KR20080053389A - 셀렉틴 억제용 화합물의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 교시는 항염증 물질의 분야, 더욱 특히 셀렉틴으로서 공지된 포유 동물 부착 단백질의 길항 물질로서 작용하는 화합물의 제조에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 교시는 셀렉틴 매개 질환을 치료하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 VI
Figure 112008029727313-PCT00043
상기 화학식에서, R1, R2, R3, p 및 q는 본 명세서에 정의하였다.

Description

셀렉틴 억제용 화합물의 합성 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF COMPOUNDS FOR SELECTIN INHIBITION}
본 발명의 교시는 항염증 물질의 분야, 더욱 특히 셀렉틴으로서 공지된 포유 동물 부착 단백질의 길항 물질로서 작용하는 화합물의 제조에 관한 것이다.
혈관 염증의 초기 단계 동안, 유동하는 혈액 중 백혈구 및 혈소판은 혈관 내피에 부착하고 회전 거동을 나타냄으로써 속도를 감소시킨다. 이 분자 계류 이벤트는 셀렉틴으로서 공지된 칼슘 의존성 또는 "C형" 렉틴의 패밀리가 백혈구의 표면 상의 리간드에 특이적으로 결합하여 매개된다. 또한 셀렉틴 매개 세포 부착의 해로운 유발을 일으킬 수 있는 몇 가지의 질병 상태, 예컨대 자가 면역 질환, 혈전 질환, 기생충 질환 및 종양 세포의 전이 확산이 존재한다.
셀렉틴 단백질의 세포외 도메인은 N 말단 렉틴 유사 도메인, 표피 성장 인자 유사 도메인 및 다양한 수의 짧은 공통 반복부에 특징이 있다. P-셀렉틴(이전에 PADGEM 또는 GMP-140으로서 공지됨), E-셀렉틴(이전에 ELAM-1로서 공지됨) 및 L-셀렉틴(이전에 LAM-1로서 공지됨)을 비롯한 3개의 인간 셀렉틴 단백질이 확인되었다. E-셀렉틴 발현은 이의 전사 활성화를 거쳐 전구 염증(proinflammatory) 시토킨에 의해 내피 세포 상에 유도된다. L-셀렉틴은 백혈구 상에 구성 발현되며, 림프구 귀 소에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. P-셀렉틴은 혈소판의 알파 입자 및 내피 세포의 바이벨 펄라디 소체에 저장되어, 전구 염증성 자극에 반응하여 이들 세포 유형의 표면 상에서 빠르게 발현될 수 있다. 셀렉틴은 백혈구의 표면 상에서 리간드 분자와의 특이적인 상호 작용을 통해 부착을 매개한다. 일반적으로 셀렉틴의 리간드는 적어도 부분적으로 탄수화물 부분으로 구성된다. 예컨대 E-셀렉틴은
Figure 112008029727313-PCT00001
의 말단 구조를 갖는 탄수화물, 및 또한
Figure 112008029727313-PCT00002
(식들 중, R은 나머지 탄수화물 사슬임)의 말단 구조를 갖는 탄수화물에 결합한다. 이들 탄수화물은 공지된 혈액형 항원이며, 통상 각각 Sialyl Lewis x 및 Sialyl Lewis a로 지칭한다. 내피 세포의 표면 상에 Sialyl Lewis x 항원만 존재하는 것으로 E-셀렉틴 발현 세포에 대한 결합을 촉진하는 데에 충분할 수 있다. E-셀렉틴은 또한 하기 말단 구조를 갖는 탄수화물에 결합한다:
Figure 112008029727313-PCT00003
E-셀렉틴과 같이, 각각의 셀렉틴은 다양한 친화도로 다양한 탄수화물에 결합하는 것으로 보인다. 셀렉틴 매개 접착 이벤트의 강도(결합 친화도)는 또한 세포 표면 상의 셀렉틴의 밀도 및 환경에 따라 달라질 수 있다.
GlyCAM-1, CD34, ESL-1 및 PSGL-1을 비롯한 구조적으로 다양한 당단백 리간드는 명백하게 높은 친화도로 셀렉틴에 결합할 수 있다. PSGL-1은 실질적으로 모든 하위 집합의 백혈구에 의해 발현되는 뮤신 유사 동종 이합체성 당단백이며, 3개의 셀렉틴 각각으로 인지되어 있다. 그러나, PSGL-1은 백혈구 상에 있는 우세하게 높은 친화도를 갖는 P-셀렉틴 리간드라는 점에서 독특한 것으로 보인다. PSGL-1에 대한 고친화도 P-셀렉틴 결합은 PSGL-1 폴리펩티드의 음이온성 N-말단 내의 1 이상의 티로신 셀페이트 잔기 및 SLex 함유 O-글리칸 모두를 필요로 한다{각각 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Sako, D., et al. Cell 1995; 82(2): 323-331; Pouyani, N., et al., Cell 1995; 82(2): 333-343; Wilkins, P.P., et al., J. Biol. Chem . 1995; 270:39 22677-22680] 참조}. L-셀렉틴은 또한 PSGL-1의 N 말단 영역을 인지하며, P-셀렉틴과 유사한 황산화 의존성 결합 요건을 갖는다. E-셀렉틴의 리간드 요건은 PSGL-1 및 다른 당단백의 SLex 함유 글리칸에 결합할 수 있기 때문에 덜 엄격한 것으로 보인다. P-셀렉틴 녹아웃 및 P/E 셀렉틴 이중 녹아웃 마우스의 혈중 호중구 농도가 높다는 사실에도 불구하고, 이들 마우스는 DTH 반응 손상 및 티오글리콜레이트 유도 복막염(TIP) 반응 지연을 보인다[본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌(Frenette, P.S., et al., Thromb Haemost 1997; 78:1, 60-64) 참조]. rPSGL-Ig와 같은 PSGL-1의 가용 형태는 다수의 동물 모델에서 효능을 나타냈다{각각 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Kumar, A., et. al., Circulation. 1999, 99(10) 1363-1369; Takada, M., et. al. J. Clin . Invest. 1997, 99(11), 2682-2690; Scalia, R., et al., Circ Res . 1999, 84(1)] 참조}.
게다가, P-셀렉틴 리간드 단백질 및 이를 암호화하는 유전자가 확인되었다. 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,840,679호 참조. P-셀렉틴/LDLR 부족 마우스에 의해 증명되는 바와 같이, P-셀렉틴의 억제는 죽상 경화증의 치료에 대한 유용한 표적이 된다[본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌(Johnson, R.C., et al., J. Clin . Invest . 1997 99 1037-1043) 참조]. 죽상 경화 병변 부위에서 P-셀렉틴 발현의 증가가 보고되었으며, P-셀렉틴 발현 정도는 병변 크기와 상관 관계가 있는 것으로 보인다. P-셀렉틴에 의해 매개되는 단핵구의 부착은 죽상 경화판 진행에 원인이 있는 것으로 보인다{본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Molenaar, T.J.M., et al., Biochem . Pharmacol . 2003(66) 859-866] 참조}.
치환된 이소퀴놀린 P-셀렉틴 억제제가, 이의 공개된 유럽 상대 출원, 즉 EP 1682510, 및 특허 협력 조약 하에서 출원된 해당 출원, 즉 국제 공개 WO 2005/047258 A2에서와 같이, 모든 목적을 위해 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는, 2004년 11월 9일 출원된 미국 특허 출원 제10/984,522호에 개시되어 있다. 염증 및 부착 과정을 비롯한 다수의 중요한 생물학적 과정에서, 그리고 죽상 경화증과 같은 질환에서 셀렉틴이 소정 역할을 하기 때문에, 셀렉틴 억제제의 신규한 제조 방법에 대한 수요가 계속적으로 존재함을 알 수 있다.
개요
본 발명의 교시는 하기 화학식 VI의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008029727313-PCT00004
상기 화학식에서, R1, R2, R3, p 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 교시는 또한 화학식 VI의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 VI의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명의 교시는 셀렉틴 매개 세포간 부착을 길항하기 위한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 상기 화합물은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다:
화학식 VI
Figure 112008029727313-PCT00005
상기 화학식에서,
p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, SH, NH2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, OC1 -6 퍼할로알킬, C1 -6 알킬설폰아미드, C1 -6 모노알킬아민, C1 -6 디알킬아민 및 C1 -6 티오알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R2는 H, 할로겐, OH, CN, SH, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C1 -6 티오알킬, C6 -14 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이고;
여기서 상기 C6 -14 아릴 및 상기 5-14 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, OH, CN, SH, NH2, CHO, CO2H, NO2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬로 구성된 군에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
상기 C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬 및 C1 -6 티오알킬은 각각 할로겐, OH, CN, SH, NH2, CHO, CO2H, NO2, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬로 구성된 군에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, SH, NH2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, OC1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬로 구성된 군에서 선택된다.
다양한 구체예에서, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법은
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 III의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계; 및
(c) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시키는 단계
를 포함한다:
Figure 112008029727313-PCT00006
Figure 112008029727313-PCT00007
Figure 112008029727313-PCT00008
상기 화학식들에서, R1, R2, R3, p 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같고, R4는 C6 -18 알킬, C6 -18 알케닐, C6 -18 알키닐, C6 -10 아릴, C6 -14 아릴알킬, C6 -14 알킬아릴, 탄소 원자 약 6 내지 약 18 개의 에테르, 또는 탄소 원자 약 6 내지 약 24 개의 폴리에테르이다.
일부 구체예에서, p는 1이고; q는 1이고; R2 및 R3은 각각 H이다. 일부 구체 예에서, p는 1이고; q는 1이고; R1은 염소이다. 일부 구체예에서, 화합물 III은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008029727313-PCT00009
일부 구체예에서, p는 1이고; R2 및 R3은 각각 H이며; 화합물 III은
Figure 112008029727313-PCT00010
의 구조를 가지며; 화학식 IV는
Figure 112008029727313-PCT00011
의 구조를 갖는다.
일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 HS-R4의 티올 화합물과 반응시켜 제조한다. 예컨대 일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 HS-R4의 화합물을, q는 1이고 R1은 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 염소 원자인 화학식 II의 화합물, 즉 하기 화학식 IIa의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112008029727313-PCT00012
Figure 112008029727313-PCT00013
일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 프로파르길 알콜과 반응시켜 제조한다. 예컨대 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물을 프로파르길 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112008029727313-PCT00014
Figure 112008029727313-PCT00015
일부 구체예에서, 상기 단계 (b)에서 화학식 III의 화합물의 가수분해는 산성 매질, 예컨대 메탄올 중 수성 황산 또는 염산 중에서 수행할 수 있다.
일부 구체예에서, 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 커플링은 염기성 매질, 예컨대 알콜 및 염기를 포함하는 매질, 예컨대 수성 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 에탄올을 포함하는 매질 중에서 수행할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물과 HS-R4의 반응은 염기, 예컨대 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 금속 메톡시드(예, 나트륨 메톡시드) 또는 금속 에톡시드, 및 유기 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리디논(NMP), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 디옥산을 포함하는 매질 중에서 수행할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물과 프로파르길 알콜의 반응은 금속 할로겐화물, 예컨대 요오드화구리(CuI), 및 촉매, 예컨대 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 함유 촉매, 예컨대 Pd/C(PPh3 포함 또는 불포함), PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(Ph3P)4 및 Pd2dba3을 포함하는 매질 중에서 수행한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 교시는
(i) 하기 화학식 I의 화합물을 프로파르길 알콜과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계;
(ii) 화학식 II의 화합물을 화학식 HS-R4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계;
(iii) 화학식 III의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
(iv) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008029727313-PCT00016
화학식 II
Figure 112008029727313-PCT00017
화학식 III
Figure 112008029727313-PCT00018
화학식 IV
Figure 112008029727313-PCT00019
화학식 V
Figure 112008029727313-PCT00020
화학식 VI
Figure 112008029727313-PCT00021
상기 화학식들에서, R1, R2, R3, R4, p 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, p는 1이고; q는 1이고; R2 및 R3은 각각 H이며; R1은 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 염소이다.
일부 구체예에서, 단계 (i)은 화학식 I의 화합물, 전이 금속 촉매, 금속 할로겐화물, 염기 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및 프로파르길 알콜을 혼합물에 첨가하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 전이 금속 촉매는 PdCl2(PPh3)2와 같은 팔라듐 함유 촉매일 수 있고, 금속 할로겐화물은 CuI일 수 있으며, 염기는 아민 또는 무기 염기, 예컨대 알킬 아 민[예, n-부틸아민, 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피페리딘], 아릴 아민(예, 피리딘 또는 2,6-루티딘) 또는 금속 탄산염(예, K2CO3)일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 에테르[예, 테트라히드로푸란(THF)], 피리딘, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), DMSO 또는 DMF일 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 KOH일 수 있다.
일부 구체예에서, 단계 (ii)는 화학식 II의 화합물, 용매 및 염기, 예컨대 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨(NaOH)을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및 화학식 HS-R4의 화합물을 혼합물에 첨가하여 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 용매는 N-메틸피롤리디논일 수 있고, 금속 수산화물은 NaOH일 수 있다.
일부 구체예에서, 방법은 반응을 켄칭(quenching)하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 반응은 예컨대 물을 첨가하여 켄칭할 수 있다.
일부 구체예에서, 단계 (iii)은 화학식 III의 화합물 및 알콜을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및 양성자성 산, 예컨대 수성 황산을 혼합물에 첨가하여 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (iii)의 혼합물 중 알콜은 메탄올일 수 있다.
일부 구체예에서, 단계 (iv)는 수성 염기 중 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 혼합물을 가열하는 단계; 및 화학식 IV의 화합물을 혼합물에 첨가하여 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 설명된 방법 각각은 화학식 VI의 화합물을 단리하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 설명된 방법의 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 또는 양쪽은 다음 반응에서 사용하기 전에 단리하지 않는다.
본 명세서에 설명된 방법의 일부 구체예에서, R4는 n-도데실일 수 있다.
다양한 구체예에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
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화합물 I과 프로파르길 알콜의 반응은 촉매, 예컨대 전이 금속 촉매, 금속 할로겐화물 및 염기를 사용하여 용매 중에서 수행할 수 있다. 적절한 전이 금속 촉매는 Cu, Ni, Co, Fe, Mn, Cr, V, Ti, Sc, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, La, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au 및 Hg, 및 이의 주게 착체, 예컨대 포스핀 착체 및 이의 다양한 염, 수산화물, 산화물 및 유기 금속 유도체, 예컨대 할로겐화물, 카르복실레이트, 트리플레이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트 또는 설페이트, 및 이의 포스핀 유도체 뿐 아니라, 상기의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 함유 촉매, 예컨대 Pd/C(PPh3 포함 또는 불포함), PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(Ph3P)4 및 Pd2dba3이다. 일부 구체예에서, 금속 할로겐화물은 할로겐화구리, 예컨대 CuI이다.
화합물 I과 프로파르길 알콜의 반응에 적절한 염기는 트리알킬아민, 예컨대 트리(저급 알킬)아민[(C1-6 알킬)3N], 예컨대 트리에틸아민 또는 트리(고차 알킬)아민[(C1 -10 알킬)3N], 방향족 염기, 예컨대 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘 및 디-tert-부틸피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), DBU, DBN, DABCO, N-알킬모르폴린, 치환된 피페리딘, 구아니딘 및 아닐린, 퀴놀린 및 치환된 퀴놀린, 치환 및 비치환된 피롤리딘 및 피페리딘, 금속 수화물, 수산화물, 알콕시드, t-부톡시드, 산화물, 탄산염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 매우 다양한 유기 및 무기 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민이다.
화학식 I의 화합물과 프로파르길 알콜의 반응은 넓은 범위의 온도, 예컨대 약 -20 내지 약 250℃에서 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도, 예컨대 실온(즉, 약 18 내지 25℃)에서 수행한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 매우 다양한 용매를 반응에 사용할 수 있다. 예컨대 적절한 용매는 물; 알콜, 예컨대 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 알콕시에탄올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트(EtOAc), IPAC 및 BuOAc; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 ODCB; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴(CH3CN), 프로피오니트릴, 벤조니트릴 및 톨루니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, MEK, MIBK 및 시클로헥사논; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, MTBE, TEHF, DME 및 DEM; 다른 극성 양성자성 용매, 예컨대 포름아미드, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO 및 설폴란 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트이다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물을 용매 및 염기와 배합한 후, 혼합물을 약 15 분 동안 예컨대 환류되도록 가열한다. 이어서, 혼합물을 예컨대 실온으로 냉각시킬 수 있다. 그 다음, 촉매, 예컨대 PdCl2(PPh3)2 및 금속 할로겐화물, 예컨대 CuI를 첨가할 수 있으며, 혼합 후 예컨대 저온, 예컨대 약 20 내지 약 30℃를 유지하면서 프로파르길 알콜을 첨가할 수 있다. 통상적으로, 반응 혼합물을 소정 시간 동안, 예컨대 최대 약 2 또는 3 시간 동안 이 저온에서 유지한다. 그 다음 화학식 II의 화합물을 필요에 따라 임의의 적절한 기술에 의해 단리할 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물을 예컨대 물로 임의로 세정한 후, 화학식 II의 화합물을 함유하는 혼합물을 임의로 농축시키고, 화학식 II의 화합물을 단리하지 않고 반응의 다음 단계에서 직접 사용한다.
통상적으로, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에 용매 중 티올, 예컨대 화학식 R4SH(식 중, R4는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 티올과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화합물 II와 티올의 반응에 적절한 염기는 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 방향족 염기, 예컨대 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘 및 디-tert-부틸피리딘, DMAP, DBU, DBN, DABCO, N-알킬모르폴린, 치환된 피페리딘, 구아니딘 및 아닐린, 퀴놀린 및 치환된 퀴놀린, 치환 및 비치환된 피롤리딘 및 피페리딘, 금속 수화물, 수산화물, 알콕시드, t-부톡시드, 산화물, 탄산염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 매우 다양한 유기 및 무기 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨이다.
당업자가 이해하고 있듯이, 다양한 용매가 화학식 II의 화합물과 티올의 반응에 사용하기에 적절하다. 적절한 용매는 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 알콕시에탄올; 에스테르, 예컨대 EtOAc, IPAc 및 BuOAc; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로 메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 오르토-디클로로벤젠; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 및 톨루니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, MEK, MIBK 및 시클로헥사논; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, MTBE, THF, DME 및 DEM; 다른 극성 양성자성 용매, 예컨대 포름아미드, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO 및 설폴란 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 용매는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 질소 함유 유기 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리디논; 또는 에틸 아세테이트 및 N-메틸 피롤리디논의 배합물이다.
화학식 II의 화합물과 티올의 반응은 넓은 범위의 온도, 예컨대 약 -20 내지 약 250℃에서 수행할 수 있다. 특정 구체예에서, 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도, 예컨대 실온(즉, 약 18 내지 25℃)에서 수행한다.
화학식 II의 화합물을 함유하는 선행 반응에서 생성된 용매를 임의로 농축시키고, 용매, 예컨대 NMP를 첨가한다. 그 다음 화학식 R4SH의 화합물, 예컨대 1-도데칸티올을 첨가할 수 있다. 충분한 시간 후에, 반응을 예컨대 물, 및 에틸 아세테이트와 같은 용매를 첨가하여 켄칭할 수 있다. 이어서, 화학식 III의 화합물을 필요에 따라 임의의 적절한 기술에 의해 단리할 수 있다. 일부 구체예에서, 켄칭 후, 반응 혼합물의 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고, 정화하고, 알콜, 예컨대 메탄올로 희석할 수 있다. 이러한 특정 구체예에서, 화학식 III의 화합물을 함유하는 생성된 용액을 화학식 III의 화합물은 단리하지 않고 반응의 다음 단계에서 바로 사용할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 가수분해는 다양한 기술에 의해 달성할 수 있다. 일부 구체예에서, 가수분해는 산성 매질 중에서 수행한다. 매우 다양한 산을 가수분해 반응에 사용할 수 있다. 적절한 산은 양성자성 산, 예컨대 HCl, HBr, HI, 황산, 인산 및 카르복실산, 예컨대 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 산성 매질은 1 이상의 용매를 더 포함할 수 있다. 적절한 용매는 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 알콕시에탄올; 에스테르, 예컨대 EtOAc, IPAC 및 BuOAc; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 ODCB; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 및 톨루니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, MEK, MIBK 및 시클로헥사논; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, MTBE, TEHF, DME 및 DEM; 다른 극성 양성자성 용매, 예컨대 포름아미드, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO 및 설폴란 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 용매는 메탄올과 같은 알콜이다.
화학식 III의 화합물의 가수분해는 넓은 범위의 온도, 예컨대 약 -20 내지 약 200℃에서 수행할 수 있다. 특정 구체예에서, 반응은 약 0 내지 약 100℃, 예컨대 약 40 내지 약 80℃, 또는 약 50 내지 약 70℃, 또는 약 60℃의 온도에서 수행한다.
일부 구체예에서, 수성 양성자성 산, 예컨대 30% 황산을 화학식 III의 화합물의 알콜 용액, 예컨대 화학식 II의 화합물 및 화학식 R4SH의 화합물의 반응에서 생성되는 상기 설명한 용액에 첨가한다. 그 다음 반응 혼합물을 예컨대 약 60℃의 온도로 가열한 후, 예컨대 실온으로 냉각시킬 수 있다. 미반응 티올을 적절한 기술, 예컨대 탄화수소 용매로의 추출에 의해 분리할 수 있다. 결정화를 촉진하기 위해, 화학식 IV의 화합물을 예컨대 반응 매질의 농축 및 물의 첨가에 의해 수집할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 피징거(Pfitzinger) 반응에 따라 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 커플링으로부터 얻을 수 있다. 통상적으로, 화학식 V의 화합물을 수성 염기 중에서 가열한다. 피징거 반응에 사용하기에 적절한 임의의 염기를 사용할 수 있다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 수산화칼륨과 같은 금속 수산화물을 포함한다. 커플링 반응은 충분한 시간 동안, 예컨대 약 1 시간 동안 약 50℃를 초과하는 온도, 예컨대 약 90℃에서 수행할 수 있다. 그 다음 반응 혼합물을 통상적으로 예컨대 약 60℃로 냉각시킨다. 그 다음 화학식 IV의 화합물을 소정 시간, 예컨대 1 내지 3 시간에 걸쳐 예컨대 한 부분으로 첨가할 수 있다. 반응을 예컨대 임의로 THF와 같은 유기 용매 중 아세트산과 같은 산을 첨가하여 켄칭할 수 있다. 생성물을 임의의 적절한 기술에 의해 단리할 수 있다.
다양한 구체예에서, 화학식 I 내지 VI의 화합물에서, p는 1이고; q는 1이고; R2 및 R3은 각각 H이고; R1은 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 염소이다.
본 명세서에 설명하는 화합물은 예컨대 R1, R2 및/또는 R3 기에 비대칭 원자(키랄 중심이라고도 지칭함)를 포함할 수 있으며, 화합물 중 일부는 1 이상의 비대 칭 원자 또는 중심을 포함할 수 있어서 이로 인해 광학 이성체(거울상 이성체) 및 부분 입체 이성체가 생성될 수 있다. 본 발명의 교시 및 본 명세서에 개시된 화합물은 이러한 광학 이성체(거울상 이성체) 및 부분 입체 이성체(기하 이성체) 뿐 아니라, 라세미 및 분할된 거울상 이성체적으로 순수한 R 및 S 입체 이성체 뿐 아니라, R 및 S 입체 이성체의 다른 혼합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다. 부분 입체 이성체성 염 형성, 동적 분할 및 비대칭 합성을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 광학 이성체를 순수한 형태로 얻을 수 있다. 본 발명의 교시는 또한 알케닐 부분(예, 알켄 및 이민)을 함유하는 화합물의 시스 및 트랜스 이성체를 포함한다. 본 발명의 교시는 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 얻을 수 있는 모든 가능한 위치 이성체 및 이의 혼합물을 포함함도 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 에스테르 형태(예, CO2H가 에스테르로 전환되는 화합물)는 동물의 신체에서 유리 카르복실산과 같은 유리 산 형태로 대사될 수 있는 것들을 비롯하여 당업계에 공지된 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형태를 포함하며, 예컨대 상당하는 알킬 에스테르(예, 탄소 원자 1 내지 10 개의 알킬), 환형 알킬 에스테르(예, 탄소 원자 3 내지 10 개의 것), 아릴 에스테르(예, 탄소 원자 6 내지 20 개의 것) 및 이의 복소환 유사체(예, 1 내지 3 개가 산소, 질소 및 황 헤테로 원자에서 선택될 수 있는 고리 원자 3 내지 20 개의 것)를 본 발명의 교시에 따라 사용할 수 있다. 알콜 잔기는 추가의 치환체를 보유할 수 있다. 에스테르의 예로는 C1 -8 알킬 에스테르, 예컨대 C1 -6 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 네오펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 시클로프로필 에스테르, 시클로프로필메틸 에스테르, 시클로부틸 에스테르, 시클로펜틸 에스테르 및 시클로헥실 에스테르; 및 아릴 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르, 벤질 에스테르 및 톨일 에스테르가 있다.
본 발명의 교시는 또한 본 명세서에 설명하는 화합물의 모든 가능한 양성자 화(protonated) 및 비양성자화(unprotonated) 형태 뿐 아니라, 이의 용매화물, 호변 이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 간주한다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 교시의 방법은 무기 및 유기 산을 비롯하여 약학적으로 허용 가능한 산으로부터 제조되는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있는 화학식 VI의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 디클로로아세트산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌설폰산, 니트르산, 옥살산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 뿐 아니라, 다른 공지된 약학적으로 허용 가능한 산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가의 대표적인 예는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 참고로 인용하는 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물과 1 당량 이상의 적절한 반응성 염기의 반응으로 또한 염기성 염을 제조할 수 있다. 탈양성자화(deprotonation)에 유용한 산성 수소의 수에 따라 1가 음이온성과 다가 음이온성 염 모두가 고려된다. 적절한 염기는 성질상 유기 또는 무기일 수 있다. 예컨대 NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4와 같은 무기 염기 뿐 아니라 다른 것들도 적절하다. 아민, 알킬 아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 다양한 환형 아민(예컨대 피롤리딘, 피페리딘 등)을 비롯한 유기 염기 뿐 아니라, 다른 유기 아민도 적절하다. 4급 암모늄 알킬 염도 본 발명의 화합물과 적절한 반응성 유기 친전자체(예컨대 요오드화메틸 또는 에틸 트리플레이트)를 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 교시는 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바의 "프로드럭"은 포유 동물 개체에게 투여시 본 발명의 교시의 화합물을 생성, 형성 또는 방출하는 부분을 지칭한다. 프로드럭은 모화합물로부터 일상적인 조작에 의해 또는 생체 내에서 개질물이 개열되는 방식으로, 화합물에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조할 수 있다. 프로드럭의 예로는 화합물의 히드록실, 아미노, 설프히드릴 또는 카르복실 기에 부착된 1 이상의 분자 부분을 함유하며, 포유 동물 개체에게 투여시 생체 내에서 개열되어 각각 유리된 히드록 실, 아미노, 설프히드릴 또는 카르복실 기를 형성시키는 본 명세서에 기재된 바의 화합물이 있다. 프로드럭의 예는 본 발명의 교시의 화합물의 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 프로드럭의 제조 및 용도는 모든 목적을 위해 전체 개시 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series; Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 개시되어 있다.
본 명세서에 설명된 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도되며, 수성 매질에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 비독성의 약리학적으로 허용 가능한 지질을 사용할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법을 약학적 조성물 중 활성 성분으로서, 특정하게는 셀렉틴 억제제로서 사용할 수 있는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약리 기능성 유도체의 제조에 사용할 수 있다. 용어 "셀렉틴 억제제"는 세포간 부착에서 셀렉틴의 정상적인 약리 기능을 방해(즉, 길항)하는 화합물을 의미하고자 한다.
본 발명의 교시는 본 명세서에 설명된 방법에 의해 제조된 1 이상의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 이러한 담체의 예는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대 모든 목적을 위해 전체 개시 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 개시된 것들과 같은 허용 가능한 약학적 절차에 따라 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제 내 다른 성분과 상용성이 있고 생물학적으로 허용 가능한 것들이다. 보조 활성 성분도 약학적 조성물에 혼입할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 기 또는 기의 일부로서의 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지쇄형 및 환형의 포화 탄화수소를 비롯한 탄화수소 기를 지칭하고자 한다. 알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 저급 알킬기는 4개 이상 또는 6개 이상의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 환형 알킬기는 단환형(예, 시클로헥실) 또는 다환형(예, 융합, 가교 및/또는 스피로 고리계를 포함하는 것)일 수 있는데, 여기서 탄소 원자는 고리계의 내부 또는 외부에 위치한다. 환형 알킬기의 임의의 적절한 고리 위치가 소정 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 펜틸기(예, n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸), 헥실기 등이 있다. 환형 알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 및 시클로헵틸이 있다.
본 명세서 전체에서, 용어 알킬은 비환형 포화 탄화수소 기 및 환형 포화 탄 화수소 기 모두를 포함시키고자 함을 이해해야 한다. 일부 구체예에서, 알킬기는 비환형이다. 다른 구체예에서, 알킬기는 환형이다. 다양한 구체예에서, 알킬기는 환형 및 비환형 모두이다.
알킬기는 1 이상의 할로겐 치환체를 포함할 수 있는데, 이 경우 결과로 나오는 기를 "할로알킬"이라고 지칭할 수 있다. 할로알킬의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5, CH2CF3, CH2CH2CF2CH3, CH(CF3)2, (CH2)6-CF2CCl3 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. "퍼할로알킬"기, 즉 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기(예, CF3 및 C2F5)는 "할로알킬"의 정의에 포함되지만, 또한 할로알킬의 독립적인 하위 부류로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭하고자 한다. 알케닐기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있지만, 통상적으로 2 내지 6 개와 같은 더 작은 범위의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 비닐, 알릴, 2-메틸-알릴, 4-부트-3-에틸, 4-헥스-5-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 시클로헥스-2-에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 (2-부텐에서와 같이) 내부에 존재하거나 또는 (1-부텐에서와 같이) 말단에 존재할 수 있다. 환형 알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭하고자 한다. 알키닐기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있지만, 통상적으로 2 내지 6 개와 같은 더 작은 범위의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부트-1-인과 같은 부티닐, 펜트-2-인과 같은 펜티닐, 에티닐-시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 (2-부틴에서와 같이) 내부에 존재하거나 (1-부틴에서와 같이) 말단에 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 정의된 바의 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 이들 기는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다. 그 중에서도 이러한 치환체의 예로는 알콕시(즉, O-알킬, 예컨대 저급 알콕시, 예컨대 O-C1 -6 알킬), 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시[예, -O-CX3(식 중, X는 할로겐임)], -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHBoc, C1-6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, OC1 -6 알킬, OC1 -6 퍼할로알킬, 할로겐, 티오알킬, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, SO2R6, PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2)nC(=O)NR8R9, NR8R9, C(=O)R12, 아릴, 헤테로시클로, C(=O)아릴, C(=O)헤테로시클로, OC(=O)아릴, OC(=O)헤테로시클로, O아릴, O헤테로시클로, 아릴알킬, C(=O)아릴알킬, OC(=O)아릴알킬, O아릴알킬, 알케닐, 알키닐 및 NHCOR8이 있다. 이러한 치환체의 다른 예로는 페닐, 벤질, O-페닐, O-벤질, -SO2NH2, -SO2NH(C1 -6 알킬), SO2N(C1 -6 알킬)2, CH2COOH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6), C(=O)N(C1-6)2, SC1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, NO2, NH2, CF3 및 OCF3이 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하고자 한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 기 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바의 "티오알킬"은 -S-알킬기를 지칭한다. 티오알킬기의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오(예, n-프로필티오 및 이소프로필티오), t-부틸티오 기 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 비롯한 VII족 원소의 통상적인 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "탄소환 고리"는 고리 원자가 각각 탄소인 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리계를 지칭하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 바의 기 또는 기의 일부로서의 용어 "아릴"은 고리계에 존재하는 1 이상의 고리는 방향족 탄화수소 고리이고 고리계에 존재하는 임의의 다른 방향족 고리는 탄화수소만을 포함하는 방향족 단환형 탄화수소 고리계 또는 다환형 고리계를 지칭하고자 한다. 일부 구체예에서, 단환형 아릴기는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 다환형 아릴기는 8 내지 14 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 아릴은 C6 -14 아릴이다. 아릴기의 임의의 적절한 고리 위치가 소정 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 방향족 탄소환 고리만을 가질 수 있으며, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 피레닐 기 등을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 아릴기는 1 이상의 방향족 탄소환 고리가 1 이상의 환형 알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통 결합을 갖는) 다환형 고리계일 수 있다. 그 중에서 이러한 아릴기의 예로는 시클로펜탄의 벤조 유도체(즉, 5,6-이환형 알킬/방향족 고리계인 인다닐기), 시클로헥산(즉, 6,6-이환형 알킬/방향족 고리계인 테트라히드로나프틸기), 이미다졸린(즉, 5,6-이환형 헤테로시클로알킬/방향족 고리계인 벤즈이미다졸리닐기) 및 피란(즉, 6,6-이환형 헤테로시클로알킬/방향족 고리계인 크로메닐기)가 있다. 아릴기의 다른 예는 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔일, 크로마닐, 인돌리닐 기 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 아릴기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 아릴기는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다. 그 중에서도 이러한 치환체의 예로는 알콕시(즉, O-알킬, 예컨대 O-C1-6 알킬), 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시[예, -O-CX3(식 중, X는 할로겐임)], -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHBoc, C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, OC1 -6 알킬, OC1 -6 퍼할로알킬, 할로겐, 티오알킬, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, SO2R6, PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2)nC(=O)NR8R9, NR8R9, C(=O)R12, 아릴, 헤테로시클로, C(=O)아릴, C(=O)헤테로시클로, OC(=O)아릴, OC(=O)헤테로시클로, O아릴, O헤테로시클로, 아릴알킬, C(=O)아릴알킬, OC(=O)아릴알킬, O아릴알킬, 알킬, 예컨대 C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 및 NHCOR8이 있으며, 여기서 구성 변수는 본 명세서에 정의되어 있다. 이러한 치환체의 다른 예로는 페닐, 벤질, O-페닐, O-벤질, -SO2NH2, -SO2NH(C1 -6 알킬), SO2N(C1 -6 알킬)2, CH2COOH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6), C(=O)N(C1-6)2, SC1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, NO2, NH2, CF3 및 OCF3이 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "아릴알킬"은 화학식 -알킬-아릴(식 중, 아릴 및 알킬은 상기 정의됨)의 기를 지칭하고자 한다. 일부 구체예에서, 아릴알킬기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 아릴알킬기는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다. 그 중에서도 이러한 치환체의 예로는 알콕시(즉, O-알킬, 예컨대 O-C1 -6 알킬), 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시[예, -O-CX3(식 중, X는 할로겐임)], -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHBoc, C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, OC1 -6 알킬, OC1 -6 퍼할로알킬, 할로겐, 티오알킬, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, SO2R6, PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2)nC(=O)NR8R9, NR8R9, C(=O)R12, 아릴, 헤테로시클로, C(=O)아릴, C(=O)헤테로시클로, OC(=O)아릴, OC(=O)헤테로시클로, O아릴, O헤테로시클로, 아릴알킬, C(=O)아릴알킬, OC(=O)아릴알킬, O아릴알킬, 알킬, 예컨대 C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 및 NHCOR8이 있으며, 여기서 구성 변수는 본 명세서에 정의되어 있다. 이러한 치환체의 다른 예로는 페닐, 벤질, O-페닐, O-벤질, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), SO2N(C1-6 알킬)2, CH2COOH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6), C(=O)N(C1-6)2, SC1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, NO2, NH2, CF3 및 OCF3이 있다. 일부 구체예에서, 아릴알킬기는 상기 설명한 바의 1 내지 3 개의 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된 벤질기이다.
본 명세서에서 사용된 바의 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭하고자 하며, 예컨대 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바의 기 또는 기의 일부로서의 용어 "헤테로시클로"는 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하고 임의로 1 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 단환형, 이환형 또는 더 고차의 환형 고리계를 지칭하고자 한다. 헤테로시클로 중 1 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예, 모르폴린 N-옥시드, 티오모르폴린 S-옥시드, 티오모르폴린 S,S-디옥시드). 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기의 질소 원자는 본 명세서에서 설명한 바의 치환체를 함유할 수 있다. 헤테로시클로기는 (예컨대 이중 결합을 포함하지 않거나 또는 1 이상의 이중 결합을 포함하는) 완전 포화 및 부분 포화 환형 헤테로 원자를 함유하는 부분을 포함한다. 이러한 완전 및 부분 포화 환형 비방향족 기를 또한 본 명세서에서는 총괄적으로 "헤테로시클로알킬"기로 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 또한 1 이상의 옥소기, 예컨대 프탈이미드, 피페리돈, 옥사졸리디논, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 피리딘- 2(1H)-온 등을 포함할 수 있다. 그 중에서도 헤테로시클로알킬기의 예로는 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 옥사졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 등이 있다.
헤테로시클로기는 또한 1 이상의 방향족 고리를 포함하는 환형 헤테로 원자 함유 부분을 포함한다. 이러한 완전 및 부분 방향족 부분을 또한 본 명세서에서는 총괄적으로 "헤테로아릴"기라고 지칭한다. 총괄적으로 헤테로아릴기는 예컨대 5 내지 14 개의 고리 원자를 가질 수 있으며 1 내지 5 개의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 1 이상의 방향족 탄소환 고리, 비방향족 탄소환 고리 및 비방향족 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 단환형 헤테로아릴 고리를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14 원의 단환형, 이환형 또는 삼환형 고리계이며, 여기서 고리 중 1 이상은 방향족이다. 헤테로아릴기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 소정의 화학 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성시킬 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 포함하지 않는다. 그러나, 헤테로아릴기 내 1 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예, 피리딘 N-옥시드, 티오펜 S-옥시드, 티오펜 S,S-디옥시드). 헤테로아릴기의 예로는 예컨대 하기 도시한 5원 단환형 및 5-6원 이환형 고리계가 있다:
Figure 112008029727313-PCT00023
상기 식 중, K는 O, S, NH 또는 NR"(여기서 R"는 3차 질소 고리 원자에 적절한 본 명세서에 설명된 치환체임)이다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 2-메틸퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤즈옥사졸, 신놀린, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 인돌리진, 이소벤조푸란, 나프티리딘, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피리딘, 푸로피리딘, 티에노피리딘, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 티에노티아졸, 티엔옥사졸 및 티에노이미다졸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 추가의 예는 4,5,6,7-테트라히드로인돌, 테트라히드로퀴놀린, 벤조티에노피리딘, 벤조푸로피리딘 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 본 명세서에 설명된 바의 4개 이하의 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 헤테로시클로기는
(a) N, S 또는 O에서 선택되는 1 내지 3 개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 할로겐, C1 -6 알킬과 같은 C1 -10 알킬, OC1 -6 알킬과 같은 OC1 -10 알킬, NO2, NH2, CN, CF3, CO2H에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5원 복소환 고리(푸란, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사티아졸, 옥사졸, 옥사졸린, 피라졸, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 티아졸린 또는 티오펜으로 예시되나 이에 한정되지 않음); 또는
(b) N, S 또는 O에서 선택되는 1 내지 3 개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 할로겐, C1 -10 알킬, OC1 -10 알킬, CHO, CO2H, NO2, NH2, CN, CF3 또는 OH에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 6원 복소환 고리(모르폴린, 옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 티아디진 또는 티아진으로 예시되나 이에 한정되지 않음); 또는
(c) N 또는 O에서 선택되는 1 내지 3 개의 고리 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 할로겐, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, CHO, NO2, NH2, CN, CF3, CO2H 또는 OH에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 이환형 고리 부분(벤조디옥신, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 크로멘, 신놀린, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 나프탈렌, 나프티리딘, 프탈라진, 푸린, 퀴나졸린, 퀴놀린 또는 퀴놀리진으로 예시되나 이에 한정되지 않음).
본 명세서에서 사용된 바의 기 또는 기의 일부로서의 용어 "에테르"는 화학식 -R-O-R'(식 중, R 및 R'는 각각 독립적으로 상기 정의된 바의 알킬, 알케닐, 알 키닐, 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴 기에서 선택됨)를 지칭하고자 한다. 용어 "폴리에테르"는 -R-(O-R')v(식 중, v는 1 내지 10 이상일 수 있으며, R 및 각각의 R'는 독립적으로 상기 정의된 바의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴 기에서 선택됨)를 포함하는 화합물을 지칭하고자 한다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 치환체가 기 또는 범위로 개시되어 있다. 명확하게는 명세서는 이러한 기 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별적인 하위 조합을 포함시키고자 한다. 예컨대 용어 "C1 -10 알킬"은 명확하게는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10 알킬을 개별적으로 개시하고자 한다. 다른 예로서, 용어 "5-13 원 헤테로아릴기"는 명확하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-13, 10-12, 10-11, 11-13, 11-12, 12-13 개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기를 개별적으로 개시하고자 한다.
명세서 전체에서, 구조는 화학명으로 제시될 수도 아닐 수도 있다. 명명법에 대해 의문이 생길 경우에는, 구조를 우선시한다.
명세서 전체에서, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 함유하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나 포함하거나 또는 이로 구성되는 것으로 기재된 경우, 이는 본 발명의 교시의 조성물이 또한 열거한 성분으로 실질적으로 구성되거나 또는 구성되고, 본 발명의 교시의 공정이 또한 열거한 공정 단계로 실질적으로 구성되거나 또는 구성되는 것으로 간주된다.
본원에서, 원소 또는 성분이 열거한 원소 또는 성분 리스트에 포함되고 및/또는 이로부터 선택된다고 하는 경우, 이는 원소 또는 성분이 열거한 원소 또는 성분 중 임의의 하나일 수 있고, 2 이상의 열거한 원소 또는 성분으로 구성된 군에서 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 단수의 사용은 달리 명시하지 않는 한 복수를 포함한다(그 역도 성립). 또한, 용어 "약"이 정량치 앞에 사용되는 경우, 본 발명의 교시는 달리 명시하지 않는 한 특정 정량치 자체도 포함한다.
본 발명의 교시가 실시 가능한 이상, 단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하기 위한 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 2 이상의 단계 또는 행위는 동시에 수행할 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 제조된 중간체로부터 하기 반응식에 개략 설명된 절차에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차, 및 작용기 변형 및 조작 은 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교재로부터 용이하게 얻을 수 있다. 통상적인 또는 특정한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 명시하지 않는 한 다른 공정 조건도 이용할 수 있음을 이해할 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 본 명세서에 설명된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 제시된 합성 단계의 순서 및 성질을 변화시킬 수 있음을 인지할 것이다.
본 명세서에 기재된 공정은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예컨대 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예, 1H 또는 13C), 자외선 분광법, 분광 광도법(예, UV-가시광) 또는 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 보호기의 화학은 예컨대 모든 목적을 위해 전체 개시 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991)에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 설명된 공정의 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적절한 용매 중에서 수행할 수 있다. 통상적으로 적절한 용매는 반응 이 수행되는 온도, 즉 용매의 어는점 내지 용매의 비등점 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않는다. 소정 반응은 1종의 용매 또는 1종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적절한 용매를 선택할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 교시의 화합물을 제조하는 데에 이용할 수 있는 다양한 합성 경로를 예시한다. 하기 실시예는 예시적인 목적으로 제공된 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하려 하는 것은 아니다. 당업자는 실질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변화 또는 변경할 수 있는 다양한 중요하지 않은 변수가 있음을 용이하게 인지할 것이다.
Alltima C18 3 ㎛ 7 x 53 mm 컬럼을 구비한 Waters 2690 기구를 이용하여 실시예 1 내지 3에 대한 HPLC를 수행하였다. 이동상은 용매 A = H2O 및 용매 B = CH3CN으로 구성되어 있었다. 212 nm에서 UV로 검출을 수행하였다. 샘플 주입 부피는 5 ㎕였다. 이용한 구배를 하기 표에 나타냈다:
Figure 112008029727313-PCT00024
실시예 1. 3-(4- 클로로페닐 )- 프로프 -2-인-1-올의 제조
응축기, 온도계, 부가 깔때기 및 N2 입구를 구비한 다구(multi-necked) 플라스크에 1-클로로-4-요오도벤젠(100 g, 0.419 mol), EtOAc(500 ㎖) 및 Et3N(50.9 g, 0.503 mol, 1.2 당량)을 채웠다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 15 분 동안 환류(78.1℃)시킨 후, 21℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(1.47 g, 0.0021 mol, 0.5 mol%) 및 CuI(0.40 g, 0.0021 mol, 0.5 mol%)를 채웠다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 프로파르길 알콜(28.2 g, 0.503 mol)을 20 내지 30℃의 온도에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 21℃에서 유지시키고, 상기 설명한 바의 HPLC를 이용하여 모니터링하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 수층을 폐기물로서 분리하였다. 3-(4-클로로페닐)-프로프-2-인-1-올을 함유하는 EtOAc 층을 물(200 ㎖)로 세정하고, 다음 단계에 바로 사용하였다. HPLC 순도 97%, tR 6.72 분.
실시예 2. 3-(4- 클로로페닐 )-2- 도데실설파닐프로프 -2-엔-1-올
실시예 1로부터의 EtOAc 용액을 감압 하에서 2 내지 3 부피로 농축시키고, n-메틸피롤리디논(NMP; 300 ㎖)으로 체이싱(chasing)한 후, NaOH(18.4 g, 0.46 mol, 1-클로로-4-요오도벤젠을 기준으로 1.1 당량)를 채웠다. 상기 혼합물에 15 내지 25℃에서 15 분에 걸쳐 1-도데칸티오(119 g, 0.588 mol, 1-클로로-4-요오도벤젠을 기준으로 1.4 당량)를 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 물(300 ㎖) 및 EtOAc(500 ㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 EtOAc 층을 분리하고, 물(2 x 200 ㎖)로 세정하고, 셀라이트(20 g)를 통해 여과하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, MeOH(250 ㎖)로 체이싱한 후, 마지막으로 MeOH(670 ㎖)로 희석하여 3-(4-클로로페닐)-2-도데실설파닐프로프-2-엔-1-올을 함유하는 용액을 얻었다. HPLC 순도 97%, tR 11.3 분.
실시예 3. 1-(4- 클로로페닐 )-3-히드록시프로판-2-온
20 내지 30℃에서 20 분에 걸쳐 실시예 2로부터의 MeOH 용액에 30% 수성 황산(H2SO4)(337 ㎖, 411 g, MeOH와 30% H2SO4의 비 2:1)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 가열하고, 실온(20℃)으로 냉각시켰다. 헵탄(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 헵탄 층을 분리하고, MeOH층을 헵탄(300 ㎖)으로 재차 추출하고, 감압 하에서 40℃에서 농축시켰다. 물(700 ㎖)을 적가하자, 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로판-2-온(48 g, 3 단계에 대해 60%)가 침전되어 나왔고, 밤새 21℃에서 공기 건조시켰다. HPLC 순도 97%; mp 53.5℃. 1H NMR δ (DMSO-d6, 300 Mz) 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H); 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 Hz) 208.8, 134.3, 132.3, 131.9, 128.8, 66.1, 44.3; MS 185 [M+1].
실시예 4. 2-(4- 클로로벤질 )-3-히드록시-7,8,9,10- 테트라히드로 - 벤조 [h] 퀴놀린-4- 카르복실산
100 ㎖ 다구 플라스크에 6,7,8,9-테트라히드로-1H-벤조[g]인돌-2,3-디온(2.5 g, 12.4 mmol, 강도 96.2%)을 채운 후, 수성 수산화칼륨(KOH)(3.48 g, 62.1 mmol, 12 ㎖ H2O 중)을 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 90℃로 가열한 후, 60℃로 냉각시켰다. THF 중 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로판-2-온(4.6 g, 24.9 mmol, 2 당량)의 용액을 2.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, THF(10 ㎖) 및 아세트산(4.1 g, 68.3 mmol, KOH에 대해 1.1 당량)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 아세트산(4.1 g, 68.3 mmol, KOH에 대해 1.1 당량)을 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 30 분 동안 유지한 후, 21℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, 에탄올(10 ㎖) 중 10% 메탄올로 세정하였다. 고체를 에탄올(5 ㎖) 중 물(20 ㎖)과 10% 메탄올의 혼합물에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 물(5 ㎖)로 세정하여 미정제 생성물(5.89 g, 습윤물)을 얻었다. 미정제 생성물을 60℃에서 THF/DMF(25 ㎖)에 용해시켜 용액을 형성시켰다. 용액을 정화하고, 결정화를 위해 68℃에서 10 분에 걸쳐 에탄올/H2O(47 ㎖)를 적가한 후, 22℃로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 결정을 수집하고, 진공 하에서 68℃에서 건조시켜 생성물[7, 1.76 g, 2 단계(반응 및 정제)에 대해 38.2%]을 얻었다. HPLC: (강도: 99.8%, 순도: 99.3%); mp 198℃; 1H NMR δ (DMSO-d6, 300 MHz) 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.82 (m, 4H); 13C δ (DMSO-d6, 75 MHz) 171.9, 153.0, 151.4, 140.6, 138.3, 135.2, 134.6, 131.6, 131.5, 130.4, 120.8, 123.2, 122.1, 115.6, 39.2, 29.7, 25.3, 23.3, 23.2; MS 368 [M+H].
실시예 4에 대한 HPLC 분석 조건은 하기와 같다:
강도에 대한 조건: Waters symmetry, C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm @ 30℃, 이동상: 1000 ㎖ H2O: 0.5 ㎖ H3PO4: 200 ㎖ THF: 800 ㎖ CH3CN: 0.5 ㎖ H3PO4.
순도에 대한 조건: ACE, C18, 3 ㎛, 150 x 4.6 mm; 이동상 A: 800 ㎖ H2O: 200 ㎖ CH3CN 중 400 mg 아세트산암모늄, 이동상 B: 100 ㎖ H2O: 900 ㎖ CH3CN 중 400 mg 아세트산암모늄
유속: 1.0 ㎖/분; UV 215 nm에서 검출; 샘플 주입 부피: 10 ㎕; 검출기: WATERS PDA 996; 및 펌프: ALLIANCE SYSTEM F.
본 특허 명세서에 언급된 서적을 비롯한 특허, 출원 및 인쇄 공개물 각각은 모든 목적을 위해 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하고자 한다.
본 발명의 교시의 사상 및 실질적인 특성에서 벗어나지 않는 한, 당업자는 본 명세서에 기재된 것을 변화시키고 변형시키고 달리 실행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 교시의 범위는 상기의 예시적인 명세서에 의해서가 아니라 대신 하기 청구 범위에 의해 한정되며, 청구 범위의 의미 및 등가물의 범위에 포함되는 모든 변화를 본 명세서에 포함시키고자 한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 III의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 112008029727313-PCT00026
    화학식 IV
    Figure 112008029727313-PCT00027
    화학식 V
    Figure 112008029727313-PCT00028
    화학식 VI
    Figure 112008029727313-PCT00029
    상기 화학식들에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, SH, NH2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C1 -6 알킬설폰아미드, C1 -6 모노알킬아민, C1 -6 디알킬아민 및 C1 -6 티오알킬에서 선택되며;
    R2는 H, 할로겐, OH, CN, SH, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C1 -6 티오알킬, C6 -14 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴에서 선택되고;
    여기서 상기 C6 -14 아릴 및 상기 5-14 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, OH, CN, SH, NH2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬 및 C1 -6 티오알킬은 각각 할로겐, OH, CN, SH, NH2, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, SH, NH2, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로 알킬 및 C1 -6 티오알킬에서 선택되며;
    R4는 C6 -18 알킬, C6 -18 알케닐, C6 -18 알키닐, C6 -10 아릴, C6 -14 아릴알킬, C6 -14 알킬아릴, 탄소 원자 약 6 내지 약 18 개의 에테르 또는 탄소 원자 약 6 내지 약 24 개의 폴리에테르이고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, p는 1이고; q는 1이며; R2 및 R3은 각각 H인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, p는 1이고; q는 1이며; R1은 염소인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure 112008029727313-PCT00030
    상기 화학식에서, R4는 상기 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1이고; R2 및 R3은 각각 H이 며; 화학식 III의 화합물은
    Figure 112008029727313-PCT00031
    (식 중, R4는 상기 정의된 바와 같음)의 구조를 가지며; 화학식 IV의 화합물은
    Figure 112008029727313-PCT00032
    의 구조를 갖는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 n-도데실인 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 HS-R4의 화합물과 반응시켜 제조하는 것인 방법:
    화학식 II
    Figure 112008029727313-PCT00033
    상기 화학식들에서, R1, R4 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물을 화학식 HS-R4(식 중, R4는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조하는 것인 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112008029727313-PCT00034
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 II 또는 IIa의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 프로파르길 알콜과 반응시켜 제조하는 것인 방법:
    화학식 I
    Figure 112008029727313-PCT00035
    상기 화학식에서, R1 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 IIa의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물을 프로파르길 알콜과 반응시켜 제조하는 것인 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112008029727313-PCT00036
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해는 산성 매질 중에서 수행하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해는 메탄올성 황산 중에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링은 알콜 및 염기를 포함하는 매질 중에서 수행하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링은 수성 수산화칼륨 및 에탄올을 포함하는 매질 중에서 수행하는 것인 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 IIa의 화합물과 화학식 HS-R4의 화합물의 반응은 염기 및 유기 용매를 포함하는 매질 중에서 수행하는 것인 방법.
  16. 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 IIa의 화합물과 화학식 HS-R4의 화합물의 반응은 수산화나트륨 및 N-메틸 피롤리디논을 포함하는 매질 중에서 수행하는 것인 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 프로파르길 알콜의 반응은 전이 금속 촉매 및 금속 할로겐화물을 포함하는 매질 중에서 수행하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 전이 금속 촉매는 PdCl2(PPh3)2이고, 금속 할로겐화물은 CuI인 것인 방법.
  19. (i) 하기 화학식 I의 화합물을 프로파르길 알콜과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계;
    (ii) 화학식 II의 화합물을 화학식 HS-R4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계;
    (iii) 화학식 III의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (iv) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 합성 방법:
    화학식 I
    Figure 112008029727313-PCT00037
    화학식 II
    Figure 112008029727313-PCT00038
    화학식 III
    Figure 112008029727313-PCT00039
    화학식 IV
    Figure 112008029727313-PCT00040
    화학식 V
    Figure 112008029727313-PCT00041
    화학식 VI
    Figure 112008029727313-PCT00042
    상기 화학식들에서,
    p는 1, 2 또는 3이고;
    q는 1, 2 또는 3이며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, SH, NH2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C1 -6 알킬설폰아미드, C1 -6 모노알킬아민, C1 -6 디알킬아민 및 C1 -6 티오알킬에서 선택되며;
    R2는 H, 할로겐, OH, CN, SH, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C1 -6 티오알킬, C6 -14 아릴 또는 5-14 원 헤테로아릴이며;
    여기서 상기 C6 -14 아릴 및 상기 5-14 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, OH, CN, SH, NH2, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬로 구성된 군에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬 및 C1 -6 티오알킬은 각각 할로겐, OH, CN, SH, NH2, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬로 구성된 군에서 선택되는 3 개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, SH, NH2, OC1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬 및 C1 -6 티오알킬에서 선택되며
    R4는 C6 -18 알킬, C6 -18 알케닐, C6 -18 알키닐, C6 -10 아릴, C6 -14 아릴알킬, C6 -14 알킬아릴, 탄소 원자 약 6 내지 약 18 개의 에테르, 또는 탄소 원자 약 6 내지 약 24 개의 폴리에테르이다.
  20. 제19항에 있어서, p는 1이고; q는 1이며; R2 및 R3은 각각 H이고; R1은 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 염소인 것인 합성 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 단계 (i)은
    화학식 I의 화합물, 전이 금속 촉매, 금속 할로겐화물, 염기 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
    프로파르길 알콜을 혼합물에 첨가하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 전이 금속 촉매는 PdCl2(PPh3)2이고, 금속 할로겐화물은 CuI이며, 염기는 트리(저급 알킬)아민인 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)는
    화학식 II의 화합물, 용매 및 염기를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
    화학식 HS-R4의 화합물을 혼합물에 첨가하여 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 염기는 금속 수산화물인 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 염기는 NaOH인 것인 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 N-메틸피롤리디논을 포함하고, 염기는 NaOH인 것인 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 물을 첨가하여 반응을 켄 칭(quenching)하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)은
    화학식 III의 화합물 및 알콜을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
    양성자성 산을 혼합물에 첨가하여 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 양성자성 산은 수성 황산인 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 알콜은 메탄올을 포함하는 것인 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv)는
    수성 염기 중에 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
    혼합물을 가열하는 단계; 및
    화학식 IV의 화합물을 혼합물에 첨가하여 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염기는 금속 수산화물인 것인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 염기는 KOH인 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  36. 제9항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 단리하지 않는 것인 방법.
  37. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 단리하지 않는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 에스테르로 전환시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 에스테르; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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