ES2291954T3 - Cci-779 para tratar linfoma de celulas del manto. - Google Patents
Cci-779 para tratar linfoma de celulas del manto. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2291954T3 ES2291954T3 ES04796697T ES04796697T ES2291954T3 ES 2291954 T3 ES2291954 T3 ES 2291954T3 ES 04796697 T ES04796697 T ES 04796697T ES 04796697 T ES04796697 T ES 04796697T ES 2291954 T3 ES2291954 T3 ES 2291954T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cci
- patients
- cell lymphoma
- treatment
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Uso de 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) para preparar un medicamento para tratar o inhibir linfoma de células del manto en un sujeto.
Description
CCI-779 para tratar linfoma de
células del manto.
Esta invención se refiere al uso de 42-éster de
rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
(CCI-779) en el tratamiento o la inhibición del
linfoma de células del manto.
El 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
(CCI-779) es un éster de rapamicina. La rapamicina,
también denominada sirolimus, es un antibiótico triénico
macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus. La
preparación y el uso de hidroxiésteres de rapamicina, incluyendo
CCI-779, se describen en las Patentes de EE.UU.
5.362.718 y 6.277.983.
Se ha descrito que CCI-779 tiene
actividad in vitro e in vivo contra un número de tipos
de células tumorales. Se hipotetiza que CCI-779
retarda el tiempo para la progresión de tumores o el tiempo para la
recaída de tumores. Este mecanismo de acción es más típico de
agentes citostáticos que de citotóxicos y es similar al de
sirolimus.
CCI-779 se une a y forma un
complejo con la proteína citoplásmica FKBP, que inhibe una enzima,
mTOR (diana mamífera de rapamicina, también conocida como proteína
asociada con FKBP12-rapamicina [FRAP]). La
inhibición de la actividad de quinasa de mTOR inhibe una variedad
de rutas de transducción de señales, incluyendo la proliferación
celular estimulada por citoquinas, la traducción de mRNAs para
varias proteínas clave que regulan la fase G1 del ciclo celular, y
la transcripción inducida por IL-2, que conduce a la
inhibición de la progresión del ciclo celular de G1 a S.
El linfoma de células del manto (MCL), un cáncer
de los linfocitos B alojados en las regiones del manto de los
nódulos linfáticos, es un subtipo único de linfoma no Hodgkin (NHL)
que se caracteriza por una translocación cromosómica específica del
gen bcl-1 (t(11;14)(q13,q32)) y la
sobreproducción subsiguiente del producto génico ciclina D1. El
protooncogén bel-1 (que indica linfoma de células
B/leucemia) es uno de cinco genes de la sección del cromosoma 11
que están translocados en el MCL, pero es el único expresado en el
MCL. La naturaleza única de los linfocitos y, en particular, el
sitio que bcl-1 ocupa en el cromosoma 14 dan cuenta
de al menos algo del extraño comportamiento de las células del
MCL.
El MCL representa aproximadamente 10% de todos
los NHL. La edad media del comienzo es aproximadamente 60 años y
existe una incidencia superior en valores [Decaudin, D. y otros,
Leuk Lymphoma 37: 181-4(2000)]. A menudo
están implicados pacientes presentes típicamente en estado avanzado
y sitios extranodales. Por ejemplo, algunos pacientes presentan
linfocitosis prominente y puede confundirse con leucemia linfocítica
crónica [Wong, K. F., y otros, Cancer 86: 850-7
(1999)]. Otros presentan múltiples pólipos en el colon y pueden
producir sangrado gastrointestinal [Hashimoto, Y. y otros, Hum
Pathol 30:581-7 (1999)]. Otra presentación inusual
es la de esplenomegalia masiva y linfadenopatía mínima [Molina, T.
J. y otros, Virchows Arch 437:591-8(2000)].
Los pacientes con MCL han demostrado tener un pronóstico
significativamente peor que aquellos con otras histologías de bajo
grado con una supervivencia media de 3-4 años
[Weisenburger, D. D. y otros, Am J Hematol 64:190-6
(2000); Hiddemann, W. y otros, Journal of Clinical Oncology 16:
1922-30 (1998); Samaha, H. y otros, Leukemia 12:
1281-7, (1998); Callea, V. y otros, Haematologica
83 : 993-7(1998)].
El tratamiento del MCL ha seguido siendo
problemático a pesar de la disponibilidad de análogos de nucleósidos
de purina, trasplante de células pluripotenciales y terapia de
anticuerpos monoclonales con rituximab. Cada una de estas
modalidades puede producir respuestas al tumor en el MCL, pero la
enfermedad típicamente recae y requiere terapia adicional. No
existe un régimen de tratamiento que pueda considerarse el
tratamiento de elección para pacientes con MCL nuevo sin tratar. La
mayoría de los pacientes se tratan con combinaciones de rituximab y
quimioterapia - habitualmente R-CHOP o un análogo de
nucleósido de purina y rituximab. Los pacientes que son elegibles
para terapia de alta dosis con apoyo de células pluripotenciales
habitualmente son trasplantados en la primera remisión.
Menos de 50% de pacientes con MCL alcanza una
remisión completa (CR) con la terapia actual y pocos pacientes
alcanzan remisiones duraderas. El escenario típico es que el
paciente responderá a la quimioterapia, pero las respuestas son
habitualmente parciales y el tiempo hasta la progresión corto
[Oinonen, R y otros, European Journal of Cancer 34:
329-36(1998)].
Huang y Houghton (Current Opinion In
Investigational Drugs, 2002, vol 3, Nº 2,295-304;
ISSN: 0967-8298) describen la rapamicina
generalmente y su actividad como un agente inmunosupresor y
antitumoral. Huang y Houghton muestran que la rapamicina ejerce
propiedades antitumorales contra diferentes líneas celulares de
linfoma de células B. Huang y Houghton describen que
CCI-779 es un análogo de rapamicina con algunos
efectos celulares similares a los de la rapamicina. Sin embargo,
Huang y Houghton no muestran o sugieren CCI-779 para
tratar o inhibir linfomas de células del manto, que es un subtipo
único de linfoma no Hodgkin.
Elit (Current Opinion in Investigational Drugs,
2002, vol 3, Nº 8,1249-1253; ISSN:
1472-4472) muestra que CCI-779 es
un éster de rapamicina y tiene propiedades antitumorales. Elit
muestra que CCI-779 se está estudiando en diversos
estudios clínicos. Blit enseña además que se ha mostrado que
CCI-779 estabiliza linfoma no Hodgkin. Sin embargo,
Elit no muestra o sugiere CCI-779 para tratar o
inhibir linfoma de células del manto, que es un subtipo único de
linfoma no Hodgkin.
Alexandre y Armand (Cancer Bulletin, 1999, vol.
86, Nº 10, 808-811; ISSN: 0008-5448)
muestran que la rapamicina tiene propiedades inmunosupresoras y
antitumorales. Alexandre y Armand enseñan además que
CCI-779 es un análogo de rapamicina con la ventaja
de poder administrarse mediante una ruta parenteral, por ejemplo
intravenosa. Alexandre y Armand no enseñan o sugieren
CCI-779 para tratar o inhibir linfoma de células del
manto, que es un subtipo único de linfoma no Hodgkin.
Hidalgo y Rowinsky (Oncogene, 2000, vol. 19, Nº
56, 6680-6686; ISSN: 0950-9232)
enseñan que CCI-779 es un éster de rapamicina que
inhibe el ciclo celular, es decir, tiene propiedades antitumorales.
En particular, el artículo de Hidalgo y Rowinsky se dirige a un
estudio y conclusiones que evalúan la viabilidad, la farmacocinética
y los efectos biológicos de dosis en aumento de
CCI-779. Hidalgo y Rowinsky no muestran o sugieren
CCI-779 para tratar o inhibir linfoma de células
del manto, que es un subtipo único de linfoma no Hodgkin.
WO 03/020266 se dirige a combinaciones
antitumorales que comprenden CCI-779 y otro agente
antitumoral, EKB-569. Generalmente, WO 03/020266
muestra que la rapamicina es útil para tratar, entre otras cosas,
leucemia de células T del adulto y que CCI-779 es
un análogo de rapamicina. WO 03/020266 muestra además que se ha
observado que CCI-779 inhibe el crecimiento de
diversas células tumorales. Sin embargo, WO 03/020266 no muestra o
sugiere CCI-779 para tratar o inhibir linfoma de
células del manto, que es un subtipo único de linfoma no
Hodgkin.
El linfoma de células del manto sigue siendo una
enfermedad difícil de tratar una vez que se ha tenido una recaída y
los pacientes se tratan típicamente con múltiples regímenes con un
tiempo corto de progresión entre tratamientos.
La invención proporciona el uso de un
CCI-779 para preparar un medicamento para tratar o
inhibir linfoma de células del manto en un sujeto.
También se describe una composición farmacéutica
para tratar o inhibir linfoma de células del manto, que comprende
un CCI-779 en forma de dosificación unitaria en
asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describe un envase farmacéutico que
contiene un régimen de tratamiento de linfoma de células del manto
para un mamífero individual, que comprende un recipiente que
contiene un CCI-779 en forma de dosificación
unitaria.
También se describe un método y estuches útiles
en el tratamiento o la inhibición de linfoma de células del manto.
Otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes a partir
de la siguiente descripción detallada de la invención.
Según se usa de acuerdo con esta invención, el
término "tratamiento" significa tratar a un mamífero que tiene
linfoma de células del manto proporcionando a dicho mamífero una
cantidad eficaz de un CCI-779 con el propósito de
inhibir el crecimiento del linfoma en tal mamífero, la erradicación
del linfoma o la paliación del linfoma.
Según se usa de acuerdo con esta invención, este
término "inhibición" significa inhibir el comienzo o la
progresión del linfoma de células del manto en un mamífero que
tiene o es susceptible de desarrollar tal enfermedad,
proporcionando a dicho mamífero una cantidad eficaz de
CCI-779.
Según se usa de acuerdo con esta invención, el
término "proporcionar" significa bien administrar directamente
CCI-779 o bien administrar una sal farmacéutica de
CCI-779 que formará una cantidad eficaz de
CCI-779 en el cuerpo. A lo largo de esta memoria
descriptiva y las reivindicaciones, el término "un
CCI-779" abarca CCI-779 y tales
sales farmacéuticas que proporcionan una cantidad eficaz de
CCI-779 al sujeto.
La preparación de CCI-779 se
describe en la Patente de EE.UU. 5.362.718. Una síntesis
regioespecífica de CCI-779 se describe en la
Patente de EE.UU. 6.277.953. Otro método regioespecífico más para la
síntesis de CCI-779 se describe en la Solicitud de
Patente de EE.UU. Nº 10/903.062, presentada el 30 de julio de 2004,
y su homóloga, la Solicitud de Patente Internacional
PCT/US2004/22860, presentada el 15 de julio de 2004.
La capacidad de CCI-779 para
tratar o inhibir linfoma de células del manto se evaluó en un
experimento clínico. Brevemente, 18 pacientes (edad media 72 años,
intervalo 38-89 años) se trataron con una dosis
intravenosa de 250 mg de CCI-779 los días 1, 8, 15
y 22 de un ciclo de tratamiento de 4 semanas, durante hasta un
máximo de 12 ciclos. De estos pacientes, 15 estaban en fase IV, 2
estaban en fase III y 1 estaba en fase II. El grado de respuesta
global era 44,4% (95% CI; 24%-68%) y así satisfacía los criterios
que se evidenciaban previamente de eficacia en este grupo de
pacientes. Un paciente tenía una respuesta completa (CR) y 7
pacientes tenían una respuesta parcial (PR). Solo 3 pacientes
progresaban antes del final del ciclo. Basándose en los resultados
obtenidos en este experimento clínico, CCI-779 es
útil en el tratamiento o la inhibición de linfoma de células del
manto.
Cuando se usa CCI-779 en el
tratamiento o la inhibición de linfoma de células del manto, se
proyecta que un sujeto se proveerá de una dosificación semanal de
10 a 250 mg de CCI-779 por semana. El tratamiento
consiste típicamente en un ciclo mensual compuesto por
administraciones de dosificación semanal, aunque pueden
seleccionarse ciclos semanales o bisemanales. Un sujeto puede
someterse a de 1 a 12 ciclos mensuales continuos. Alternativamente,
un sujeto puede someterse a un ciclo, cesar el tratamiento y a
continuación someterse a otro ciclo.
La infusión oral o intravenosa son las rutas de
administración preferidas, siendo más preferida la intravenosa.
Dosificaciones intravenosas iniciales se proyectan típicamente para
ser diez veces menores que las dosificaciones orales. Por ejemplo,
las dosificaciones intravenosas pueden estar en el intervalo de 10
mg/semana a 175 mg/semana, o de 20 mg/semana a 150 mg/semana, o,
más deseablemente, de 25 mg/semana a 75 mg/semana; mientras que las
dosis orales pueden estar en el intervalo de 100 mg/semana a 250
mg/semana, de 125 mg/semana a 225 mg/semana o de 150 mg/semana a
200 mg/semana. Las dosificaciones precisas para la administración
oral, parenteral, nasal o intrabronquial serán determinadas por el
médico asistente basándose en la experiencia con el sujeto
individual tratado.
El tratamiento se iniciará generalmente con
dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto.
Posteriormente, la dosificación se incrementa hasta que se alcanza
el efecto óptimo bajo las circunstancias. Opcionalmente, la
dosificación se disminuye a continuación durante una semana, dos
semanas o un ciclo, según se desee o sea necesario.
Preferiblemente, la composición farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas,
cápsulas, o viales o jeringas precargados. En tal forma, la
composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene
cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de
dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por
ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o
saquitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria
puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por sí mismo, o puede
ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en
forma de envase.
Las formulaciones orales que contienen los
compuestos activos de esta invención pueden comprender cualesquiera
formas orales convencionalmente usadas, incluyendo tabletas,
cápsulas, formas bucales, trociscos, grageas y líquidos,
suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener
mezclas del compuesto o los compuestos activos con cargas y/o
diluyentes inertes tales como los almidones farmacéuticamente
aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, patata o tapioca),
azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo,
tales como celulosas cristalina y microcristalina, harinas,
gelatinas y gomas, etc. Formulaciones para tabletas útiles pueden
elaborarse mediante métodos de compresión, granulación en húmedo o
granulación en seco convencionales y utilizar diluyentes, agentes
aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de modificación
superficial (incluyendo tensioactivos), agentes de suspensión o
estabilizantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo estearato
magnésico, ácido esteárico, talco, laurilsulfato sódico, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica,
polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma
de xantano, citrato sódico, silicatos complejos, carbonato cálcico,
glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato
cálcico, lactosa, kaolín, manitol, cloruro sódico, talco, almidones
y azúcar en polvo. Agentes modificadores de la superficie
preferidos incluyen agentes modificadores de la superficie no
iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de agentes
modificadores de la superficie incluyen poloxámero 188, cloruro de
benzalconio, estearato cálcico, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, silicato de
magnesio y aluminio y trietanolamina. Las formulaciones orales de
la presente memoria pueden utilizar formulaciones de liberación
retardada temporizada estándar para alterar la absorción del
compuesto o los compuestos activos. La formulación oral también
puede consistir en administrar el ingrediente activo en agua o un
zumo de fruta, que contiene solubilizantes o emulsionantes
apropiados según sea necesario. Formulaciones orales preferidas
para 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
se describen en la Solicitud de Patente Publicada de EE.UU.
US2004/0077677 A1 (también UUSN 10//663.506).
En algunos casos, puede ser deseable administrar
los compuestos directamente a las vías respiratorias en forma de un
aerosol.
Los compuestos también pueden administrarse
parenteralmente o intraperitonealmente. Soluciones o suspensiones
de estos compuestos activos como una base libre o una sal
farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua
adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse
en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceite.
Bajo condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista una
fácil inyectabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de
fabricación a almacenamiento y debe conservarse contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
portador puede ser un medio disolvente o de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas adecuadas y
aceites vegetales. Formulaciones inyectables preferidas para
42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpripiónico
se describen en US 2004-0167152 (también USSN
10/626.943). En esta modalidad, la formulación inyectable útil en la
invención proporciona un concentrado codisolvente para
CCI-779 que contiene un disolvente parenteralmente
aceptable y un antioxidante como el descrito anteriormente y una
formulación parenteral que contiene un CCI-779,
compuesta por CCI-779, un codisolvente
parenteralmente aceptable, un antioxidante, un disolvente diluyente
y un tensioactivo. Cualquier formulación dada útil en esta
invención puede contener múltiples ingredientes de cada clase de
componente. Por ejemplo, un disolvente parenteralmente aceptable
puede incluir un disolvente no alcohólico, un disolvente alcohólico
o sus mezclas. Ejemplos de disolventes no alcohólicos adecuados
incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o
acetonitrilo, o sus mezclas. "Un disolvente alcohólico" puede
contener uno o más alcoholes como el componente de disolvente
alcohólico de la formulación. Ejemplos de disolventes útiles en las
formulaciones de la invención incluyen etanol, propilenglicol,
polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600,
polietilenglicol 1000 o sus mezclas. Estos codisolventes son
particularmente deseables debido a que la degradación a través de
la oxidación y la segmentación de las zonas se produce en una
extensión inferior para estos codisolventes. Además, pueden
combinarse etanol y propilenglicol para producir un producto menos
inflamable, pero cantidades mayores de etanol en la mezcla dan como
resultado generalmente mejor estabilidad química. Se prefiere una
concentración de 30 a 100% v/v de etanol en la mezcla.
En esta modalidad, la estabilidad de
CCI-779 en codisolventes alcohólicos parenteralmente
aceptables se mejora mediante la adición de un antioxidante a la
formulación. Antioxidantes aceptables incluyen ácido cítrico,
d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT,
monotioglicerol, ácido ascórbico, galato de propilo y sus mezclas.
Generalmente, las formulaciones parenterales útiles en esta
modalidad de la invención contendrán un componente o componentes
antioxidantes en una concentración que varía de 0,001% a 1% p/v o de
0,01% a 0,5% p/v del concentrado codisolvente, aunque pueden
desearse concentraciones inferiores o superiores. De los
antioxidantes, el
d,l-\alpha-tocoferol es
particularmente deseable y se usa en una concentración de 0,01 a
0,1% p/v con una concentración preferida de 0,075% p/v del
concentrado codisolvente.
En ciertas modalidades, el componente
antioxidante de la formulación de la invención también exhibe
actividad quelante. Ejemplos de tales agentes quelantes incluyen,
por ejemplo, ácido cítrico, ácido acético y ácido ascórbico (que
pueden funcionar tanto como un antioxidante clásico como un agente
quelante en las presentes formulaciones). Otros agentes quelantes
incluyen materiales tales que son capaces de unirse a iones
metálicos en solución, tales como ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA), sus sales, o aminoácidos tales como glicina que son capaces
de mejorar la estabilidad de CCI-779. En algunas
modalidades, componentes con actividad quelante se incluyen en las
formulaciones de la invención como el único "componente
antioxidante". Típicamente, tales componentes que se unen a
metales, cuando actúan como agentes quelantes, se usan en el extremo
inferior del intervalo de concentraciones para el componente
antioxidante proporcionado en la presente memoria. En un ejemplo,
el ácido cítrico mejoraba la estabilidad de CCI-779
cuando se usaba a una concentración de menos de 0,01% p/v. Las
concentraciones superiores son soluciones menos estables y así menos
deseables para productos que han de someterse a almacenamiento a
largo plazo en forma líquida. Adicionalmente, tales agentes
quelantes pueden usarse en combinación con otros antioxidantes como
parte del componente antioxidante de la invención. Por ejemplo, una
formulación aceptable puede contener tanto ácido cítrico como
d,l-\alpha-tocoferol.
Concentraciones óptimas para el antioxidante o los antioxidantes
seleccionados pueden ser deter-
minadas fácilmente por un experto en la técnica, basándose en la información proporcionada en la presente memoria.
minadas fácilmente por un experto en la técnica, basándose en la información proporcionada en la presente memoria.
Ventajosamente, en ciertas modalidades de las
formulaciones parenterales útiles en la invención, la precipitación
de CCI-779 durante la dilución con soluciones
acuosas para infusión o sangre se evita a través del uso de un
tensioactivo contenido en la solución diluyente. El componente más
importante del diluyente es un tensioactivo parenteralmente
aceptable. Un tensioactivo particularmente deseable es polisorbato
20 o polisorbato 80. Sin embargo, un experto en la técnica puede
seleccionar fácilmente otros tensioactivos adecuados de entre sales
de los ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato,
desoxicolato, etc.) que opcionalmente se combinan con lecitina.
Alternativamente, aceites vegetales etoxilados, tales como un aceite
de ricino pegilado [por ejemplo, tal como aceite de ricino
PEG-35 que se vende, por ejemplo, bajo el nombre
Cremophor EL, BASF], Vitamina
E-tocoferol-succinato de
propilenglicol (Vitamina E-TGPS) y copolímeros de
bloques de polioxietileno-polioxipropileno pueden
usarse en el diluyente como un tensioactivo, así como otros miembros
de la familia de los polisorbatos, tales como polisorbato 20 o 60.
Otros componentes del diluyente pueden incluir agua, etanol,
polietilenglicol 300, polietileno 400, polietileno 600, polietileno
1000 o combinaciones que contienen uno o más de estos
polietilenglicoles, propilenglicol y otros cosidolventes o agentes
parenteralmente aceptables para ajustar la osmoralidad de la
solución, tales como cloruro sódico, lactosa, manitol u otros
azúcares, polioles y electrolitos parenteralmente aceptables. Se
espera que el tensioactivo comprenda de 2 a 100% p/v de la solución
diluyente, de 5 a 80% p/v, de 10 a 75% p/v, de 15 a 60% p/v y,
preferiblemente, al menos 5% p/v o al menos 10% p/v de la solución
diluyente.
Una formulación parenteral útil en la invención
puede prepararse como una sola solución o preferiblemente puede
prepararse como un concentrado codisolvente que contiene
CCI-779, un disolvente alcohólico y un antioxidante,
que se combina subsiguientemente con un diluyente que contiene un
disolvente diluyente y un tensioactivo adecuado. Antes del uso, el
concentrado codisolvente se mezcla con un diluyente que comprende un
disolvente diluyente y un tensioactivo. Cuando se prepara
CCI-779 como un concentrado codisolvente de acuerdo
con esta invención, el concentrado puede contener concentraciones
de CCI-779 de 10 mg/ml o de 25 mg/ml hasta 50 mg/ml.
El concentrado puede mezclarse con el diluyente hasta
aproximadamente una parte de concentrado por una parte de diluyente,
para dar formulaciones parenterales que tienen concentraciones de
CCI-779 de 1 mg/ml, de 5 mg/ml, de 10 mg/ml, de 20
mg/ml, hasta 25 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de
CCI-779 en la formulación parenteral puede ser de
2,5 a 10 mg/ml. Esta invención también cubre el uso de formulaciones
que tienen concentraciones menores de CCI-779 en el
concentrado codisolvente y formulaciones en las que una parte del
concentrado se mezcla con más de una parte del diluyente, por
ejemplo concentrado: diluyente en una relación de 1:1,5, 1:2, 1:3,
1:4, 1:5 ó 1:9 v/v, etc., hasta formula-
ciones parenterales de CCI-779 que tienen una concentración de CCI-779 hasta los niveles de detección más bajos.
ciones parenterales de CCI-779 que tienen una concentración de CCI-779 hasta los niveles de detección más bajos.
Típicamente, el antioxidante puede comprender de
0,0005 a 0,5% p/v de la formulación. El tensioactivo puede
comprender, por ejemplo, de 0,5% a 10% p/v de la formulación. El
disolvente alcohólico puede comprender, por ejemplo de 10% a 90%
p/v de la formulación.
Las formulaciones parenterales útiles en esta
invención pueden usarse para producir una forma de dosificación que
es adecuada para la administración bien mediante inyección directa o
bien mediante adición a fluidos de infusión estériles para infusión
intravenosa.
Para los propósitos de esta descripción, se
entiende que las administraciones transdérmicas incluyen todas las
administraciones a través de la superficie del cuerpo y los
revestimientos internos de pasajes corporales incluyendo tejidos
epitelial y mucosal. Tales administraciones pueden llevarse a cabo
usando los presentes compuestos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones,
soluciones y supositorios (rectales y vaginales).
La administración transdérmica puede efectuarse
a través del uso de un parche transdérmico que contiene el
compuesto activo y un portador que es inerte para el compuesto
activo, es atóxico para la piel y permite el aporte del agente para
la absorción sistémica en la corriente sanguínea a través de la
piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como
cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las
cremas y las pomadas pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas
viscosas del tipo bien de aceite en agua o bien de agua en aceite.
Las pastas comprendidas por polvos absortivos dispersados en
petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo
también pueden ser adecuadas. Puede usarse una variedad de
dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la
corriente sanguínea, tales como una membrana semipermeable que
cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un
portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros
dispositivos oclusivos se conocen en la bibliografía.
Las formulaciones para supositorios pueden
elaborarse a partir de materiales tradicionales, incluyendo
mantequilla de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el
punto de fusión del supositorio, y glicerina. También pueden usarse
bases de supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles
de diversos pesos moleculares.
Los componentes de la invención pueden estar en
la forma de un estuche de partes. Por lo tanto, también se describe
un producto que contiene CCI-779 para el uso en el
tratamiento o la inhibición de linfoma de células del manto en un
sujeto mamífero que lo necesite. También se describe un envase
farmacéutico que contiene un régimen de tratamiento de linfoma de
células del manto para un sujeto mamífero individual, en donde el
envase contiene unidades de CCI-779 en forma de
dosificación unitaria. El producto puede contener
CCI-779 en una forma lista para la administración.
Alternativamente, el producto puede contener CCI-779
como un concentrado que puede mezclarse con un diluyente adecuado
que se proporciona opcionalmente en el producto. El producto
también puede contener CCI-779 en forma sólida y,
opcionalmente, un recipiente separado con un disolvente o portador
adecuado para CCI-779. Otros componentes adicionales
del estuche, por ejemplo instrucciones para la dilución, la
mezcladura y/o la administración del producto, otros recipientes,
jeringas, agujas, etc, serán fácilmente evidentes para un experto
en la técnica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención.
El linfoma de células del manto (MCL) se
caracteriza por una t(11;14) que da como resultado la
sobreexpresión de ciclina D1, un miembro de la ruta de
fosfatidil-inositol 3 quinasa (PI3K). Este estudio
probaba si CCI-779, que inhibe la ruta de PI3K a
nivel de la diana mamífera de rapamicina (mTOR), podía producir
respuestas tumorales en pacientes con MCL.
Este estudio se efectuó a través del grupo
cooperativo the North Central Cancer Treatment Group (NCCTG). Los
pacientes eran elegibles para este experimento si habían recibido
previamente terapia y habían tenido recaída. No existía límite
sobre el número de terapias previas. Se confirmó revisión patológica
principal que todas las histologías eran linfoma de células del
manto mediante. La positividad a ciclina D-1 se
requería mediante inmunohisotoquímica o t(11;14) detectado
por FISH. Se requería que los pacientes tuvieran enfermedad medible
con un nódulo linfático o masa tumoral \geq 2 cm o linfocitosis
maligna con un ALC \geq 5.000; una expectativa de vida de \geq
3 meses, estado de comportamiento ECOG de 0, 1 ó 2; conteo de
neutrófilos absoluto (ANC) \geq 1.000; plaquetas \geq 75.000;
hemoglobina \geq 8 g/dl; creatinina en suero \leq 2 x el límite
superior de lo normal (UNL); bilirrubina sérica \leq 1,5 UNL;
colesterol sérico \leq 350 mg/dl; y triglicéridos \leq 400
mg/dl. Los pacientes no podían tener implicación con el sistema
nervioso central o infección por HIV conocidos.
Los pacientes se trataron con una dosis
constante de 250 mg de CCI-779 diluido en 250 ml de
solución salina normal y se aportaron IV durante 30 minutos. Los
pacientes se pretrataron con 25-50 mg IV de
difenhidramina. El tratamiento era semanal y un ciclo se
consideraba 4 semanas. Se realizó un conteo sanguíneo completo cada
semana y se aportaba una dosis completa si el conteo de plaquetas
era \geq 50.000 y el ANC \geq 1.000 y no existía toxicidad no
hematológica de grado 3 (usando los criterios de toxicidad comunes
NCI versión 2). Los pacientes que no cumplían los criterios de
retratamiento tenían la dosis mantenida hasta la recuperación y a
continuación la dosis se modificaba hasta una dosis constante de
175, 125, 75 ó 50 mg. Los pacientes no recibían factores de
crecimiento de glóbulos blancos profilácticos para mantener la
dosificación pero podían recibirlos en un momento de neutropenia a
elección del médico. Podía usarse eritropoyetina.
Los pacientes se regraduaron después de 1, 3 y 6
ciclos y la respuesta se determinó según los criterios del
seminario internacional [B. D. Cheson y otros, "Report of an
International Workshop to Standardize Response Criteria for
Non-Hodgkin's Lymphomas", Journal of Clinical
Oncology, Vol 17, Número 4 (Abril), 1999: 1244]. Los pacientes que
progresaban en algún momento o aquellos pacientes con enfermedad
estable después de 6 ciclos salían del estudio. Los pacientes que
tenían una remisión completa (CR) o remisión parcial (PR) a los 6
meses recibían 2 ciclos para la CR o un total de 12 meses si había
PR y a continuación se observaron sin terapia adicional.
Un estudio en fase II monoetápico con un
análisis intermedio se efectuó para determinar la proporción de
pacientes con linfoma de células del manto previamente tratado que
alcanzaban una PR o mejor después del tratamiento con
CCI-779. Este experimento se diseñó para probar la
hipótesis de la nulidad de que el grado de respuesta cierto era
como mucho 0,05. El grado de respuesta menor que indicaría que este
régimen merecía un estudio adicional en esta población de pacientes
era 0,20. El diseño se generó basándose en los parámetros y las
suposiciones de un diseño de Simon MinMax^{TM} bietápico, pero
donde la acumulación no se suspendía para el análisis intermedio.
Este diseño de estudio requería un máximo de 32 pacientes
evaluables, donde el análisis intermedio se realizaba después de
que se hubieran acumulado 18 pacientes y seguido por al menos 24
semanas. 3 pacientes adicionales se acumularon para este grupo
(para un máximo de 35 pacientes globales) para tener en cuenta las
posibilidades de inelegibilidad, la retirada del estudio antes de la
administración de fármaco o violaciones mayores. Sin embargo, solo
los primeros 32 pacientes evaluables se usaron para evaluar los
criterios de decisión para este diseño. Necesitaba observarse al
menos una respuesta en los 18 primeros pacientes evaluables en el
análisis intermedio para continuar la acumulación. En el momento de
los análisis finales, se requería un total de cuatro o más
respuestas para indicar que este régimen garantiza la evaluación
adicional en esta población de pacientes. Se calculó la proporción
de respuestas y se calculó el intervalo de confianza (CI) binomial
exacto al 90% para el grado de respuesta cierto (con todos los
pacientes elegibles acumulados) suponiendo que el número de
respuestas estaba distribuido binomialmente.
La duración de la respuesta se definió como el
momento desde la fecha de respuesta documentada hasta la fecha de
progresión. Los pacientes que salían del tratamiento debido a otras
razones (por ejemplo, reacciones adversas, rechazo de tratamiento
adicional) se censaron en ese momento. El tiempo hasta la progresión
se definió como el tiempo desde el registro hasta la fecha de
progresión. Los pacientes que morían sin progresión de la enfermedad
se censaron en la fecha de su última evaluación. Si un paciente
moría sin documentación de progresión de enfermedad, se consideraba
que el paciente había tenido progresión de enfermedad en el momento
de la muerte a no ser que existiera suficiente evidencia
documentada para concluir que la progresión no se había producido
antes de la muerte. El tiempo hasta la interrupción del tratamiento
activo se definió como el tiempo desde el registro hasta la fecha
en la que se tomó la decisión de retirar al paciente del tratamiento
activo. Los pacientes que todavía estaban recibiendo tratamiento en
el momento de estos análisis se censaron en la fecha de su última
evaluación. La supervivencia global se definió como el momento desde
el registro hasta la muerte resultante de cualquier causa. Las
distribuciones de estos puntos finales del tiempo hasta el episodio
se estimaron cada una usando el método de the
Kaplan-Meier [JM Bland y DG Altman, "Survival
probabilities (the Kaplan-Meier method)", BMJ,
317(7172):1572 (5 de diciembre de 1998)].
Un total de 35 pacientes se enrolaron en este
experimento. Un paciente se declaró inelegible después de que la
revisión de la patología indicara que aunque la histología estaba de
acuerdo con MCL la tinción de ciclina D1 era negativa. Los
pacientes tendían a ser adultos ancianos con una edad media de 70
años (intervalo: 38-89). La mayoría de los
pacientes (91%) tenía enfermedad en estadio IV y se habían
pretratado intensivamente con un número medio de 3 terapias
anteriores (media, 4; intervalo, 1-11). La mayoría
de los pacientes había fracasado con rituximab, un agente
alquilante tal como una ciclofosfamida y una antraciclina tal como
doxorrubicina. Más de la mitad de los pacientes había recibido un
análogo de nucleósido de purina.
El grado de respuesta global (ORR) era 38%
(13/34; 90% CI: 24%-54%) con 1 CR y 12 PRs. Las respuestas tumorales
se producían rápidamente, donde el tiempo hasta la respuesta medio
era 1 mes (intervalo, 1-8). Se producían ocho
respuestas después de la evaluación del primer ciclo, 3 se
documentaban después de 3 ciclos y 1 después de cada una de las
evaluaciones de 4 y 8 meses. La duración media de respuesta para los
13 respondedores era 5,7 meses (95% CI: 4-13,2
meses). En el momento de estos análisis, tres pacientes permanecían
con tratamiento.
El seguimiento medio sobre pacientes vivos era
11 meses (intervalo: 6,7-24,6 meses). Globalmente,
29 pacientes han tenido progresión de enfermedad y 22 pacientes han
muerto. No se han documentado pacientes muertos sin progresión de
la enfermedad. El tiempo medio hasta la progresión era 6,2 meses
(95% CI: 3,8-9,4 meses). La supervivencia global
media era 12 meses (95% CI: 6,7 meses hasta no todavía
alcanzada).
Los 35 pacientes se incluyeron en el análisis de
seguridad y tolerabilidad. Durante la infusión de 30 minutos,
CCI-779 era bien tolerado y no se producían
toxicidades significativas. La trombocitopenia era la causa de la
mayoría de reducciones de la dosis y era rápidamente reversible con
retrasos de fármaco de típicamente solo una semana. Solo tres
pacientes requerían transfusiones de plaquetas y cuatro pacientes
requerían transfusiones de glóbulos rojos. Trece pacientes
experimentaban infecciones de grado 3 sin neutropenia concomitante;
dos pacientes tenían neutropenia febril y 3 tenían infección (grado
3) con neutropenia. Un paciente desarrollaba una parálisis facial
inferior izquierda de neuronas motrices (parálisis de Bell) y
cambios de estado mental y se sometía a una exploración MRI y
análisis de fluido espinal cerebral que no revelaban evidencia de
implicación con MCL. La conclusión era que esta era parálisis de
Bell idiopática y en efecto se resolvía finalmente. Una posible
relación con CCI-779 no podía establecerse ni
eliminarse. El paciente que experimentaba visión borrosa fue
diagnosticado de retinitis debida a la reactivación de infección con
citomegalovirus (CMV). El paciente tenía una historia de retinitis
por CMV antes de enrolarse en este estudio pero la infección no se
evidenció en el momento de la entrada al estudio.
Los episodios adversos más comunes de todos los
grados eran trombocitopenia (100%), hiperglucemia (91%), anemia
(66%), neutropenia (77%), triglicéridos incrementados (77%),
mucositis (71%), fatiga (66%), infección sin neutropenia
concomitante (63%), sarpullido (51%), náuseas (49%), pérdida de peso
(46%), elevaciones de AST (43%), gusto anormal (43%), pérdida de
apetito (40%), hipercolesterolemia (40%) y neuropatía sensorial
(37%). No se evidenciaron episodios de grado 5 (es decir, muertes
durante el tratamiento).
En términos de tolerabilidad del régimen de
tratamiento, solo 4 pacientes completaban el estudio que se diseñaba
(1 CR, 2 PRs y 1 paciente con enfermedad estable que completaba los
12 ciclos). De los 28 pacientes restantes que interrumpían el
tratamiento, 1 paciente se trató con terapia alternativa sin
progresión, 7 salieron del tratamiento debido a reacciones
adversas, 4 rehusaron tratamiento adicional, 1 paciente se retiró
debido a otros problemas médicos y 15 progresaron durante la
terapia. Nótese que los pacientes que rehusaban un tratamiento
adicional o que se retilaban por otros problemas médicos
interrumpían este régimen de tratamiento en gran parte debido a
episodios adversos de bajo grado y una disminución percibida en la
calidad de vida. El tiempo medio para la interrupción del
tratamiento era 3,7 meses (95% CI: 3-6,2 meses).
Las reducciones en la dosis eran necesarias en
todos menos 4 pacientes. Nueve pacientes eran capaces de recibir
250 mg semanalmente para una media de 2,5 ciclos (intervalo,
1-8); los otros requerían reducciones de la dosis
en el primer ciclo. De los 6 pacientes que recibían más de un ciclo,
2 requerían finalmente una reducción de la dosis. La dosis media
recibida por mes durante el estudio era 175 mg en todos los
pacientes; 125 mg en pacientes que respondían y 175 mg en pacientes
que no respondían.
Los pacientes que respondían y permanecían con
CCI-779 durante períodos largos experimentaban un
gusto anormal, que daba como resultado un apetito disminuido y
pérdida de peso. Un paciente con una respuesta parcial tenía
pérdida de peso grado 3 debida a disgeusia y no podía reanudar el
CCI-779. Aunque la mucositis era común, todos menos
dos casos tenían grado 1 ó 2.
Se sabe que CCI-779 puede
provocar trombocitopenia y en efecto en este estudio era el efecto
secundario más común. Había varias razones por las que la
trombocitopenia se encontraba tan comúnmente en este estudio. En
primer lugar, los pacientes podían entrar en el protocolo con
trombocitopenia de grado 1 (\geq 75.000) y podían recibir 100% de
la dosis de CCI-779 si el conteo de plaquetas era
\geq 50.000 (grado 2). En segundo lugar, los pacientes que se
enrolaban en este estudio estaban intensamente pretratados y en
tercer lugar la mayoría de los pacientes tenía la médula ósea
infiltrada con células MCL que daban como resultado una reserva
escasa de la médula ósea.
El agente CCI-779 simple tenía
actividad antitumoral substancial en MCL con recaída. Este estudio
demostraba que CCI-779 produce beneficio
terapéutico.
Once pacientes (4 refractarios, 7 recaídas, que
varían de 55 a 85 años de edad) con MCL se enrolaron en un estudio
de Fase II de CCI-779 y se trataron como se describe
en el Ejemplo 1 anterior, con la excepción de que recibían una
dosis 10 veces inferior que en el Ejemplo 1, es decir, 25 mg/semana.
Ocho pacientes (73%) estaban en el estadio 4, 2 (18%) en el estadio
3 y 4 (36%) tenían \geq 2 sitios extranodales. Los pacientes
habían recibido una media de 3 terapias previas (intervalo,
1-7) y 3 eran refractarios a su último
tratamiento.
El grado de respuesta global era 64%
(7-11) con 7 PRs (64%).
Una dosis de CCI-779 como la
mencionada en el Ejemplo 1 o el Ejemplo 2 se envasa en un recipiente
para proporcionar un régimen de tratamiento para un paciente.
Claims (7)
1. Uso de 42-éster de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
(CCI-779) para preparar un medicamento para tratar
o inhibir linfoma de células del manto en un sujeto.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el CCI-779 se formula para administración
oral.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el CCI-779 se formula para administración
intravenosa.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el CCI-779 ha de administrarse semanalmente
durante de uno a doce meses.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el CCI-779 ha de administrarse en una dosis de
10 a 100 mg por semana.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el CCI-779 ha de administrarse intravenosamente
en una dosis de 25 mg por semana.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el CCI-779 ha de administrarse oralmente en una
dosis de 100 mg a 250 mg por semana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51732903P | 2003-11-04 | 2003-11-04 | |
| US517329P | 2003-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2291954T3 true ES2291954T3 (es) | 2008-03-01 |
Family
ID=34590151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04796697T Active ES2291954T3 (es) | 2003-11-04 | 2004-10-28 | Cci-779 para tratar linfoma de celulas del manto. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050113403A1 (es) |
| EP (1) | EP1682131B9 (es) |
| JP (1) | JP4856548B2 (es) |
| KR (1) | KR101387988B1 (es) |
| CN (1) | CN1901906B (es) |
| AR (1) | AR046194A1 (es) |
| AT (1) | ATE373477T1 (es) |
| AU (1) | AU2004289213B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0415714A (es) |
| CA (1) | CA2543665C (es) |
| CO (1) | CO5690605A2 (es) |
| CR (1) | CR8383A (es) |
| DE (1) | DE602004009098T2 (es) |
| DK (1) | DK1682131T3 (es) |
| EC (1) | ECSP066600A (es) |
| ES (1) | ES2291954T3 (es) |
| GT (1) | GT200400224A (es) |
| HK (1) | HK1088241A1 (es) |
| IL (2) | IL175128A0 (es) |
| MY (1) | MY136436A (es) |
| NO (1) | NO20062271L (es) |
| PA (1) | PA8616601A1 (es) |
| PE (1) | PE20051000A1 (es) |
| PL (1) | PL1682131T3 (es) |
| PT (1) | PT1682131E (es) |
| RU (1) | RU2358731C2 (es) |
| SA (1) | SA04250375B1 (es) |
| TW (1) | TW200517116A (es) |
| UA (1) | UA83697C2 (es) |
| WO (1) | WO2005046681A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200603533B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
| WO2008066783A2 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic materials and methods |
| CN104031122B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-05-11 | 常州市肿瘤医院 | 有关Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用 |
| CN104017051B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-08-17 | 深圳市华中生物药械有限公司 | 一种Cyclin D 蛋白抑制剂多肽及其应用 |
| CN104004060B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-04-13 | 重庆医科大学 | Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US6277983B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| TWI256395B (en) | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| ATE411321T1 (de) | 2000-09-19 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Wasserlösliche rapamycin-ester |
| TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| UA78706C2 (en) * | 2001-06-01 | 2007-04-25 | Wyeth Corp | Combination of rapamycin derivative and antitumor alkylating agent and method for treating soft tissue sarcoma and colonic cancer |
| US20020198137A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-26 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| EP1392286A2 (en) | 2001-06-01 | 2004-03-03 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) * | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| CN100522967C (zh) | 2002-02-01 | 2009-08-05 | 阿里亚德基因治疗公司 | 含磷化合物及其应用 |
| KR101131794B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2012-03-30 | 와이어쓰 엘엘씨 | Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법 |
| EP1615640B1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-01-24 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| TW200524864A (en) | 2003-11-10 | 2005-08-01 | Wyeth Corp | Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
-
2004
- 2004-10-25 AR ARP040103876A patent/AR046194A1/es unknown
- 2004-10-28 CA CA002543665A patent/CA2543665C/en active Active
- 2004-10-28 ES ES04796697T patent/ES2291954T3/es active Active
- 2004-10-28 AT AT04796697T patent/ATE373477T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 AU AU2004289213A patent/AU2004289213B2/en active Active
- 2004-10-28 CN CN2004800397222A patent/CN1901906B/zh active Active
- 2004-10-28 DK DK04796697T patent/DK1682131T3/da active
- 2004-10-28 EP EP04796697A patent/EP1682131B9/en active Active
- 2004-10-28 JP JP2006539565A patent/JP4856548B2/ja active Active
- 2004-10-28 WO PCT/US2004/035900 patent/WO2005046681A1/en active Application Filing
- 2004-10-28 KR KR1020067010939A patent/KR101387988B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-28 BR BRPI0415714-1A patent/BRPI0415714A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 RU RU2006119451/14A patent/RU2358731C2/ru active
- 2004-10-28 PL PL04796697T patent/PL1682131T3/pl unknown
- 2004-10-28 UA UAA200606167A patent/UA83697C2/ru unknown
- 2004-10-28 DE DE602004009098T patent/DE602004009098T2/de active Active
- 2004-10-28 PT PT04796697T patent/PT1682131E/pt unknown
- 2004-10-29 TW TW093132942A patent/TW200517116A/zh unknown
- 2004-11-01 MY MYPI20044512A patent/MY136436A/en unknown
- 2004-11-02 PE PE2004001059A patent/PE20051000A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 PA PA20048616601A patent/PA8616601A1/es unknown
- 2004-11-02 US US10/979,284 patent/US20050113403A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-03 GT GT200400224A patent/GT200400224A/es unknown
- 2004-11-20 SA SA04250375A patent/SA04250375B1/ar unknown
-
2006
- 2006-04-24 IL IL175128A patent/IL175128A0/en unknown
- 2006-05-03 ZA ZA200603533A patent/ZA200603533B/en unknown
- 2006-05-05 CR CR8383A patent/CR8383A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-19 NO NO20062271A patent/NO20062271L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-31 CO CO06052238A patent/CO5690605A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-02 EC EC2006006600A patent/ECSP066600A/es unknown
- 2006-08-08 HK HK06108766A patent/HK1088241A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-01 US US13/078,272 patent/US8507518B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-31 IL IL220080A patent/IL220080A0/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2279407T3 (es) | Combinaciones antineoplasicas. | |
| RU2756755C2 (ru) | Липосомальный препарат для применения для лечения злокачественного новообразования | |
| CN102510752A (zh) | 含有大环内酯类免疫抑制药物的新颖的药物组合物 | |
| ES2779006T3 (es) | Composiciones de DNJ parenterales estables | |
| TW201244716A (en) | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor and a mTOR inhibitor | |
| US8507518B2 (en) | Method of treating mantle cell lymphoma | |
| JP2008514721A (ja) | 治療方法 | |
| Wang et al. | A highly integrated precision nanomedicine strategy to target esophageal squamous cell cancer molecularly and physically | |
| US20150297623A1 (en) | Methods for treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| US20230338325A1 (en) | Dianhydrogalactitol for the treatment of diffuse intrinsic pontine gliomas | |
| US20110092440A1 (en) | Method of regulating cell growth using a proteasome inhibitor | |
| MXPA06004707A (es) | Cci-779 para tratar linfoma de celulas del manto | |
| EP4313067A1 (en) | Treatment of immune-related disorders, kidney disorders, liver disorders, hemolytic disorders, and oxidative stress-associated disorders using nrh, narh and reduced derivatives thereof | |
| EA044434B1 (ru) | Композиции для парентерального введения терапевтических средств | |
| EA041894B1 (ru) | Липосомальная фармацевтическая композиция для применения для лечения злокачественного новообразования | |
| OA19231A (en) | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer | |
| MX2008000226A (es) | Zosuquidar, daunorubicina y citarabina para el tratamiento del cancer |