KR100827942B1 - 항종양제로서의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(ｃｃｉ-779)를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

항종양제로서의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(ｃｃｉ-779)를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양을 치료하는데 있어서의 CCI-779의 용도에 관한 것이다.
CCI-779, 라파마이신 42-에스테르, 종양, 난치성, 신장

Description

항종양제로서의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(ＣＣＩ-779)를 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid(CCI-779) as an antineoplastic agent}
본 발명은 항종양제로서의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779)의 용도에 관한 것이다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성된 매크로사이클릭 트리엔 항생제로, 이는 특히 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 시험관내 및 생체내 항균 활성을 갖는 것으로 밝혀져 있다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721(1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 미국 특허 제3,929,992호 및 미국 특허 제3,993,749호]. 추가로, 라파마이신 단독(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과 배합한 라파마이신(미국 특허 제4,401,653호)이 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다.
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3, 3411 (1989)]에 기재되어 있다. 기타 매크로사이클릭 분자인 사이클로스포린 A 및 FK-506 또한 면역억제제로서 효과적인 것으로 나타났으므로, 이식 거부를 방지하는 데 유용하다[문헌: FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978) 및 미국 특허 제5,100,899호]. 문헌[참조: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]에는 라파마이신이 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증에 대한 모델, 보조관절염 모델, 류마티스 관절염에 대한 모델에 효과적이고, Ig-E형 항체의 형성을 유효하게 억제한다고 기재되어 있다.
라파마이신은 전신 홍반 루프스(미국 특허 제5,078,999호), 폐 염증(미국 특허 제5,080,899호), 인슐린 의존성 당뇨병(미국 특허 제5,321,009호), 피부 질환, 예를 들면, 건선(미국 특허 제5,286,730호), 장 질환(미국 특허 제5,286,731), 평활근 세포 증식 및 혈관 손상 이후의 내막 비대(미국 특허 제5,288,711호 및 제5,516,781호), 성인 T-세포 백혈병/림프종(유럽 공개특허공보 제525,960 A1호), 안구 염증(미국 특허 제5,387,589호), 악성 암종(미국 특허 제5,206,018호), 심장 염증 질환(미국 특허 제5,496,832호) 및 빈혈(미국 특허 제5,561,138호)에 또한 유용하다.
CCI-779를 포함한 라파마이신의 하이드록시에스테르의 제조 및 용도는 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있다.
발명의 설명
본 발명은 항종양제로서의 CCI-779의 용도, 특히 표준 요법에 난치성인 종양 또는 표준 요법이 적합하지 않은 종양에 대한 항종양제로서의 CCI-779의 용도를 제공한다. 특히 CCI-779는 신장암, 연조직육종, 유방암, 폐의 신경내분비 종양, 자궁경부암, 자궁암, 두경부암, 아교모세포종, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 흑색종, 소세포폐암, 난소암 또는 결장암의 치료에 유용하다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 종양 질환을 앓는 포유동물의 종양 성장을 억제하거나, 종양을 박멸시키거나, 종양을 완화시키는 것을 목적으로, 포유동물에게 유효량의 CCI-779를 투여함으로써 포유동물을 치료함을 의미한다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, CCI-779를 투여하는 것에 관한 용어 "투여"는 CCI-779를 직접 투여하거나, 체내에서 유효량의 CCI-779를 형성하는 프로드러그, 유도체 또는 동족체를 투여함을 의미한다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 용어 "난치성 종양"은 해당 종양에 적합한 표준 화학요법으로의 치료 후 전형적으로 진행된 환자의 종양을 말한다.
CCI-779의 제조방법은 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있다.
CCI-779의 항종양 활성은 CCI-779의 사람 신장 세포 암(치료 선택사항이 매우 제한된 급속 진행성 질병)을 치료하는 능력을 측정하는 임상전 시험관내 및 생체내 표준 약리학적 시험 과정에서 및 두가지 단계 I 사람 임상 시험에서 확인하였다. 사용된 과정 및 수득한 결과를 아래에 간략히 설명한다.
임상전 시험 과정
시험관내 시험 과정: 신장 종양주 HTB-44 및 CRL-1161을 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션(American Tissue Culture Collection (ATCC), Bethesda, MD)으로부터 입수하였다. SN12-C 주를 피들러 박사(Dr. J. Fidler, M.D. Anderson Hospital, Houston, TX)로부터 입수하였다. 세포를 2mM 글루타민, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린-스트렙토마이신 용액 5㎖, 1mM 비필수 아미노산 용액, 10% 소 태아 용액으로 보충시킨 MEM(Gibco)에 플레이팅하였다. 세포(5×103)를 200㎖의 최종 용적으로 96 웰 플레이트에 플레이팅하고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 100㎍/㎖에서 시작한 CCI-779의 로그 희석액을 48시간 동안 배양액에 가한다. 마지막 5시간에 걸쳐, 세포를 1μci 3H-티미딘(New England Nuclear, 6.7ci/m Mol)으로 펄싱하였다. 이어서, 세포를 수집하고 티미딘 흡수도를 액체 신틸레이션 분광계로 측정하였다. 대조 비처리 세포에 대한 티미딘의 최대 흡수율의 50%를 생성하는 농도로서 IC50을 측정하였다.
생체내 시험 과정: 6 내지 8주된 암컷 Balb/c nu/nu 마우스를 찰스 리버 랩스(Charles River Labs, Wilmington, DE)로부터 입수하였다. 50% 매트리겔 용액(BD Biosciences)에 재현탁시킨 5×106 세포를 마우스(n=10/그룹)에 피하 주사하고 종양을 발달시켰다. 종양 크기가 100mg에 이르면, 마우스를 25mg/kg의 CCI-779로 경구 치료하였다. CCI-779를 실험 기간에 걸쳐 14일 주기로 반복하여 연속적으로 5일 동안 투여하였다. CCI-779에 사용되는 제형은 CCI-779를 재현탁시키기 위한 에탄올 50%, 포살 49%, 트윈 80 비히클 1%이고, 여기서 스톡을 투여 전에 비히클의 1:10 희석액으로 재현탁시켰다. 종양 성장을 버니어 칼리퍼를 사용하여 측정하고 용적(1×w×h)을 식 1×w2/2을 사용하여 질량으로 전환시켰다.
결과: 사람 신장 세포 종양을 CCI-779의 존재 또는 부재하에 시험관내에서 3일 동안 배양시키고 성장에 미치는 영향을 대조군 대 치료 세포의 3H-티미딘 혼입에 의해 측정하였다. 표 1은 시험한 모든 세가지 세포주에 대한 IC50(50% 성장 억제 농도)이 낮은 nM 범위임을 나타낸다.
시험관내 사람 신장 종양 세포의 성장에 대한 CCI-779의 영향
신장 종양주 CCI-779 IC50(nM)
HTB-44 5.0
CRL-1161 2.0
SN12-C 5.5
두 가지 사람 신장 세포주(HTB-44 및 CRL-1161)에서의 CCI-779의 영향을 누드 마우스의 옆구리에 종양 세포를 이식하여 생체내에서 평가하였다. 일단 종양이 약 100mg의 크기가 되면, 마우스를 CCI-779 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. CCI-779를 25mg/kg으로 사용한 치료로 마우스의 종양 세포 성장이 현저히 억제되었다(표 2).
누드 마우스 이종이식에서 사람 신장 종양 세포의 성장에 대한 CCI-779의 영향
세포주 약제 치료 종양 질량(mg)
일
0 7 21 35 49 55
HTB-44 대조군 CCI % T/C 288±21 290±15 101 219±18 156±13* 71 616±55 252±48* 41 1095±44 453±85* 41 2033±247 980±155* 48 2412±342 1050±183* 44
CRL-1161 대조군 CCI % T/C 273±18 272±14 100 355±36 219±16* 62 413±60 226±17* 60 480±127 200±21* 42 546±170 229±28* 42 507±156 268±30 53
* p 값 - <.05 % T/C - 치료군/대조군 ×100
임상 시험:
두 가지 단일 시약(CCI-779) 제I상 임상 시험을 수행하였다. 제1 연구에서는, CCI-779를 2 내지 3주마다 5일 동안 매일 30분 정맥내 주입으로서 투여하였다. 제2 연구에서는, CCI-779를 매주 1회 30분 정맥내 주입으로서 투여하였다. 두 시험은 개방 레이블, 상승 용량, 단일 아암, 다중심 연구였다. 환자를 CCI-779가 허용되는 한 지속적으로 치료받도록 하였고 질병이 진전된 명백한 증거는 나타나지는 않았다. 다음의 적격성 기준이 사용된다:
관련 기준
1. 표준 요법에 난치성이거나 표준 요법이 적합하지 않은, 암(고형 종양 및 제1 연구에서는 림프종)이 진행되었다는 조직학적 진단을 받은 환자.
2. 측정 가능한 또는 평가 가능한 질환
3. 이전의 화학요법 및/또는 방사선 요법을 행한지 3주 이상(니트로요소 또 는 미토마이신 C를 사용한 지 6주).
4. 어떤 다른 연구 제제를 사용한 지 4주 이상.
5. 연령 18세 이상.
6. 적합한 골수, 신장 및 간 기능.
7. 혈청 콜레스테롤 ≤350mg/dL 및 트리글리세라이드 ≤300mg/dL.
8. ECOG 성능 상태 0 내지 2.
9. 예상 수명 3개월 이상.
10. 서명하고, 날짜가 적히고, 증인 입회하고, 문서화한 동의서.
총 63명의 환자 및 24명의 환자를 제1 연구 및 제2 연구에 각각 포함시켰다. 용량 수준 범위는 0.75 내지 24mg/㎡ 및 7.5 내지 220mg/㎡로, 각각 2주마다 일일×5회 및 주 1회 스케줄이었다.
다음은 수득한 결과를 요약한 것이다:
주 1회 스케줄의 신장암 환자들의 경우, 1명의 부분 반응(종양 크기 50% 이상 감소) 및 2명의 부(minor)반응(종양 크기 25% 이상 50% 미만 감소)이 관찰되었다. 일일×5회 스케줄의 신장암 환자들의 경우, 1명의 부반응, 1명의 확인되지 않은 부반응 및 약 5개월간 지속되는 1명의 안정성 질환(종양 크기 증가 25%미만 및 종양 크기 감소 25% 미만)이 관찰되었다. 일일 ×5회 투여 스케줄의 연조직육종 환자들의 경우, 1명의 가능 부분 반응, 2명의 부반응 및 약 5½개월 동안 지속되는 1명의 안정성 질환이 관찰되었다. 주 1회 투여 스케줄의 유방암 환자들의 경우, 1명의 부분 반응이 관찰되었다. 주 1회 투여 스케줄의 폐의 신경내분비 종양 환자들의 경우, 1명의 부분 반응이 관찰되었다. 일일 ×5회 투여 스케줄의 자궁경부암 환자들의 경우, 1명의 부반응이 관찰되었다. 일일 ×5회 투여 스케줄을 받는 자궁암 환자들의 경우, 1명의 확인되지 않은 부반응이 관찰되었다. 일일×5회 투여 스케줄을 받는 두경부암 환자들의 경우, 약 8½개월 동안 1명의 안정성 질환이 관찰되었다. 일일×5회 투여 스케줄을 받는 비소세포 폐암 환자들의 경우, 1명의 부분 반응이 관찰되었다. 이들 결과는, 이러한 연구에서 환자들이 표준 치료에 일반적으로 난치성인 진행 암환자들이었다는 것을 고려하고, 또한 이것이 제I상 임상 시험이며, 제I상 임상 시험의 주요 목적이 평가하는 약제의 안정성 및 허용성을 측정하기 위한 것이기 때문에 당해 시험에서의 효능이 종종 제한적이라는 것을 고려하면 특히 놀랍다.
임상전 및 임상 시험 과정의 결과를 기초로 하면, CCI-779는 종양 치료, 특히 난치성 종양 치료에 유용하다. 보다 구체적으로, CCI-779는 신장암종, 연조직육종, 유방암, 폐의 신경내분비 종양, 자궁경부암, 자궁암, 두경부암, 아교모세포종, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 흑색종, 소세포폐암, 난소암, 및 결장암의 치료에 유용하다.
화학요법에서 통상적인 바와 같이, 질환의 중증도, 질환에 대한 반응, 치료 관련 독성, 연령 및 환자의 건강을 포함한 다수의 인자를 기본으로 하여, 치료하는 의사들이 면밀히 투여 요법을 모니터링한다. CCI-779로 수득한 결과를 기초로 하여, 초기 정맥내 주입 투여는 일일 투여 요법으로 투여하는 경우 약 0.1 내지 100mg/㎡이고, 매주 투여 요법으로 투여하는 경우 약 1 내지 1000mg/㎡으로 계획한다. 다른 투여 요법 및 변수가 예상되며, 의사의 지시로 결정될 것이다. CCI-779는 정맥내 주입 또는 경구, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 이식, 비경구(정맥내 외에, 예를 들면, 복강내 및 피하주사), 직장내, 비내, 질내 및 경피 투여와 같은 기타의 투여 경로 또한 적당하다.
투여 요법은 투여 경로에 따라 변화하는 것으로 예상된다. 예를 들면, 경구 투여 용량은 종종 정맥 투여 용량보다 10배 이하로 더 크다. CCI-779는 유일한 활성 화학요법제로서 투여할 수 있거나, 항종양제를 한 개 넘게 함유하는 화학요법의 일부일 수 있다고 예상된다. 부수적인 화학요법제를 사용하면 종종 각각의 특정한 제제의 투여량을 감소시켜 특정한 제제의 안전성 한계를 증가시킨다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 제형은 정제, 캡슐, 구강 형태, 트로치, 로젠지(lozenges) 및 경구 액체, 현탁제 또는 용제를 포함하는, 어떠한 통상적으로 사용되는 경구 형태라도 포함할 수 있다. 캡슐은 활성 화합물(들)과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 전분(예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미료, 셀룰로스 분말, 예를 들면, 결정성 및 미세결정성 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조할 수 있고, 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁 또는 안정화제, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 설페이트, 미세결정성 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 착체 규산염, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 무수 전분 및 당 분말을 사용한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토매크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민이 포함된다. 본원에서 경구 제형은 표준 서방성 또는 시간-방출 제형을 사용하여 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시킬 수 있다. 경구 제형은 경우에 따라 적합한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과일 쥬스에 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어질 수도 있다.
어떤 경우에는 화합물을 에어로졸 형태로 기도로 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 또는 복강내 투여할 수도 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로스 등의 계면활성제와 적합하게 혼합된 수중에서 제조할 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중에서 제조할 수도 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에서는, 이러한 제형은 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
주사 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액을 즉석에서 제조하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 약제학적 형태는 멸균이어야 하고 주사를 용이하게 할 수 있는 범위 내로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고 박테리아 및 진균류 등의 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
이를 위하여, 경피 투여가 신체 표면과 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 통로의 내층에 걸친 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 로션, 크림, 포움, 패치, 현탁제, 용제 및 좌제(직장내 및 질내)에 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물과 활성 화합물에 불활성이고, 피부에 비독성이고, 전신 흡수용 제제를 피부를 통하여 혈류로 운반하도록 하는 담체를 함유하는 경피성 패치를 사용하여 달성할 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치(occlusive device) 등의 어떠한 수의 형태라도 취할 수도 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 에멀션일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 원유 또는 친수성 원유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류로 방출시킬 수 있고, 예를 들면, 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장소를 덮는 반투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스이다.
좌제 제형은 좌제의 융점을 변화시키는 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않은 코코아 버터 및 글리세린을 포함한 전통적인 물질로부터 제조할 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등의 수용성 좌제 기재 또한 사용될 수도 있다.

Claims (21)

  1. 유효량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779)를 포함하는, 연조직육종, 폐의 신경내분비 종양, 자궁경부암, 자궁암, 두경부암, 비소세포폐암, 림프종, 소세포폐암, 난소암 및 결장암으로부터 선택된 종양 치료용 약제학적 조성물.
  2. 유효량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779)를 포함하는, 연조직육종, 유방암, 폐의 신경내분비 종양, 자궁경부암, 자궁암, 두경부암, 아교모세포종, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 흑색종, 소세포폐암, 난소암 및 결장암으로부터 선택된 난치성 종양 치료용 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 연조직육종인 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 종양이 유방암인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 폐의 신경내분비 종양인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 자궁경부암인 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 자궁암인 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 두경부암인 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 종양이 아교모세포종인 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 비소세포폐암인 약제학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 종양이 전립선암인 약제학적 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 종양이 췌장암인 약제학적 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 림프종인 약제학적 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 종양이 흑색종인 약제학적 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 소세포폐암인 약제학적 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 난소암인 약제학적 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양이 결장암인 약제학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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