KR101387988B1

KR101387988B1 - 맨틀 세포 림프종 치료용 ｃｃｉ-779

Info

Publication number: KR101387988B1
Application number: KR1020067010939A
Authority: KR
Inventors: 토마스 이. 위트지그; 스콧 에이치. 카우프만
Original assignee: 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2014-04-22
Also published as: CN1901906A; GT200400224A; AU2004289213A1; EP1682131A1; UA83697C2; CN1901906B; PE20051000A1; PT1682131E; JP2007510721A; MY136436A; PL1682131T3; ZA200603533B; NO20062271L; IL220080A0; ATE373477T1; KR20060111559A; US20050113403A1; DE602004009098D1; US20110184010A1; AU2004289213B2

Abstract

본 발명은 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 억제에 있어 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779)의 용도에 관한 것이다.

맨틀 세포 림프종, CCI-779, 라파마이신 42-에스테르

Description

맨틀 세포 림프종 치료용 ＣＣＩ-779{CCI-779 for treating mantle cell lymphoma}

본 발명은 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 억제에 있어 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)의 용도에 관한 것이다.

3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)는 라파마이신의 에스테르이다. 시롤리무스 (sirolimus)로 불리는 라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산된 마크로사이클릭 트리엔계 항생제이다. CCI-779를 포함한 라파마이신의 하이드록시에스테르의 제조 및 이의 용도가 미국 특허 5,362,718 및 6,277,983에 기재되어 있다.

CCI-779는 많은 종양 세포 유형에 대해 시험관 내 및 생체 내 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. CCI-779가 종양의 진행 시간 또는 재발 시간을 지연시키는 것으로 가설화되어 있다. 당해 작용 메카니즘은 세포독성제 라기보다는 전형적인 세포증식 억제성 (cytostatic)으로서, 시롤리무스의 작용과 유사하다.

CCI-779는 세포질 단백질 FKBP에 결합하고, 복합체를 형성하여, 효소, mTOR (라파마이신의 포유류 내 표적 단백질, FKBP12-라파마이신 관련 단백질[FRAP]로도 공지됨)을 억제한다. mTOR 키나제 활성을 억제함으로써, 사이토킨 자극 세포 증식, 세포 주기 중 G1기를 조절하는 특정 주요 단백질로의 mRNA 해독, 및 IL-2 유도 전사를 포함한 다양한 신호 전달 경로를 억제하여, G1기에서 S기로의 세포 주기의 진행을 억제한다.

맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma), 즉 림프절 맨틀부에 위치한 B-림프구의 암은 비호지킨스 림프종 (NHL)의 독특한 하위유형으로, 이는 bcl-1 유전자 (t(11;14)(q13:q32))의 특정 염색체 전위 및 후속의 유전자 생성물 사이클린 D1의 과생산이 특징적이다. 원형 암유전자 bcl-1 (B-세포 림프종/백혈병을 나타냄)은, MCL에서 전위되는 11번 염색체 부위의 5개의 유전자 중 하나이지만, MCL에서 발현되는 유일한 것이다. 림프구 및 특히 부위 bcl-1의 독특한 특성은 MCL 세포의 기이한 최소한의 특정 행동을 설명하는 14번 염색체를 차지한다.

MCL (mantle cell lymphoma)은 총 NHL의 약 10%를 나타낸다. 개시의 중간 연령은 약 60세이고, 남성에서 발병율이 더 높다[참조: Decaudin, D., et al., Leuk Lymphoma 37: 181-4 (2000)]. 환자는 일반적으로 진행된 상태이고, 림프절 외 부위가 흔히 관여한다. 예를 들어 특정 환자는 현저한 림프구 증가증을 나타내어 만성 림프구 백혈병으로 오인할 수 있다[참조: Wong, K. F., et al., Cancer 86: 850-7 (1999)]. 다른 사람은 위장관 출혈을 일으킬 수 있는 결장 내 다수의 폴립을 가질 수 있다[참조: Hashimoto, Y., et al., Hum Pathol 30: 581-7 (1999)]. 드물지만 다른 증상은 괴상의 비장 비대 및 최소의 림프절병증이다[참조: Molina, T.J., et al., Virchows Arch 437: 591-8 (2000)]. MCL 환자는 3-4년의 중간 생존율로 다른 낮은 등급의 조직 구조를 가진 사람보다 유의하게 나쁜 예후를 가짐이 입증되었다[참조: Weisenburger, D.D., et al., Am J Hematol 64: 190-6 (2000); Hiddemann, W., et al., Journal of Clinical Oncology 16: 1922-30 (1998); Samaha, H., et al., Leukemia 12: 1281-7 (1998); Callea, V., et al., Haematologica 83: 993-7 (1998)].

MCL 치료에 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 줄기 세포 이식, 및 리툭시맵 (rituximab)을 사용한 모노클로날 항체 요법을 이용할 수 있음에도 문제는 여전히 남아있다. 이러한 각각의 방법은 MCL에서 종양 반응을 일으킬 수 있으나, 일반적으로 병이 재발하여 추가 치료가 필요하다. 새로운 치료되지 않은 MCL 환자를 위해 치료를 위한 선택으로 고려될 수 있는 어떠한 치료 요법도 존재하지 않는다. 대부분의 환자는 리툭시맵과 화학요법의 배합-일반적으로 R-CHOP 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체 및 리툭시맵의 배합 치료를 받는다. 줄기 세포 제공과 함께 고용량 치료가 적합한 환자는 첫 번째로 경감되었을 때 일반적으로 이식 치료를 받는다.

MCL 환자의 50% 미만이 현재 요법으로 완전 경감 (CR)을 획득하고, 지속적으로 경감하는 환자는 거의 없다. 전형적인 시나리오는 환자가 화학요법에는 반응하나 당해 반응은 일반적으로 부분적이고 진행 시간이 짧은 것이다[참조: Oinonen, R., et al., European Journal of Cancer 34: 329-36 (1998)].

맨틀 세포 림프종은 일단 재발시 치료하기 어려운 질환으로, 환자는 일반적으로 다수 요법으로 치료받는데 치료와 치료 사이에 진행 시간은 짧다.

본 발명의 요약

본 발명은 대상체에서 맨틀 세포 림프종을 치료하거나 억제하기 위한 의약품을 제조함에 있어 CCI-779의 용도를 제공한다.

한 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 단위 용량 형태의 CCI-779를 포함하는 맨틀 세포 림프종을 치료하거나 억제하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 단위 용량 형태의 CCI-779가 포함된 용기를 포함하는, 하나의 포유류 개체에 대한 맨틀 세포 림프종의 치료 과정을 포함하는 약제학적 팩을 제공한다.

본 발명의 다른 양태 및 이점은 다음 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

따라서, 본 발명은 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 억제에 유용한 방법 및 키트를 제공한다.

본 발명에 따라 사용된, 용어 "치료"는 맨틀 세포 림프종에 걸린 포유류에서, 맨틀 세포 림프종의 성장을 억제, 맨틀 세포 림프종을 완치, 또는 맨틀 세포 림프종을 경감시킬 목적으로 유효량의 CCI-779를 당해 포유류에게 제공함으로써 치료하는 것을 의미한다.

본 발명에 따라 사용된, 용어 "억제"는 맨틀 세포 림프종에 걸렸거나 당해 질환에 걸리기 쉬운 포유류에게 유효량의 CCI-779을 제공함으로써 맨틀 세포 림프종의 개시 또는 진행을 억제하는 것을 의미한다.

본 발명에 따라 사용된, 용어 "제공"은 CCI-779를 직접 투여하거나 CCI-779의 유효량을 형성하게 될 CCI-779의 전구 약물, 유도체, 약제학적 염 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다. 당해 명세서 및 청구항을 통해, 용어 "CCI-779"는 CCI-779 및 이의 전구 약물, 유도체, 약제학적 염, 또는 유사체를 포함하며, 대상체에게 CCI-779의 유효량을 제공한다.

CCI-779의 제조는 미국 특허 5,362,718에 기재되어 있으며, 이는 참조에 의해 본원에 혼입된다. CCI-779의 위치특이적 합성은 미국 특허 6,277,983에 기재되어 있으며, 이는 참조에 의해 본원에 혼입된다. CCI-779의 또 다른 위치특이적 합성법이 2004년 7월 30일에 출원된 미국 특허 출원 제10/903,062호 및 이의 대응하는 2004년 7월 15일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2004/22860에 기재되어 있다.

본 발명은 CCI-779의 용도를 설명하나, 기타 라파마이신이 본 발명에서 CCI-779 대신 사용될 수 있음이 예측된다. 용어 "라파마이신"은 염기성 라파마이신 핵을 포함하는 면역억제제 화합물 부류를 의미한다. 본 발명의 라파마이신은 라파마이신 핵의 유도체로 여전히 면역억제 특성을 지닌, 화학적으로 또는 생물학적으로 변형될 수 있는 화합물을 포함한다. 따라서, 용어 "라파마이신"은 라파마이신의 에스테르, 에테르, 옥심, 히드라존 및 하이드록실아민 뿐 아니라 예를 들어 환원 또는 산화를 통해 라파마이신 핵 상 기능기가 변화된 라파마이신을 포함한다. 용어 "라파마이신"은 또한 라파마이신의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이는 산성 또는 염기성 잔기를 포함하여 염을 형성할 수 있다.

라파마이신 화합물은 라파마이신, [라파문 (Rapamune^TM) 상표 시롤리무스, 제조원: 와이어스, 매디슨, NJ], 또는 42-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신 중 선택된다. 기타 적합한 라파마이신은 예를 들어 AP23573[Ariad], FK-506, RAD001 (에베롤리무스) 및 TAFA-93, 라파마이신의 전구 약물[이소테크니카 인크]을 포함한다.

맨틀 세포 림프종을 치료하거나 억제하기 위한 CCI-779의 능력은 임상 시험으로 평가되었다. 간략히, 18명의 환자 (평균 연령 72세, 범위 38 내지 89세)가 CCI-779 250mg을 4주 치료 주기로 최대 12 주기 동안, 1일, 8일, 15일 및 22일에 정맥 투여받았다. 당해 환자 중, 15명은 단계 IV, 2명은 단계 III, 1명은 단계 II이었다. 전체 반응율은 44.4% (95% CI; 24% 내지 68%)였고, 따라서 당해 환자 그룹에서 초기 효능의 증거로서의 기준을 충족시켰다. 1명의 환자는 완전 반응 (CR)이었고, 7명은 부분적 반응 (PR)을 나타내었다. 3명의 환자만이 주기가 끝나기 전 진행성이었다. 당해 임상 시험에서 수득된 결과를 기준으로, CCI-779는 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 억제에 효과적이다.

CCI-779가 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 억제에 사용되는 경우, 대상체는 주당 CCI-779를 10 내지 250mg으로 제공받도록 계획될 것이다. 매주 또는 격주 주기가 선택될 수 있으나, 치료는 일반적으로 매주 용량 투여로 구성된 월 주기로 이루어진다. 대상체는 1개월 내지 12개월의 연속 주기로 치료받을 수 있다. 또는, 1회 주기 후 치료를 중지하고, 다음 주기로 치료받을 수 있다.

경구 또는 정맥 주입은 투여의 바람직한 경로이며, 정맥 투여가 더욱 바람직하다. 초기 정맥 투여량은 일반적으로 경구 투여량보다 10배 적게 계획될 것이다. 예를 들어 정맥 투여는 10mg/1주 내지 175mg/1주, 또는 20mg/1주 내지 150mg/1주, 또는 더욱 바람직하게 25mg/1주 내지 75mg/1주이며, 반면에 경구 용량은 100mg/1주 내지 250mg/1주, 125mg/1주 내지 225mg/1주, 또는 150mg/1주 내지 200mg/1주일 수 있다. 경구, 비경구, 비강 또는 기관지 내 투여의 정확한 용량은 치료 대상인 개인 대상체의 증상을 기준으로 투여하는 의사에 의해 결정될 것이다.

치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량보다 더 적은 용량으로 시작될 것이다. 이 후 용량은 최적 효과에 도달할 때까지 증가시킨다. 임의로, 용량은 바람직하거나 필요한 경우 이후 1주, 2주 또는 주기별로 감소시킨다.

바람직하게, 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 또는 미리 충전된 바이알 또는 주사기이다. 당해 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적절한 양을 포함하는 단위 용량으로 분할되고, 단위 용량 형태는 예를 들어 포장된 분말, 바이알, 앰플, 미리 충전된 주사기 또는 액체 함유 샤세와 같은 패키지 조성물일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들어 캡슐 또는 정제 자체이거나 패키지 형태인 적당 수의 임의의 당해 조성물일 수 있다.

본 발명의 활성 화합물을 포함하는 경구 제형은 정제, 캡슐, 버컬 형태, 트로키, 로젠지 및 경구 액제, 현탁액 또는 용제를 포함한 통상적인 임의의 경구 형태를 포함할 수 있다. 캡슐은 약제학적으로 허용되는 전분 (예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 슈거, 인공 감미제, 결정질 및 미결정질 세룰로스와 같은 분말 세룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과 같은 불활성 충전제 및/또는 희석제와 활성 성분의 혼합물을 포함할 수 있다. 유용한 정제 제형은 통상의 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화법 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 설페이트, 미결정질 세룰로스, 카복시메틸세룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 크산탄검, 나트륨 시트레이트, 복합체 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소비톨, 디칼슘 포스페이트, 황산칼슘, 락토스 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 무수 전분 및 분말 슈거를 포함한 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 표면 개조제 (계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적 예는 폴록사머 188, 염화벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 에멀젼 왁스, 소비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원의 경구 제형은 활성 성분의 흡수율을 변화시키기 위해 표준 지연 또는 서방형 제형을 사용할 수 있다. 경구 제형은 또한 필요한 경우 활성 성분을 적합한 가용화제 또는 에멀젼화제를 포함하는 물 또는 과일 주스 중 투여하는 것으로 구성될 수 있다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르의 바람직한 경구 제형은 미국 공개 특허 출원, US 2004-0077677 A1 (또한 USSN 10/663,506)에 기재되어 있으며, 참조에 의해 본원에 혼입된다.

몇몇 경우에, 화합물을 에어로졸 형태로 기도로 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

또한, 화합물은 비경구로 또는 복강 내 투여될 수 있다.

유리 염기로서의 당해 활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용액 또는 현탁액이 하이드록시-프로필세룰로스와 같은 계면활성제와 적당히 혼합하여 물 중 제조될 수 있다. 분산제는 또한 오일 중 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 당해 제제는 미생물 성장을 억제하기 위해 방부제를 함유한다.

주입 용도에 적합한 약제학적 형태는 무균의 수용액 또는 분산제 및 무균의 주입가능한 용액 또는 분산제의 즉시 사용가능한 제제를 위한 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 성분은 무균이어야 하고, 용이하게 주입가능할 정도로 액상이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정하고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이의 혼합물, 및 식물성 오일을 포함한 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르의 바람직한 주입 제형은 US 2004-0167152 (또한 USSN 10/626,943)에 기재되어 있으며, 이는 참조에 의해 본원에 혼입된다.

당해 양태에서, 본 발명에서 유용한 주입가능한 제형은 비경구적으로 허용되는 용매 및 상기와 같은 항산화제를 포함하는 CCI-779 조용매 농축물 및 CCI-779, 비경구적으로 허용되는 조용매, 항산화제, 희석 용매 및 계면활성제를 함유하거나 이로써 구성되는 비경구 제형을 제공한다. 본 발명에서 유용한 임의로 제시된 제형은 각 성분 계열의 다수의 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구적으로 허용되는 용매는 비알코올성 용매, 알코올성 용매 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 비알코올성 용매의 예로는 예를 들어 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴 또는 이의 혼합물을 포함한다. "알코올성 용매"는 제형의 알코올성 용매 성분으로서 하나 이상의 알코올을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에서 유용한 용매의 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 또는 이의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 당해 조용매는 특히 당해 저용량의 조용매로 산화 및 락톤 절단을 통한 변성이 일어날 수 있기 때문에 특히 바람직하다. 더욱이, 에탄올 및 프로필렌 글리콜은 가연성이 적은 생성물을 수득하기 위해 배합될 수 있으며, 혼합물 중 다량의 에탄올로 화학적 안정성이 더욱 향상된다. 혼합물 중 에탄올은 30 내지 100 %(v/v)의 농도가 바람직하다.

당해 양태에서, 비경구적으로 허용되는 알코올성 조용매 중 CCI-779의 안정성은 제형에 항산화제를 첨가함으로써 향상된다. 허용되는 항산화제는 시트르산, d,l-

-토코페롤, BHA, BHT, 모노티오글리세롤, 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 및 이의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로 본 발명에 따른 양태에서 유용한 비경구 제형은 조용매 농축물 중 항산화 성분을 0.001 내지 1%(w/v), 또는 0.01 내지 0.5%(w/v)로 포함하고, 이보다 더 높거나 낮은 농도가 바람직할 수도 있다. 항산화제 중 d,l-

-토코페롤이 특히 바람직하며, 조용매 농축물 중 0.01 내지 0.1%(w/v)의 농도, 바람직하게는 0.075%(w/v)의 농도로 사용된다.

특정 양태에서, 본 발명의 제형의 항산화 성분은 킬레이트 작용을 나타낼 수 있다. 당해 킬레이트제의 예는 시트르산, 아세트산, 및 아스코르브산 (이는 본 제형에서 전형적인 항산화제 및 킬레이트제 둘다로 작용할 수 있다)를 포함한다. 기타 킬레이트제는 물질, 즉 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 이의 염, 또는 아미노산 (예: 글리신)과 같이, 용액 중 금속 이온과 결합할 수 있어 CCI-779의 안정성을 향상시킬 수 있는 물질을 포함한다. 특정 양태에서 킬레이트 작용을 가진 성분은 본 발명의 제형 내에 단독의 "항산화 성분"으로 포함된다. 일반적으로 당해 금속 결합 성분이 킬레이트제로 작용하는 경우, 본원에 제공된 항산화 성분의 농도 범위 중 가장 낮은 농도로 사용된다. 한 예에서, CCI-779의 안정성을 향상시키는 시트르산이 사용되는 경우, 농도는 0.01% w/v미만이다. 농도가 높으면 높을수록 용액의 안정성은 떨어지고, 따라서 액상 형태로 장기간 저장해야 하는 생성물에 적합하지 않다. 추가로, 당해 킬레이트제는 본 발명의 항산화 성분의 일부로 기타 항산화제와 배합 사용될 수 있다. 예를 들어, 허용되는 제형은 시트르산 및 d,l-

-토코페롤 모두를 포함할 수 있다. 선택된 항산화제(들)의 최적 농도는 당업자가 본원에 제공된 정보로부터 용이하게 측정할 수 있다.

유리하게, 본 발명에서 유용한 비경구 제형의 특정 양태에서, 수성 주입 용제이나 혈액과 희석시의 CCI-779의 침전은, 희석 용액 중 포함된 계면활성제의 사용으로 예방된다. 가장 중요한 희석제 성분은 비경구적으로 허용되는 계면활성제이다. 한 특히 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 그러나, 당업자는 용이하게 담즙산염 (타우로콜레이트, 글리콜레이트, 콜레이트, 데옥시콜레이트 등) 중에서 적합한 기타 계면활성제를 선택할 수 있으며, 이는 레시틴과 임의 배합된다. 또는, 에톡실화된 식물성 오일 (예: 페길화된 피마자유[예: PEG-35 피마자유, 상품명 크레모포 EL, BASF], 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜, 석시네이트 (비타민 E TGPS), 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 뿐 아니라 폴리소르베이트 20 또는 60과 같은 기타 폴리소르베이트류의 구성원이 계면활성제로서 희석제에 사용될 수 있다. 희석제의 기타 성분은 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 400, 폴리에틸렌 600, 폴리에틸렌 1000, 또는 하나 이상의 당해 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 락토스, 만니톨과 같은, 용액의 삼투압 조절을 위한 기타 비경구적으로 허용되는 조용매 또는 제제, 또는 기타 비경구적으로 허용되는 슈거, 폴리올 및 전해질을 함유하는 혼합물을 포함한다. 계면활성제는 희석 용액의 2 내지 100% w/v, 5 내지 80% w/v, 10 내지 75% w/v, 15 내지 60% w/v, 및 바람직하게 희석 용액의 5% w/v 이상, 또는 10% w/v 이상으로 포함될 것으로 생각된다.

본 발명에서 유용한 비경구 제형은 단일 용액으로 제조될 수 있거나, CCI-779, 알코올성 용매, 및 항산화제를 포함하는 조용매 농축물로 제조될 수 있으며, 이는 후속으로 희석 용매 및 적합한 계면활성제를 포함하는 희석제와 배합된다. 사용 전, 조용매 농축물은 희석 용매, 및 계면활성제를 포함하는 희석제로 혼합된다. CCI-779가 본 발명에 따라 조용매 농축물로 제조되는 경우, 농축물 중 CCI-779의 농도가 0.05mg/mL 이상, 2.5mg/mL 이상, 5mg/mL 이상, 10mg/mL 이상, 또는 25mg/mL 이상에서 약 50mg/mL 이하로 포함될 수 있다. 당해 농축물은 약 1부 이하 농축물을 1부 희석제와 함께 혼합시켜, CCI-779의 농도가 1mg/mL 이상, 5mg/mL 이상, 10mg/mL 이상, 20mg/mL 이상에서 약 25mg/mL 이하인 비경구 제형을 수득할 수 있다. 예를 들어 비경구 제형 중 CCI-779의 농도는 약 2.5 내지 10mg/mL이다. 본 발명은 또한 조용매 농축물 중 CCI-779의 농도가 더 적은 제형의 사용을 포함하고, 예를 들어 농축물 : 희석제의 비가 약 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 또는 1:9 v/v 등으로 1부 농축물이 희석제 1부 이상과 혼합되는 제형을 포함하며, 검출의 최소 수준까지 저하된 CCI-779 농도를 갖는 CCI-779의 비경구 제형을 포함한다.

일반적으로 항산화제는 제형의 약 0.0005 내지 0.5% w/v로 포함될 수 있다. 계면활성제는 예를 들어 제형의 약 0.5 내지 약 10% w/v로 포함될 수 있다. 알코올성 용매는 예를 들어 제형의 약 10 내지 약 90% w/v로 포함될 수 있다.

본 발명에서 유용한 비경구 제형은 직접 주입되거나 정맥 주입용 무균 주입 용액에 첨가하는 투여에 적합한 용량 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 경피 투여는 신체 표면과 상피 및 점막 조직을 포함한 신체 관의 내면에 투여하는 것을 포함한다. 당해 투여는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 로션, 크림, 포움, 팻치, 현탁액, 용제 및 좌약 (직장 및 질) 형태로 실시한다.

경피 투여는 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 독성이 없으며, 전신 흡수를 위해 피부를 통해 혈류로 약물을 전달시키는 담체를 포함하는 경피 팻치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔, 및 봉합 장치와 같은 임의 개수의 형태일 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고형 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 봉합 장치가 담체 함유 또는 비함유의 활성 성분을 포함하는 저장소를 포함하는 반투과성 막 또는 활성 성분을 포함하는 매트릭스와 같이, 활성 성분을 혈류 내 방출시키기 위해 사용될 수 있다.

좌약 제형은 좌약의 융점을 변형시키기 위해 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않은 코코아 버터, 및 글리세린을 포함한 일반적 물질로부터 제조될 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌제 염기가 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 성분은 부품들의 키트 형태일 수 있다. 따라서 본 발명은 치료가 필요한 포유류 대상체의 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 억제용 CCI-779 함유 생성물을 포함한다. 본 발명은 또한 개별 포유류 대상체의 맨틀 세포 림프종의 치료 과정을 포함하는 약제학적 팩을 포함하며, 당해 팩은 단위 용량 형태의 CCI-779 또는 42-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신 단위들을 포함한다. 한 양태에서, 생성물은 즉시 투여가능한 형태인 CCI-779를 포함한다. 또는, 생성물은 이에 임의 제공되는 적합한 희석제로 혼합될 수 있는 농축물로서의 CCI-779를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 생성물은 고체 형태의 CCI-779 및, 임의로, CCI-779를 위한 적합한 용매 또는 담체를 함유한 별개의 용기를 포함한다. 키트에서 기타 성분, 예를 들어 희석, 생성물의 혼합 및/또는 투여를 위한 설명서, 기타 내용물, 주사기, 바늘 등이 당업자에게는 자명할 것이다.

다음 실시예는 본 발명의 예시로 제공되는 것으로 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1- 재발된 맨틀 세포 림프종을 위한 단일 제제 CCI-779의 항종양 활성: 노쓰 센트럴 암 치료 그룹에서의 II상 임상 연구

맨틀 세포 림프종 (MCL)은 포스파티딜이노시탈 3 키나제 (PI3K)의 구성 원소인 사이클린 D1의 과발현을 초래하는 t(11;14)를 특징으로 한다. 당해 연구는 포유류에서 라파마이신 표적 (mTOR) 수준에서 PI3K 경로를 억제하는 CCI-779가 MCL 환자에서 종양 반응을 일으킬 수 있는지 여부를 시험한다.

A. 환자 및 방법

당해 연구는 노쓰 센트럴 암 치료 그룹 (NCCTG) 협동 그룹을 통해 수행되었다. 환자는 치료를 받은 적이 있고, 재발하였으면 당해 시험에 적합하였다. 이전 치료의 회수는 제한이 없었다. 모든 조직으로 센트럴 병리학 관점에서 맨틀 세포 림프종을 확인하였다. 면역조직화학 또는 FISH로 검출된 t(11;14)에서 사이클린-D1 양성이 요구되었다. 환자는 림프절 또는 종양 크기가 ≥2cm 또는 ALC≥5,000의 악성 림프구증가증; ≥3개월의 기대 수명, 0, 1, 또는 2의 ECOG 시행 상태; 절대 호중구수치 (ANC)≥1,000; 혈소판≥75,000; 헤모글로빈≥8g/dL; 혈청 크레아티닌≤2x 정상인의 상한치 (UNL); 혈청 빌리루빈≤1.5UNL; 혈청 콜레스테롤≤350mg/dL; 및 트리글리세리드≤400mg/dL로 측정가능한 질환을 갖는 것을 요건으로 하였다. 환자는 중추신경계 관여 또는 HIV 감염을 가져서는 안된다.

환자는 250mg의 CCI-779의 고정 용량 (flat dose)을 250mL의 일반 식염수로 희석시켜 30분 동안 정맥 투여로 치료받았다. 환자는 디펜히드라민 25 내지 50mg을 정맥 내 미리 투여받았다. 치료는 주당으로 주기는 4주 간격이다. 총 혈액 계수는 각 주마다 실시하였고, 혈소판 수치가 ≥50,000 및 ANC≥1000인 경우 총 용량을 투여하고, 단계 3의 비 혈액 독성은 나타나지 않았다 (NCI 일반 독성 기준 버젼 2를 사용). 재치료 기준을 만족시키지 못한 환자는 회복될 때까지 용량을 중지하고, 다음으로 175, 125, 75 또는 50mg의 고정 용량으로 변화시켰다. 환자는 용량을 유지하기 위해 예방적 백혈구 세포 성장 인자를 투여받아서는 안되지만, 호중구감소증의 경우 의사의 판단 하 투여하였다. 에리스로포이에틴이 사용될 수 있었다.

환자는 1, 3, 및 6 주기 후 다시 단계 결정되었고, 반응은 국제 워크숍 기준으로 측정하였다[참조: B. D. Cheson, et al., "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas", Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (April), 1999:1244]. 항상 진행성인 환자 또는 6 주기 후 안정적인 질환을 갖는 환자는 연구에서 배제시켰다. 6개월에 완전 경감 (CR) 또는 부분적 경감 (PR)을 보인 환자는 CR 후 2 주기를 투여받거나, PR인 경우 총 12개월로, 다음으로 추가 치료 없이 관찰하였다.

중간 분석과 함께, 단일 II상 연구를, CCI-779로 치료 후 PR이거나 더 호전된 치료받은 경험이 있는 맨틀 세포 림프종 환자의 비율을 측정하기 위해 수행하였다. 당해 시험은 실반응율이 거의 0.05라는 가정하에 계획되었다. 당해 요법이 환자 그룹에서 추가로 연구할 가치가 있음을 나타내는 최소 반응율은 0.20이다. 계획은 변수와 2 단계 시몬 민맥스 (MinMax^TM) 디자인의 가정을 기준으로 이루어졌으나, 증가는 중간 분석으로 중지되지 않았다. 당해 연구 계획은 최대 32명의 평가가능한 환자를 필요로 하며, 중간 분석은 18명을 소집한 후 최소 24주 동안 실시하였다. 추가의 3명은 이 같은 집단에 추가 (전체 최대 35명 환자)되어 부적합 가능성, 약물 투여 전 연구로부터 탈퇴, 또는 주요 위반사항을 평가하였다. 그러나, 처음 32명의 평가가능한 환자만이 당해 계획에 있어 평가 기준을 측정하는 데 포함되었다. 처음 18명의 평가가능한 환자의 1회 이상 반응이 중간 분석에서 계속적인 증가로 관찰될 것을 요건으로 하였다. 최종 분석시, 총 4회 이상의 반응은 당해 요법이 이러한 환자 집단에서 추가 평가의 정당화를 나타내기 위해 요구되었다. 반응율이 계산되었고, 반응 개수가 이항으로 분포된다는 가정 하, 실반응율을 위한 90%의 정확한 이항 신뢰 구간 (CI)이 계산되었다 (증가된 적합한 환자를 대상으로).

반응 기간은 기록된 반응일로부터 진행일까지의 시간으로 정의되었다. 다른 이유로 (예: 부작용, 추가 치료 거부) 치료를 중단한 환자는 당시에 제외시켰다. 진행 시간은 등록일로부터 진행일까지의 시간으로 정의되었다. 질환 진행 없이 사망한 환자는 이의 마지막 평가일에 제외시켰다. 환자가 질환 진행 자료 없이 사망한 경우, 환자는 진행이 죽기 전에 발생하지 않았다는 결론에 대한 충분히 문서화된 증거가 없다면, 사망 당시에 질환이 진행된 것으로 보았다.
작용 치료의 중단 시기는 등록일로부터 작용 치료를 환자가 중단하는 것으로 결정한 날짜의 시간으로 정의하였다. 당해 분석시 여전히 치료받고 있었던 환자는 마지막 평가일에 제외시켰다. 총 생존일은 등록일로부터 어떤 원인으로 인한 사망일로 정의되었다. 당해 시간 대 사건 종점 분포가 카플랜-메이에르 법을 사용해 측정되었다[참조: JM Bland and DG Altman, "Survival probabilities (the Kaplan-Meier method)", BMJ, 317 (7172):1572 (Dec 5 1998)].

B. 환자 특성

총 35명이 당해 시험에 참가하였다. 1명의 환자는 조직 검사에서 MCL과 일치하였으나, 사이클린 D1 염색이 음성으로 병리학적 검토 후 부적합한 것으로 판정되었다. 환자는 평균 연령 70세 (범위: 38 세 내지 89세)의 노인층 성향이다. 대부분의 환자 (91%)는 IV기 질환으로, 중간값 3으로 치료 전 다량으로 전처리되었다 (평균 4; 범위 1 내지 11). 환자의 대부분은 리툭시맵, 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제, 및 독소루비신과 같은 안트라사이클린제에 실패하였다. 환자의 절반 이상이 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 투여받았었다.

C. 임상 결과

전체 반응율 (ORR)은 1 CR, 및 12 PR로 38%였다 (13/34; 90% CI: 24% 내지 54%). 종양 반응은 신속하게 일어났고, 반응 시간의 중앙값은 1개월 (범위, 1 내지 8)이었다. 8명은 반응이 첫 주기 평가 후 일어났고, 3명은 3주기 후 기록되었으며, 1명은 4 및 8개월의 평가 후 기록되었다. 반응의 지속기간의 중앙값은 13명의 반응자에서 5.7개월 (95% CI: 4 내지 13.2개월)이었다. 본 분석시, 3명의 환자가 치료 중이었다.

생존 환자의 추가 중앙값은 11 개월 (범위 6.7 내지 24.6개월)이었다. 총 29명의 환자가 질환의 진행을 나타내었고, 22명의 환자가 사망하였다. 질환 진행 없이 사망한 것으로 기록된 환자는 없었다. 진행기간까지의 중앙값은 6.2개월 (95% CI: 3.8 내지 9.4 개월)이었다. 총 생존기간의 중앙값은 12개월 (95% CI: 아직 6.7 개월이 안됨).

D. 안전성 및 내성

총 35명의 환자를 안전성 및 내성 분석에 참여시켰다. 30분 주입 동안, CCI-779 내성은 양호하였고, 유의한 어떠한 독성도 존재하지 않았다. 혈소판 감소증은 주로 용량 감소가 원인이었고, 일반적으로 1주만 약물을 지연시키면 신속히 회복되었다. 오직 3명의 환자가 혈소판 수혈이 필요했고, 4명의 환자는 적혈구 수혈이 필요하였다. 13명의 환자는 호중구 감소증이 수반되지 않고, 등급 3의 감염을 경험하였고, 이 중 2명의 환자는 발열을 수반한 호중구 감소증이고, 3명은 호중구 감소증에 걸렸다 (등급 3). 한 환자는 우측 하 운동신경 안면 마비 (벨의 마비) 및 정신 상태 변화로 진행하였고, MRI 스캔을 하고 뇌척수액 분석으로 MCL의 관여에 대한 증거를 밝히지 못했다. 결론은 이는 특발성 벨의 마비이고, 실제로 이는 궁극적으로 해결되었다. CCI-779와의 가능한 관계는 확립되거나 제거되지 않았다. 시력 불선명을 경험한 환자는 시토메갈로바이러스 (CMV) 재활성화 감염으로 인한 망막염으로 진단되었다. 환자는 이 연구에 참여 전 CMV 망막염의 병력을 가졌으며, 연구 시작 시점에서의 감염 여부가 명백하지 않다.

모든 등급에서 대부분의 공통적인 부작용은 혈소판 감소증 (100%), 고혈당 (91%), 빈혈 (66%), 호중구 감소증 (77%), 증가된 트리글리세리드 (77%), 점막염 (71%), 피로 (66%), 호중구 감소증 비수반 감염 (63%), 홍반 (51%), 오심 (49%), 체중 감소 (46%), AST 증가 (43%), 미감이상 (43%), 식욕 감소 (40%), 고콜레스테롤혈증 (40%), 및 감각 신경병증 (37%)이었다. 등급 5 (즉, 치료 중 사망)는 보고되지 않았다.

치료 요법의 내성 면에서, 오직 4명만이 계획된 대로 연구를 완성시켰다 (1 CR, 2 PR, 및 1명은 총 12 주기를 완성한 안정된 질환). 치료를 중단한 남은 28명 중, 1명은 부작용이 원인이고, 4명은 추가 치료를 거부하였으며, 1명은 기타 의약적 문제로 인해 탈락되었고, 15명은 치료시 진행되었다. 추가 치료를 거부한 환자 또는 기타 의약적 문제로 치료를 중단한 환자는 저등급의 부작용으로 인해 당해 치료 용법을 중단하고, 삶의 질 퇴보를 인지하였다. 치료의 중단까지의 중앙값은 3.7 개월이었다 (95% CI: 3 내지 6.2 개월).

4명을 제외한 모든 환자에서 용량 감소가 필요하였다. 9명의 환자는 중앙값 2.5 주기 (범위 1 내지 8)동안 주마다 250mg을 투여받았고, 나머지는 처음 주기에 용량 감소가 필요하였다. 1 주기 이상 투여받은 환자 6명 중 2명은 결국 용량 감소가 필요하였다. 연구에서 월별 투여받은 용량의 중앙값은 모든 환자에서 175mg이었고, 125mg은 반응 환자, 175mg은 비 반응환자였다.

장기간 동안 CCI-779에 여전히 반응하는 환자는 미감 이상을 경험하였고, 이로써 식욕과 체중이 감소하였다. 부분적으로 반응한 한 환자는 이상미각으로 인해 등급 3의 체중 감소를 경험하여 CCI-779를 재시작할 수 없었다. 점막염이 일반적이었으나, 2명을 제외한 모든 경우 등급 1 또는 2였다.

CCI-779가 혈소판 감소증을 일으킬 수 있다는 것은 공지되어 있고, 당해 연구에서 실제로 가장 보편적인 부작용이었다. 당해 연구에서 혈소판 감소증이 그토록 보편적으로 발생한 특정 이유가 있다. 우선, 환자들은 등급 1의 혈소판 감소증 (≥75,000)이어야 프로토콜에 참여할 수 있었고, 혈소판 수치가 ≥50,000 (등급 2)인 경우 CCI-779 용량 100%를 투여받을 수 있었다. 두 번째, 당해 연구에 참가한 환자는 대량으로 전처리되었고, 세 번째로 대부분의 환자가 MCL 세포로 침윤된 골수를 가져 열악한 골수가 원인이다.

단일 제제 CCI-779는 재발된 MCL에 대해 실질적인 항종양 활성을 가졌다. 당해 연구는 CCI-779가 치료적 이점을 가짐을 입증하였다.

실시예 2- 재발된 맨틀 세포 림프종에서 단일 제제 CCI-779의 저용량의 항종양 활성

MCL의 11명의 환자 (4명은 난치 환자, 7명은 재발 환자로 55 내지 85세)가 CCI-779의 II상 연구에 참가하였고, 이들이 실시예 1에서보다 10배 저용량 (즉 25mg/1주)으로 투여받은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 같이 치료받았다. 8명의 환자 (73%)가 단계 4였고, 2명 (18%)은 단계 3, 4명 (36%)은 ≥2 림프절 외 부위를 가졌다. 환자는 중앙값 3의 사전 치료 (범위 1 내지 7)를 받았었고, 3명은 마지막 치료에 있어 난치성이었다.

총 반응율은 7 PR (64%)로 64% (7/11)이었다.

실시예 3- 실시예 1 또는 실시예 2에 언급된 바와 같은 CCI-779 용량은 용기 내로 포장되어 환자에 대한 치료 과정을 제공하게 된다.

본원에 확인된 모든 문헌은 참조에 의해 본원에 혼입된다. 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 특정 양태에 기술된 조건과 기술을 다양하게 변형시킬 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 작은 변화와 수정은 다음 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위 내에 해당한다.

Claims

유효량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)를 포함하는, 포유류에서 맨틀 세포 림프종을 치료하거나 억제하기 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 1개월 내지 12개월 동안 매주 투여되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, CCI-779가 매주 10 내지 100mg 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, CCI-779가 매주 25mg 용량으로 정맥 내 투여되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, CCI-779가 매주 100 내지 250mg 용량으로 경구 투여되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, CCI-779가 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 단위 용량 형태인 약제학적 조성물.
단위 용량 형태의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779) 단위를 함유하는 용기를 포함하고, 하나의 포유류 개체에 대한 맨틀 세포 림프종의 치료 과정을 포함하는 약제학적 팩.
제8항에 있어서, 팩이 CCI-779의 1 내지 4개 단위를 포함하는 약제학적 팩.
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