇨제가 있다. 몇몇 구체예에서, 제2 치료제는 펜토스타틴이다.

본 발명은 또한 환자의 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 전술한 용액의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 조성물 및 용액으로 치료 또는 예방할 수 있는 병태의 예로는, 심장 마비, 발작, 사망(예를 들어, 돌연심장사), 심근 경색증(예를 들어, 경벽성 또는 비경벽성 심근 경색증 또는 급성 심근 경색증), 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 부정맥, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전증, 치명적인 부정맥, 심근병증, 허혈성 병태(예를 들어, 일과성 허혈 발작, 급성 허혈 증후군, 급성 장 허혈, 신장 허혈), 협심증, 혈관 병태(예를 들어, 당뇨병의 미세 혈관 질환, 장 허혈로 인한 파종성 혈관내 응고), 골격근의 간헐적 파행, 편두통, 레이노 현상, 간 손상, 췌장 손상, 쇼크 또는 이들의 조합으로 이루어진 군 중에 선택된 것들이 있다. 몇몇 구체예에서, 병태는 사망, 심근 경색증 또는 심장 마비이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물/용액을 투여받을 환자는 수술중에 있다. 이러한 구체예에서, 조성물/용액은 본 발명에서 수술중에 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 환자는 심장 수술중인 한편; 다른 구체예에서, 환자는 비심장 수술중이다.

심장 수술의 예로는 관상 동맥 우회술(CABG), 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술(PTCA), 레이저 성형술, 뇌혈관 성형술, 죽종절제술, 혈관내 스텐트 시술, 경동맥 내막절제술, 심장 이식, 인공 심장 장치 및 제세동기의 이식, 판막 치환술 또는 수복술 및 선천성 심질환 수술로 이루어진 군 중에서 선택되는 것들이 있다. 바람직한 구체예에서, 조성물/용액을 본 발명에서 CABG 수술중인 환자에게 투여한다.

비심장 수술의 예로는 비심장 장기 이식, 소장 절제술 및 대장 절제술, 충수 절제술, 복강경수술, 천자술, 경요도 전립선 절제술(TURP), 자궁적출술, 나팔관 결찰술, 정관 절제술, 난소난관 절제술, 제왕절개술, 치핵 절제술, 편도선 절제술, 고막 절제술, 고막절개관의 설치, 결장 및 직장으로부터 폴립의 제거술, 직장탈의 교정술, 내장 신생물의 제거 및 치료, 소파술, 흉강천자술, 개흉술, 코 성형술, 및 지방흡인술 또는 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것들이 있다.

몇몇 구체예에서, 조성물/용액은 본 발명에서 경피 또는 바람직하게는 정맥 주사에 의해 또는 유효량의 관류 용액을 통해 투여한다.

본 발명에서 조성물의 유효량은 0.001 mg/kg/min∼20 mg/kg/min, 또는 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/min인 양이다. 이러한 비율로, 조성물/용액은 본 발명에서 1시간 이상 동안, 또는 더욱 바람직하게는 약 7시간 동안 투여할 수 있다.

본 발명의 방법은 본 발명의 임의의 병태들을 예방할 수 있으나, 바람직하게는 CABG 수술중인 환자의 사망, 발작 또는 심근 경색증을 예방할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 용액을 포함하거나, 필수적으로 본 발명의 용액으로 이루어지거나, 또는 본 발명의 용액으로 이루어진 제1 용기 및 환자의 병태 예방에 있어서의 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 정맥 주사 용액 및/또는 관류 용액을 제조하는 데 사용하기에 적절한 AICA 리보사이드를 포함하는 조성물, 및 사용 설명서를 포함할 수 있는 본 발명의 대표적인 키트를 도해한다.

[참고 문헌]

본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 참고 문헌으로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 바와 같은 정도로 참고 문헌으로서 본 발명에 포함된다.

[상세한 설명]

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "동시 투여"는 동일한 치료 계획의 일부로서 시간상 동시에 또는 따로 2종 이상의 제제를 투여하는 것을 가리킨다. 따라서, 동시 투여할 수 있는 제제들을 공제제화하거나 또는 독립적으로 제제화할 수 있다. 바람직하게는, 2종의 제제를 그들의 생물학적 활성이 시간상 겹치도록 동시 투여한다.

용어 "환자"는 바람직하게는 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는 유기체(organism)에 영향을 주는 증상 또는 병태의 예방뿐 아니라 완화 또는 감소를 가리킨다.

개요

도 1은 허혈성 병태, 또는 더욱 바람직하게는 심혈관 허혈성 병태의 치료 및/또는 예방, 또는 더욱 바람직하게는 심근 경색증의 예방을 위한 키트(101)를 도해한 것이다.

키트(101)는 AICA 리보사이드(또는 유사체, 대사 산물, 프로드러그 또는 이의 염)를 멸균하는 것을 포함하는 제1 용기(102)를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 이러한 멸균된 AICA 리보사이드를 동결건조한다. 다른 구체예에서, 이러한 멸균된 AICA 리보사이드를 멸균하나 비동결건조한다.

이러한 멸균된 AICA 리보사이드는 바람직하게는 완충 용액 중에 있다. 완충 용액은 안정한 pH 범위가 6∼8이거나 또는 더욱 바람직하게는 6.5∼7.5이다. 몇몇 구체예에서, AICA 리보사이드 용액은 1 이상의 첨가 치료제와 함께 공제제화한다.

또한, 키트(101)는 경우에 따라 제2 용기(104)를 포함한다. 제2 용기(104)는 AICA 리보사이드(또는 이의 유사체)의 멸균된 관류 용액을 포함하고, 생체 내 또는 생체 밖으로 투여할 수 있다. 관류 용액 중의 AICA 리보사이드를 동결건조하거나 비동결건조할 수 있다. 본 발명에서 관류 용액을 조절된 pH에 대하여 바람직하게 완충한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 관류 용액은 pH가 6∼8, 또는 더욱 바람직하게는 pH 6.5∼7.5 또는 더욱 바람직하게는 약 7.0이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 관류 용액은 1 이상의 첨가 치료제와 함께 공제제화한다.

제1 용기(102) 및 경우에 따라 제2 용기(104)에 한 세트의 사용 설명서(103)를 제공한다. 사용 설명서는, 예를 들어 의사가 병태를 치료 또는 예방하기 위하여 제1 용기(102) 및/또는 제2 용기(104)에 있는 조성물을 환자에게 투여하는 지침을 제공한다. 본 발명에서 조성물을 사용하여 치료 또는 예방가능한 병태의 예로는 허혈성 병태, 아데노신으로 조절되는 병태, 또는 조직으로의 혈류 감소와 관련된 병태가 있다. 바람직한 구체예에서, 치료 또는 예방되는 병태는 심근 경색증, 발작 또는 사망이다.

몇몇 구체예에서, 사용 설명서(103)는 예를 들어, 정맥 주사(i.v.) 투여 또는 관류 용액을 통해 국소적으로 본 발명의 조성물/용액을 투여하기 위한 방법을 제공한다. 사용 설명서(103)는 각각 투여해야 하는 본 발명의 조성물의 유효량을 가르쳐줄 수 있다. 예를 들어, 사용 설명서(103)는 AICA 리보사이드를 우회 수술에서 마취제의 도입 초기 15분 전에 7시간 동안 투여하여야 함을 제공할 수 있다. 사용 설명서(103)는 또한 AICA 리보사이드의 적당한 희석률 및/또는 용량에 대한 지침을 포함한다. 몇몇 구체예에서, AICA 리보사이드 1 g을 포함하는 용기에서 AICA 리보사이드를 얻는 경우에 환자에게 투여하는 농도에 따라 최종 용액으로 희석할 필요가 있다.

사용 설명서(103)는 이러한 관류 용액의 투여 방법, 예를 들어, 시린지 또는 다른 적절한 송달 기구(105)를 통한 투여 방법에 대한 지침을 추가로 제공할 수 있다.

사용 설명서(103)는 본 발명에서 조성물/용액은 수술중인 환자에게 투여할 수 있음을 추가로 제공할 수 있다. 환자는 바람직하게는 고위험 환자, 예를 들어 이전에 심근 경색증 한번 이상 앓았거나, 이전에 발작을 한번 이상 앓았거나, 60세 또는 70세가 넘었거나, 불안정한 협심증 또는 최근에 심근 경색증을 앓았거나, 또는 급성 관상 스텐트 부전증을 앓은 여성이다.

키트는 임의의 전술한 또는 기타 병태의 치료를 위해 시판하거나 또는 사업상 판매할 수 있다.

조성물

본 발명은 AICA 리보사이드 또는 유사체, 용매 화합물, 이성체, 호변체, 대사물질, 프로드러그 또는 이의 염을 포함하거나, 필수적으로 이것으로 이루어지거나 또는 이것으로 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, AICA 리보사이드는 하기 화학식 I의 화합물을 가리킨다.

AICA 리보사이드 유사체의 예는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물들을 포함 한다:

식 중, R₂는 수소, -CN 및 하기 기로 이루어진 군 중에서 선택되고:

식 중, T는 산소, 황, NOH, NH 및 NO(CH₂)_nCH₃(이때, n은 0∼2이다) 중에 선택되고, U는 저급 알콕시, 아미노, 경우에 따라 3∼6원 아릴 고리와 융합된 3∼6원 헤테로시클릭 고리 및 하기 기 중에 선택되고:

식 중, A는 NH 및 S 중 하나이고, n은 0∼3이고, i는 0∼2이고, Q는 수소 및 히드록시 중 하나이고, E는 니트로 또는 히드록시 기를 나타내고(단, U가 아미노인 경우, T가 황, NOH, NH 및 NOCH₃ 중 하나가 아니고; T가 아미노인 경우, U는 저급 알콕시가 아니고; A가 아미노이고 n이 1인 경우, Q는 히드록시가 아님);

R₃은 수소, 할로겐 및 S-W 중에 선택되고(이때, T가 산소가 아니고 U가 아미노가 아닌 경우에 W는 페닐 또는 치환된 페닐, 또는 수소이다);

R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, -COCH₃ 및 저급 알킬 중에서 선택되거나, 또는 함께 시클릭 카보네이트를 형성하고;

R₆은 히드록시, 포스페이트 에스테르, -OSO₂NH₂, 설프히드릴, 할로겐, -OCOCH₃, -SCH₃, -SOCH₃, NH₂ 및 N₃ 중에서 선택되고;

단, R₂가 CONH₂, CONH-파라-요오도페닐, 수소, CN 또는 CONHCH₂-φ이고 R₃이 수소 또는 할로겐이고, R₄ 및 R₅가 수소, 아실이거나, 또는 함께 시클릭 카보네이트를 형성하는 경우, R₆은 할로겐, 포스페이트 에스테르, OH 또는 -O-아실이 아니고,

이때 상기 화합물 또는 이의 임의의 염, 용매 화합물, 이성체, 호변체, 대사물질, 유사체, 또는 프로드러그는 농도가 약 0.1 μM∼약 500 μM, 약 1 μM∼약 400 μM, 약 2 μM∼약 300 μM, 약 3 μM∼약 200 μM, 및 약 4 μM∼약 150 μM이고, 바람직하게는 약 5 μM∼약 100 μM이다. 바람직한 구체예에서, AICA 리보사이드 유사체는 하기 화학식 III으로 표시된다:

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의약 조제물

본 발명에서 기술된 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식, 예를 들어 용액(정맥 주사 또는 관류 용액) 또는 고체 형태로서 제제화할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물은 활성 부위에 보다 빠르고 정량적으로 흡수되도록 하는 용액으로서 제제화한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물은 필요에 따라 재구성할 수 있는 마른 동결건조 물질로서 제제화한다.

본 발명에서 임의의 구체예에서, 조성물은 느린 방출을 위해, 또는 약물 희석 스텐트를 통한 투여를 위해 제제화할 수 있다.

본 발명에서 임의의 조제물에서, 1 이상의 조성물은 "유효량", 즉 치료상 및/또는 예방적 이점을 달성하기에 효과적인 양으로 존재한다.

액체 조제물은, 이에 국한되는 것은 아니지만, 본 발명에 기재된 바와 같이 본 발명의 조성물을 용해한 용액, 본 발명의 조성물을 포함하는 에멀션, 및 본 발명의 조성물을 포함하는 리포솜, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에서 조성물(들)은 정맥 주사 및/또는 관류 용액을 위한 용액으로 제제화한다.

본 발명에서 의약 조제물은 경우에 따라 1 이상의 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.

본 발명에서 조성물의 조제물은 부분적으로 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명에서 조성물은 경구, 협측, 국부, 직장, 경피, 경점막, 피하, 정맥 주사, 흡입(i.v.), 및 근육내 적용뿐 아니라, 관류 용액(예를 들어, 심정지 관류 용액)을 이용한 생체외 또는 생체내 적용을 비롯한 경로를 이용하여 환자에게 전달할 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명에서 조성물을 정해진 pH 범위(예를 들어, 생리적 pH)를 유지하기 위해 완충시킨다. 사용할 수 있는 완충제는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 젖산나트륨, 염화칼륨, 행크스(Hanks) 균형 염, 어얼(Earle) 균형 염, 히스티딘 완충제, 로크(Locke) 용액 및 타이로드(Tyrode) 용액, 및 링거(Ringer) 용액, 글리실글리신, 시트레이트, 트리스, 포스페이트 완충제, 포스페이트 완충 염수(PBS), 염수 시트레이트, HEPES, NaCl, 비스-트리스, ADA, ace, PIPES, MOPSO, TES, DIPSO, MOBS, TAPSO, 트리즈마(Trizma), HEPPSO, POPSO, TEA, EPPS, 트리신, Gly-Gly, 바이신, HEPBS, 인산나트륨, 포스페이트-바이카보네이트 완충제, 및 다른 포스페이트 완충제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 조성물을 정해진 pH 범위를 유지하기 위해서 완충시키는데, 이때 완충제는 트리스 완충제, 포스페이트 완충제 및 히스티딘 완충제로 이루어진 군 중에서 선택된다.

몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물, 조제물, 또는 바람직하게는 용액은 약 6∼약 8, 더욱 바람직하게는 약 6.5∼약 7.5, 또는 더욱 바람직하게는 약 7.0의 pH 범위 내에서 제제화할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 조성물, 조제물, 또는 바람직하게는 용액의 pH는 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 또는 8.0 이상이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물 또는 이의 조제물의 pH는 9.0, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 8.0, 7.8, 7.6, 7.4, 7.2, 7.0, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2 또는 6.0 미만인 pH이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명에서 기재된 조성물 및/또는 조제물은 로트(lot)로서 제조하고, 모든 로트의 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 91% 초과, 92% 초과, 93% 초과, 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 또는 99.99% 초과는 6∼8, 6.5∼7.5, 또는 약 7의 pH 범위로 존재한다. 바람직하게는, 모든 로트의 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 91% 초과, 92% 초과, 93% 초과, 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.99% 초과가 6∼8의 pH 범위로 존재한다.

본 발명에서 조제물은 또한 1 이상의 부형제, 예를 들어 방부제, 가용화제, 충전제, 윤활제, 안정제, 항균제, 알부민 등을 포함한다. 상기의 예는, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 763∼764 (Alfonso R. Gennaro ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins 2000)]에 기재되어 있다.

본 발명에서 조성물(들)의 용액을, 바람직하게는 약 10 mg/mL∼약 80 mg/mL, 약 20 mg/mL∼약 70 mg/mL, 약 30 mg/mL∼약 60 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게는 약 40 mg/mL 범위로 희석하기에 적절한 농축 형태로 제공한다. 그 다음 환자에게 투여하기 전에 40 mg/mL 용액을 보건 의료 제공자가 추가로 희석시킬 수 있다. 바람직 한 구체예에서, 상기 농축 용액을 투여 전에 표준 염수 중 전체 부피 500 mL로 희석시킨다. 희석은 치료 과정에 걸쳐 투여하여야 하는 약물의 양을 기준으로 보건 의료 제공자가 수행한다.

몇몇 구체예에서, 상기 농축 형태는 약 0.1 mg/mL∼약 10 mg/mL, 약 0.5 mg/mL∼약 8 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 7 mg/mL, 약 2 mg/mL∼약 6 mg/mL, 약 3 mg/mL∼약 5 mg/mL, 바람직하게는 약 3.5 mg/mL∼약 4 mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 3.9 mg/mL 범위의 염화나트륨을 더 포함한다.

다른 바람직한 구체예에서, i.v. 용액은 약 0.001 mg/kg/min 이상, 약 0.01 mg/kg/min 초과 약 10 mg/kg/min 미만, 약 0.1 mg/kg/min 초과 약 5 mg/kg/min 미만, 약 0.5 mg/kg/min 초과 약 3 mg/kg/min 미만, 약 1 mg/kg/min 초과 약 2 mg/kg/min 미만, 바람직하게는 약 0.05 mg/kg/min 초과 약 0.2 mg/kg/min 미만, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/min 범위의 투여량을 환자에게 제공하기 위하여 희석한다.

일 바람직한 구체예에서, i.v. 용액은 1 mg/kg∼500 mg/kg, 2 mg/kg∼400 mg/kg, 3 mg/kg∼300 mg/kg, 4 mg/kg∼250 mg/kg, 5 mg/kg∼225 mg/kg, 10 mg/kg∼200 mg/kg, 30 mg/kg∼160 mg/kg의 전체 투여량을 제공하기 위하여 희석한다. 몇몇 구체예에서, 전체 투여량은 본 발명에서 기술한 심장 수술중인 환자에게는 약 40 mg/kg이고, 또는 본 발명에서 기술한 비심장 수술중인 환자에게는 120 mg/kg이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물, 조제물 또는 용액은 환자에게 0.01 ㎍/mL∼50 μg/mL, 0.1 μg/mL∼45 ㎍/mL, 1 μg/mL∼35 ㎍/mL, 2 μg/mL∼30 μ g/mL, 3 μg/mL∼25 μg/mL, 4 μg/mL∼20 μg/mL, 5 μg/mL∼15 μg/mL, 6 μg/mL∼10 μg/mL 또는 7 μg/mL∼9 μg/mL의 조성물의 혈장 농도를 제공하기 위해 제공한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물, 조제물 또는 용액은 1 μg/mL∼20 μg/mL, 3 μg/mL∼6 μg/mL 또는 약 5 μg/mL의 혈장 농도를 제공하기 위해 제공한다.

일 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 기재된 조성물을 포함하는 관류 용액에 관한 것이다. 관류 용액은 본 발명에서 조성물(바람직하게는 AICA 리보사이드 또는 화학식 III으로 표시되는 이의 유사체)의 농도가 약 0.1 μM∼약 500 μM, 약 0.5 μM∼약 400 μM, 약 1 μM∼약 300 μM, 약 2 μM∼약 200 μM, 약 3 μM∼약 150 μM, 약 4 μM∼약 125 μM, 바람직하게는 약 5 μM∼약 100 μM, 더욱 바람직하게는 약 20 μM 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 이의 조제물을 관류 용액으로서 CABG 수술 또는 장기 이식을 받는 환자에게 투여하여, 화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 이의 유사체를 비롯한 AICA 리보사이드의 농도가 20 μM 또는 5μg/mL가 되도록 한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 관류 용액은 약 0.01 mg/mL∼약 30 mg/mL, 약 0.1 mg/mL∼약 20 mg/mL, 약 0.5 mg/mL∼약 10 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 mg/mL 범위의 본 발명에서 조성물의 농축 형태를 포함한다.

몇몇 구체예에서, 관류 용액은 0.1 μM∼500 μM, 0.5 μM∼400 μM, 1 μM∼300 μM, 2 μM∼200 μM, 3 μM∼150 μM, 4 μM∼125 μM, or 5 μM∼100 μM, 6 μM∼90 μM, 7∼80 μM, 8 μM∼70 μM, 7 μM∼60 μM, 8 μM∼50 μM, 9 μM ∼40 μM 또는 10 μM∼30 μM 농도의 본 발명의 조성물을 가질 수 있다. 바람직하게는, 관류 용액 중 본 발명의 조성물의 농도는 약 20 μM이다.

고체 의약 조제물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 동결건조 분말, 정제, 분산성 입자, 캡슐, 사쉐 및 좌약을 포함한다. 부형제는 또한 이에 한정되는 것은 아니지만, 고체 조제물 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당과 같은 충전제; 착향제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 조제품을 비롯한 고체 조제물에 부가할 수 있다. 필요한 경우에, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염 등의 분해제를 첨가할 수 있다. 조제물은 또한 지속적인 방출 조제품으로서 제조할 수 있다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조제물은 본 발명에서 기술한 병태와 관련된 조직 손상에 가까운 특정 부위에서 국부적으로 투여하는 경우 국부적 및 지역적 예방상 또는 치료상 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조제물은 허혈성 병태, 아데노신에 의해 조절되는 병태; 조직으로의 혈류 감소와 관련된 병태를 치료 또는 예방하거나; 또는 단순히 환자의 이환/사망을 예방하는 데 사용할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명에서 조성물은 수술중에 투여한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 포함하거나, 필수적으로 본 발명의 조성물로 이루어지거나 또는 본 발명의 조성물로 이루어진 i.v. 용액은 마취 전에 초기 1∼90분, 마취 전 2∼80분, 마취 전 3∼70분, 마취 전 4∼60분, 마취 전 5∼50분, 마취 전 6∼40분, 마취 전 7∼30분, 마취 전 8∼28분, 마취 전 9∼26분, 마취 전 10∼24분, 마취 전 11∼22분, 마취 전 12∼20분, 마취 전 13∼18분, 마취 전 14∼16분, 또는 바람직하게는 마취 전 15분에 투여할 수 있다.

본 발명에서 조제물 및/또는 조성물은 1∼24 시간, 2∼20 시간, 3∼16 시간, 4∼12 시간, 5∼10 시간, 6∼8 시간, 또는 바람직하게는 7 시간의 기간 동안 투여할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조제물 및/또는 조성물은 수술후에 1∼36 시간, 2∼32 시간, 3∼28 시간, 4∼24 시간, 5∼20 시간, 6∼18 시간, 7∼16 시간, 8∼14 시간 또는 9∼12 시간의 기간 동안 투여한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조제물 및/또는 조성물은 심장 수술(예를 들어, CABG)을 위한 마취제의 투여 15분 전에 투여를 시작하여, 7시간 동안 계속하였다. 하지만, 투여 속도 및 시간은 사용된 조성물의 활성에 한정되는 것이 아니라, 다수의 변수, 즉 치료하여야 할 병태, 투여 방식, 개별적인 대상의 요건, 치료하여야 할 병태의 심각성, 및 의사의 판단에 따라 변형할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 조제물 및/또는 조성물은 위장 병태를 치료하기 위해 투여한다. 이러한 구체예에서, 조성물은 본 발명의 조성물을 1 이상 포함하는 용액, 현탁액, 연고, 관장제 및/또는 좌약을 통해 경구적으로 또는 직장으로 전달되도록 조제한다. 예를 들어 위장계와 관련된 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 조성물을 1 이상 포함하는 좌약 조제물을 사용할 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명에 기재된 조제물은 본 발명에 기재된 병태와 관련된 부작용을 방지 또는 감소시 킴으로써, 전신에서보다는 적용 부위 또는 근처에서 국부적으로 이점을 산출한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 기재된 조성물을 포함하는 조제물은 급성 장 허혈을 치료하는 데 유용하다.

병용예

본 발명의 조성물은 1 이상의 추가 치료제와 함께 동시 투여 또는 공제제화할 수 있다. 본 발명의 조성물과 공제제화하거나 동시 투여할 수 있는 치료제의 선택은 부분적으로 치료 또는 예방해야 하는 병태에 따라 달라질 것이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 아데노신 데아미나제 저해제, 혈액 응고 저해제, 항응고제, 항혈소판제, 항고혈압제, 콜레스테롤 강하제, 혈관 확장제, 베타 차단제, ace-저해제, 진통제, 소염제, 항신생물제, 및/또는 이뇨제와 함께 공제제화 또는 동시 투여한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 아데노신 데아미나제 저해제와 공제제화 또는 동시 투여한다. 이러한 저해제는 이노신으로의 아데노신의 탈아미노화를 촉진함으로써 아데노신 데아미나제를 방지할 수 있다(Law, U.S. Pat. No. 6,103,702 참조).

본 발명의 조성물과 병용할 수 있는 아데노신 데아미나제 저해제의 예는 9-(1-히드록시-2-옥틸)아데닌, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌(EHNA), 2'-데옥시코포마이신, 코포마이신, 1,3,7-트리메틸산틴(카페인) 및 펜토스타틴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 펜토스타틴과 본 발명에 기재된 조성물의 동시 투여 또는 공제제화에 관한 것이다. 더욱 바람직하게 는, 본 발명은 조성물 또는 화학식 I, II 및 III의 화합물을 비롯한 AICA 리보사이드 또는 이의 유사체 및 펜토스타틴을 함유하는 조성물을 포함하는 이의 조제물에 관한 것이다.

본 발명의 일 측면에서, 본 발명에 기재된 조성물은 혈액 응고 저해제와 함께 동시 투여 또는 공제제화할 수 있다. 본 발명의 혈액 응고 저해제는 혈액 응고를 예방 또는 저해하는 임의의 약물, 제제 또는 의약 조성물이다. 저해제는 혈액 응고 인자의 감소 또는 혈소판 활성 또는 응집의 감소, 또는 염증 또는 스트레스와 같은 유발 인자의 영향 완화를 비롯한 임의의 다양한 메카니즘에 의해 혈병 형성을 예방 또는 저해함으로써 작용할 수 있다. 혈액 응고 저해제는 또한 형성 후에 혈병을 분해하거나 또는 용해시킴으로써 작용한다. 항혈소판제, 혈전용해 효소, 응집 저해제, 당단백질 IIb/IIIa 저해제, 글리코스아미노글리칸, 트롬빈 저해제, 항응고제, 헤파린, 저 분자량 헤파린, 쿠마린, 인단디온 유도체 및 조직 플라스미노겐 활성자를 비롯한 몇가지 부류의 혈액 응고 저해제가 있다. 문헌[The Physicians' Desk Reference (56th ed., 2002) Medical Economics; Mosby's Drug Consult, 2002, Elsevier Science; Goodman and Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, (9th ed. 1996) Pergamon Press; Drug Facts and Comparisons, updated monthly, September, 2002, Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, St. Louis, MO]을 참조하라.

본 발명의 목적을 위해, 혈병의 형성을 예방 또는 저해하거나 혈병을 용해시키거나 분해하는 임의의 물질이 적절하다. 이러한 혈액 응고 저해제는 예를 들어, 실로스타졸(PLETAL®, Otsuka), 클로피도그렐(PLAVIX®, Sanofi-Aventis), 티클로피딘(TICLED®, Syntex), 티로피반(AGGRASTAT®, Merck), 엡티피바타이드(INTEGRILIN®, COR Therapeutics), 아브식시맵(REOPRO®, Eli Lilly), 아나그렐리드(AGRYLIN®, Roberts), 디피리다몰(PERSANTIN®, Boehringer Ingelheim), 아스피린(ECOTR® 및 기타), 디피리다몰/아스피린(AGGRENOX®, Boehringer Ingelheim), 달테파린(FRAGMIN®, Pharmacia), 에녹사파린(LOVENOX®, Aventis), 틴자파린(INNOHE®, DuPont), 헤파린(여러 가지), 다나파로이드(ORGANON®, Organon), 항트롬빈 III(THROMBATE®, Bayer), 레피루딘(REFLUD AN®, Sanofi-Aventis), 아가트로반(ACO VA®, Glaxo SmithKline), 비발리루딘(ANGIOMAX®, Medicines Company), 와파린(COUMADIN®, DuPont), 아니시디온(MIRADON®, Schering), 알테플라제(ACTIVASE®, Genetech), 레테플라제(RETAVASE®, Boehringer Mannheim), 테넥테플라제(TNKASE®, Genentech), 드로트레코긴(XIGRIS®, Eli Lilly), 아니스트레플라제(EMINASE®, Roberts), 스트렙토키나제(STREPTASE®, Astra), 우로키나제(ABBO키나제®, Abbott) 및 이들의 조합일 수 있다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물(들)을 혈액 응고 저해제와 함께 공제제화하거나 동시 투여한다. 바람직하게는, 이러한 혈액 응고 저해제는 아스피린이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물(들)을 항신생물제와 함께 공제제화 또는 동시 투여한다. 항신생물제의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤리신; 아데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나 스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 데카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 데소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤옥시펜; 드롤옥시펜 시트레이트; 드로모스타놀온 프로피오네이트; 두아조마이신; 에타트렉세이트; 에플로니틴 히드로클로라이드; 엘라스미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에탄이다졸; 에티오디제드 오일 I 131; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에트로프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 골드 Au 198; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b ; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 루프로리드 아세테이트 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉 솔 소듐; 로무스틴; 로소산트론 히드로클로라이드; 매소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 민틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토테인; 미토산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 파실탁셀; 페가스파가제; 페리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마아신; 플로메스탄; 포피머 소듐; 포피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로그레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 소듐; 스파소미신, 스파이로게르마늄 히드로클로라이드; 스파이로무스틴; 스파이로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 스트론튬 클로라이드 Sr 89; 술로페누; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔로산트론 히드로클로라이드; 테모포핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티로테파; 티아조푸린; 티라파즈아민; 토포테칸 히드로클로라이드; 토레미펜 시트레이트; 트레스토론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트레메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 빈오렐빈 타트레이트; 빈로시딘 설페 이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드가 있다.

멸균

본 발명에서 임의의 조성물 및 조제물은 바람직하게는 당업계에 공지된 임의의 수단으로 멸균한다.

몇몇 구체예에서, 멸균 또는 멸균 단계는 본 발명의 임의의 조성물 또는 조제물을 생존하는 미생물 개체수가 감소되도록 하는 시간 동안 멸균 노출 조건에 적용하여 멸균하는 것을 포함한다. 몇몇 다른 구체예에서, 멸균 또는 멸균 단계는 본 발명의 조성물에서 생존하는 미생물 개체수를 50% 초과의 비율, 60% 초과의 비율, 70% 초과의 비율, 80% 초과의 비율, 90% 초과의 비율, 99% 초과의 비율, 또는 99.99% 초과의 비율로 감소시키는 것에 관여한다.

몇몇 구체예에서, 본 발명에서 조성물은 원치않는 물질의 존재를 50% 초과의 비율, 60% 초과의 비율, 70% 초과의 비율, 80% 초과의 비율, 90% 초과의 비율, 99% 초과의 비율, 또는 99.99% 비율로 감소시키기 위해 멸균한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약 1 중량% 미만 약 10 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 약 9 중량% 미만, 약 3 중량% 미만 약 8 중량% 미만, 약 4 중량% 미만 약 7 중량% 미만, 약 5 중량% 미만 약 6 중량% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만의 불순물을 가지는 것으로 본 발명에 기재된 멸균된 조성물을 제공한다. 본 발명에서 고려된 임의의 멸균된 조성물은 바람직하게는 50 중량%, 40 중량%, 30 중량%, 20 중량%, 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 또는 0.1 중량% 미만의 불순물을 함유한다.

멸균은 당업계에 공지된 여러 가지 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 조제물을 동결건조법, 증기 멸균법, 건조 열 멸균법, 화학적 "냉" 멸균, 여과 멸균, 방사선 멸균, 또는 이의 조합을 비롯한 몇 가지 멸균 기술로 멸균할 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명에서 조성물 또는 조제물을 동결건조법 또는 비동결건조법으로 멸균한다. 예를 들어, 본 발명은 멸균하고 동결건조한 AICA 리보사이드 및 이의 유사체에 관한 것이다.

동결건조는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 동결건조를 위한 일반적인 절차는 본 발명의 임의의 조성물을 적절한 용매에서 용해시키는 제1 단계를 포함할 수 있다. 제2 단계는 제균 여과를 통해 벌크 용액을 멸균하는 것을 포함할 수 있다. 제3 단계는 개별적인 무균 용기를 채우고 이 용기를 무균 조건하에서 부분적으로 밀폐하는 것을 포함할 수 있다. 제4 단계는 밀폐된 용기를 동결건조기로 운반하고 그것들을 무균 조건하에 챔버 안으로 로딩하는 것을 포함할 수 있다. 제5 단계는 용기를 냉동건조 챔버 또는 예비냉각시키는 다른 챔버에 있는 냉각된 선반에 놓음으로써 냉동시키는 것을 포함할 수 있다. 제6 단계는 무균 조건하에 챔버에 진공을 적용하는 것을 포함할 수 있다. 제7 단계는 동결건조기에 설치된 스크류 탑 밀폐 메카니즘 또는 수력에 의해 바이알을 완전히 밀폐시키는 것을 포함할 수 있다.

동결건조법의 바람직한 구체예는 (i) 챔버에 멸균할 조성물 또는 조제물(예를 들어, AICA 리보사이드 또는 이의 유사체)을 로딩하는 단계; (ii) 온도 25℃∼≤-40℃로 온도를 경사지게 하고; 생성물을 -4O℃에서 10 시간 동안 두어 냉동시키는 단계; (iii) 챔버를 비우는 단계; (iv) -40℃∼45℃로 경사진 온도에서 24∼28 시간 동안 조성물을 건조하는 단계; (v) 챔버에서 진공을 유지하는 단계(바람직하게는 100∼200 미크론으로); (vi) 45℃에서 38 시간 동안 제2 건조 단계를 수행하는 단계; (vii) 밀폐 전에 챔버를 4시간 동안 25℃로 평형을 유지하는 단계; (iix) 챔버에 여과된 질소를 흘려주는 단계; (ix) 500 미크론 미만에서 진공을 유지하는 단계; (x) 밀봉된 동결건조기에서 자동으로 바이알을 밀폐시키는 단계; 및 (xi) 알루미늄 오버실(overseal)을 사용하여 바이알을 밀봉하는 단계를 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 조제물을 멸균하고 비동결건조한다.

멸균하고 비동결건조한 조성물 및 조제물의 제공 방법의 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 증기 멸균법, 건조 열 멸균법, 화학적 냉 멸균법, 여과 멸균법, 방사선 멸균법, 또는 이의 조합을 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 조제물을 증기 멸균법으로 멸균한다. 증기 멸균법은 예를 들어, 조제품이 처리된 시간의 양에 비례하는 속도로 미생물을 분해하는 효과를 가지는, 온도에서 가압 증기에 조성물을 담그는 것을 포함할 수 있다. 조성물은 약 100℃∼약 200℃, 약 105℃∼약 175℃, 약 110℃∼약 15O℃, 약 115℃∼약 14O℃, 약 120℃∼약 13O℃, 바람직하게는 약 121℃의 온도에서 초가열 증기 또는 수분 포화된 증기 멸균법으로 멸균할 수 있다. 이러한 온도는 오토클레 이브를 이용하여 달성할 수 있다. 사용할 수 있는 오토클레이브의 유형은 포화 증기 오토클레이브, 초가열된 물 분무 오토클레이브, 및 공기 오버 증기 오토클레이브이다. 문헌[Barry D. Garfinkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 755 (Alfonso R. Gennaro ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins 2000)]을 참조하라. 따라서, 본 발명에서 조성물은 임의의 미생물 오염 또는 원치않는 물질을 적절한 수준으로 감소시켜 여전히 활성 있는 안정한 조성물을 제공하기에 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 증기 멸균할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명에서 임의의 조성물 또는 조제물을 건조 열 멸균법으로 멸균한다. 이 유형의 멸균법은 미생물뿐 아니라 내독소 또는 발열원을 비롯한 이들의 부산물의 화학적 작용 및 본 발명의 조제품에 존재하는 기타 원치않는 물질의 구제를 포함할 수 있다. 건조 열에 의한 멸균은 약 100℃∼약 200℃, 약 120℃∼약 19O℃, 약 140℃∼약 180℃, 및 바람직하게는 약 12O℃∼약 16O℃의 온도에서, 약 10분∼약 240분, 약 20분∼약 200분, 및 바람직하게는 약 30분∼약 180분의 시간에서 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 건조 열 멸균법은 약 250℃의 온도에서 약 30분∼약 60분 동안 수행한다. 이 기법은 건조 열 배치 멸균기 및 건조 열 터널 기기를 비롯한 다른 오토클레이브를 이용하여 수행할 수 있다. 문헌[Barry D. Garfinkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 763∼764 (Alfonso R. Gennaro ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins 2000)]을 참조하라. 따라서, 본 발명의 조성물 또는 조제물을, 임의의 미생물 오염 또는 임의의 다른 원치않는 물질을 적절한 수준으로 감소시켜 여전히 활성 있고 안정한 조성물을 제공하기에 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 건조 열 멸균할 수 있다.

다른 구체예에서, 화학적 냉 멸균법은 본 발명의 조성물 또는 조제물을 멸균하는 데 사용한다. 화학적 냉 멸균법은 조성물에 존재하는 미생물 또는 임의의 다른 원치않는 물질을 제거하는 제제로 조성물을 처리하는 것을 포함할 수 있다. 사용할 수 있는 제제는 이산화염소, 산화에틸렌, 산화프로필렌, 포름알데히드, 베타프로피오락톤, 오존, 과산화수소, 과아세트산, 또는 이의 조합의 기체 또는 증기를 포함한다. 문헌[Barry D. Garfinkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 765∼770 (Alfonso R. Gennaro ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins 2000)]을 참조하라. 일 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 조성물은 약 50 mg/L∼약 2000 mg/L, 약 100 mg/L∼약 1800 mg/L, 약 200 mg/L∼약 1600 mg/L, 약 300 mg/L∼약 1400 mg/L, 또는 약 400 mg/L∼약 1200 mg/L의 농도 범위로 산화 에틸렌(EtO)을 사용하여 저압(subatmospheric) 멸균기를 이용한 화학적 냉 멸균법으로 멸균한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에서 고려된 조성물은 과산화수소 기체로 멸균한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 이산화염소(CD)에 의해 멸균된 본 발명에 기재된 임의의 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 임의의 미생물 오염을 적절한 수준으로 감소시키고 여전히 활성 있는 안정한 조성물을 감소시키기에 충분한 시간 동안 적당한 제제를 사용하여 화학적 냉 멸균할 수 있다.

다른 구체예에서, 여과 멸균법은 본 발명의 조성물 또는 조제물을 멸균하는 데 사용할 수 있다. 여과 멸균법은 여과를 통해 액체 조제품을 통과시켜 그것으로부터 미생물, 유기 물질, 미립자 물질 및 임의의 다른 원치않는 물질을 제거하는 것을 포함한다. 여과 멸균법은 조제품에 존재할 수 있는 미생물 또는 임의의 기타 원치않는 물질을 제거하는 이론을 기본으로 한다. 미립자 물질은 하기의 것들: 체치기 또는 스크리닝, 포착 또는 밀착, 및 정전기적 인력 중 하나 이상을 통한 여과에 의해 제거할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에서 조성물 또는 조제물은 기공 크기가 약 0.01∼약 5 μm, 약 0.02 μm∼약 4.5 μm, 약 0.03 μm∼약 4 μm, 약 0.04 μm∼약 3.5 μm, 약 0.05 μm∼약 3 μm, 약 0.1 μm∼약 2.5 μm, 약 0.2∼약 2 μm, 약 0.3 μm∼약 1.5 μm, 약 0.4 μm∼약 1 μm, 및 약 0.5 μm∼약 0.9 μm, 또는 약 0.2 μm∼약 0.5 μm인 여과기를 이용하여 멸균할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 조성물 또는 방법은 약 0.22 μm∼약 0.45 μm의 여과기를 이용하여 여과할 수 있다.

여과기는 나일론, 폴리술폰, 폴리카보네이트, 폴리비닐리덴 디플루오리드, 폴리비닐리덴 플루오리드(PVF), 셀룰로오스 에스테르(MCE), 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 등을 비롯한 다양한 중합체로부터 제조할 수 있다. 문헌[Barry D. Garfinkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 770∼771 (Alfonso R. Gennaro ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins 2000)]을 참조하라. 몇몇 구체예에서, 여과 멸균법은 과영양제 용액, 미봉책으로 합성된 조제품, 및 더욱 바람직하게는 정맥 주사(i.v.) 혼합물을 멸균하는 데 사용한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 임의의 미생물 오염원 또는 임의의 다른 원치않는 물질의 수준을 적절한 수준으로 감소시키고 여전히 활성 있는 안정한 조성물을 제공하는 적당한 기공 크기를 가진 적당한 막을 이용하여 여과 멸균할 수 있다.

다른 구체예에서, 방사선 멸균법은 본 발명의 조성물 또는 조제물을 멸균하는 데 사용할 수 있다. 방사선 멸균법은 전자기적 방사선 또는 입자 방사선을 비롯한 방사선으로 대상에 충격을 주는 것을 포함한다. 일 바람직한 구체예에서, 조성물은 자외선, X선, 우주 방사선을 비롯한 전자기적 방사선, 및 가장 바람직하게는 감마 방사선으로 멸균한다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 코발트-60에 의해 멸균하고, 더욱 바람직하게는 사용된 코발트-60의 양은 약 1 MCi∼약 20 MCi, 약 2 MCi∼약 18 MCi, 약 3 MCi∼약 16 MCi, 및 약 3.5 MCi∼약 14 MCi, 바람직하게는 약 4 MCi∼약 12 MCi이다.

미립자의(corpuscular) 방사선으로도 알려진 미립자 방사선은 입자 충격에 의한 방사선이다. 일 바람직한 구체예에서, 본 발명은 양자 입자, 중성자 입자, 바람직하게는 전자 입자를 비롯한 입자 방사선으로 멸균된 조성물 또는 조제물에 관한 것이다. 입자 방사선에 의한 멸균법에 선택되는 방사선의 양은 약 1 kGy(킬로그레이, 1 Gy = 1 주울/kg)∼약 25 IcGy, 5 kGy∼약 20 kGy, 약 10 kGy∼약 15 kGy, 바람직하게는 약 15 kGy∼약 25 kGy, 더욱 바람직하게는 약 2 kGy∼약 8 kGy일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 전자 충격에 의한 입자 방사선은 교류 기계 및 직류 기계를 비롯한 전자 가속기를 이용하여 본 발명의 조성물 또는 조제물에 적용할 수 있다.

그러므로 방사선 멸균법은 본 발명의 조성물을 제공하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 임의의 미생물 오염을 적절한 수준으로 감소시켜 여전히 활성 있고 안정한 조성물을 제공하기에 적당한 방사선 유형 및 양을 이용하여 방사선 멸균할 수 있다.

방법

일 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 조제물을 국부적 내생 아데노신의 수준을 조절 또는 증가시키는 데 사용할 수 있다. 아데노신(Ad)은 병태, 예컨대 허혈성 병태에 영향을 주는 다양한 생리적 반응들을 조절할 수 있는 A1, A2A, A2B 및 A3을 비롯한 그것의 알려진 수용체(Adr)에 결합할 수 있다. 예를 들어, 아데닐레이트 시클라제는 자극성 G 단백질이 아데노신 수용체에 결합하여 활성화할 수 있고, 이로써 결국에 혈관확장을 초래하는 cAMP 생성 및 키나제의 활성을 유도한다. 저해제 G 단백질이 아데노신 수용체에 결합하여 아데노신 결합은 또한 생리적 반응을 저해할 수 있고, 이로써 아데닐레이트 시클라제 b의 저해를 유도한다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 조제물은 환자의 병태를 치료 및/또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 조제물로 치료/예방할 수 있는 병태는, 예를 들어, 허혈성 병태, 아데노신 또는 아데노신 수용체에 의해 조절되는 병태, 조직으로의 혈류 감소와 관련된 병태, 바람직하지않거나 또는 조절되지않는 세포 증식, 또는 사망을 포함한다.

허혈성 병태의 예는, 심근 경색증, 협심증, 죽상경화성 손상, 발작, 대뇌 혈 관수축 및 경련과 같은 허혈성 심장 질환; 근육 연축(spasm)과 관련된 허혈성 근육 손상; 허혈성 뇌 병태 및 허혈성 GI/장 병태를 포함한다.

바람직하지 않거나 또는 조절되지 않는 세포 증식의 병태 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 종양, 원발성 종양 및 종양 전이, 재협착(예를 들어, 관상, 경동맥, 및 대뇌 병소), 내피 세포(동맥경화증)의 비정상적 자극과 같은 여러 유형의 암은 수술, 비정상적 상처 치료, 비정상적 혈관신생, 조직의 섬유증을 나타내는 질환, 반복성 행동 장애, 혈관이 매우 발달하지는 않은 조직의 장애, 및 장기 이식과 관련된 증식성 반응으로 인해 신체 조직에 손상을 준다.

특히, 본 발명은 암을 치료하기 위한 본 발명의 조성물, 조제물 및 스텐트의 사용에 관한 것이다. 암의 예는 백혈병, 유방암, 피부암, 뼈암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두, 쓸개, 췌장, 직장, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경 조직, 두경부, 결장, 위, 기관지, 신장의 암, 기저세포 암종, 궤양성 및 유두형의 편평 세포 암종, 전이성 피부 암종, 뼈 육종, 유잉 육종, 세망세포 육종, 골수종, 거대세포 종양, 평편세포 폐 종양, 담석, 소도 세포 종양, 원발성 뇌 종양, 급성 및 만성 림프성 및 과립세포성 종양, 털세포 종양, 선종, 증생, 수질 암종, 갈색세포종, 점막 신경종, 장 신경절신경종, 증식성 각막 신경 종양, 마판양 체형 종양, 윌름즈 종양, 정상피종, 난소 종양, 평활근종양, 자궁경부 이형성 및 상피내 암종, 신경모세포종, 망막아세포종, 연조직 육종, 악성 유암종, 국부 피부 병소, 균상 식육종, 횡문근육종, 골원성 및 기타 육종, 악성 고칼슘혈증, 망막 세포 종양, 적혈구 증가증, 선암, 다형성 교모세포종, 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 표피 암종, 및 기타 암종과 육종을 포함한다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물에 의해 치료/예방되는 병태는 혈관이고, 한편 다른 구체예에서 그것은 비혈관이다.

본 발명에서 조성물 또는 조제물에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 혈관 병태의 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 심근 허혈, 심장 마비, 발작, 경벽성 또는 비경벽성 심근 경색증, 급성 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 부정맥, 돌연심장사, 발작, 울혈성 심부전증, 치명적인 부정맥, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 급성 허혈 증후군, 협심증, 급성 관상 스텐트 부전과 같은 뇌혈관 사고, 또는 이의 조합으로 유발된 혈관 병태이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자의 심근 경색증 또는 발작을 치료 및/또는 예방하는 데 사용한다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 조제물에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 혈관 병태는 위장 또는 장간막 허혈/경색증, 당뇨병의 미세 혈관 질환(뇌, 신장, 심장, 피부, 망막, 및 말초 신경 및 이들의 관련 미세혈관계에 영향을 미칠 수 있음)에 의해 유발되는 병태, 및 만성 장 허혈, 급성 장 허혈, 신장 허혈, 골격근의 간헐적 파행증, 편두통, 레이노 현상, 또는 이의 조합과 같은 덜 지연된 혈류 손실을 초래하는 사건을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 조제물에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 병태는 비혈관 병태일 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료 또는 예방할 수 있는 비혈관 병태의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 간 손상, 췌장 손상, 장 허혈로 인한 파종성 혈관내 응고, 비심장 원인으로 인한 쇼크 및 사망을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자의 쇼크를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용한다.

본 발명의 조성물은 아데노신 수용체 관련 병태를 치료 및/또는 예방하기 위해 환자에게 투여할 수 있다. 아데노신 수용체 관련 병태는 아데노신 수용체의 활성이 관련된 것이다. 특히, 병태는 아데닐레이트 시클라제의 활성을 증가시키거나 또는 아데닐레이트 시클라제의 증가된 활성으로 인해 활성화된 키나제에 의해 아데노신을 이의 수용체에 대한 결합을 촉진시킴으로써 치료할 수 있다. 아데닐레이트 시클라제의 증가된 활성 또는 이의 기질 활성은 증가된 혈관확장을 유도한다. 아데노신 수용체 관련 병태는 또한 아데노신의 이의 수용체에 대한 결합을 저해함으로써 치료 및/또는 예방할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 환자의 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 병태가 아데노신 수용체 관련 병태인 본 발명에 기재된 이의 조성물 또는 조제물을 투여하는 단계를 포함한다. 아데노신 수용체 관련 병태는 아데노신 수용체의 활성이 수용체의 저해 또는 활성화를 통해 관여하는 것이다.

일 기타 구체예에서, 병태는 아데노신 수용체 관련 병태일 수 있다. 이러한 병태는 천식, 알레르기, 알레르기성 질환(예를 들어, 알레르기성 비염 및 비강염), 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스), 설사 질환, 인슐린 저항성, 당뇨병, 허혈/재판류 손상, 심장 마비와 관련된 비만 세포 탈과립의 예방, 염증성 병태, 혈전성 병태(예를 들어, 폐색전증, 관상동맥의 급성 트롬보시스, 심근 경색증, 대뇌 동맥의 급성 트롬보시스(발작) 또는 기타 기관), 신생 조직에서 혈관신생의 저해, 및 당뇨 망막증 또는 고농도 산소유도 망막증에서 혈관신생의 저해를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 기술된 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법은 본 발명의 조성물 또는 조제물을 환자에게 유효량 투여하는 단계를 포함한다.

유효량은 본 발명에 따른 조성물의 혈장 농도가 약 0.01 μg/mL 초과 약 50 μg/mL 미만, 약 0.1 μg/mL 초과 약 45 μg/mL 미만, 약 1 μg/mL 초과 약 35 μg/mL 미만, 약 2 μg/mL 초과 약 30 μg/mL 미만, 약 3 μg/mL 초과 약 25 μg/mL 미만, 약 4 μg/mL 초과 약 20 μg/mL 미만,약 5 μg/mL 초과 약 15 μg/mL 미만, 약 6 μg/mL 초과 약 10 μg/mL 미만, 약 7 μg/mL 초과 약 9 μg/mL 미만, 바람직하게는 약 1 μg/mL 초과 약 20 μg/mL 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 μg/mL 초과 약 6 μg/mL 미만, 가장 바람직하게는 약 5 μg/mL가 되도록 할 수 있는 양이다. 일 구체예 하에, 환자의 AICA 리보사이드의 목적하는 혈장 농도는 투여 후에 약 1 분∼약 15분, 약 2분∼약 12분, 약 3분∼약 10분, 약 4분∼약 8분, 약 5분∼약 7, 바람직하게는 약 2분∼약 5분 내에 달성한다.

다른 구체예에서, 본 발명에서 조성물의 유효량은 0.001 mg/kg/min∼20 mg/kg/min, 0.005 mg/kg/min∼10 mg/kg/min, 0.01 mg/kg/min∼5 mg/kg/min, 0.05 mg/kg/min∼1 mg/kg/min, 0.1 mg/kg/min∼0.5 mg/kg/min, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/min이다.

일 측면에서, 본 발명은 1 mg/kg∼500 mg/kg, 2 mg/kg∼400 mg/kg, 3 mg/kg∼300 mg/kg, 4 mg/kg∼250 mg/kg, 5 mg/kg∼225 mg/kg, 10 mg/kg∼200 mg/kg, 30 mg/kg∼160 mg/kg의 용량으로 본 발명의 조성물 또는 조제물을 투여함으로써 본 발명에 기재된 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 총 용량은 약 40 mg/kg이다. 비심장 수술중인 환자에게 투여하는 경우에 총 용량은 약 100∼240 mg/kg이다.

본 발명의 임의의 구체예에서, 조성물 또는 조제물은 약 1분 초과 약 1년 미만의 기간 동안 투여할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이러한 조성물 또는 이의 조제물은 약 1시간 초과 약 1주 미만의 기간 동안, 약 2시간 초과 약 1일 미만의 기간 동안, 약 3시간 초과 약 18시간 미만의 기간 동안, 약 4시간 초과 약 12시간 미만의 기간 동안, 약 6시간 초과 약 10시간 미만의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 약 4시간 초과 약 8시간 미만의 기간 동안 투여한다.

필요에 따라, 본 발명에 기재된 것보다 소량 또는 과량을 사용할 수 있다. 하지만, 이러한 용량은, 다수의 변수, 즉 사용된 화합물의 활성, 치료할 병태, 투여 방식, 개별적인 대상의 요건들, 치료할 병태의 심각성, 및 의사의 판단에 따라 달라지나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전술한 범위는 단지 개별적인 치료 체제에 관한 변수가 큰 것처럼 암시하고, 이러한 추천된 값들로부터의 상당한 이탈은 일반적이지 않다.

다른 구체예에서, 본 발명은 수술중인 환자의 본 발명에 기재된 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 수술은 심장 또는 비심장일 수 있다.

심장 수술의 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 우회술, 예컨대 관상 동맥 우회술(CABG), 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술(PTCA), 경피성 관확장술(PTA), 레 이저 성형술, 뇌혈관 약물성형술, 죽종절제술, 혈관내 스텐트 시술, 경동맥 내막절제술, 심장 및 심장-폐 이식, 인공 심장 장치 및 제세동기의 이식, 판막 치환술 또는 수복술, 및 선천성 심질환 수술 등을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 조제물을 CABG 수술중인 환자에게 투여한다. 바람직하게는, pH 6∼8 또는 6.5 및 7.5인 AICA 리보사이드의 완충 용액이 CABG 수술중인 환자에게 약 7시간 동안 0.1 mg/kg/min의 속도로 주사에 의해, 경우에 따라 약 5 μg/mL 또는 약 20 μM의 관류 용액을 이용하여 투여한다.

일 구체예에서, 심장 수술은 혈관내 스텐트 시술이다. 혈관내 스텐트는 환자의 혈관 또는 관상 동맥으로 이식하도록 적용된 장치이다. 일반적으로, 스텐트는 열림을 홀딩하고 때때로 혈관 또는 관상 동맥의 단편을 확장시킬 수 있는 원통의 장치이다. 스텐트는 압축된 형태로 표적 위치에 전달되고, 그 다음 팽창된 형태로 발전하여 혈관 또는 동맥을 지지하고 재봉합을 막는다. 스텐트는 동맥 및/또는 혈관에서 죽상경화성 협착증을 치료하거나, 또는 동맥 또는 혈관에서 협소화 또는 협착증을 수반하는 혈관을 치료 및 수복하는 데 사용할 수 있다.

바람직하게는 본 발명하에, 심장 수술은 협착증을 PTCA 또는 PTA에 의해 압축시킨 후 또는 시술의 결과를 향상시켜 죽종절제술에 의해 협착증을 제거한 후, 혈관을 치료 및/또는 수복하거나 재봉합 또는 재협착의 가능성을 감소시키기 위한 스텐트의 사용법을 포함한다. 심장 수술은 또한 PTCA 또는 PTA와 같은 초기 시술 없이 협착증을 압축하기 위한 스텐트의 사용법을 포함할 수 있다. 본 발명하에, 수술은 목동맥, 말초 혈관, 요도, 식도 및 담관과 같은 다른 신체 내강에 대한 스텐 트의 이식을 포함할 수 있다. 혈관 수복 장치와 관련된 심장 수술은 혈관형성 시술일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약물 코팅하거나 약물 희석한 스텐트에서 사용되는데, 표준 혈관내 스텐트의 바깥 부분이 약물로 코팅할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 기술된 조성물 또는 이의 조제물을 함유하는 중합체는 혈관내 스텐트를 코팅하는 데 사용할 수 있다. 스텐트의 배치에 따라, 본 발명의 조성물은 내생 국부적 수준의 세포외 아데노신의 내생 국부적인 수준을 증가시킴으로써 치료 및/또는 예방할 수 있는 병태를 감소 및/또는 예방시키기 위한 심장 수술을 수행하는 시간에 걸쳐 혈관 또는 동맥의 벽으로 확산할 수 있다.

다른 구체예에서, 수술은 비심장이거나 또는 일과성이다.

비심장 또는 일과성 수술의 예는 소장 및 대장 절제술, 장기 이식술, 충수 절제술, 복강경수술, 천자술, 경요도 전립선 절제술(TURP), 자궁적출술, 나팔관 결찰술, 정관 절제술, 난소난관 절제술, 제왕절개술, 치핵 절제술, 편도선 절제술, 고막 절제술, 고막절개관의 설치, 결장 및 직장으로부터의 폴립(들)의 제거, 직장탈의 교정술, 내장 신생물의 제거 및 치료, 소파술, 흉강천자술, 장기 이식, 개흉술, 코 성형술, 지방흡인술 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물 또는 조제물은 본 발명에 기재된 수술중인 환자에게 수술중에 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 조성물은 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후에 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 조성물은 약물 희석 스텐트, 정맥 주사, 관류 용액 또는 이의 조합으로 투여한다. 몇몇 구체예에서, 환자에게 또한 제2 치 료제를 투여할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 제2 치료제는 아데노신 데아미나제 저해제 또는 혈액 응고 저해제이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 제2 치료제는 펜토스타틴 또는 아스피린이다.

스크리닝

본 발명은 또한 개인별로 본 발명에 기재된 조성물 또는 조제물에 의해 치료 및/또는 예방할 수 있는, 본 발명에 기재된 병태에 특히 걸리기 쉬운지를 결정하기 위한 개인의 스크리닝 방법에 관한 것이다. 이러한 고위험의 환자에 대한 스크리닝은 예전 또는 현재 진단, 질환의 가족력 또는 유전적 스크리닝과 같은 통상적인 임상 기준을 이용하여 수행할 수 있다. 따라서, 특히 병태, 바람직하게는 내생 국부적인 세포외 아데노신의 수준을 조절함으로써 치료 및/또는 예방가능한 것으로 알려진 병태에 걸리기 쉬운 인간에게, 본 발명에 기재된 병태를 치료 및/또는 예방하기 위해 본 발명의 조성물 또는 이의 조제물을 투여할 수 있다.

일 구체예에서, 심장 수술중인 환자가 매우 위험한 환자인지를 결정하기 위해 스크리닝한다. 내과의는 환자의 임의의 고위험 인자를 규명하기 위해 의학적 내력을 조사할 수 있다. 한가지 이러한 고위험 인자는 CABG 수술로부터의 합병증에 대한 경향이다. 고위험 인자의 예는 70세 이상의 나이 증가, 불안정한 후두염, 실패한 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술, 분출률에 의해 측정된 약 40% 미만의 좌심실 기능 감소, 분출률에 의해 측정된 약 30% 미만의 좌심실 기능 감소, 만성 또는 급성 신부전, 부정맥, 1 이상의 심근 경색증 내력, 1 이상의 이전 발작 내력, 1 이상의 심장 마비 내력, 약 지난 24 개월∼약 지난 48 개월 내에 발생한 이전 심근 경색증 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 구체예에서, 환자는 CABG 수술을 받고, 약 30% 미만 또는 약 40% 미만의 분출률에 의해 측정된 좌심실 기능감소에 대해 스크린 한다. 분출률은 문헌[실시예 1. Gruber et al., U.S. Pat. No. 5,817,640]에 기재된 방법으로 측정할 수 있다.

다른 구체예에서, 비심장 수술중인 환자는 고위험 인자에 대해 스크린 한다. 이러한 인자의 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 65세∼70세의 나이 증가, 죽상경화성 심장 질환, 즉 관상 심장 질환(말초 혈관 질환 또는 경동맥 동맥 질환으로 나타남), 당뇨병, 신부전, 현재 치료중인 심부전증, 좌심실 비대 및 고혈압, 5년간의 고혈압, 수술 전 6∼12 개월 이내의 심근 경색증, 후두염, 부정맥, 과콜레스테롤혈증, 또는 이의 조합을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 고위험 인자에 대해 스크린 받을 환자는 장기 이식 수술중이다.

키트

본 발명은 또한 용기(들)에 본 발명의 조성물 1 이상과 이의 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 도 1은 본 발명의 키트(101)의 일 예를 도해한다.

키트(101)는 정맥 주사 적용을 위한 본 발명의 조성물 또는 조제물을 포함하고, 이것들로 이루어지거나, 필수적으로 이것들로 이루어진 제1 용기(102) 하나 이상을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 제1 용기(102)는 AICA 리보사이드 또는 이의 유사체(예를 들어 화학식 III)의 완충 용액을 포함한다. 이러한 완충 용액은 바람직하게는 pH가 6∼8 또는 더욱 바람직하게는 6.5∼7.5, 또는 더욱 바람직하게는 약 7.0이다. 이러한 완충 용액은 바람직하게는 i.v. 용액을 제조하는 데 적절하다. 제1 용기(들)(102) 중 조성물 또는 조제물은 바람직하게는 동결건조법 또는 비동결건조법 수단으로 멸균한다. 제1 용기(102) 중 조성물은 1 mg/mL∼100 mg/mL, 5 mg/mL∼90 mg/mL, 10 mg/mL∼80 mg/mL, 20 mg/mL∼70 mg/mL, 30 mg/mL∼60 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게는 약 40 mg/mL의 농축액 형태일 수 있다. 이러한 농축 형태는 이어서 최종 i.v. 용액 또는 관류 용액을 제조하는 데 사용할 수 있다.

본 발명에서 키트(101)는 경우에 따라 관류 용액을 제조하기 위한 본 발명의 조성물 또는 용액을 포함하는, 1 이상의 제2 용기(들)(104)를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 제2 용기(104)는 수용액, 염수 용액, 및/또는 관류 용액에서 본 발명의 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 제2 용기(104) 중 용액의 농도는 본 발명에서 1 이상의 조성물의 0.01 mg/mL∼30 mg/mL, 0.1 mg/mL∼20 mg/mL, 0.5 mg/mL∼10 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 mg/mL이다.

일 구체예에서, 제1 용기(들)(102) 및/또는 제2 용기(들)(104)는 앰플이다. 바람직한 구체예에서, 용기(들)는 약 0.01 mL∼약 100 mL, 약 0.1 mL∼약 90 m, 약 0.5 mL∼약 80 mL, 약 1 mL∼약 70 mL, 약 2 mL∼약 60 mL, 약 3 mL∼약 50 mL, 약 4 mL∼약 40 mL, 약 5 mL∼약 30 mL, 약 6 mL∼약 20 mL 및 약 7 mL∼약 10 mL의 부피를 담는 데 적절한 앰플이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 제1 용기(들)(102)는 약 20 mL 앰플이고, 제2 용기(들)(104)는 약 5 mL 앰플이다.

키트(101)는 또한 한 세트의 사용 설명서(103)를 포함할 수 있다. 내과의 또는 기타 주치의는 환자에게 투여하기에 적절한 제1 용기(102)의 용액으로부터 i.v. 용액 또는 관류 용액을 제조하기 위해 사용 설명서(103)를 따를 수 있다. 사용 설명서(103)는 용기(들)(102)에 조성물/조제물을 재구성 또는 희석시키는 데 사용할 수 있는 물 또는 염수 용액과 같은 적절한 희석제를 제공할 수 있다. 사용 설명서(103)는 또한 어느 정도 치료/예방할 병태, 환자의 나이, 환자의 체중, 환자의 현재 병태, 환자가 받는 수술의 유형(어느 것이든) 등을 기준으로 환자에게 투여하기에 적당한 최종 농도/용량을 제공할 수 있다.

예를 들어, 주치의는 제1 용기(102)의 조성물/용액으로부터 i.v. 용액을 제조하기 위해, 제2 용기(104)의 조성물/조제물로부터 관류 용액을 제조하기 위해 사용 설명서(103)를 따를 수 있다. 바람직한 구체예에서, 사용 설명서(103)는 주치의가 본 발명에서 조성물의 최종 농도가 1 μM∼200 μM, 5 μM∼100 μM, 10 μM∼50 μM, 또는 바람직하게는 약 20 μM가 되는 관류 용액을 제조하도록 할 수 있다. 예를 들어, 사용 설명서(103)는 1 mg/mL AICA 리보사이드 5 mL를 995 mL 관류 용액에 추가하는 경우에, 얻어진 농축액이 대략 5 μg/mL 또는 20 μM가 됨을 제공할 수 있다. 게다가, 사용 설명서(103)는 주치의가 최종 농도가 약 1 mg/mL∼100 mg/mL, 5 mg/mL∼90 mg/mL, 10 mg/mL∼80 mg/mL, 20 mg/mL∼70 mg/mL, 30 mg/mL∼60 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게는 약 40 mg/mL인 i.v. 용액을 제조하도록 할 수 있다.

키트(101)는 경우에 따라 제2 치료제를 포함하거나, 제2 치료제로 이루어지거나 또는 필수적으로 제2 치료제로 이루어지는 제3 용기(나타내지 않음)를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물 또는 조제물을 멸균한다. 멸균된 조성물 또는 조 제물은 본 발명에서 기재한 바와 같이 동결건조하거나 또는 비동결건조할 수 있다. 다른 구체예에서, 제3 용기는 본 발명에 기재된 바와 같이 pH 범위를 정한 제2 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 아데노신 데아미나제 저해제를 포함하는 조성물을 포함하는 제3 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 제3 용기는 펜토스타틴을 포함한다.

사용 시, 내과의는 용액(102)용 키트에서 사용 설명서(103)에 기초하여 i.v. 용액을 조제할 것이다. 그 다음 이것을 환자에게 투여할 것이다. 수술 동안, 내과의는 심장 또는 기타 관련 기관에 적용할 것이다.

비지니스 방법

본 발명은 본 발명에 기재된 조성물, 조제물 및 키트를 제조, 마케팅 및/또는 판매하기 위한 비지니스 방법을 제공한다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물/조제물은 적어도 100 L, 200 L, 300 L, 400 L, 500 L, 600 L, 700 L, 800 L 또는 900 L의 배치로 제조한다. 바람직하게는, 배치 크기는 10∼900 L, 20∼ 800 L, 30∼700 L, 40∼600 L, 50∼500 L, 또는 더욱 바람직하게는 90∼400L 이다. 본 발명에서 조성물의 합성은 제조할 조성물과 용액(예를 들어, 물 또는 염수)를 혼합하는 단계 및 그것이 용해될 때까지 기다리는 단계를 포함할 수 있다. 상기 용액을 30∼35℃로 가열하여 용해도를 증가시킬 수 있다. 그 다음 이 용액을 20∼25℃로 냉각시키고, 추가로 용액을 첨가하고 더 혼합할 수 있다. 그 다음 최종 농축 용액을 예를 들어 0.22 미크론 여과기와 같은 예비멸균된 막을 통해 그것을 통과시킴으로써 멸균한다. 그 다음 벌크 용액을 깨끗하고 파이로젠 제거된 바이알 또는 용기로 여과한다. 본 발명의 용기는 여러 가지 부피를 가질 수 있으나, 바람직하게는 50 mL 크기이다. 그 다음 바이알 및 농축된 용액을 기술된 다양한 방법들 중 임의의 하나, 예를 들어 동결건조법 또는 비동결건조법으로 멸균한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 비지니스는 동결건조 조성물/용액을 제조한다. 그 다음 멸균된 용기를 경우에 따라 키트로 패키지화하고, 용도를 레벨화하고, 본 발명에 기재한다.

일 측면에서, 본 발명은 본 발명에서 병태의 치료/예방에 사용할 수 있는 AICA 리보사이드의 유사체를 규명하는 비지니스 방법에 관한 것이다. 유사체는 연구 및 개발에 의해 그 자체의 비지니스 내에서 내부적으로 규명할 수 있거나, 이 비지니스를 허가할 수 있거나 또는 그렇지 않으면 다른 기관으로부터 유사체에 대한 권리를 획득할 수 있다. 본 발명에서 비지니스 방법은 또한 경우에 따라 AICA 리보사이드의 적절한 조제물 또는 이의 유사체의 연구 및 개발을 포함할 수 있다. 이러한 조제물 및 재조제물은 그 자체의 비지니스에 의해 또는 그 비지니스에 의해 허가된 제3 관계자가 달성할 수 있다.

몇몇 구체예에서, 본 발명에서 비지니스 방법은 본 발명에 기재된 1 이상의 조성물, 조제물 또는 키트의 마케팅/상업화에 관한 것이다. 이를 달성하기 위해, 비지니스는 잠재적인 사용자 또는 주치의(예를 들어, 내과의, 간호사, 약사, 조제 담당자)에게 이러한 제품을 판매하도록 약물 영업 조직을 교육한다. 영업 조직은 적당한 구매자에게 본 발명의 조성물, 조제물 및/또는 키트를 판매하기 위해 판매 사원을 늘리거나 또는 현존하는 판매 사원을 재교육시킬 수 있다. 본 발명에서 영 업은 키트 독립적으로 또는 의약 회사 또는 생물공학 회사와 같은, 파트너와 협력하여 시판할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 비지니스는 상기 조성물, 조제물 및/또는 이의 키트를 시판하는 권리를 제3 관계자에게 판매할 수 있다.

다른 구체예에서, 영업 조직은 본 발명의 병태를 치료/예방하는 주치의 그룹을 대상으로 할 수 있다. 예를 들어, 영업 조직은 심장 마비, 발작, 경벽성 또는 비경벽성 심근 경색증, 급성 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 부정맥, 돌연심장사, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전증, 치명적인 부정맥, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 급성 허혈 증후군, 및 협심증 또는 이의 조합을 비롯한 심혈관 병태를 치료/예방하기 위해 본 발명의 조성물, 조제물 또는 키트를 심장전문의에게 판매할 수 있다.

다른 구체예에서, 영업 조직은 당뇨병의 미세 혈관 질환, 급성 장 허혈, 장 허혈, 신장 허혈, 골격근의 간헐적 파행, 편두통, 레이노 현상, 간 손상, 췌장 손상, 및 장 허혈로 인한 것과 같은 파종성 혈관내 응고, 및 쇼크 또는 이의 조합과 같은 병태의 치료 또는 예방을 위해 일반적인 내과의에게 조성물, 조제물 또는 키트를 판매할 수 있다.

다른 구체예에서, 영업 조직은 관상 동맥 우회술(CABG) 수술, 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술(PTCA), 레이저 성형술, 뇌혈관 약물성형술, 죽종절제술, 혈관내 스텐트 시술, 경동맥 내막절제술, 판막 치환 수술, 및 장기 이식 수술, 소장 및 대장 절제술, 장기 이식, 충수 절제술, 복강경수술, 천자술, 경요도 전립선 절제술(TURP), 자궁적출술, 나팔관 결찰술, 정관 절제술, 난소난관 절제술, 제왕절개 술, 치핵 절제술, 편도선 절제술, 고막 절제술, 고막절개관의 설치, 결장 및 직장으로부터 폴립 제거, 직장탈의 교정술, 내장 신생물의 제거 또는 치료, 소파술, 흉강천자술, 개흉술, 코 성형술 및 지방흡인술, 또는 이의 조합을 비롯한 외과 시술을 받는 환자의 경우에 외과의에게 조성물, 조제물, 또는 키트를 판매할 수 있다. 일 구체예에서, 영업 조직은 본 발명에 기재한 수술 동안 마취제와 혼합한 키트로부터 조제물을 투여할 목적으로 마취전문의에게 판매할 수 있다.

본 발명의 구체예 및 실시예 모두 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아니다. 더욱이, 당업자라면 첨부된 청구범위의 정신 또는 범주로부터 벗어나지 않는 한 많은 변화 및 변경이 있을 수 있음을 이해할 것이며, 이러한 변화 및 변경은 본 발명의 범주 내에서 고려된다.

본 명세서에서 언급한 모든 특허, 간행물, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 특허, 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고 문헌으로 포함되는 것으로 표시된 것과 같은 정도로 본 발명에 참고 문헌으로서 포함된다.

Claims

AICA 리보사이드를 포함하고, pH가 6.5∼7.5인 완충 용액.
제1항에 있어서, 트리스, 포스페이트 및 히스티딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 완충제를 포함하는 용액.
제1항에 있어서, 상기 AICA 리보사이드는 멸균된 것인 용액.
제1항에 있어서, 상기 AICA 리보사이드는 동결건조법에 의해 멸균된 것인 용액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 AICA 리보사이드는 동결건조법 이외의 방법에 의해 멸균된 것인 용액.
제1항에 있어서, 1 중량% 미만의 불순물을 포함하는 용액.
제1항에 따른 용액을 포함하고, 부형제를 더 포함하는 관류 용액.
제1항에 있어서, 제2 치료제를 더 포함하는 용액.
허혈성 병태(condition), 아데노신에 의해 조절되는 병태 또는 조직으로의 혈류 감소를 치료 또는 예방하거나, 또는 이환 또는 사망을 지연시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 용액의 용도.
제9항에 있어서, 상기 병태는 심장 마비, 발작, 경벽성 또는 비경벽성 심근 경색증, 급성 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 부정맥, 돌연심장사, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전증, 치명적인 부정맥, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 급성 허혈 증후군, 협심증, 당뇨병의 미세 혈관 질환, 급성 장 허혈, 신장 허혈, 골격근의 간헐적 파행, 편두통, 레이노 현상, 간 손상, 췌장 손상, 및 장 허혈로 인한 것과 같은 파종성 혈관내 응고, 쇼크 또는 이들의 조합으로 이루어진 군 중에 선택되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 약제는 병태의 예방을 위한 것이고, 상기 병태는 사망인 용도.
제10항에 있어서, 상기 병태는 심근 경색증인 용도.
제10항에 있어서, 상기 병태는 심장 마비인 용도.
제9항에 있어서, 환자는 수술중 환자인 용도.
제14항에 있어서, 상기 수술은 심장 수술인 용도.
제15항에 있어서, 상기 심장 수술은 관상 동맥 우회술(CABG), 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술(PTCA), 레이저 성형술, 뇌혈관 성형술, 죽종절제술, 혈관내 스텐트 시술, 경동맥 내막절제술, 심장 이식, 인공 심장 장치 및 제세동기의 이식, 판막 치환술 또는 수복술, 및 선천성 심질환 수술로 이루어진 군 중에 선택되는 것인 용도.
제14항에 있어서, 상기 수술은 비심장 수술인 용도.
제17항에 있어서, 상기 비심장 수술은 비심장 장기 이식, 소장 및 대장 절제술, 충수 절제술, 복강경수술, 천자술, 경요도 전립선 절제술(TURP), 자궁적출술, 나팔관 결찰술, 정관 절제술, 난소난관 절제술, 제왕절개술, 치핵 절제술, 편도선 절제술, 고막 절제술, 고막절개관의 설치, 결장 및 직장으로부터 폴립(들) 제거술, 직장탈 교정술, 내장 신생물의 제거 및 치료, 소파술, 흉강천자술, 개흉술, 코 성형술 및 지방흡인술, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군 중에 선택되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 용액은 경피 투여되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 용액은 정맥 주사(i.v.)로 투여되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 유효량은 0.001 mg/kg/min∼20 mg/kg/min인 용도.
제21항에 있어서, 상기 용액은 1시간 이상 동안 투여되는 것인 용도.
제21항에 있어서, 상기 용액은 약 7시간 동안 투여되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 용액은 수술중에(perioperatively) 투여되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 용액은 관류 용액으로 투여되는 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 용액은 정맥 주사 및 관류 용액으로 투여되는 것인 용도.
CABG 수술중인 환자의 사망, 발작, 또는 심근 경색증을 예방하기 위한, 수술중 투여용 약제의 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 용액의 용도.
제1항에 따른 용액을 포함하는 제1 용기, 및

환자의 병태 예방에 있어서의 사용 설명서

를 포함하는 키트.
제28항에 있어서, 상기 병태는 심장 마비, 발작, 경벽성 또는 비경벽성 심근 경색증, 급성 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 부정맥, 돌연심장사, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전증, 치명적인 부정맥, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 급성 허혈 증후군, 협심증, 당뇨병의 미세 혈관 질환, 급성 장 허혈, 신장 허혈, 골격근의 간헐적 파행, 편두통, 레이노 현상, 간 손상, 췌장 손상, 및 장 허혈로 인한 것과 같은 파종성 혈관내 응고, 쇼크 또는 이들의 조합으로 이루어진 군 중에 선택되는 것인 키트.
제28항에 있어서, 상기 병태는 사망, 심근 경색증 또는 심장 마비인 키트.
제28항에 있어서, 환자는 수술중 환자인 키트.
제31항에 있어서, 상기 수술은 심장 수술인 키트.
제31항에 있어서, 상기 수술은 비심장 수술인 키트.
AICA 리보사이드 및 완충제를 포함하는 동결건조 조성물.
제34항에 있어서, 상기 완충제는 트리스 완충제, 포스페이트 완충제 및 히스티딘 완충제로 이루어진 군 중에 선택되는 것인 동결건조 조성물.
제34항에 있어서, pH가 6.5∼7.5인 동결건조 조성물.
제34항에 따른 조성물을 포함하는 제1 용기와,

상기 조성물을 재구성하기 위한 설명서; 및

환자의 병태 예방에 있어서의 사용 설명서

를 포함하는 키트.
제31항에 있어서, 상기 병태는 심장 마비, 발작, 경벽성 또는 비경벽성 심근 경색증, 급성 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 부정맥, 돌연심장사, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전증, 치명적인 부정맥, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 급성 허혈 증후군, 협심증, 당뇨병의 미세 혈관 질환, 급성 장 허혈, 신장 허혈, 골격근의 간헐적 파행, 편두통, 레이노 현상, 간 손상, 췌장 손상, 및 장 허혈로 인한 것과 같은 파종성 혈관내 응고, 쇼크 또는 이들의 조합으로 이루어진 군 중에 선택되는 것인 키트.
제37항에 있어서, 상기 제1 용기는 유리 용기인 키트.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 용액.
제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 조성물.