KR20080056318A - Ｚｏｔ 및 조눌린에 대한 수용체의 작용제 폴리펩티드 - Google Patents
Ｚｏｔ 및 조눌린에 대한 수용체의 작용제 폴리펩티드 Download PDFInfo
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Abstract
수용체 단백질의 작용제 폴리펩티드가 동정되었다. 상기 작용제는 약물 및 항원 흡수를 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 적당한 투여 경로는 경구, 코, 경피, 및 정맥내를 포함한다. 약학 제형물은 작용제 폴리펩티드와 조합하여 치료제 또는 면역원성 물질을 포함할 수 있다.
작용제 폴리펩티드, 흡수 촉진
Description
본 출원은 이의 개시가 본원에 명백히 포함된 가출원 일련번호 제60/487,889호 (2003.7.15 출원)의 우선권을 주장한다.
본 발명은 진단법, 치료법, 약제, 약물 개발 및 면역요법의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 건강을 향상시키기 위한 Zot/조눌린/수용체 시스템의 취급 및 용도에 관한 것이다.
장 폐쇄연접 기능장애는 음식 알레르기, 위장관의 감염, 자가면역 질환, 및 염증성 장 질환을 포함하는 다양한 임상 증상에서 일어난다 (42). 이의 완전한 폐쇄연접을 갖는 건강한, 성숙한 창자 점막은 거대분자의 통과에 대한 주 장벽으로서 이용된다. 건강한 상태 동안, 소량의 면역학적으로 활성인 항원이 창자 숙주 장벽을 횡단한다. 상기 항원은 2가지 이상의 경로를 통해 점막을 가로질러 흡수된다. 대부분의 흡수된 단백질 (90% 이하)이 세포횡단 경로를 통한 장 장벽을 횡단한 후, 단백질을 더 작은 비면역원성 펩티드로 전환하는 리소좀 분해를 거친다. 상기 잔 존 펩티드는 부세포 경로를 통해 완전한 단백질로서 수송되며; 항원 내성을 초래하는 세포간 폐쇄연접의 미묘하나 복잡한 조절을 포함한다. 조숙 또는 방사선, 화학요법, 및/또는 독소에 노출 후에서처럼 폐쇄연접 시스템의 완전성이 손상될 때, 환경 항원에 대한 해로운 면역반응(자가면역 질환 및 음식 알레르기를 포함)이 유도될 수 있다. 상기 질환 및 상태를 진단 및 치료하기 위한 당업계에 계속되는 요구가 존재한다. 상기 질환을 치료하기 위한 신규 약물을 동정하기 위한 당업계에 계속되는 요구가 존재한다.
몇 가지 미생물이 세포골격 조직 및 폐쇄연접 기능에 영향을 주는 상피 세포에 비가역적인 세포병변 효과를 미친다. 상기 박테리아는 직접적으로 (즉, EPEC) 또는 독소 (예를 들면, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 박테로이드 후라길리스(Bacteroides fragilis))의 동화를 통해 장 투과성을 변경한다 (43). 비브리오 콜레라 (Vibrio cholerae) 파아지 CXTΦ ZOT 단백질은 인간 단백질 조눌린을 모방하며, 폐쇄연접 조절의 생리학적 기작을 이용한다. Zot는 비브리오 콜레라 (Vibrio cholerae) 파아지 CXTΦ에 대한 형태형성 파아지 펩티드 및 장 폐쇄연접을 조절하는 장독소로서 단백질의 이중 기능을 허용하는 복수의 도메인을 가진다. Zot 작용은 부세포 경로를 조절하기 위해 전략적으로 위치한 액틴 미세필라멘트의 PKCα 의존성 중합을 초래하는 일련의 세포내 사건에 의해 매개된다 (38). 상기 독소는 창자 세포의 표면과 상호작용함으로써 이의 효과를 발한다. Zot 결합은 장 내에서 변하며, 빈창자 및 회장에서 검출가능하며, 융모성-움(villous-crypt) 축을 따라 감소하며, 결장에서는 검출가능하지 않다 (44). 상 기 결합 분포는 장 투과성에 대한 Zot의 국소 효과(44) 및 융모의 성숙 세포에서 Zot에 의해 유도된 우선적인 F-액틴 재분포(38)와 일치한다.
본 발명가는 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 개발하였다.
발명의 요약
본 발명의 제 1 구현예는 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드이다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)를 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 2 구현예는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물이다. 상기 조성물은 상기 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 포함한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 3 구현예는 표적 조직에 치료제를 전달하는 방법이다. 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 상기 질환을 갖는 환자에게 투여한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 4 구현예는 표적 조직에 치료제를 전달하는 방법이다. 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 상기 질환을 갖는 환자의 코를 통해 투여한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 5 구현예는 표적 조직에 치료제를 전달하는 방법이다. 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 상기 질환을 갖는 환자의 입을 통해 투여한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 6 구현예는 표적 조직에 치료제를 전달하는 방법이다. 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 상기 질환을 갖는 환자의 피부를 통해 투여한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 7 구현예는 표적 조직에 치료제를 전달하는 방법이다. 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 상기 질환을 갖는 환자의 혈액을 통해 투여한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 8 구현예는 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ Zot의 인간 수용체를 동정 또는 정제하는 방법이다. 하나 이상의 단백질을 포함하는 시료를 항체 항원 결합에 적합한 조건하에 항체와 접촉시킨다. 상기 항체를 서열번호 5에 보여준 아미노산 SLIGKVDGTSHVTG에 대해 올린다(raised). 상기 항체에 결합되지 않는 시료 중의 단백질을 제거한다. 상기 항체에 결합된 단백질은 조눌린 및 Zot의 인간 수용체로서 또는 상기 수용체가 농축된 제제를 형성하는 것으로 동정한다.
본 발명의 제 9 구현예는 질환을 치료하기 위한 약물 후보를 스크리닝하는 방법이다. 항체 SAM11에 의해 동정된 제 1 인간 단백질을 비브리오 콜레라 파아지 CTXφ Zot, 인간 조눌린, 및 MyD88로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 단백질과 접촉시킨다. 상기 접촉을 시험 물질의 존재 및 부재하에 별도로 수행한다. 시험 물질의 존재하에 상기 제 2 단백질에 결합된 제 1 단백질의 양을 시험 물질의 부재하에 결합된 양과 비교한다. 시험 물질은 제 2 단백질에 결합된 제 1 단백질의 양을 감소시킨다면, 약물 후보로서 동정된다.
본 발명의 제 10 구현예는 면역반응을 유도하기 위한 백신 조성물이다. 상기 백신은 면역반응을 유도하기 위한 면역원성 물질 및 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제를 포함한다. 상기 작용제 폴리펩티드는 아미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다.
본 발명의 제 11 구현예는 환자에서 자가면역 질환을 진단하는 방법이다. 환자로부터 제 1 신체 시료를 서열번호 5에 보여준 아미노산 SLIGKVDGTSHVTG에 대해 올린 항체와 접촉시킨다. 제 1 신체 시료에 의해 결합된 항체의 양을 자가면역 질환을 갖지 않는 건강한 대조군의 제 2 신체 시료에 의해 결합된 양과 비교한다. 자가면역 질환은 제 1 신체 시료가 제 2 시료보다 항체를 더 많이 결합한다면 환자에서 동정된다.
본 발명의 제 12 구현예는 대조군 건강한 개인에 대해 조눌린의 증가된 발현을 이용하여 환자를 치료하는 방법이다. 서열번호 5에 보여준 아미노산 SLIGKVDGTSHVTG에 대해 올린 항체를 환자에게 투여한다. 이로 인해 상기 질환의 증상은 경감된다.
본 발명의 제 13 구현예는 서열번호 5에 보여준 아미노산 SLIGKVDGTSHVTG에 대해 올린 항체이다. 상기 항체는 합성 저해제 펩티드 FZ1/0 (서열번호 3에 보여줌)에 의해 결합된 단백질과 함께 위치한 CaCo2 세포에서 발현된 단백질에 결합한다. 상기 항체는 재조합 인간 PAR-2를 발현하는 인간 또는 래트 세포에는 결합하지 않는다. 상기 항체는 SAM11이 아니다.
본 발명의 제 14 구현예는 합성 저해제 펩티드 FZ1/0 (서열번호 3에 보여줌)에 의해 결합된 단백질과 함께 위치한 CaCo2 세포에서 발현된 단백질에 결합하는 항체이다. 상기 항체는 재조합 인간 PAR-2를 발현하는 인간 또는 래트 세포에는 결합하지 않는다. 상기 항체는 SAM11이 아니다.
본 발명의 제 15 구현예는 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드이다. 상기 작용제 폴 리펩티드는 Xaal Cys Ile Gly Arg Leu (서열번호 7), Phe Xaa2 Ile Gly Arg Leu (서열번호 8), Phe Cys Xaa3 Gly Arg Leu (서열번호 9), Phe Cys Ile Xaa4 Arg Leu (서열번호 10), Phe Cys Ile Gly Xaa5 Leu (서열번호 11), 및 Phe Cys Ile Gly Arg Xaa6 (서열번호 12)로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다. Xaal은 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, 및 Met로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa2는 Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, 및 Gln로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa3는 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, 및 Met로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa4는 Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, 및 Gln로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa5는 Lys 및 His로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa6은 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, 및 Met로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 16 구현예는 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드이다. 상기 작용제 폴리펩티드는 Xaal Xaa2 Ile Gly Arg Leu (서열번호 13), Xaal Cys Xaa3 Gly Arg Leu (서열번호 14), Xaal Cys Ile Xaa4 Arg Leu (서열번호 15), Xaal Cys Ile Gly Xaa5 Leu (서열번호 16), Xaal Cys Ile Gly Arg Xaa6 (서열번호 17), Phe Xaa2 Xaa3 Gly Arg Leu (서열번호 18), Phe Xaa2 Ile Xaa4 Arg Leu (서열번호 19), Phe Xaa2 Ile Gly Xaa5 Leu (서열번호 20), Phe Xaa2 Ile Gly Arg Xaa6 (서열번호 21), Phe Cys Xaa3 Xaa4 Arg Leu (서열번호 22), Phe Cys Xaa3 Gly Xaa5 Leu (서열번호 23), Phe Cys Xaa3 Gly Arg Xaa6 (서열번호 24), Phe Cys Ile Xaa4 Xaa5 Leu (서열번호 25), Phe Cys Ile Xaa4 Arg Xaa6 (서열번호 26), 및 Phe Cys Ile Gly Xaa5 Xaa6 (서열번호 27)로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 길이가 100개 아미노산 잔기 미만이다. Xaa1은 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, 및 Met로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa2는 Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa3는 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, 및 Met로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa4는 Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, 및 Gln로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa5는 Lys 및 His로 구성된 군으로부터 선택되며; Xaa6는 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, 및 Met로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서를 읽을 때 당업자에게 명백할 상기 및 기타 구현예는 당업계에 질환을 치료, 질환을 진단, 및 약물을 개발하는 시약 및 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명가는 조눌린 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 파아지 CTXφ ZOT 단백질의 인간 수용체의 작용제 폴리펩티드를 개발하였다. 상기 폴리펩티드는 아 미노산 서열 FCIGRL (서열번호 4)을 포함한다. 상기 폴리펩티드는 100개 아미노산 잔기 미만, 또는 50, 40, 30, 20, 10개, 또는 8개 아미노산 잔기 미만이다. 상기 폴리펩티드는 단지 6개의 아미노산 FCIGRL (서열번호 4)을 포함할 수 있거나, 또는 부가적인 아미노산을 가질 수 있다. 기타 아미노산은 기타 기능, 예를 들면, 정제를 촉진하기 위한 항원 태그를 제공할 수 있다.
상기 작용제 폴리펩티드는 치료제 또는 면역원성 물질의 흡수를 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 상기 작용제 폴리펩티드는 장, 혈액-뇌 장벽, 피부 및 비점막을 횡단하는 흡수를 촉진한다. 그리하여, 상기 작용제 폴리펩티드는 장, 뇌, 피부, 코를 표적화하는 치료제 또는 면역원성 물질과 동시투여되거나 또는 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 투여 전에 예비 혼합될 필요는 없으나, 2가지 물질을 서로 24 시간 내에 투여할 때 생체 내에서 형성될 수 있다. 바람직하게는 상기 2가지 물질을 서로 12, 8, 4, 2, 또는 1 시간 내에 투여한다.
본 발명에 따른 치료제는 인간 또는 기타 포유류를 치료하기 위해 이용될 수 있는 임의의 것이다. 상기 물질은 예를 들면, 항체 또는 항체 단편 (예를 들면, Fab, F(ab')2, 단일쇄 항체(ScFv)), 항암 약물, 항생제, 호르몬, 또는 시토카인일 수 있다. 상기 치료제는 신체의 임의의 기관, 예를 들면, 심장, 뇌, 장, 또는 신장에 작용하는 것일 수 있다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환은 음식 알레르기, 위장 감염, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 만성소화장애증, 위장 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
뇌에 전달하기 위한 정맥내 투여 조성물은 당업계에 주지되어 있다. 상기 정맥내 투여 조성물은 일반적으로 생리학적 희석제, 예를 들면, 증류수, 또는 0.9% (w/v) NaCl을 포함한다.
"코" 전달 조성물은 "장" 전달 조성물과 상이한데, 후자는 위에서 활성 물질(예를 들면, 조눌린 수용체 작용제 및 치료제)의 산성 분해를 막기 위해 위내성 특성을 가져야 하는 반면, 전자는 일반적으로 점액섬모청소를 감소시키고, 코로 투여된 물질의 재현성있는 생체이용율을 달성하기 위해 약 50㎛의 직경을 갖는 수용성 중합체를 포함한다. "정맥내" 전달 조성물은 "코" 및 "장" 전달 조성물 양자와 상이한데, 이는 "정맥내" 전달 조성물에서 위내성 또는 수용성 중합체에 대한 필요가 없기 때문이다.
투여 방식은 본 발명에 결정적이지 않다. 투여 방식은 장 전달에 대해 경구; 코 전달에 대해 비강; 및 혈액-뇌 장벽을 통한 전달에 대해 정맥내일 수 있다. 경막내, 근육내, 기관지내, 직장내, 안내, 및 질내 전달을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 기타 투여 방식이 또한 이용될 수 있다.
소장 전달을 위한 경구 투여 조성물은 당업계에 주지되어 있다. 상기 경구 투여 조성물은 위내성 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Eds. Osol, Mack Publishing Co., Chapter 89 (1980); Digenis et al, J. Pharm. Sci., 83: 915-921 (1994); Vantini et al, Clinica Terapeutica, 145: 445-451 (1993); Yoshitomi et al, Chem. Pharm. Bull., 40: 1902-1905 (1992); Thoma et al, Pharmazie, 46: 331-336 (1991); Morishita et al, Drug Design and Delivery, 7: 309-319 (1991) ; 및 Lin et al, Pharmaceutical Res., 8: 919-924 (1991)); 이의 각각이 전체적으로 본원에 참고로 포함된다).
정제는 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트의 첨가에 의해 위내성이 된다.
캡슐은 생물학적 활성 성분(들)이 경질 또는 연질 가용성 용기 또는 젤라틴 껍질에 함유되는 고체 투여 형태이다. 캡슐의 제조에 이용되는 젤라틴은 가수분해에 의해 콜라겐성 물질로부터 수득된다. 2가지 유형의 젤라틴이 존재한다. 산 가공에 의해 돼지 피부로부터 유래된 유형 A, 및 알칼리 가공에 의해 뼈 및 동물 피부로부터 수득된 유형 B. 경질 젤라틴 캡슐의 이용은 개인 대상에 대해 가장 적합한 것으로 고려되는 정확한 투여 수준으로 단일의 생물학적 활성 성분 또는 이의 조합을 처방하는데 선택을 허용한다. 경질 젤라틴 캡슐은 전형적으로 2개의 섹션으로 이루어지는데, 하나는 다른 하나 위에 미끄러져, 생물학적 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 상기 캡슐은 생물학적 활성 성분, 또는 생물학적 활성 성분을 포함하는 위내성 비드를 캡슐의 더 긴 말단 내로 도입한 후, 캡 상에서 미끄러짐으로써 충전된다. 경질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, FD&C 착색제, 및 종종 불투명 물질, 예를 들면, 이산화티탄으로부터 대개 제조된다. USP는 상기 목적의 젤라틴이 제조 동안 분해를 막기 위해 0.15% (w/v) 이산화황을 포함하는 것을 허용한다.
소장 전달용 경구 투여 조성물은 또한 치료제 및 작용제 폴리펩티드가 위에서 위액에 의해 현저하게 불활성화되는 것을 막아, 생물학적 활성 성분 및 작용제 폴리펩티드가 활성 형태로 소장에 도달하도록 허용하는 수성 완충제를 임의로 포함할 수 있는 액체 조성물을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 상기 수성 완충제의 예는 비카보네이트 완충액(pH 5.5 내지 8.7, 바람직하게는 약 pH 7.4)을 포함한다.
상기 경구 투여 조성물이 액체 조성물일 때, 상기 조성물이 안정성 문제를 최소화하기 위해 투여 직전에 제조되는 것이 바람직하다. 이 경우에, 상기 액체 조성물은 동결건조된 치료제 및 작용제 폴리펩티드를 수성 완충제 중에 용해함으로써 제조될 수 있다.
코 전달용 코 투여 조성물은 당업계에 주지되어 있다. 상기 코 투여 조성물은 일반적으로 코 투여용 펩티드에 대한 담체로서 이용될 수 있는 약학 투여 형태(Martin et al, In: Physical Chemical Principles of Pharmaceutical Sciences, 3rd Ed., pages 592-638 (1983))를 제조하기 위해 널리 이용되었던 수용성 중합체를 포함한다 (Davis, In: Delivery Systems for Peptide Drugs, 125: 1-21 (1986)). 중합체 기질에 포매된 펩티드의 코 흡수는 코 점액섬모청소의 지연을 통해 증진되는 것으로 나타났다 (Illum et al, Int. J. Pharm., 46: 261-265 (1988)). 기타 가능한 증진 기작은 펩티드 흡수에 대한 증가된 농도 구배 또는 감소된 확산 경로를 포함한다 (Ting et al, Pharm. Res., 9: 1330-1335 (1992)). 그러나, 점액섬모청소율의 감소는 코로 투여된 전신성 약물의 수득 또는 재현성 있는 생체이용율에 대해 양호한 접근인 것으로 예상되었다 (Gonda et al, Pharm. Res., 7: 69-75 (1990)). 약 50㎛의 직경을 갖는 미세입자가 비강에 침착되는 것으로 기 대되는 반면(Bjork et al, Int. J. Pharm., 62: 187-192 (1990)); 및 Illum et al, Int. J. Pharm., 39: 189-199(1987)), 10㎛ 미만의 직경을 갖는 미세입자는 코의 여과 시스템을 빠져나가 하부 기도에 침착될 수 있다. 직경이 200㎛ 보다 큰 미세입자는 코 투여 후에 코에 남아 있지 않을 것이다 (Lewis et al, Proc. hit. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 17: 280-290 (1990)).
이용된 특정 수용성 중합체가 본 발명에 결정적이지는 않으며, 코 투여 형태에 이용된 임의의 주지된 수용성 중합체로부터 선택될 수 있다. 코 전달에 유용한 수용성 중합체의 전형적인 예는 폴리비닐 알코올 (PVA)이다. 상기 물질은 이의 물리적 특성이 분자량, 가수분해 정도, 가교 밀도 및 결정화도에 의존하는 팽창가능한 친수성 중합체이다 (Peppas et al, In: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, 3: 109-131 (1987)). PVA는 상 분리, 분무 건조, 분무 포매 및 분무 농축을 통한 분산된 물질의 코팅에 이용될 수 있다 (Ting et al, 이하 동일).
본 발명의 "피부" 전달 조성물은 치료제 또는 면역원성 물질 외에, 첨가된 성분이 치료제 또는 면역원성 물질의 경피 전달에 악영향을 주지 않는 한, 향료, 크림, 연고, 색소, 및 기타 화합물을 포함할 수 있다. 통상적인 약학적으로 허용가능한 유화제, 계면활성제, 현탁제, 항산화제, 삼투 증진제, 증량제, 희석제 및 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 수용성 중합체가 또한 담체로서 이용될 수 있다.
이용된 특정 치료제 또는 면역원성 물질이 본 발명에 결정적이지 않으며, 예를 들면, 크기 또는 전하와 무관하게, 세포횡단 경로를 통해 흡수되지 않는 임의의 약물 화합물, 생물학적으로 활성 펩티드, 백신, 또는 임의의 기타 모이어티일 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 약물 화합물의 예는 심혈관계에 작용하는 약물, 중추신경계에 작용하는 약물, 항종양 약물 및 항생제를 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 심혈관계에 작용하는 약물의 예는 리도카인, 아데노신, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 및 펜톨아민을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 중추신경계에 작용하는 약물의 예는 독사프람, 알펜타닐, 데조신, 날부핀, 부프레노르핀, 날옥손, 케토로락, 미다졸람, 프로포폴, 메타쿠린, 미바쿠리움 및 숙시닐콜린을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 항종양 약물의 예는 시타라빈, 미토미신, 독소루비신, 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 항생제의 예는 메티실린, 메즐로실린, 피페라실린, 세톡시틴, 세포니시드, 세프메타졸 및 아즈트레오남을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 생물학적으로 활성 펩티드의 예는 호르몬, 림포카인, 글로불린, 및 알부민을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 호르몬의 예는 테스토스테론, 난드롤렌, 메노트로핀, 인슐린 및 우로폴트로핀을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다. 생물학적 활성 성분이 인슐린인 경우에, 본 발명의 경구 투여 조성물은 당뇨병의 치료에 유용하다. 본 발명에 이용될 수 있는 림포카인의 예는 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터루킨-l, 인터루킨-2, 인터루킨-4 및 인터루킨-8을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 글로불린의 예는 α-글로불린, β-글로불린 및 γ-글로불린 (면역글로불린)을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 면역글로불린의 예는 다가 IgG 또는 특이적 IgG, IgA 및 IgM, 예를 들면, 항-파상풍 항체를 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 알부민의 예는 인간 혈청 알부민이다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 백신의 예는 펩티드 항원 및 약화된 미생물 및 바이러스를 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 펩티드 항원의 예는 장독소생산 대장균의 열민감성 장독소의 B 서브유닛, 콜레라 독소의 B 서브유닛, 창자 병원균의 캡슐 항원, 창자 병원균의 섬모 또는 털, HIV 표면 항원, 먼지 알레르기항원, 및 진드기 알레르기항원을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 물질이 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 약화된 미생물 및 바이러스의 예는 장독소생산 대장균, 장병원성 대장균, 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 살모넬라 티피(Salmonella typhi) 및 로타바이러스의 것을 포함한다 (Fasano et al, In: Le Vaccinazioni in Pediatria, Eds. Vierucci et al, CSH, Milan, pages 109-121 (1991); Guandalini et al, In: Management of Digestive and Liver Disorders in Infants and Children, Elsevior, Eds. Butz et al, Amsterdam, Chapter 25 (1993); Levine et al, Sem. Ped. Infect. Dis., 5: 243-250 (1994); 및 Kaper et al, Clin. Micrbiol. Rev., 8: 48-86 (1995), 이의 각각이 전체적으로 본원에 참고로 포함된다).
이용된 치료제 또는 면역원성 물질의 양은 본 발명에 결정적이지 않으며, 선택된 특정 성분, 치료되는 질환 또는 증상뿐만 아니라, 치료받는 대상의 나이, 체중 및 성별에 의존하여 변할 것이다.
이용된 ZOT 수용체 작용제 폴리펩티드의 양은 또한 본 발명에 결정적이지 않으며, 치료받는 대상의 나이, 체중 및 성별에 의존하여 변할 것이다. 일반적으로, 장에 의한 생물학적 활성 성분의 흡수를 증진시키기 위해 본 발명에 이용되는 ZOT 수용체 작용제 폴리펩티드의 최종 농도는 약 10-5 M 내지 10- l0 M, 바람직하게는 약 10-6 M 내지 5.0 X 10-5 M의 범위이다. 장에서 상기 최종 농도를 달성하기 위해, 본 발명의 단일 경구 투여 조성물 중의 ZOT 수용체 작용제 폴리펩티드의 양은 일반적으로 약 4.0 ng 내지 1000 ng, 바람직하게는 약 40 ng 내지 80 ng일 것이다.
이용된 ZOT 수용체 작용제 폴리펩티드에 대한 치료제 또는 면역원성 물질의 비율은 본 발명에 결정적이지 않으며, 선택된 기간 내에 전달되는 생물학적 활성 성분의 양에 의존하여 변할 것이다. 일반적으로, 본 발명에 이용된 ZOT 수용체 작용제 폴리펩티드에 대한 치료제 또는 면역원성 물질의 중량비는 약 1:10 내지 3:1, 바람직하게는 약 1:5 내지 2:1의 범위이다.
아미노산 SLIGKVDGTSHVTG (서열번호 5)에 대해 올린 항체에 의해 동정된 단 백질에 결합하는 항체는 진단학적으로, 치료학적으로, 및 연구 도구로서 이용될 수 있다. 하나의 상기 항체는 SAM11 인데, 이는 Zymed 실험실(South San Francisco, California)로부터 유용하다. 기타 상기 항체는 단클론 또는 다클론 항체를 올리는 표준 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 질환에서 조눌린 수용체의 상향조절은 SAM11 항체 또는 동일한 인간 단백질에 결합하는 기타 항체를 이용하여 검출될 수 있다. 상기 항체는 진단학적으로 검출가능한 표지에 접합될 수 있다. 치료학적 용도를 위해, 상기 항체는 방사핵, 항종양 물질 등을 포함하는 치료제 또는 독성 물질에 접합될 수 있다.
조눌린 및 Zot 수용체 단백질에 대한 결합 파트너의 동정은 결합을 파괴하는 시험 물질에 대한 분석을 허용한다. 지금까지 동정된 결합 파트너는 MyD88, 조눌린, Zot, 및 △G를 포함한다. 2개의 단백질의 결합에 대한 임의의 분석이 이용될 수 있다. 이는 시험관 내 또는 생체 내 분석일 수 있다. 상기 분석은 항체 또는 고체상 결합 기질을 이용할 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 상기 분석이 이용될 수 있다.
아미노산이 유사한 특성을 갖는 또 다른 것으로 교환되는 보존 치환은 서열번호 4의 서열을 갖는 작용제 폴리펩티드에서 제조될 수 있다. 보존 치환의 예는 Gly↔Ala, Val↔Ile↔Leu, Asp↔Glu, Lys↔Arg, Asn↔Gln, 및 Phe↔Trp↔Tyr를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 보존 아미노산 치환은 전형적으로 약 1 내지 2개 아미노산 잔기의 범위에 해당한다. 어느 아미노산 잔기가 생물학적 또는 면역학적 활성을 잃지 않고 치환될 수 있는가를 결정하는 안내는 당업계에 주지된 컴퓨터 프 로그램, 예를 들면, DNASTAR 소프트웨어를 이용하여, 또는 [Dayhoff et al. (1978), Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D. C.)]에서 발견될 수 있다.
아미노산 치환은 1:1 아미노산 대체로서 정의된다. 이는 치환된 아미노산이 유사한 구조적 및/또는 화학적 특성을 가질 때 성질이 보존된다. 보존 치환의 예는 루신의 이소루신 또는 발린으로의 치환, 아스파르테이트의 글루타메이트로의 치환, 또는 트레오닌의 세린으로의 치환이다.
특히 바람직한 올리고펩티드 유사체는 성질이 보존된 치환, 즉, 이의 측쇄에서 관련된 아미노산 패밀리 내에서 일어나는 치환을 포함한다. 구체적으로, 아미노산은 일반적으로 하기 패밀리로 분류된다: (1) 산성 -- 아스파르테이트 및 글루타메이트; (2) 염기성 -- 라이신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비극성 -- 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; (4) 비전하 극성 -- 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 및 타이로신; 및 (5) 방향족 아미노산 -- 페닐알라닌, 트립토판, 및 타이로신. 예를 들면, 루신의 이소루신 또는 발린으로, 아스파르테이트의 글루타메이트로, 트레오닌의 세린으로의 분리된 치환, 또는 하나의 아미노산의 구조적으로 관련된 아미노산으로의 유사한 보존 치환이 생물학적 활성에 주요한 효과를 가지지 않을 것이라는 것은 합리적으로 예상가능하다.
당업계에 공지된 임의의 분석법이 ZOT 수용체 작용제 생물학적 활성을 측정하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 상기 분석법은 (1) [Fasano et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 8: 5242-5246 (1991)]에 의해 기재된 Ussing 챔버에서 배치된 회장의 조직 내성(Rt)의 감소를 평가하는 것; (2) 하기 기재된 Ussing 챔버에서 장 상피 세포 단층의 조직 내성(Rt)의 감소를 평가하는 것; 또는 (3) WO 96/37196; 미국 특허출원 일련번호 08/443,864(1995.5.24 출원); 미국 특허출원 일련번호 08/598,852(1996.2.9 출원); 및 미국 특허출원 일련번호 08/781,057(1997.1.9 출원)에 기재된 치료제 또는 면역원성 물질의 흡수의 장 또는 코 증진을 분석하는 것을 포함할 수 있다.
ZOT 수용체의 작용제는 가역적이고 재현성 있는 방식으로 폐쇄연접을 급속하게 개방할 것이므로, WO 96/37196; 미국 특허출원 일련번호 08/443,864(1992.5.24 출원); 미국 특허출원 일련번호 08/598,852(1996.2.9 출원); 및 미국 특허출원 일련번호 08/781,057(1997.1.9 출원)에 기재된 바와 같이, ZOT가 장 또는 코 흡수 증진제로서 이용되는 것과 동일한 방식으로 치료제 또는 면역원성 물질의 장 또는 코 흡수 증진제로서 이용될 수 있다.
zot/조눌린 수용체에 대한 항체는 증가된 장 투과성을 야기하는 위장 염증의 치료용 항염증제로서 이용될 수 있다. 그리하여, 본 발명의 항체는 예를 들면, 단백질을 상실하는 장병증을 야기하는 장 증상의 치료에 유용하다. 단백질을 상실하는 장병증은 하기로 인해 일어날 수 있다: 감염, 예를 들면, 시. 디피실레(C. difficile) 감염, 소장결장염, 이질, 바이러스성 위창자염, 기생충 감염, 박테리아 발육과도, 휘플병; 점막 진무름 또는 궤양형성을 갖는 질환, 예를 들면, 위염, 위암, 콜라겐성 대장염, 염증성 장 질환; 림프관 폐쇄의 특징이 있는 질환, 예를 들 면, 선천성 장 림프관확장증, 사코이드증-림프종, 장간막 결핵, 및 폰탄씨 수술을 갖는 선천성 심장 질환의 외과 교정 후; 궤양형성이 없는 점막 질환, 예를 들면, 메네트리에 질환, 만성소화장애증, 호산성 위창자염; 및 면역질환, 예를 들면, 전신홍반루푸스 또는 주로 우유에 대한 음식 알레르기 (또한 Pediatric Gastrointestinal Disease Pathophysiology Diagnosis Management, Eds. Wyllie et al, Saunders Co. (1993), pages 536-543의 표 40-2 참고; 이는 전체적으로 본원에 참고로 포함된다). 상기 항체는 암, 자가면역 질환, 혈관 질환, 박테리아 감염, 만성소화장애증, 천식, 및 과민성대장증후군을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
상기 개시는 일반적으로 본 발명을 기재한다. 본원에 개시된 모든 참고문헌은 명백하게 참고로 포함된다. 더욱 완전한 이해는 단지 예시 목적으로 본원에 제공되며, 본 발명의 범위를 제한할 의도가 아닌 하기 구체적인 실시예를 참고하여 수득될 수 있다.
수용체 단백질의 작용제 폴리펩티드가 동정되었다. 상기 작용제는 약물 및 항원 흡수를 촉진하기 위해 이용될 수 있다.
실시예
1
래트 소장 조직을 겔 여과 크로마토그래피 및 조눌린 ELISA의 조합에 의해 분석하였다. 래트 장 균질물을 세파크릴 칼럼 (길이 90 cm, 표준 분자량 마커를 이용하여 보정된 직경 2.6cm) 상에 로딩하고, 분획을 수집하고, 조눌린 ELISA로 분 석하여 조눌린 농도를 측정하였다. 시험한 6개의 분획(F1-F6) 중에서, F5는 가장 높은 조눌린 농도를 포함하였다. 각각의 분획을 SDS-PAGE로 분리하고, 옮기고, 조눌린-면역반응성 항-Zot 항체를 이용하여 면역블롯팅하였다 (도 1b). 웨스턴 분석은 조눌린 양성 분획인 F5에서 24,000 및 23,000의 대략적인 외관성 Mr과 함께 이동한 2개의 주요 밴드를 나타낸 반면, 조눌린 음성 분획인 Fl-4, 6은 각각 단지 하나의 면역반응성 밴드(약 24 kDa)를 나타내었다.
그러므로, F5 로부터의 약 23 kDa 밴드 (화살표 도 1b 참고)를 쿠마쉬 블루 염색된 겔로부터 잘라내고, 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화(MALDI) 질량분석하였다. 단백질 매치에 대한 Profound 서치 엔진을 이용한 탐색 (도메인명 129.85.19.192, directory profound-bin; 프로그램 WebProFound.exe?FORM=l)은 래트 비만 세포 프로테아제 II와 상기 단백질의 높은 유사성을 나타내었다 (평가 Z 스코어 1.58). 비만 세포 프로테아제는 트립신 유사(트립타아제) 및 키모트립신 유사 (키마아제) 특성을 갖는 비만 세포 과립에 포함되는 세린 프로테이나아제이다 (46). 점막 비만 세포 (MMC)는 우세하게 프로테아제 II(MCP-II)를 포함하는 반면, 연결 조직 비만 세포는 주로 프로테아제 I을 포함한다 (46). MCP-II은 폐 및 위장 (47) 점막에 특히 풍부하다. 위장관에서, MCP-II의 더욱 잘 규명된 생활성 중의 하나는 선충류 감염이 따르는 점막 상피 투과성의 조절이다 (48). 시험관 내 연구는 MCP-II가 폐쇄연접 복합체를 파괴함으로써 상피 장벽을 개방한다는 것을 제안한다. 그러므로, 조눌린 시스템의 우리의 제안된 가상 모델 및 MCP-II의 확립된 기능은 현저하게 상용성이다. 그러나, 우리는 이의 공급원(조눌린은 장세포 (49) 및 포식세포에 존재함) 및 이의 방출에 대한 자극 (MCP-II에 대한 장 벌레 감염[48] 및 조눌린에 대한 박테리아 및 글리아딘[49])을 포함하는, 조눌린 및 MCP-II 사이에 주요한 차이점을 검출하였다.
우리는 생식세포, RBC 및 점막 비만 세포에서 다면발현성 결함을 가지므로, MCP-II가 결핍된 (55) WBB6/Fl-W/Wv 마우스에서 마이크로스냅웰 실험을 수행하였다. 마이크로스냅웰 시스템에 배치되고, 조눌린 방출 자극에 증가하는 시간 간격(3시간 이하)으로 노출된 조직은 야생형 동물에서 관찰된 것(각각, -120±20 및 15.1±3.1)과 유사한 TEER 감소 (미처리된 조직의 -43±11에 대해 -170±15.8 Omhs/cm2) 및 조눌린 방출의 평행 증가 (미처리된 조직에서 0.2±0.7에 대해 10.0±0.8 ng/mg 단백질)를 보여주었다.
종합하면, 우리의 데이타는 조눌린이 MCP-II과 상이하며, PAR-2 또는 PAR-2의 변이체의 몇 가지 생리학적 활성화제 중의 하나를 나타낼 수 있다는 것을 제안한다. 췌장 트립신은 PAR-2의 가장 효율적인 활성화제이나, 췌장 트립신의 생체이용율 및 PAR-2의 분포 사이에 불일치가 존재한다 (47). 생물학적 활성 트립신은 소장의 루멘에 존재하는데, 여기에서 장세포의 첨막에서 PAR-2를 활성화시킬 수 있으나(47), PAR-2는 또한 이미 동정된 생리학적 활성화제에 의해 활성화되어야 하는 많은 조직에서 발견된다 (50). 조눌린은 상기 PAR-2 활성화제에 대한 강한 후보를 나타내며, 상기 명백한 불일치를 중재할 수 있는데, 이는 장 및 장외 조직에서 분리되었기 때문이다 (51).
실시예
2
우리는 이전에 Zot가 토끼 장 상피의 표면에 결합하며, 상기 결합은 장의 상이한 영역을 따라 변한다는 것을 증명하였다 (44). 상기 결합 분포는 장 투과성에 대한 Zot의 영역 효과 및 융모의 성숙 세포에서 Zot에 의해 유도된 우선적인 F-액틴 재분포와 일치한다 (38, 44). Zot 수용체를 추가로 규명하기 위해, 우리는 하기 실험을 수행하였다.
A. 결합 실험
결합 실험을 IEC6 (래트, 장), CaCo2 (인간, 융모 유사 장세포), T84 (인간, 움 유사 장세포), MDCK (개, 신장), 및 소 폐 동맥 (BPA) 내피 세포를 포함하는 수 개의 상피 세포주를 이용하여 수행하였다. 면역형광 분석을 위해, 유리 슬라이드 상의 컨플루언트 단층 (2.0 x 105)을 5x10-9 M Zot 또는 음성 대조군을 이용하여 4℃ 또는 37℃에서 증가하는 시간 간격(5분, 30분, 60분) 동안 인큐베이션하였다. 37℃에서 15분 동안 Zot (0.2 μM)와 함께 단층의 인큐베이션에 이어, 세포를 냉 PBS로 10회 세정하고, 현탁하고 분석하였다. 세포 용해물을 SDS-PAGE로 분리하고, PVDF 막에 옮기고, 항-Zot 항체로 프로빙하였다. Zot 결합의 특이성을 확립하기 위해, 방사성표지된 Zot를 이용하였다. 상기 실험을 10배 또는 50배 몰 과량의 냉 비표지된 Zot의 존재 또는 부재하에 수행하였다. 시간 간격을 증가시키기 위해 Zot 단백질과 인큐베이션할 때, CaCo2 및 IEC6 장 상피 세포뿐만 아니라 내피 세포는 음성 대조군에 노출된 세포와 비교하여 세포 표면에 결합을 나타내었다. 대조 적으로, His-Zot를 이용하여 60분 이하 동안 인큐베이션 후에 T84 또는 MDCK 세포 상에 어떠한 염색도 관찰되지 않았다. Zot 결합의 세포 특이성은 면역블롯팅 분석에 의해 확인되었다. Zot는 IEC6, CaCo2, 및 BPA에 결합되었으나, T84 및 MDCK 세포에는 결합되지 않았다.
B. Zot-결합 단백질의 정제.
His-Zot 친화성 칼럼을 실온에서 밤새 1.0 mg의 정제된 His-Zot를 미리 활성화된 겔(Aminolink, Pierce)에 고정화시킴으로써 제조하였다. 상기 칼럼을 PBS로 세정한 후, 106의 IEC6 세포 또는 CaCo2 세포를 이용하여 수득된 조 세포 용해물을 이용하여 로딩하였다. 실온에서 90분 인큐베이션 후에, 상기 칼럼을 14 ml의 PBS로 5회 세정하고, His-Zot에 결합된 단백질을 4.0 ml의 50 mM 글리신 (pH 2.5), 150 mM NaCl, 및 0.1% (v/v) Triton X-100을 이용하여 칼럼으로부터 용출하였다. 1.0ml 용출된 분획의 pH는 1.0 N NaOH를 이용하여 즉시 중화하였다. 수집된 분획을 환원 조건하에 6.0-15.0% (w/v) 구배 SDS-PAGE 하였다. 분리된 단백질을 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고, Perkin-Elmer Applied Biosystems Apparatus Model 494를 이용하여 NH2-말단 마이크로시퀀싱하였다. IEC6 및 CaCo2 세포 양자로부터 수득된 용출된 분획은 환원 조건하에 SDS-PAGE에 의해 관찰된 바와 같이 66 kDa의 외관 Mr을 갖는 단일 단백질 밴드를 포함하였다. 뉴라미니다아제를 이용한 처리는 가상적인 Zot 수용체의 크기를 감소시켰는데, 이는 상기 수용체가 시알릴화되었다는 것을 제안한다 (51).
C. Zot/조눌린 수용체의 규명.
조눌린이 비만 세포 프로테아제 (MCP)-II와 구조적으로 유사하다는 것을 제안한 우리의 최근의 데이타는 Zot/조눌린 수용체가 MCP-II 프로테이나아제 활성화된 수용체 (PAR-2)와 동일하지는 않지만 유사할 수 있다는 것을 가정하게 한다. PAR-2는 Zot/조눌린 수용체에 대해 기재한 것과 공통되는 몇 가지 특징을 가진다. 구체적으로, 성숙 PAR-2는 탈글리코실화에 의해 36-40 kDa로 감소되는 68-80 kDa의 당단백질이다 (47). 유사하게, Zot/조눌린 수용체는 탈글리코실화에 의해 35 kDa으로 감소되는 66 kDa 의 분자량을 가진다 (51).
위장관 내의 PAR-2의 분포(47)는 창자 내의 Zot/조눌린 수용체 분포와 일치한다(44). PAR-2 세포내 신호전달은 포스포리파아제 C (PLC), 단백질 키나아제 C (PKC)의 활성화(52), 및 세포골격 재배열을 초래하는 액틴 중합(53)을 포함한다. Zot 및 조눌린은 공통의 장 표면 수용체를 통해 동일한 세포내 신호전달 경로를 활성화한다 (38). 장에서 Zot/조눌린 효과와 유사하게, 장 PAR-2의 활성화는 증가된 장 투과성을 초래한다 (54). 결국, PAR-2는 트립신에 의한 세포외 도메인의 절단에 의해 활성화되어, "계류(tethered) 리간드"로서 작용하는 신규 N-말단을 생성한다. 단백질분해로 활성화되고, 신규로 생성된 N-말단에 해당하는 펩티드 SLIGRL (PAR-2 AP)의 외래 첨가는 또한 수용체 절단과 독립적으로 PAR-2를 활성화시킨다(52). 12kDa의 생물학적으로 활성 Zot 단편(△G)의 N-말단은 숙주의 위장관에서 비브리오 콜레라에 의해 단백질분해로 절단된 Zot 세포외 도메인 (아미노산 잔기 288-399)을 포함한다. △G N-말단은 PAR-2의 작용제 리간드 모티프와 구조적으로 유사한 펩티드 (FCIGRL 아미노산 288-293)를 포함한다. 표적 수용체의 진입 및 활 성화에 대한 구조적 요건을 더욱 정확하게 정의하기 위해, 2개의 △G 돌연변이체를 가상적인 PAR-2 결합 모티프(△G291) 또는 리간드 모티프(△G298)로부터의 하류 영역을 돌연변이시킴으로써 합성하였다.
상기 펩티드를 IEC-6 세포에 결합하는 이의 능력뿐만 아니라 Ussing 챔버에 배치된 래트 소장에 대한 이의 생물학적 활성에 대해 △G와 비교하였다. △G291(G291V)과 함께 인큐베이션한 IEC6 세포는 △G와 함께 인큐베이션한 세포와 비교하여 IEC6 세포에 대한 감소된 결합을 보여준 반면, △G298 펩티드(G298V)와 함께 인큐베이션한 세포에는 어떠한 결합도 관찰되지 않았다. Ussing 챔버에서 생물학적 분석은 △G291이 tj 분해에 잔존의, 그러나 통계학적으로 유의한 효과를 가지 않는 반면, △G298은 임의의 검출가능한 투과 효과를 유도할 수 없었다는 것을 보여주었다. 상기 결과는 결합 분석에서 2개의 돌연변이체와 함께 수득된 효과와 상응하며, 위치 291에서 G 잔기, 가장 중요하게는 위치 298에서 G 잔기가 아마도 단백질 배치의 변화를 통해, △G 결합 및 이의 표적 수용체의 활성화에 결정적인 역할을 할 수 있을 것이라는 것을 제안하였다. 현재로, 생리학적 및 병리학적 환경하에 PAR-2 기능을 연구할 때 주요한 한계 중의 하나는 특이적인 PAR-2 저해제의 부족이다 (52). 구조-기능 분석에 기초하여, 우리는 돌연변이유발에 대해 표적화한 2개의 G 잔기를 포함하나, 가상적인 리간드 모티프의 첫번째 3개 아미노산 잔기 (288-290)가 부족한 합성 옥타펩티드 (Zot 아미노산 잔기 291-298에 해당함)를 디자인하였다. 상기 합성 펩티드인 FZI/0는 단독으로 또는 Zot, △G, 또는 조눌린과 조합하여 Ussing 챔버에 배치된 회장 조직에서 시험하였다. FZI/0 또는 혼합된 옥 타펩티드(FZI/1)에 노출된 조직 Rt에서의 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 연구 기간 전에 및 연구 기간을 통해 FZI/0를 이용한 회장 조직의 처리는 Zot, △G, 및 조눌린에 반응하여 Rt 변화를 막은 반면, 3개 단백질의 투과 효과는 FZI/1을 이용한 전처리에 의해 영향을 받지 않았다.
상기 데이타는 Zot 및 조눌린이 동일한 수용체를 표적화하는 우리의 가설을 강화하며, FZI/0이 상기 수용체에 대한 결합에 의해 이의 저해 효과를 발하나, 상기 수용체를 활성화하지 않는다는 것을 제안한다. 상기 최종 가설을 시험하기 위해, 우리는 플루오레신화된 FZI/0 또는 FZI/1과 함께 인큐베이션된 래트 소장을 이용하여 인 시투 결합 실험을 수행하였다. FZI/0에 노출된 조직은 수많은 형광 입자를 보여준 반면, FZI/1과 함께 인큐베이션된 조직에서는 어떠한 신호도 검출되지 않았다.
실시예
3
Zot/조눌린 합성 저해제 FZI/0은 PAR-2에 결합한다. FZI/0이 PAR-2에 결합하는지를 확립하기 위해, 이중 표지, 동시 위치 면역-형광 현미경관찰을 Caco2 세포 단층에서 수행하였다. 간단하게, 세포를 PITC-FZI/0 또는 마우스 단클론 항-인간 PAR-2 항체를 이용하여 증가하는 시간 간격 동안 인큐베이션한 후, 로다민-표지된 항-마우스 IgG 항체를 이용하여 인큐베이션하였다. 세포를 이어서 PBS로 3회 세정하고, 실온에서 15분 동안 PBS(pH 7.4) 중의 3.7% 파라포름알데히드에서 고정하고, 커브 슬립을 pH 8.0에서 글리세롤-PBS(1:1)과 함께 배치하고, 형광 현미경 관찰(ZEISS)로 분석하였다. 면역형광 입자를 FITC-FZI/0- 및 항-PAR-2 항체 노출된 세포 양자에서 보았다 (도 3). 2개의 이미지의 겹침은 PAR-2 수용체 및 FZI/0의 동시 위치가 명백하다는 것을 보여주었다 (도 3).
실시예
4
FZI /0- PAR -2 AP 경쟁 결합 실험. PAR-2의 활성화는 수용체의 세포외 루프-2 (ECL2)에 대한 이의 트립타아제 생성된, 절단된 N-말단 부분 또는 합성 펩티드 동등물, PAR-2 AP의 결합을 요한다 (47). FZI/0이 동일한 수용체 도메인에 결합하는지를 확립하기 위해, 경쟁 결합 실험을 Caco2 세포에서 수행하였다. 세포 단층을 과량의 PAR-2 AP(10-6M) 또는 혼합된 펩티드의 존재하에 FITC-FZI/0(2x10-8M)와 함께 인큐베이션한 후, 형광 현미경관찰로 분석하였다. 과량의 PAR-2 AP에 노출된 세포는 혼합된 펩티드에 노출된 단층과 비교하여 FZI/0 면역형광 염색 입자의 현저한 감소를 보여주었는데(도 4), 이는 FZI/0가 PAR-2에 결합하며, PAR-2 AP에 의해 경쟁적으로 치환될 수 있다는 것을 제안한다.
PAR -2 AP -유도된 액틴 재배열에 대한 Zot / 조눌린 저해제 FZI /0의 효과.
PAR-2 AP에 의한 PAR-2 수용체의 활성화는 세포골격 재구성을 촉진한다는 것이 최근에 보고되었다 (53). 상기 효과가 합성 Zot/조눌린 펩티드 저해제인 FZI/0에 의해 막을 수 있는지를 확립하기 위해, 면역형광 연구를 Caco2 세포 단층에서 수행하였다. 10-6M PAR-2 AP에 노출된 세포(도 5a)는 스트레스 섬유의 용해를 나타 낸 반면, BSA 처리된 단층은 나타내지 않았다 (도 5b). 상기 세포골격 변화는 2x10-6M FZI/0를 이용한 예비 인큐베이션에 의해 봉쇄된 반면(도 5c), 혼합된 펩티드 FZI/1에 의해서는 봉쇄되지 않았다 (도 5d). 그러므로, PAR-2 AP 및 FZI/0는 장세포 상에서 동일한 구조에 결합하는 것 같다.
실시예
5
장 투과성에 대한 PAR -2 AP 및 MCP - II 의 효과.
PAR-2는 장세포의 첨막에서 매우 발현되며, 아마도 하나 이상의 장세포 기능을 조절한다 (52). 우리는 상기 기능 중의 하나가 박테리아 집락형성에 반응하여 장 투과성의 조눌린 매개된 조절일 수 있는지를 물었다. 상기 가설을 조사하기 위해, 우리는 마이크로스냅웰 분석에서 마우스 장 소장에 대한 MCP-II 및 PAR-2 AP 처리의 효과를 시험하였다. 장의 루멘에 10-6M PAR-2 AP 또는 MCP-II(10-8M)의 첨가는 미처리된 조직과 비교하여 TEER을 감소시켰으며, 상기 PAR2 의존성 감소는 FZI/0를 이용한 전처리에 의해 완전히 막았다 (도 6). 상기 결과는 PAR-2가 Zot 및 조눌린 양자에 대한 표적 수용체라는 가설을 지지하는 하나의 증거를 제공하며, 상기 수용체가 또한 세포간 폐쇄연접의 조절에 관련된다는 것을 제안한다.
실시예
6
PAR -2 신호전달에 MyD88 의 관여. 많은 미생물 구조물, 예를 들면, 박테리아 지질다당류 또는 호흡기성 융합체 바이러스 유래의 융합 단백질뿐만 아니라, 특정 내재 단백질이 Toll 유사 수용체 (TLR; 55)에 의해 개시되는 세포질내 신호전달을 통한 본래의 면역계의 세포를 활성화시킨다. 지금까지, 10개의 포유류 TLR이 동정되었다. TLR 및 인터루킨-I 및 인터루킨-18 수용체의 세포질내 도메인 내에, "Toll-IL-1 수용체" 또는 "TIR" 도메인으로서 언급되는 유사 영역이 있다. 상기 TIR 도메인은 골수모양 분화인자 88(MyD88)과 같은 결정적인 어댑터 분자의 결합과 관련된다. PAR-2 활성화에 의해 관여된 신호전달 경로의 현저한 유사성 및 TLR에 의해 관여된 것(예를 들면, NF-κB, 등; 52)은 zot/조눌린이 TLR 패밀리 멤버 또는 밀접하게 관련된 단백질에 관여할 수 있다는 것을 가정하게 한다. 그러므로, 우리는 장 경상피 전기 내성 (TEER)의 변화를 유도하는 Zot 및 PAR-2 AP의 능력을 야생형 마우스 및 MyD88 유전자에서 표적화된 돌연변이 (녹아웃, KO)를 갖는 마우스에서 시험하였다 (도 7a 및 7b). 도 7a의 데이타는 PAR-2 AP 및 △G 양자가 야생형 조직에서 시간에 따라 장 내성에서 필적할만한 감소를 유도한다는 것을 나타내었는데, 이는 저해성 zot 펩티드인 FZI/0를 이용한 예비인큐베이션에 의해 반전되었다. 대조적으로, MyD88 녹아웃 마우스로부터 유도된 장 조직은 TEER에서 감소를 나타내는 자극에 반응하지 않았다.
종합하면, 상기 결과는 Zot 및 조눌린이 아마도 2가지 독특한 기작을 통해 동일한 수용체 (PAR-2 변이체 또는 동족체)를 활성화한다는 것을 제안한다 (도 8). 우리의 데이타는 Zot가 PAR-2 (변이체 또는 동족체) ECL2에 직접 결합하며, 수용체 신호전달을 활성화하는 반면, MCPII 유사체로서 조눌린이 이의 N-말단에서 절단함 으로써 표적 수용체를 활성화할 수 있다는 관점을 지지한다 (도 8). 더욱이, 우리는 PAR-2 (변이체 또는 동족체)가 TIR 유사 도메인을 통해 MyD88에 직접 관여할 수 있다는 것을 제안한다.
참고문헌
인용된 각각의 참고문헌의 개시는 명백히 본원에 포함된다.
도 1a 및 1b. 장 조직 용해물로부터 수득된 6가지 HPLC 분획의 쿠마쉬 (도 la) 및, 웨스턴 면역블롯팅 (도 1b). 조눌린 양성 분획 F5는 기타 5가지 분획에서 존재하지 않는 약 23kDa을 보여주었다.
도 2a 및 2b. 플루오레신화된 FZI/0 (도 2a) 또는 FZI/1 (도 2b)에 노출된 래트 소장의 인 시투 면역형광 현미경관찰. Zot/조눌린 수용체가 원래 기재된 융모의 상단 1/3에서 형광 분포를 주목한다 (참고문헌 44를 참고).
도 3a 내지 3c. PAR-2-FZI/0 동시위치(colocalization). Caco 2 세포를 FITC-FZI/0 (도 3a) 또는 마우스 항-인간 PAR2 단클론 항체 (도 3b)를 이용하여 면역염색하였다. 2가지 이미지의 겹침(도 3c)은 PAR-2 및 FZI/O 면역형광 입자의 동시위치를 보여주었다.
도. 4a-4d. FZI/0-PAR-2 AP 경쟁 결합 실험. FITC-표지된 FZI/0에 노출된 Caco2 세포 (도 4b)는 배지 대조군에 노출된 세포 (도 4a)와 비교하여 현저한 수의 형광 입자를 보여주었다. 과량의 PAR2-AP (100x)는 FZI/0를 대체한 반면 (도 4c), 100x의 혼합된(scrambled) 펩티드는 대체하지 않았다 (도 4d).
도 5a 내지 5d. PAR2-AP (도 5a), BSA (도 5b), PAR2-AP+FZI/0 (도 5c), 또는 PAR-2 AP+FZI/1 (도 5d)에 노출된 Caco2 세포에서 액틴 세포골격 배열.
도 6a 내지 6b. 마우스 장 TEER에 대한 MCP-II (도 6a) 및 PAR-2 AP (도 6b)의 효과. MCP-II (o) 및 PAR-2 AP (△) 양자는 대조군 조직(◇)과 비교하여 TEER에서 현저한 감소를 유도하였다. 상기 변화는 △G 유도된 변화 (■)에 필적할 만하며, FZI/0 를 이용한 예비인큐베이션 (x)에 의해 완전히 방해되었다.
도 7a 내지 7b. 야생형 (도 7a) 및 MyD88 KO (도 7b) 마우스에서 장 TEER에 대한 PAR-2 AP의 효과. 야생형 마우스에서, PAR-2 AP (△) 및 △G (■) 양자는 FZI/0 를 이용한 예비인큐베이션 (x)에 의해 완전히 방해된 대조군 조직(◇)과 비교하여 TEER에서 현저한 감소를 유도하였다. 어떠한 TEER 변화도 임의의 처리 조건하에 MyD88 KO 마우스에서 관찰되지 않았다.
도 8. Zot 및 조눌린에 의한 수용체의 제안된 활성화. MCP-II 유사체로서, 조눌린은 N-말단을 절단함으로써 수용체를 활성화시키는 반면, Zot는 이의 PAR-2 AP-상동성 N-말단 모티프를 통해 수용체에 직접 결합 및 활성화시킨다. MCP-II 및 PAR-2 AP에 의한 PAR-2의 활성화 또는 조눌린 및 △G에 의한 조눌린 수용체의 활성화는 경쟁 결합 저해제 FZI/0에 의해 봉쇄된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Fasano, Alessio
Vogel, Stefanie
<120> AGONIST POLYPEPTIDE OF RECEPTOR FOR ZOT
AND ZONULIN
<130> 006552.00097
<140> TBA
<141> 2004-07-15
<150> 60/487,889
<151> 2003-07-15
<160> 27
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 399
<212> PRT
<213> Vibrio Cholerae phage CTXphi
<400> 1
Met Ser Ile Phe Ile His His Gly Ala Pro Gly Ser Tyr Lys Thr Ser
1 5 10 15
Gly Ala Leu Trp Leu Arg Leu Leu Pro Ala Ile Lys Ser Gly Arg His
20 25 30
Ile Ile Thr Asn Val Arg Gly Leu Asn Leu Glu Arg Met Ala Lys Tyr
35 40 45
Leu Lys Met Asp Val Ser Asp Ile Ser Ile Glu Phe Ile Asp Thr Asp
50 55 60
His Pro Asp Gly Arg Leu Thr Met Ala Arg Phe Trp His Trp Ala Arg
65 70 75 80
Lys Asp Ala Phe Leu Phe Ile Asp Glu Cys Gly Arg Ile Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Leu Thr Val Thr Asn Leu Lys Ala Leu Asp Thr Pro Pro Asp Leu
100 105 110
Val Ala Glu Asp Arg Pro Glu Ser Phe Glu Val Ala Phe Asp Met His
115 120 125
Arg His His Gly Trp Asp Ile Cys Leu Thr Thr Pro Asn Ile Ala Lys
130 135 140
Val His Asn Met Ile Arg Glu Ala Ala Glu Ile Gly Tyr Arg His Phe
145 150 155 160
Asn Arg Ala Thr Val Gly Leu Gly Ala Lys Phe Thr Leu Thr Thr His
165 170 175
Asp Ala Ala Asn Ser Gly Gln Met Asp Ser His Ala Leu Thr Arg Gln
180 185 190
Val Lys Lys Ile Pro Ser Pro Ile Phe Lys Met Tyr Ala Ser Thr Thr
195 200 205
Thr Gly Lys Ala Arg Asp Thr Met Ala Gly Thr Ala Leu Trp Lys Asp
210 215 220
Arg Lys Ile Leu Phe Leu Phe Gly Met Val Phe Leu Met Phe Ser Tyr
225 230 235 240
Ser Phe Tyr Gly Leu His Asp Asn Pro Ile Phe Thr Gly Gly Asn Asp
245 250 255
Ala Thr Ile Glu Ser Glu Gln Ser Glu Pro Gln Ser Lys Ala Thr Val
260 265 270
Gly Asn Ala Val Gly Ser Lys Ala Val Ala Pro Ala Ser Phe Gly Phe
275 280 285
Cys Ile Gly Arg Leu Cys Val Gln Asp Gly Phe Val Thr Val Gly Asp
290 295 300
Glu Arg Tyr Arg Leu Val Asp Asn Leu Asp Ile Pro Tyr Arg Gly Leu
305 310 315 320
Trp Ala Thr Gly His His Ile Tyr Lys Asp Thr Leu Thr Val Phe Phe
325 330 335
Glu Thr Glu Ser Gly Ser Val Pro Thr Glu Leu Phe Ala Ser Ser Tyr
340 345 350
Arg Tyr Lys Val Leu Pro Leu Pro Asp Phe Asn His Phe Val Val Phe
355 360 365
Asp Thr Phe Ala Ala Gln Ala Leu Trp Val Glu Val Lys Arg Gly Leu
370 375 380
Pro Ile Lys Thr Glu Asn Asp Lys Lys Gly Leu Asn Ser Ile Phe
385 390 395
<210> 2
<211> 397
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Arg Ser Pro Ser Ala Ala Trp Leu Leu Gly Ala Ala Ile Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ala Ser Leu Ser Cys Ser Gly Thr Ile Gln Gly Thr Asn Arg Ser
20 25 30
Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp Gly Thr Ser His Val
35 40 45
Thr Gly Lys Gly Val Thr Val Glu Thr Val Phe Ser Val Asp Glu Phe
50 55 60
Ser Ala Ser Val Leu Thr Gly Lys Leu Thr Thr Val Phe Leu Pro Ile
65 70 75 80
Val Tyr Thr Ile Val Phe Val Val Gly Leu Pro Ser Asn Gly Met Ala
85 90 95
Leu Trp Val Phe Leu Phe Arg Thr Lys Lys Lys His Pro Ala Val Ile
100 105 110
Tyr Met Ala Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Ser Val Ile Trp Phe
115 120 125
Pro Leu Lys Ile Ala Tyr His Ile His Gly Asn Asn Trp Ile Tyr Gly
130 135 140
Glu Ala Leu Cys Asn Val Leu Ile Gly Phe Phe Tyr Gly Asn Met Tyr
145 150 155 160
Cys Ser Ile Leu Phe Met Thr Cys Leu Ser Val Gln Arg Tyr Trp Val
165 170 175
Ile Val Asn Pro Met Gly His Ser Arg Lys Lys Ala Asn Ile Ala Ile
180 185 190
Gly Ile Ser Leu Ala Ile Trp Leu Leu Ile Leu Leu Val Thr Ile Pro
195 200 205
Leu Tyr Val Val Lys Gln Thr Ile Phe Ile Pro Ala Leu Asn Ile Thr
210 215 220
Thr Cys His Asp Val Leu Pro Glu Gln Leu Leu Val Gly Asp Met Phe
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260 265 270
Ala Met Asp Glu Asn Ser Glu Lys Lys Arg Lys Arg Ala Ile Lys Leu
275 280 285
Ile Val Thr Val Leu Ala Met Tyr Leu Ile Cys Phe Thr Pro Ser Asn
290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Asp His Ala Lys Asn Ala Leu Leu Cys Arg Ser Val Arg Thr Val Lys
355 360 365
Gln Met Gln Val Ser Leu Thr Ser Lys Lys His Ser Arg Lys Ser Ser
370 375 380
Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Thr Val Lys Thr Ser Tyr
385 390 395
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly
1 5
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> Vibrio Cholerae phage CTXphi
<400> 4
Phe Cys Ile Gly Arg Leu
1 5
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp Gly Thr Ser His Val Thr Gly
1 5 10
<210> 6
<211> 112
<212> PRT
<213> Vibrio Cholerae phage CTXphi
<400> 6
Phe Cys Ile Gly Arg Leu Cys Val Gln Asp Gly Phe Val Thr Val Gly
1 5 10 15
Asp Glu Arg Tyr Arg Leu Val Asp Asn Leu Asp Ile Pro Tyr Arg Gly
20 25 30
Leu Trp Ala Thr Gly His His Ile Tyr Lys Asp Thr Leu Thr Val Phe
35 40 45
Phe Glu Thr Glu Ser Gly Ser Val Pro Thr Glu Leu Phe Ala Ser Ser
50 55 60
Tyr Arg Tyr Lys Val Leu Pro Leu Pro Asp Phe Asn His Phe Val Val
65 70 75 80
Phe Asp Thr Phe Ala Ala Gln Ala Leu Trp Val Glu Val Lys Arg Gly
85 90 95
Leu Pro Ile Lys Thr Glu Asn Asp Lys Lys Gly Leu Asn Ser Ile Phe
100 105 110
<210> 7
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, or Met
<400> 7
Xaa Cys Ile Gly Arg Leu
1 5
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, or Gln
<400> 8
Phe Xaa Ile Gly Arg Leu
1 5
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
<400> 9
Phe Cys Xaa Gly Arg Leu
1 5
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa =Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, or Gln
<400> 10
Phe Cys Ile Xaa Arg Leu
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Lys or His
<400> 11
Phe Cys Ile Gly Xaa Leu
1 5
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
<400> 12
Phe Cys Ile Gly Arg Xaa
1 5
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, or Met
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, or Gn
<400> 13
Xaa Xaa Ile Gly Arg Leu
1 5
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, or Met
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
<400> 14
Xaa Cys Xaa Gly Arg Leu
1 5
<210> 15
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp,Tyr, or Met
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, or Gln
<400> 15
Xaa Cys Ile Xaa Arg Leu
1 5
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Tyr, or Met
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa= Lys or His
<400> 16
Xaa Cys Ile Gly Xaa Leu
1 5
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp,Tyr, or Met
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa= Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
<400> 17
Xaa Cys Ile Gly Arg Xaa
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, or Gln
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
<400> 18
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, or Gln
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Var=Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala, or Gln
<400> 19
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1 5
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<211> 6
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<220>
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protein Zot oligopeptide
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<222> (5)...(5)
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<400> 20
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1 5
<210> 21
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, or Gln
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
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<400> 21
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1 5
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa =Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa= Lys or His
<400> 23
Phe Cys Xaa Gly Xaa Leu
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
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<223> Xaa =Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, or Met
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<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
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<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
protein Zot oligopeptide
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<223> susbstition mutant of Vibrio cholerae CXTphi
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Phe Cys Ile Gly Xaa Xaa
1 5
Claims (13)
- 약물, 생물학적으로 활성 펩티드, 항체, 항체 단편, 단일쇄 항체(ScFv), 항암 약물, 항생제, 호르몬 및 시토카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제; 및 폴리펩티드를 포함하고, 상기 폴리펩티드는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고 상기 폴리펩티드는 길이가 10개 아미노산 잔기 미만인 것인, 치료제의 흡수를 촉진하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 치료제는 리도카인, 아데노신, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 펜톨아민, 독사프람, 알펜타닐, 데조신, 날부핀, 부프레노르핀, 날옥손, 케토로락, 미다졸람, 프로포폴, 메타쿠린, 미바쿠리움 및 숙시닐콜린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물; 또는 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-8, α-글로불린, β-글로불린, 다가 IgG, 특이적 IgG, IgA, IgM 및 인간 혈청 알부민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생물학적으로 활성 펩티드; 또는 항체; 또는 Fab 단편 및 F(ab')2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 단편; 또는 단일쇄 항 체(ScFv); 또는 시타라빈, 미토미신, 독소루비신, 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암 약물; 또는 메티실린, 메즐로실린, 피페라실린, 세톡시틴, 세포니시드, 세프메타졸 및 아즈트레오남으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제; 또는 테스토스테론, 난드롤렌, 메노트로핀, 인슐린 및 우로폴트로핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호르몬; 또는 시토카인인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드에 대한 상기 치료제의 비는 1:10 내지 5:1 또는 1:5 내지 2:1인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 치료제는 장을 표적화하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 장에서 상기 치료제의 흡수를 증진시키기에 충분한 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항의 조성물을 인간을 제외한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 표적 조직에 치료제를 전달하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물은 경구로, 코로, 피부로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 장독소생산 대장균의 열민감성 장독소의 B 서브유닛, 콜레라 독소의 B 서브유닛, 창자 병원균의 캡슐 항원, 창자 병원균의 섬모, 창자 병원균의 털, HIV 표면 항원, 먼지 알레르기항원 및 진드기 알레르기항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 항원; 또는 장독소생산 대장균, 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 살모넬라 티피(Salmonella typhi) 및 로타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 약화된 미생물 또는 바이러스; 및 제1항의 폴리펩티드를 포함하는, 면역반응을 유도하기 위한 백신 조성물.
- 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드로서, 상기 펩티드는 길이가 10개 아미노산 잔기 미만인 것인 펩티드.
- 제10항에 있어서, 상기 펩티드는 길이가 8개 아미노산 잔기 미만인 것인 펩티드.
- 제10항에 있어서, 상기 펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열의 잔기 294-298을 포함하지 않는 것인 펩티드.
- 제10항에 있어서, 상기 펩티드는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 펩티드.
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