JP2009511488A - セレクチン阻害のための化合物の合成方法 - Google Patents

Abstract

本教示は、抗炎症物質の分野に関連しており、特に、セレクチンとして公知の哺乳動物の接着タンパク質に対するアンタゴニストとして働く化合物の調製に関連している。いくつかの実施形態において、本教示はセレクチン媒介による障害を処置するための化合物の調製の方法を提供し、その化合物は式（ＶＩ）を有し、ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｐおよびｑは本明細書に規定されるとおりである。本教示はまた、本明細書に開示された方法により合成された式（ＶＩ）の化合物（式（ＶＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物およびエステルを含む）を含む薬学的組成物に関連する。

Description

本教示は、抗炎症物質の分野に関連しており、特に、セレクチンとして公知の哺乳動物の接着タンパク質に対するアンタゴニストとして働く化合物の調製に関連している。

血管の炎症における初期の段階では、流れている血液内の白血球と血小板の速度は、血管内皮への接着および転がる（ローリング）挙動の提示により減少する。この分子をつなぐ現象は、セレクチンとして公知のカルシウム依存性のある、すなわちＣ型レクチンのファミリーと、白血球の表面にあるリガンドとの特異的な結合を介して起こる。セレクチンを介した細胞の接着のきっかけを有害に引き起こし得るいくつかの疾患状態もある。例えば、自己免疫障害、血栓障害、寄生生物疾患および腫瘍細胞の転移拡大である。

セレクチンタンパク質の細胞外ドメインは、Ｎ末端レクチン様ドメイン、表皮成長因子様ドメインおよび種々の数の短いコンセンサス配列の反復により特徴づけられる。３つの人間セレクチンタンパク質が認識されており、Ｐ−セレクチン（ＰＡＤＧＥＭまたはＧＭＰ−１４０として以前より公知）、Ｅ−セレクチン（ＥＬＡＭ−１として以前より公知）およびＬ−セレクチン（ＬＡＭ−１として以前より公知）が挙げられる。Ｅ−セレクチンの発現は内皮細胞上での前炎症性サイトカインの転写活性化により誘導される。Ｌ−セレクチンは白血球上で構成性発現され、リンパ球のホーミングにおいて鍵となる役割を果たすようである。Ｐ−セレクチンは血小板のアルファ顆粒内および内皮細胞のＷｅｉｂｅｌ−Ｐａｌａｄｅ ｂｏｄｙ内に貯蔵され、したがってそれらの細胞型表面上で前炎症性刺激に応答してすばやく発現し得る。セレクチンは白血球表面上で、リガンド分子との特定の相互作用を通じて、接着を媒介する。一般的にセレクチンのリガンドは、少なくともある程度は、糖質部位から構成される。例えば、Ｅ−セレクチンは以下の末端構造を有する糖質と結合する：

そして、以下の構造を持つ糖質とも結合する：

ここでＲは糖鎖の残りの部分である。これらの糖質は、公知の血液型抗原であり、それぞれＳｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ ｘおよびＳｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ ａとして一般的に言及されている。Ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ ｘ抗原が単独で内皮細胞表面に存在すると、Ｅ−セレクチン発現細胞との結合を十分に促進し得る。Ｅ−セレクチンは以下の末端構造を有する糖質とも結合する：

Ｅ−セレクチンと同様に、それぞれのセレクチンはある範囲の糖質とさまざまな親和性で結合するようである。セレクチンが接着現象（結合親和性）を媒介する強さは、細胞表面上でのセレクチンの密度および状況にも依存し得る。

ＧｌｙＣＡＭ−１、ＣＤ３４、ＥＳＬ−１およびＰＳＧＬ−１を含有する構造的に多様な糖タンパク質リガンドは、明らかに高い親和性でセレクチンに結合し得る。ＰＳＧＬ−１は、実質的にはすべてのサブセットの白血球により発現される、ムチン様ホモ二量体（ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｉｃ）糖タンパク質であり、３つのレクチンのそれぞれによって認識される。しかしながら、ＰＳＧＬ−１は、白血球上のＰ−セレクチンリガンドとの支配的な高い親和性がある点で独特なようである。Ｐ−セレクチンのＰＳＧＬ−１への結合の高い親和性には、Ｏ−グリカンを含むＳＬｅｘおよびＰＳＧＬ−１ポリペプチドのアニオン性のＮ末端に一つもしくはそれ以上のチロシン硫酸塩残基が必要である（Ｓａｋｏ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９５；８２（２）：３２３−３３１；Ｐｏｕｙａｎｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９５；８２（２）：３３３−３４３；Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５；２７０：３９ ２２６７７−２２６８０を参照のこと。それぞれ、この全体を本明細書中で参考として援用する）。Ｌ−レクチンもＰＳＧＬ−１のＮ末端部位を認識し、Ｐ−セレクチンのものと似た硫酸塩依存性の結合要件を有する。Ｅ−セレクチンのリガンドの要件は、ＰＳＧＬ−１のグリカンを含むＳＬｅｘおよび他の糖タンパク質に結合し得るので、他より厳重でないようである。Ｐ−セレクチンノックアウトマウスとＰ／Ｅセレクチンダブルノックアウトマウスが血液中の好中球の高いレベルを示したという事実にもかかわらず、これらのマウスは弱いＤＴＨ応答および遅効性のチオグリコール酸塩誘導腹膜炎（ＴＩＰ）応答を示す（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １９９７；７８：１，６０−６４を参照のこと。この全体を本明細書中で参考として援用する）。ｒＰＳＧＬ−ＩｇのようなＰＳＧＬ−１の可溶性形態は、非常に多くの動物モデルにおいて効力を示している（Ｋｕｍａｒ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９，９９（１０）１３６３−１３６９；Ｔａｋａｄａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９（１１），２６８２−２６９０；Ｓｃａｌｉａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．１９９９，８４（１），９３−１０２を参照のこと。それぞれ、この全体を本明細書中で参考として援用する）。

さらに、Ｐ−セレクチンリガンドタンパク質およびこれをコードする遺伝子は同定されている。米国特許第５，８４０，６７９号を参照のこと。この全体を本明細書中で参考として援用する。Ｐ−セレクチン／ＬＤＬＲ欠陥マウスによって実証されたように、Ｐ−セレクチンの阻害は、アテローム性動脈硬化症の処置に有用な目標に相当する（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７ ９９ １０３７−１０４３を参照のこと。この全体を本明細書中で参考として援用する）。アテローム性動脈硬化損傷部位でのＰ−セレクチンの発現の増加が報告されており、ならびにＰ−セレクチンの発現の大きさは、損傷の大きさと関連するようである。Ｐ−セレクチン媒介による、単核白血球の接着は、アテローム性動脈硬化症の進行の一因となるようである（Ｍｏｌｅｎａａｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３（６６）８５９−８６６を参照のこと。この全体を本明細書中で参考として援用する）。

置換イソキノリン Ｐ−セレクチン阻害剤は、２００４年１１月９日に出願された米国特許出願公開第１０／９８４，５２２号、同様に欧州対応出願すなわち欧州特許出願公開第１６８２５１０号および特許協力条約の対応する出願すなわち国際公開第２００５／０４７２５８ Ａ２号に開示されており、それらはすべての目的のためにその全体を本明細書中で参考として援用する。炎症や接着などの過程およびアテローム性動脈硬化症のような障害を含む非常に多くの重要な生物学的過程におけるセレクチンの役割を考慮すると、セレクチン阻害剤を調製するための新たな方法は継続的に必要であるように見え得る。
米国特許第５，８４０，６７９号明細書 欧州特許出願公開第１６８２５１０号明細書 国際公開第２００５／０４７２５８号パンフレット Ｓａｋｏ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．「Ｃｅｌｌ」１９９５；８２（２）ｐ．３２３−３３１ Ｐｏｕｙａｎｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．「Ｃｅｌｌ」１９９５；８２（２）ｐ．３３３−３４３ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１９９５；２７０：（３９）ｐ．２２６７７−２２６８０ Ｆｒｅｎｅｔｔｅ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ」１９９７；７８：１，ｐ．６０−６４ Ｋｕｍａｒ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９９，９９（１０）ｐ．１３６３−１３６９ Ｔａｋａｄａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」１９９７，９９（１１）ｐ．２６８２−２６９０ Ｓｃａｌｉａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．「Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．」１９９９，８４（１）ｐ．９３−１０２ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」１９９７ ９９ ｐ．１０３７−１０４３ Ｍｏｌｅｎａａｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」２００３（６６）ｐ．８５９−８６６

本教示は、薬学的に受容可能な塩、水和物およびエステルを含む、式ＶＩの化合物：

の調製方法を提供する。ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｐおよびｑは本明細書に規定されるとおりである。

本教示はまた、本明細書に開示された方法により合成された式ＶＩの化合物（式ＶＩの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物およびエステルを含む）を含む薬学的組成物に関連する。

本教示は、セレクチン媒介の細胞間接着に拮抗する化合物の調製方法を提供する。いくつかの実施形態として、化合物は式ＶＩ：

を有し、ここで：
ｐおよびｑはそれぞれ独立して１、２もしくは３であり；
それぞれのＲ_１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、ＯＣ_１−６パーハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−６モノアルキルアミン、Ｃ_１−６ジアルキルアミンおよびＣ_１−６チオアルキルからなる群より独立して選択される；
Ｒ_２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_６−１４アリールもしくは５−１４員ヘテロアリールである；
ここで、上記のＣ_６−１４アリールおよび上記の５−１４員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルからなる群より選択された基により、それぞれ任意に３置換まで置換され得る；ならびに
ここで、上記のＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＮＯ_２、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルからなる群より選択された基により、それぞれ任意に３置換まで置換され得る；ならびに
それぞれのＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、ＯＣ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルからなる群より独立して選択される。これらの化合物は、それらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびエステルを含む。

さまざまな実施形態において、式ＶＩの化合物の合成方法は以下を包含する：
（ａ）式ＩＩＩの化合物を提供する工程：

ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである、ならびにＲ_４は、Ｃ_６−１８アルキル、Ｃ_６−１８アルケニル、Ｃ_６−１８アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１４アリールアルキル、Ｃ_６−１４アルキルアリール、約６から約１８個の炭素原子を有するエーテルまたは約６から約２４個の炭素原子を有するポリエーテルである；
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を加水分解し、式ＩＶの化合物を提供する工程：

ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである；ならびに
（ｃ）式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とをカップリングする工程：

ここでＲ_２，Ｒ_３およびｐは上に規定されるとおりである。

いくつかの実施形態において、ｐが１であり；ｑが１であり；ならびにＲ_２およびＲ_３がそれぞれＨである。いくつかの実施形態において、ｐが１であり；ｑが１であり；ならびにＲ_１が塩素原子である。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは以下の構造を有する：

いくつかの実施形態において、ｐが１であり；Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれＨであり；化合物ＩＩＩが以下の構造を有する：

ならびに化合物ＩＶが以下の構造を有する：

いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩの化合物：

と式ＨＳ−Ｒ_４のチオール化合物との反応により調製される。例えば、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＨＳ−Ｒ_４の化合物と、式ＩＩの化合物においてｑが１であり、Ｒ_１がフェニル環のパラ位に結合している塩素原子である、すなわち式ＩＩａの化合物：

との反応により調製され得る。

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物：

とプロパルギルアルコールとの反応により調製される。例えば、いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式Ｉａの化合物：

とプロパルギルアルコールとの反応により調製され得る。

いくつかの実施形態において、前述の工程（ｂ）における式ＩＩＩの化合物の加水分解は、酸性媒質中、例えば硫酸もしくは塩酸のメタノール溶液中で実施され得る。

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）における式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物のカップリングは、塩基性媒質中、例えばアルコールと塩基を含む媒質である、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムのような水溶性金属水酸化物、およびエタノールを含む媒質中で実施され得る。

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物とＨＳ−Ｒ_４の反応は、塩基、例えば金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、金属メトキシド（例えばナトリウムメトキシド）あるいは金属エトキシド、および有機溶媒、例えばＮ−メチル ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジオキサンを含む媒質中で実施され得る。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物とプロパルギルアルコールとの反応は、金属ハライド、例えばヨウ化銅（ＣｕＩ）および触媒、例えば遷移金属触媒、例えばパラジウムを含む触媒、例えばＰｄ／Ｃ（ＰＰｈ_３ありもしくはなし）、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４およびＰｄ_２ｄｂａ_３を含む媒質中で実施される。

いくつかの実施形態において、本教示では、以下を包含する方法を提供する：
（ｉ）式Ｉの化合物：

ここで、Ｒ_１およびｑは上に規定されるとおりである；
とプロパルギルアルコールを反応させ、式ＩＩの化合物：

ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである；
を形成する工程；
（ｉｉ）式ＩＩの化合物と式ＨＳ−Ｒ_４の化合物、ここでＲ_４は上に規定されるとおりである、を反応させ、式ＩＩＩの化合物：

ここでＲ_１、Ｒ_４およびｑは上に規定されるとおりである；
を形成する工程；
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を加水分解し、式ＩＶの化合物：

ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである；
を形成する工程；および
（ｉｖ）式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物：

ここでＲ_２、Ｒ_３およびｐは上に規定されるとおりである；
をカップリングさせ、式ＶＩの化合物：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｐおよびｑは上に規定されるとおりである；
を形成する工程。

いくつかの実施形態において、ｐが１であり；ｑが１であり；Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれＨであり；およびＲ_１がフェニル環のパラ位に結合している塩素原子である。

いくつかの実施形態において、工程（ｉ）は、式Ｉの化合物、遷移金属触媒、金属ハライド、塩基および溶媒を含む混合物を提供すること、およびプロパルギルアルコールをこの混合物に加え式ＩＩの化合物を得ること、を包含する。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒はＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２のようなパラジウムを含む触媒であり得、金属ハライドはＣｕＩであり得、塩基はアミンまたは無機塩基、例えばアルキルアミン（例えばｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピペリジン）、アリールアミン（例えばピリジンまたは２，６−ルチジン）あるいは金属炭酸塩（例えばＫ_２ＣＯ_３）であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒はエステル（例えば酢酸エチル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ＤＭＳＯもしくはＤＭＦであり得る。いくつかの実施形態において、塩基はＫＯＨであり得る。

いくつかの実施形態として、工程（ｉｉ）は、式ＩＩの化合物、溶媒および塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のような金属水酸化物を含む混合物を提供すること、および式ＨＳ−Ｒ_４の化合物をこの混合物に加えて式ＩＩＩの化合物を形成すること、を包含する。いくつかの実施形態において、工程（ｉｉ）における溶媒はＮ−メチルピロリジノンであり得、金属水酸化物はＮａＯＨであり得る。

いくつかの実施形態において、本方法はさらに反応の停止も包含する。いくつかの実施形態において、反応を、例えば水を加えることで停止し得る。

いくつかの実施形態において、工程（ｉｉｉ）は、式ＩＩＩの化合物およびアルコールを含む混合物を提供すること、およびプロトン酸、例えば硫酸水溶液をこの混合物に加え、式ＩＶの化合物を形成すること、を包含する。いくつかの実施形態において、工程（ｉｉｉ）の混合物中のアルコールはメタノールであり得る。

いくつかの実施形態において、工程（ｉｖ）は、式Ｖの化合物と水溶性塩基を含む混合物を与えること、この混合物を加熱すること、および式ＩＶの化合物をこの混合物に加えて式ＶＩの化合物を形成すること、を包含する。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されたそれぞれの方法は、さらに式ＶＩの化合物の単離を含む。

本明細書中に記載された方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、またはその両方は、次の反応に用いる前に単離を行わない。

本明細書中に記載された方法のいくつかの実施形態において、Ｒ_４はｎ−ドデシルであり得る。

さまざまな実施形態において、式ＶＩの化合物は以下の一般的なスキーム１に従って調製され得る。

化合物Ｉとプロパルギルアルコールの反応は、溶媒中で、触媒、例えば遷移金属触媒、金属ハライドおよび塩基を用いて実施され得る。適切な遷移金属触媒としては、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｃ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｌａ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＡｕおよびＨｇ、ならびにそれらのドナー錯体、例えばホスフィン錯体およびさまざまな塩、水酸化物、酸化物、ならびにそれらの有機金属誘導体、例えばハライド、カルボン酸塩、トリフラート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロアンチモネート、あるいは硫酸塩およびそれらのホスフィン誘導体、および前述のものとの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、触媒は遷移金属触媒であり、例えばパラジウムを含む触媒、例えばＰｄ／Ｃ（ＰＰｈ_３ありもしくはなし）、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４およびＰｄ_２ｄｂａ_３である。いくつかの実施形態において、金属ハライドは銅ハライドであり、例えばＣｕＩである。

化合物Ｉとプロパルギルアルコールとの反応に適切な塩基としては、非常に多くのさまざまな有機塩基および無機塩基が挙げられ、これらに限定されないが、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのようなトリ（低級アルキル）アミン（（Ｃ_１−６アルキル）_３Ｎ）またはトリ（高級アルキル）アミン（（Ｃ_１−１０アルキル）_３Ｎ）、芳香族塩基、例えばイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、Ｎ−アルキルモルホリン、置換ピペリジン、グアニジンおよびアニリン、キノリンおよび置換キノリン、置換ならびに非置換ピロリジンおよびピペリジン、金属ヒドリド、水酸化物、アルコキシド、ｔ−ブトキシド、酸化物、カルボン酸塩、および同類のものが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。

式Ｉの化合物とプロパルギルアルコールとの反応は、広範囲の温度、例えば約−２０℃から約２５０℃までの間で実施され得る。いくつかの実施形態において、この反応は約０℃から約５０℃、例えば室温（例えば約１８〜２５℃）で実施される。

多くのさまざまな溶媒がこの反応に使用され得、このことは当業者には明白である。例えば、適した溶媒には、水；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびアルコキシエタノールのようなアルコール；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＩＰＡＣおよびＢｕＯＡｃのようなエステル；トルエンまたはキシレンのような炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンおよびＯＤＣＢのような塩素化炭化水素；アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、プロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびトルニトリルのようなニトリル；アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫおよびシクロヘキサノンのようなケトン；ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＥＨＦ、ＤＭＥおよびＤＥＭのようなエーテル；その他の極性非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＳＯおよびスルホランまたはこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はエステル、例えば酢酸エチルである。

代表的に、式Ｉの化合物は溶媒および塩基と一緒にされ、次にこの混合物を加熱させ、例えば約１５分間還流させる。その後、この混合物は、例えば室温まで冷まされ得る。触媒、例えばＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、およびＣｕＩのような金属ハライドを次に加え得、撹拌後、例えば、約２０℃から約３０℃のような低温を維持しながら、プロパルギルアルコールを加え得る。代表的に、反応混合物はこの低温をある時間、例えば約２または３時間まで維持される。式ＩＩの化合物は、所望であれば、適切な技術をもって単離され得る。いくつかの実施形態において、反応混合物は、必要に応じて、例えば水で洗浄され、式ＩＩの化合物を含むこの混合物は、次に必要に応じて濃縮され、式ＩＩの化合物の単離なしで反応の次の工程に直接用いられる。

代表的に、式ＩＩの化合物は、チオール、例えば式Ｒ_４ＳＨ、ここでＲ_４は上に規定されるとおりである、と塩基存在下、溶媒中で反応し、式ＩＩＩの化合物を提供する。化合物ＩＩとチオールとの反応に適した塩基としては、非常に多くのさまざまな有機塩基および無機塩基が挙げられ、これらに限定されないが、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、芳香族塩基、例えばイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、Ｎ−アルキルモルホリン、置換ピペリジン、グアニジンおよびアニリン、キノリンおよび置換キノリン、置換ならびに非置換ピロリジンおよびピペリジン、金属ヒドリド、水酸化物、アルコキシド、ｔ−ブトキシド、酸化物、カルボン酸塩、および同類のものが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムである。

当業者に認識されるように、さまざまな溶媒が、式ＩＩの化合物とチオールとの反応への使用に適している。適した溶媒としては、これらに限定されないが、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびアルコキシエタノールのようなアルコール；ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃおよびＢｕＯＡｃのようなエステル；トルエンまたはキシレンのような炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンおよびオルトジクロロベンゼンのような塩素化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびトルニトリルのようなニトリル；アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫおよびシクロヘキサノンのようなケトン；ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥおよびＤＥＭのようなエーテル；その他の極性非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＳＯおよびスルホランまたはこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はエステル、例えば酢酸エチルであるか、またはＮ−メチルピロリジノンのように窒素原子を含む有機溶媒であるか；または酢酸エチルとＮ−メチルピロリジノンの組み合わせである。

式ＩＩの化合物とチオールとの反応は、広範囲の温度、例えば約−２０℃から約２５０℃までで実施され得る。ある実施形態においては、この反応は約０℃から約５０℃までで、例えば室温（すなわち、約１８〜２５℃）で実施される。

式ＩＩの化合物を含む前述の反応の溶液は、必要に応じて濃縮され、そして溶媒、例えばＮＭＰが加えられる。式Ｒ_４ＳＨの化合物、例えば１−ドデカンチオールを次に加え得る。十分な時間の後、反応を、例えば水および酢酸エチルのような溶媒を加えることによって停止し得る。続いて、式ＩＩＩの化合物は、所望であれば、任意の適切な技術をもって単離され得る。いくつかの実施形態において、反応停止後、この反応混合物の層は分離され、そしてこの有機層は水で洗浄され、澄まされ、そしてアルコール、例えばメタノールで希釈され得る。このようなある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を含むこの生じた溶液は、式ＩＩＩの化合物の単離なしでこの反応の次の工程に直接利用され得る。

式ＩＩＩの化合物の加水分解は、さまざまな技術によって達成され得る。いくつかの実施形態において、加水分解は、酸性媒質中で実施される。非常に多くのさまざまな酸が、この加水分解反応で使用され得る。適切な酸としては、これらに限定されないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸、リン酸のようなプロトン酸、ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸が挙げられる。酸性媒質にはさらに、一つもしくはそれ以上の溶媒が含まれ得る。適した溶媒としては、これらに限定されないが、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびアルコキシエタノールのようなアルコール；ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣおよびＢｕＯＡｃのようなエステル；トルエンまたはキシレンのような炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンおよびＯＤＣＢのような塩素化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびトルニトリルのようなニトリル；アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫおよびシクロヘキサノンのようなケトン；ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＥＨＦ、ＤＭＥおよびＤＥＭのようなエーテル；その他の極性非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＳＯおよびスルホランまたはこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はアルコール、例えばメタノールである。

式ＩＩＩの化合物の加水分解は、広範囲の温度、例えば約−２０℃から約２００℃までで実施され得る。ある実施形態において、この反応は、約０℃から約１００℃までで、例えば約４０℃から約８０℃までで、または約５０℃から約７０℃までで、または約６０℃で実施される。

いくつかの実施形態において、水溶性のプロトン酸、例えば３０％硫酸を、式ＩＩＩの化合物のアルコール溶液、例えば前述の式ＩＩの化合物と式Ｒ_４ＳＨの化合物の反応より生じた溶液に加える。この反応混合物は次に、例えば約６０℃で加熱され得、そして例えば室温まで冷まされ得る。未反応のチオールは、適切な技術、例えば炭化水素溶媒による抽出によって分離され得る。式ＩＶの化合物は、例えばこの反応媒質を濃縮し、水を加えて結晶化を促進することにより集められ得る。

式ＶＩの化合物は、Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応に従い、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とのカップリングにより得られ得る。代表的に、式Ｖの化合物は水溶性塩基中で加熱される。Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応での使用が適するいかなる塩基も使用され得る。適切な塩基の限定されない例としては、水酸化カリウムのような金属水酸化物が含まれる。このカップリング反応は、約５０℃より高い温度、例えば約９０℃で、十分な時間、例えば約１時間実施され得る。この反応混合物は次に、代表的に例えば約６０℃まで冷まされる。式ＩＶの化合物は、次にある時間以上、例えば１〜３時間かけて、例えば一部ずつ添加され得る。この反応は、必要に応じてＴＨＦのような有機溶媒中で、例えば酢酸のような酸を加えることによって停止され得る。この生成物は任意の適切な技術によって単離され得る。

さまざまな実施形態において、式Ｉ〜ＶＩの化合物において、ｐが１であり；ｑが１であり；Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれＨであり；Ｒ_１はフェニル環のパラ位に結合した塩素原子である。

本明細書に記載された化合物は、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２および／またはＲ_３の基に不斉原子（キラル中心とも言及される）を含有し得、そしてこれらの化合物のいくつかは、一つもしくはそれより多くの不斉原子または不斉中心を含有し得、したがってそれらは光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じさせ得る。本教示および本明細書に開示された化合物は、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何学異性体）、ならびにラセミ体および分離されたエナンチオピュアなＲ体およびＳ体の立体異性体、ならびにその他のＲ体およびＳ体の立体異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。光学異性体は、当業者に公知の標準的な手順によって、純粋な形態で得られ得、その手順としては、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩の形成、速度論的分割、および不斉合成が挙げられる。本教示は、アルケニル部位（例えば、アルケンおよびイミン）を含む化合物のシス異性体ならびにトランス異性体をも包含する。同様に理解されることとしては、本教示は、すべての可能な位置異性体、ならびにそれらの混合物を包含し、それらは当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得られ得、その手順としては、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。

本発明中の化合物のエステル型（例えば、ＣＯ_２Ｈがエステルに変換された化合物）は、当該分野で公知である薬学的に受容可能なエステル型を包含し、それらは例えば動物体内で、フリーのカルボン酸のようなフリーの酸型に代謝され得るものを包含し、例えば対応するアルキルエステル（例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル）、環状アルキルエステル（例えば、３〜１０個の炭素原子を有する）、アリールエステル（例えば、６〜２０個の炭素原子を有する）およびそれらのヘテロ環類（例えば、３〜２０個の環原子を有し、その１〜３個の原子が酸素ヘテロ原子、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子より選ばれ得る）が、本教示に従い使用され得る。アルコール部位の残基は、さらに置換基を所有し得る。エステルの例としては、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエステル、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、およびシクロヘキシルエステル；ならびにアリールエステル、例えばフェニルエステル、ベンジルエステルおよびトリルエステルが挙げられる。

本教示は、本明細書に記載された化合物の、すべての可能なプロトン化体および非プロトン化体、ならびにそれらの溶媒和物、互変異性体および薬学的に受容可能な塩も含むことが意図される。

より明確には、本教示の方法は、薬学的に受容可能な塩として存在し得る式ＶＩの化合物の調製に利用され得、その塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に受容可能な酸より調製された薬学的に受容可能な酸付加塩を含む。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびその他の公知の薬学的に受容可能な酸が挙げられる。薬学的に受容可能な塩のさらなる代表例は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）で見られ得、これはすべての目的のために本明細書中で参考として援用する。

本発明の化合物と、一当量もしくはそれより多くの当量の適切な反応性の塩基とを反応させることにより、塩基性の塩も調製され得る。脱プロトン化が可能な酸性水素の数に依存して、モノアニオン性塩およびポリアニオン性塩（ｍｏｎｏ ａｎｄ ｐｏｌｙａｎｉｏｎｉｃ ｓａｌｔｓ）の両方が企図される。適切な塩基は、実際は、有機塩基もしくは無機塩基のどちらかであり得る。例えば、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４のような、ならびにその他の無機塩基が適切である。有機塩基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、さまざまな環状アミン（例えばピロリジン、ピペリジンなど）ならびにその他の有機アミンが含まれ、適切である。第四級アンモニウムアルキル塩も、本発明の化合物と適切な反応性の有機求電子剤（例えばヨウ化メチルまたはエチルトリフラート）とを反応させることにより調製され得る。

本教示は、本明細書に記載された化合物のプロドラッグも包含する。本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」とは、哺乳動物被験体に投与されたときに、本教示の化合物を産出する、発生する、または放出するという部分について言及している。プロドラッグは、慣用的な操作によってまたはインビボで、親化合物から化学修飾を開裂させるという方法で、化合物にある官能基を変化させることにより調製され得る。プロドラッグの例としては、本明細書で記載された化合物で、一つもしくはそれより多くの、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基またはカルボキシル基に付加した分子部位を含み、そして哺乳動物被験体に投与されたときに、インビボで開裂され、フリーのヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基またはカルボキシル基をそれぞれ形成する化合物を包含する。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本教示の化合物において、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ならびにベンゾエートの誘導体が挙げられ得る。プロドラッグの調製および使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，において議論されており、この全体の開示はすべての目的ために本明細書中で参考として援用する。

本明細書に記載された化合物は、リポソームの形でも投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質またはその他の脂質物質から得られ、そして水溶性媒質中で分散される単一層もしくは多層の含水の液晶より形成される。リポソームの形成が可能な、非毒性の、薬理学的に受容可能な、いかなる脂質も使用され得る。

本明細書に開示されている方法は、式ＶＩの化合物または溶媒和物またはそれらの生理学的に機能性のある誘導体の調製に使用され得、それらは薬学的組成物における活性成分として、特にセレクチン阻害剤として使用され得る。「セレクチン阻害剤」という用語は、細胞間の接着におけるセレクチンの通常の生理学的機能を妨げる（すなわち、拮抗する）化合物を意味することが意図される。

本教示は、本明細書に記載された方法により合成された少なくとも一つの化合物、および一つもしくはそれより多くの薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を包含する。このような担体の例は、当業者に周知であり、そして薬学的に受容可能な手順、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５），に従い調製され得、この全体の開示はすべての目的のために本明細書中で参考として援用する。薬学的に受容可能な担体は、調剤においてその他の成分と適合性があり、ならびに生物学的に受容可能なものである。補足的に活性な成分も、薬学的組成物に組み込まれ得る。

本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖、および環状の飽和炭化水素を含む炭化水素基を示すことが意図される。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含み得る。低級アルキル基は、４個までのまたは６個までの炭素原子を含み得る。環状のアルキル基は、単環（例えば、シクロヘキシル）または多環（例えば、縮合環系、架橋環系および／またはスピロ環系）であり得、そこでその炭素原子はその環系の内または外に位置している。環状アルキル基の任意の適切な環部位は、規定の化学構造に共有結合性をもって結合され得る。直鎖および分枝鎖アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基およびネオペンチル基）、ヘキシル基、ならびに同類のものを包含する。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ならびにシクロヘプチルが挙げられる。

本明細書中において、用語アルキルは、非環状飽和炭化水素基および環状飽和炭化水素基の両方を包含することが意図されることを理解しておくべきである。いくつかの実施形態において、アルキル基は非環状である。その他の実施形態において、アルキル基は環状である。さまざまな実施形態において、アルキル基は環状および非環状の両方である。

アルキル基は、一つもしくはそれより多くのハロゲン置換基を含有し得、この場合生じた基は「ハロアルキル」基として言及され得る。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、Ｃ_２Ｃｌ_５、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＦ_３）_２、（ＣＨ_２）_６−ＣＦ_２ＣＣｌ_３ならびに同類のものが挙げられる。「パーハロアルキル」基、すなわちすべての水素原子がハロゲン原子に置換されたアルキル基（例えば、ＣＦ_３およびＣ_２Ｆ_５）は、「ハロアルキル」の定義内に含まれるが、ハロアルキルの独立した下位分類としても考慮される。

本明細書中で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有するアルキル基を示すことが意図される。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み得るが、代表的には２〜６個の炭素原子のようなより小さい範囲を有する。アルケニル基の例は、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ビニル、アリル、２−メチル−アリル、４−ブテ−３−ニル、４−ヘキセ−５−ニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロヘキセニル、ならびに同類のものを包含する。その一つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテン）または末端（例えば１−ブテン）であり得る。環状アルケニル基の例は、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ならびに同類のものを包含する。

本明細書中で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキル基を示すことが意図される。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み得るが、代表的には２〜６個の炭素原子のようなより小さい範囲を有する。アルキニル基の例は、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチンのようなブチニル、２−ペンチンのようなペンチニル、エチニル−シクロヘキシルならびに同類のものを包含する。その一つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部（例えば２−ブチン）または末端（例えば１−ブチン）であり得る。

いくつかの実施形態において、上に規定されるとおりであるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、４つまでの独立して選択された置換基によって置換され得る。ある実施形態においては、それらの基は一つ、二つまたは三つの独立して選択された置換基により置換される。そのような置換基の例としては、数ある中で、アルコキシ（すなわち、Ｏ−アルキル、例えば低級アルコキシ、例えばＯ−Ｃ_１−６アルキル）、モノ−、ジ−またはトリハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＸ_３、ここでＸはハロゲン）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＢｏｃ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６パーハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_６、ＯＳＯ_３Ｒ_６、ＳＯ_３Ｒ_６、ＳＯ_２Ｒ_６、ＰＯ_３Ｒ_６Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、およびＮＨＣＯＲ_８が挙げられる。そのような置換基のその他の例としては、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）_２、ＳＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３が挙げられる。

本明細書中で使用する場合、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示すことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ−プロポキシ基およびイソプロポキシ基）、ｔ−ブトキシ基ならびに同類のものが挙げられる。

本明細書中で使用する場合、「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基に言及する。チオアルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基（例えば、ｎ−プロピルチオ基およびイソプロピルチオ基）、ｔ−ブチルチオ基ならびに同類のものが挙げられる。

本明細書中で使用する場合、用語「ハロゲン」は、ＶＩＩ族の元素を通常の意味として有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する。

本明細書中で使用する場合、用語「炭素環」は、飽和の環系、部分的に飽和の環系または芳香環系で、それらの環原子がそれぞれ炭素原子であるものを示すことが意図される。

本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての用語「アリール」は、環系内の少なくとも一つの環が芳香族炭化水素環であり、ならびに環系内の任意のその他の芳香環が炭化水素のみを含有する芳香族の単環式炭化水素環系または多環式炭化水素環系を示すことが意図される。いくつかの実施形態では、単環式アリール基は、６〜１４個の炭素原子を有し得、ならびに多環式アリール基は、８〜１４個の炭素原子を有し得る。したがって、ある実施形態では、アリールはＣ_６−１４アリールである。アリール基の任意の適切な環部位は、規定の化学構造に共有結合性をもって結合され得る。いくつかの実施形態においては、アリール基は芳香族炭素環、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基、フェナトレニル基、ピレニル基ならびに同類のものだけを有し得る。その他の実施形態においては、アリール基は、少なくとも一つの芳香族炭素環が、一つもしくはそれより多くの環状アルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合している（すなわち、共通の結合を有する）多環式系であり得る。そのようなアリール基の例は、数ある中で、シクロペンタンのベンゾ誘導体（すなわち、インダニル基で、５，６−二環式の環状アルキル／芳香族環系）、シクロヘキサンのベンゾ誘導体（すなわち、テトラヒドロナフチル基で、６，６−二環式の環状アルキル／芳香族環系）、イミダゾリンのベンゾ誘導体（すなわち、ベンゾイミダゾリニル基で、５，６−二環式のヘテロシクロアルキル／芳香族環系）、ならびにピランのベンゾ誘導体（すなわち、クロメニル基で、６，６−二環式のヘテロシクロアルキル／芳香族環系）が挙げられる。アリール基のその他の例としては、これらに限定されないが、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、クロマニル基、インドリニル基ならびに同類のものが挙げられる。

いくつかの実施形態では、アリール基は４つまでの独立して選択された置換基により置換され得る。ある実施形態では、アリール基は、一つ、二つまたは三つの独立して選択された置換基によって置換される。そのような置換基の例としては、数ある中で、アルコキシ（すなわち、Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ_１−６アルキル）、モノ−、ジ−またはトリハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＸ_３、ここでＸはハロゲン）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＢｏｃ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６パーハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_６、ＯＳＯ_３Ｒ_６、ＳＯ_３Ｒ_６、ＳＯ_２Ｒ_６、ＰＯ_３Ｒ_６Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルキル、例えば、Ｃ_１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、およびＮＨＣＯＲ_８が挙げられ、これらの構成要素の変数は本明細書中で規定されるとおりである。そのような置換基のその他の例としては、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）_２、ＳＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３が挙げられる。

本明細書中で使用する場合、用語「アリールアルキル」は、式−アルキル−アリールの基を示すことが意図され、ここでアリールとアルキルは前述の定義を有する。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は４つまでの独立して選択された置換基により置換され得る。ある実施形態では、アリールアルキル基は、一つ、二つまたは三つの独立して選択された置換基により置換される。そのような置換基の例としては、数ある中で、アルコキシ（すなわち、Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ_１−６アルキル）、モノ−、ジ−またはトリハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＸ_３、ここでＸはハロゲン）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＢｏｃ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６パーハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_６、ＯＳＯ_３Ｒ_６、ＳＯ_３Ｒ_６、ＳＯ_２Ｒ_６、ＰＯ_３Ｒ_６Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、アリール、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｏアリール、Ｏヘテロシクロ、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルキル、例えば、Ｃ_１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、およびＮＨＣＯＲ_８が挙げられ、これらの構成要素の変数は本明細書に規定されるとおりである。そのような置換基のその他の例としては、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）_２、ＳＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３が挙げられる。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基はベンジル基であり、一つから三つの独立して選択された前述の置換基により、任意に置換される。

本明細書中で使用する場合、「ヘテロ原子」は、炭素または水素を除く任意の元素の原子を示すことが意図され、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレニウムを含む。

本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての用語「ヘテロシクロ」は、少なくとも一つの環へテロ原子を含有し、ならびに任意に一つまたはそれより多くの二重結合または三重結合を含有する単環系、二環系またはそれより高次の環系を示すことが意図される。ヘテロシクロ内の一つまたはそれより多くのＮ原子またはＳ原子は酸化され得る（例えば、モルホリン Ｎ−オキサイド、チオモルホリン Ｓ−オキサイド、チオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキサイド）。いくつかの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基の窒素原子は、本明細書に記載された置換基を有し得る。ヘテロシクロ基は、完全に飽和の環状ヘテロ原子含有部分、および部分的に飽和の環状ヘテロ原子含有部分（例えば、一つも二重結合を含まない、または一つもしくはそれより多くの二重結合を含む）を包含する。そのような完全におよび部分的に飽和の環状非芳香族基は、本明細書で集合的に「ヘテロシクロアルキル」基としても言及される。ヘテロシクロアルキル基も一つまたはそれより多くのオキソ部位を含み得、例えば、フタルイミド、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピリジ−２（１Ｈ）−ノン、ならびに同類のものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、数多くある中で、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、ならびに同類のものが挙げられる。

ヘテロシクロ基は、少なくとも一つの芳香環を含む、環状へテロ原子含有部分も包含する。そのような完全におよび部分的に芳香族の部分は、本明細書で集合的に「ヘテロアリール」基としても言及される。ヘテロアリール基は、全体として、例えば５〜１４個の環原子を有し得、ならびに１〜５個の環へテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、一つもしくはそれより多くの芳香族炭素環、非芳香族炭素環および非芳香族へテロシクロアルキル環に縮合した単環のヘテロアリール環を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１４環の単環系、二環系または三環系であり、それらは窒素、酸素および硫黄から選択された一つ、二つまたは三つのヘテロ原子を有し、そのうち少なくとも一つの環は芳香族である。ヘテロアリール基は、安定な構造を生じるように、規定の化学構造に任意のヘテロ原子または炭素原子の部位で結合し得る。一般的に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合、またはＳ−Ｏ結合を含有しない。しかし、ヘテロアリール基の一つもしくはそれより多くのＮ原子またはＳ原子は、酸化され得る（例えば、ピリジン Ｎ−オキサイド、チオフェン Ｓ−オキサイド、チオフェン Ｓ，Ｓ−ジオキサイド）。ヘテロアリール基の例としては、例えば、以下に示した５員環単環系および５−６二環系を包含する：

ここで、ＫはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ”であり、ここでＲ”は本明細書に記載された置換基で、三級窒素環原子に適切なものである。そのようなヘテロアリール環としては、これらに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、２−メチルキノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキザゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、シンノリン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、インドリジン、イソベンゾフラン、ナフチリジン、フタラジン、プテリジン、プリン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、チエノチアゾール、チエノオキサゾールおよびチエノイミダゾールが挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、これらに限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、ベンゾチエノピリジン、ベンゾフロピリジンおよび同類のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、４つまでの独立して選択された本明細書に記載された置換基により置換され得る。

いくつかの実施形態では、ヘテロシクロ基は以下である：
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯより選択された環へテロ原子を１つから３つ含有する５員ヘテロ環、例えば、これらに限定されないが、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサチアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、チアゾリンまたはチオフェンが挙げられる。この５員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、例えばＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０アルキル、例えば、ＯＣ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈより選択された１〜３つの置換基により任意に置換されている；または
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯより選択された環へテロ原子を１つから３つ含有する６員ヘテロ環、例えば、これらに限定されないが、モルホリン、オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアジジン、またはチアジンが挙げられる。この６員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ＯＣ_１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＨより選択された１〜３つの置換基により任意に置換されている；または
（ｃ）ＮまたはＯより選択された環へテロ原子を１つから３つ任意に含有する二環部分、例えば、これらに限定されないが、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、クロメン、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、キナゾリン、キノリンまたはキノリジンが挙げられる。この二環部分は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、またはＯＨより選択された１〜３つの置換基により任意に置換されている。

本明細書中で使用する場合、基または基の一部としての用語「エーテル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’を示すことが意図され、ここでＲおよびＲ’は、前述に定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりそれぞれ独立して選択される。用語「ポリエーテル」は、式−Ｒ−（Ｏ−Ｒ’）ｖを含む化合物を示すことが意図され、ここでｖは１から１０またはそれより高次であり得、そしてＲおよびそれぞれのＲ’は、前述に定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基より独立して選択される。

本明細書中のさまざまな箇所で、化合物の置換基は、グループまたは範囲で開示されている。この記述は、そのようなグループおよび範囲の構成要素の個々の下位組み合わせのそれぞれすべてを包含する、ということが特に意図される。例えば、用語「Ｃ_１−１０アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_９、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_７、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_１０、Ｃ_２−Ｃ_９、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_７、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_３−Ｃ_１０、Ｃ_３−Ｃ_９、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_７、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_１０、Ｃ_４−Ｃ_９、Ｃ_４−Ｃ_８、Ｃ_４−Ｃ_７、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_５−Ｃ_１０、Ｃ_５−Ｃ_９、Ｃ_５−Ｃ_８、Ｃ_５−Ｃ_７、Ｃ_５−Ｃ_６、Ｃ_６−Ｃ_１０、Ｃ_６−Ｃ_９、Ｃ_６−Ｃ_８、Ｃ_６−Ｃ_７、Ｃ_７−Ｃ_１０、Ｃ_７−Ｃ_９、Ｃ_７−Ｃ_８、Ｃ_８−Ｃ_１０、Ｃ_８−Ｃ_９、およびＣ_９−Ｃ_１０アルキルを個々に開示することを特に意図される。他の例として、用語「５−１３員へテロアリール基」とは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、５−１３、５−１２、５−１１、５−１０、５−９、５−８、５−７、５−６、６−１３、６−１２、６−１１、６−１０、６−９、６−８、６−７、７−１３、７−１２、７−１１、７−１０、７−９、７−８、８−１３、８−１２、８−１１、８−１０、８−９、９−１３、９−１２、９−１１、９−１０、１０−１３、１０−１２、１０−１１、１１−１３、１１−１２、１２−１３環原子を有するヘテロアリール基を個々に開示することを特に意図される。

本明細書中において、構造は化学名とともに掲示され得、あるいは掲示され得ない。命名法に関して疑問がある場合、その構造が勝る。

本明細書中の記載において、組成物が特定の構成要素を有し、含み、もしくは包含していると記載される場合、または方法が特定の方法の工程を有し、含み、もしくは包含していると記載される場合、本教示の組成物はまた、本質的に記載された構成要素からなるか、もしくは記載された構成要素からなり、そして本教示の方法はまた、本質的に記載された方法の工程からなるか、もしくは記載された方法の工程からなる、ということが企図される。

本出願において、要素もしくは構成要素が、記載された要素または構成要素のリストに含まれる、ならびに／またはリストより選択されると述べられる場合、その要素もしくは構成要素が、記載された要素もしくは構成要素のうちの任意の一つであり得、そして二つもしくはそれより多くの記載された要素もしくは構成要素からなる群より選択され得る、ということは理解されるべきである。

本明細書中において、特に別なように述べられていないかぎり、単数形を用いることは、複数形を包含する（逆もまた同じである）。さらに、量的な値の前に用語「約」を用いる場合、本教示が、特に別なように述べられていないかぎり、特定の量的な値そのものも包含する。

工程の順序または特定の操作を実施する順序は、本教示が実施可能である限り重要でない、と理解されるべきである。さらに、二つもしくはそれより多くの工程または操作は、同時に実施され得る。

本教示の化合物は、以下のスキームに概略化された手法に従い、市販の出発原料、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体より、当業者に公知の標準的な合成方法および手法を実施して、便利よく調製され得る。有機分子ならびに官能基の変換および操作の調製のための標準的な合成方法および手法は、関連性のある科学文献または当該分野の標準的な教科書より、容易に得られ得る。代表的なまたは特定の方法条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていないならば、他の方法条件も使用され得る、ということが認められる。最適の反応条件は、特定の反応物または使用された溶媒によって変わり得るが、このような条件は当業者による慣用的な最適化された手法により決定され得る。有機合成の当業者は、掲示された合成工程の性質および順序は、本明細書中に記載された化合物の形成の最適化の目的のために変化され得る、ということを認識している。

本明細書に記載された工程は、当該分野で公知の任意の適切な方法に従い、モニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈもしくは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えばＵＶ−可視光）、または質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによりモニタリングされ得る。

化合物の調製は、さまざまな化学基の保護および脱保護を包含し得る。保護および脱保護の必要ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１，より見つけられ得、この全体の開示はすべての目的のために本明細書中で参考として援用する。

本明細書に記載された工程の反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒中で実行され得る。適切な溶媒は典型的に、その反応が実施される温度、すなわちその溶媒の凝固温度からその溶媒の沸騰温度までの間に及び得る温度において、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に非反応性である。所定の反応は、１つの溶媒中もしくは１つより多くの溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適切な溶媒が選択され得る。

以下の実施例は、本教示の化合物の調製に使用され得るさまざまな合成経路を例証する。以下の実施例は、実例となる目的のため提供され、そして本発明を任意の様式で限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変化され得、または改変され得るさまざまな重大でない要素を容易に認識する。

実施例１−３のＨＰＬＣ測定を、Ａｌｌｔｉｍａ Ｃ_１８ ３μｍ ７×５３ｍｍカラムを備えるＷａｔｅｒｓ ２６９０装置を用いて実施した。移動相は、溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏおよび溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮからなった。検出を２１２ｎｍのＵＶにより行った。サンプルの注入量は５μＬであった。用いた勾配を以下の表に示す。

（実施例１．３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−オールの調製）
冷却管、温度計、滴下漏斗および窒素吹き込み管を取り付けた多口フラスコに、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１００ｇ，０．４１９ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（５０．９ｇ，０．５０３ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を投入した。混合物を窒素下で１５分間還流（７８．１℃）し、２１℃まで冷却した。上記の混合物にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．４７ｇ，０．００２１ｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．４０ｇ，０．００２１ｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。プロパルギルアルコール（２８．２ｇ，０．５０３ｍｏｌ）を２０〜３０℃で１５分間かけて滴下した。２１℃で２時間反応させ、前述のＨＰＬＣにてモニタリングした。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。水層を分離し、廃棄した。３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−オールを含むＥｔＯＡｃ層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次の段階にそのまま用いた。ＨＰＬＣ純度 ９７％，ｔ_Ｒ ６．７２分。

（実施例２．３−（４−クロロフェニル）−２−ドデシルスルファニル−２−プロペン−１−オール）
実施例１のＥｔＯＡｃ溶液を減圧下で２〜３倍に濃縮し、ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ；３００ｍＬ）を加え（ｃｈａｓｅｄ ｗｉｔｈ）、ＮａＯＨ（１８．４ｇ，０．４６ｍｏｌ，１−クロロ−４−ヨードベンゼンに対し１．１ｅｑ）を加えた。上記の混合物に、１−ドデカンチオ（１１９ｇ，０．５８８ｍｏｌ，１−クロロ−４−ヨードベンゼンに対し１．４ｅｑ）を１５〜２５℃で１５分間かけて滴下した。この温度で２時間撹拌し、反応させた。水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、反応を停止し、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃ層を分離し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、セライト（２０ｇ）でろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、メタノール（２５０ｍＬ）を加え（ｃｈａｓｅｄ ｗｉｔｈ）、最後にメタノール（６７０ｍＬ）で希釈し、３−（４−クロロフェニル）−２−ドデシルスルファニル−２−プロペン−１−オールを含む溶液を得た。ＨＰＬＣ純度 ９７％，ｔ_Ｒ １１．３分。

（実施例３．１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−プロパノン）
実施例２のメタノール溶液に、３０％硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）水溶液（３３７ｍＬ，４１１ｇ，メタノール：３０％硫酸水溶液の比は約２：１）を２０〜３０℃で２０分間かけて滴下した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、室温（２０℃）まで冷却した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。へプタン層を分離し、メタノール層をさらにヘプタン（３００ｍＬ）で抽出し、減圧下、４０℃で濃縮した。水（７００ｍＬ）を滴下し、１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−プロパノンを沈殿させ（４８ｇ，３段階で収率６０％）、２１℃で一晩空気乾燥した。ＨＰＬＣ純度 ９７％，融点５３．５℃。

（実施例４．２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−４−カルボン酸）
１００ｍＬ多口フラスコに、６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２，３−ジオン（２．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，濃度９６．２％）を入れ、続いて水溶性水酸化カリウム（ＫＯＨ）（３．４８ｇ，６２．１ｍｍｏｌ，水１２ｍＬ中）を加えた。懸濁液を９０℃で１時間加熱し、６０℃に冷ました。１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−プロパノン（４．６ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）のＴＨＦ溶液を２．５時間かけて滴下した。３時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と酢酸（４．１ｇ，６８．３ｍｍｏｌ，ＫＯＨに対して１．１ｅｑ）を加えて反応を停止した。層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層に酢酸（４．１ｇ，６８．３ｍｍｏｌ，ＫＯＨに対して１．１ｅｑ）を加え、混合物を５０℃に加熱し、３０分間維持したのち、２１℃まで冷却し、一晩撹拌した。固体を集め、１０％メタノール（エタノール中）（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を水（２０ｍＬ）および１０％メタノール（エタノール中）（５ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、１時間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄すると、粗生成物が得られた（５．８９ｇ，湿っている）。粗生成物をＴＨＦ／ＤＭＦ（２５ｍＬ）に６８℃で溶解し、溶液とした。再結晶のため、溶液を澄ませ、エタノール／水（４７ｍＬ）を１０分間かけて６８℃で滴下し、２２℃に冷却し１６時間撹拌した。結晶を集め、減圧下６８℃で乾燥し、生成物を得た（７，１．７６ｇ，２段階（反応および精製）で収率３８．２％）。ＨＰＬＣ：（濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）：９９．８％，純度：９９．３％）；融点１９８℃。

実施例４のＨＰＬＣ分析の条件は以下のとおりで行った。
濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）：Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｃ１８，５μｍ，１５０×４．６ｍｍ ＠ ３０℃，移動相：１０００ｍＬ Ｈ_２Ｏ：０．５ｍＬ Ｈ_３ＰＯ_４：２００ｍＬ ＴＨＦ：８００ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ：０．５ｍＬ Ｈ_３ＰＯ_４．
純度：ＡＣＥ，Ｃ１８，３μｍ，１５０×４．６ｍｍ；移動相Ａ：４００ｍｇ酢酸アンモニウム（８００ｍＬ Ｈ_２Ｏ：２００ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ中） 移動相Ｂ：４００ｍｇ酢酸アンモニウム（１００ｍＬ Ｈ_２Ｏ：９００ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ中）.
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２１５ｎｍ；サンプルの注入量：１０μＬ；検出器：ＷＡＴＥＲＳ ＰＤＡ ９９６；およびポンプ：ＡＬＬＩＡＮＣＥ ＳＹＳＴＥＭ Ｆ．

本特許で言及した特許、特許出願および本を含む刊行物はすべて、すべての目的のためにその全体が参考として援用されることを意図する。

本明細書で記載したものの変更、修正および他の実施は、本教示の真意と本質的特性から逸脱することなく、当業者が思いつく。したがって、本教示の範囲は、前述の説明ではなく、代わりに以下の請求項によって定義され、請求項と等価な意味と範囲を持つすべての修正は本明細書に含まれることを意図する。

Claims (39)

1. 式ＶＩの化合物
   

   

   の調製の方法であって、ここで：
   それぞれのＲ_１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−６モノアルキルアミン、Ｃ_１−６ジアルキルアミン、およびＣ_１−６チオアルキルより独立して選択される；
   Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_６−１４アリール、および５−１４員へテロアリールより選択される；
   ここで、該Ｃ_６−１４アリールおよび該５−１４員へテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルより選択された３つまでの置換基により、それぞれ任意に置換され得る；ならびに
   ここで該Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、およびＣ_１−６チオアルキルより選択された３つまでの置換基により、それぞれ任意に置換され得る；
   それぞれのＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルより独立して選択される；ならびに
   ｐおよびｑはそれぞれ独立して、１、２、または３である；
   該方法は以下：
   式ＩＩＩの化合物：
   

   

   の加水分解により式ＩＶの化合物：
   

   

   を得る工程であって、ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである；ならびに
   Ｒ_４は、Ｃ_６−１８アルキル、Ｃ_６−１８アルケニル、Ｃ_６−１８アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１４アリールアルキル、Ｃ_６−１４アルキルアリール、約６から約１８個の炭素原子を有するエーテル、または約６から約２４個の炭素原子を有するポリエーテルである、工程；ならびに
   該式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物：
   

   

   ここで、Ｒ_２、Ｒ_３およびｐは上に規定されるとおりである；
   をカップリングさせて、式ＶＩの化合物を得る、工程、
   を包含する、方法。
2. ｐが１であり；ｑが１であり；そしてＲ_２およびＲ_３がそれぞれＨである、請求項１に記載の方法。
3. ｐが１であり；ｑが１であり；そしてＲ_１が塩素原子である、請求項１または２に記載の方法。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法であって、式ＩＩＩの化合物が構造：
   

   

   を有し、
   ここでＲ_４は上に規定されるとおりである、方法。
5. 請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、ｐが１であり；そしてＲ_２およびＲ_３がそれぞれＨであり；前記式ＩＩＩの化合物が構造：
   

   

   を有し、
   ここでＲ_４は上に規定されるとおりである；
   ならびに前記式ＩＶの化合物が構造：
   

   

   を有する、方法。
6. Ｒ_４がｎ−ドデシルである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の方法であって、前記式ＩＩＩの化合物が式ＩＩの化合物：
   

   

   と式ＨＳ−Ｒ_４の化合物とを反応させることにより調製され、
   ここでＲ_１、Ｒ_４、およびｑは上に規定されるとおりである、方法。
8. 請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記式ＩＩＩの化合物が式ＩＩａの化合物：
   

   

   と式ＨＳ−Ｒ_４の化合物とを反応させることにより調製され、
   ここでＲ_４は上に規定されるとおりである、方法。
9. 請求項７または８に記載の方法であって、前記式ＩＩの化合物または前記式ＩＩａの化合物が式Ｉの化合物：
   

   

   とプロパルギルアルコールとを反応させることにより調製され、
   ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである、方法。
10. 請求項７〜９のいずれかに記載の方法であって、前記式ＩＩの化合物または前記式ＩＩａの化合物が式Ｉａの化合物：
    

    

    とプロパルギルアルコールとを反応させることにより調製される、方法。
11. 前記加水分解が、酸性媒質中で実施される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記加水分解が、硫酸メタノール溶液中で実施される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記カップリング反応が、アルコールと塩基を含む媒質中で実施される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
14. 前記カップリング反応が、水溶性水酸化カリウムとエタノールを含む媒質中で実施される、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. 請求項７〜１４のいずれかに記載の方法であって、前記式ＩＩの化合物または前記式ＩＩａの化合物と式ＨＳ−Ｒ_４の化合物との反応が、塩基と有機溶媒を含む媒質中で実施される、方法。
16. 請求項７〜１５のいずれかに記載の方法であって、前記式ＩＩの化合物または前記式ＩＩａの化合物と式ＨＳ−Ｒ_４の化合物との反応が、水酸化ナトリウムとＮ−メチル ピロリジノンを含む媒質中で実施される、方法。
17. 請求項９〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記式Ｉの化合物または前記式Ｉａの化合物とプロパルギルアルコールとの反応が、遷移金属触媒と金属ハライドを含む媒質中で実施される、方法。
18. 前記遷移金属触媒がＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２であり、前記金属ハライドがＣｕＩである、請求項１７に記載の方法。
19. 合成方法であって、以下：
    （ｉ）式Ｉの化合物：
    

    

    ここで：
    ｑが１、２、または３であり；ならびに
    それぞれのＲ_１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−６モノアルキルアミン、Ｃ_１−６ジアルキルアミン、およびＣ_１−６チオアルキルより独立して選択される；
    とプロパルギルアルコールとを反応させて、式ＩＩの化合物：
    

    

    ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである；を形成する、工程；
    （ｉｉ）該式ＩＩの化合物と式ＨＳ−Ｒ_４の化合物とを反応させて、式ＩＩＩの化合物：
    

    

    を形成する工程であって、ここでＲ_４はＣ_６−１８アルキル、Ｃ_６−１８アルケニル、Ｃ_６−１８アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１４アリールアルキル、Ｃ_６−１４アルキルアリール、約６から約１８個の炭素原子を有するエーテル、または約６から約２４個の炭素原子を有するポリエーテルであり、
    ここで、Ｒ_１、Ｒ_４およびｑは上に規定されるとおりである、工程；
    （ｉｉｉ）該式ＩＩＩの化合物を加水分解して、式ＩＶの化合物：
    

    

    ここでＲ_１およびｑは上に規定されるとおりである；
    を得る、工程；および
    （ｉｖ）該式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物：
    

    

    とをカップリングさせて、式ＶＩの化合物：
    

    

    を得る、工程であって、ここで：
    ｐが１、２、または３であり；
    Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキル、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_６−１４アリールまたは５−１４員へテロアリールである；
    ここで該Ｃ_６−１４アリールおよび該５−１４員へテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルからなる群より選択された３つまでの置換基により、それぞれ任意に置換され得る；ならびに
    ここで該Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６チオアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルからなる群より選択された３つまでの置換基により、それぞれ任意に置換され得る；ならびに
    それぞれのＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６パーハロアルキルおよびＣ_１−６チオアルキルより独立して選択される；
    ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｐおよびｑは上に規定されるとおりである、工程、
    を包含する、方法。
20. ｐが１であり；ｑが１であり；Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれＨであり；そしてＲ_１がフェニル環のパラ位に結合している塩素原子である、請求項１９に記載の合成方法。
21. 請求項１９または２０に記載の方法であって、工程（ｉ）が：
    式Ｉの化合物、遷移金属触媒、金属ハライド、塩基および溶媒を含む混合物を提供する、工程；および
    プロパルギルアルコールを該混合物に加え、式ＩＩの化合物を形成する、工程、
    を包含する、方法。
22. 前記遷移金属触媒がＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２であり、前記金属ハライドがＣｕＩであり、前記塩基がトリ（低級アルキル）アミンである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記溶媒が酢酸エチルを含む、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 請求項１９〜２３に記載の方法であって、工程（ｉｉ）が：
    式ＩＩの化合物、溶媒および塩基を含む混合物を提供する工程；および
    前記式ＨＳ−Ｒ_４の化合物を該混合物に加え、前記ＩＩＩの化合物を得る、工程、
    を包含する、方法。
25. 前記塩基が金属水酸化物である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記塩基がＮａＯＨである、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記溶媒がＮ−メチルピロリジノンを含み、前記塩基がＮａＯＨである、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
28. 水の添加により前記反応を停止させる工程を含む、請求項２４〜２７のいずれかに記載の方法。
29. 請求項２１〜２８のいずれかに記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）が：
    式ＩＩＩの化合物およびアルコールを含む混合物を提供する工程；および
    プロトン酸を該混合物に加え、前記ＩＶの化合物を形成する、工程、
    を包含する、方法。
30. 前記プロトン酸が硫酸水溶液である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記アルコールがメタノールを含む、請求項２９または３０に記載の方法。
32. 請求項２１〜３１のいずれかに記載の方法であって、工程（ｉｖ）が：
    水溶性塩基中で式Ｖの化合物を含む混合物を提供する工程；
    該混合物を加熱する工程；および
    前記ＩＶの化合物を該混合物に加え、前記ＶＩの化合物を形成する、工程、
    を包含する、方法。
33. 前記塩基が金属水酸化物である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記塩基がＫＯＨである、請求項３２または３３に記載の方法。
35. 前記式ＶＩの化合物を単離する工程を含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の方法。
36. 前記式ＩＩの化合物が単離されない、請求項９〜３５のいずれかに記載の方法。
37. 前記式ＩＩＩの化合物が単離されない、請求項７〜３６のいずれかに記載の方法。
38. 前記式ＶＩの化合物をそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはエステルに変換する工程を包含する、請求項１〜３７のいずれかに記載の方法。
39. 請求項１〜３８のいずれかに記載の方法によって作られた、式ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはエステル；および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含有する、薬学的組成物。