CN101277936A - 合成用于选择素抑制的化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及消炎物质领域，且更具体地说，涉及充当称为选择素的哺乳动物粘附蛋白的拮抗剂的化合物的制备。在一些实施例中，本发明提供制备治疗选择素介导的病症的化合物的方法，所述化合物具有式(VI)，其中R1、R2、R3、p和Q如说明书中所定义。

Description

合成用于选择素抑制的化合物的方法
技术领域
本发明涉及消炎物质领域，且更具体地说，涉及充当称为选择素的哺乳动物粘附蛋白的拮抗剂的化合物的制备。
背景技术
在血管炎症初期，流动血液中的白细胞和血小板通过粘附于血管内皮并且通过显现滚动行为(rolling behavior)来降低速度。这一分子锚定事件是由钙依赖性或“C型”凝集素(称为选择素(selectin))家族与白细胞表面上的配体的特异性结合所介导。也存在可引起选择素介导的细胞粘附的有害触发的数种疾病状态，诸如自体免疫病症、血栓性病症、寄生虫病和肿瘤细胞的转移扩散。
选择素蛋白的胞外域是以N末端类凝集素域、类表皮生长因子域和不同数量的短一致重复为特征。已鉴别出三种人类选择素蛋白，包括P-选择素(先前称为PADGEM或GMP-140)、E-选择素(先前称为ELAM-1)和L-选择素(先前称为LAM-1)。E-选择素的表达是在内皮细胞上通过促发炎性细胞因子经其转录活化来诱导。L-选择素在白细胞上组成性表达并且似乎对于淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)起到关键作用。P-选择素是储存于血小板α颗粒和内皮细胞的怀布尔-帕拉德小体(Weibel-Palade body)中，且因此能够响应促发炎性刺激物而在这些细胞类型的表面上迅速表达。选择素通过与白细胞表面上的配体分子特异性相互作用来介导粘附。通常，选择素的配体至少部分包含碳水化合物部分。举例来说，E-选择素与具有以下末端结构的碳水化合物结合：
Figure A20068003690900111
并且也与具有以下末端结构的碳水化合物结合：
其中R为碳水化合物链的剩余部分。这些碳水化合物为已知的血型抗原并且通常分别称为唾液酸化刘易斯x(Sialyl Lewis x)和唾液酸化刘易斯a(Sialyl Lewis a)。内皮细胞表面上单独唾液酸化刘易斯x抗原的存在可充分促进与E-选择素表达细胞的结合。E-选择素还与具有以下末端结构的碳水化合物结合：
Figure A20068003690900121
与E-选择素相同，各选择素似乎以不同亲和力结合多种碳水化合物。选择素介导的粘附事件的强度(结合亲和力)也可视细胞表面上选择素的密度和环境而定。
结构不同的糖蛋白配体(包括GlyCAM-1、CD34、ESL-1和PSGL-1)可以表观高亲和力结合选择素。PSGL-1是由实际上所有白细胞亚群表达的类粘蛋白同型二聚体糖蛋白并且由所述三种选择素中的每一种识别。然而，PSGL-1似乎因其为白细胞上的主要高亲和力P-选择素配体而显得独特。与PSGL-1的高亲和力P-选择素结合需要含有O-聚糖的SLex和PSGL-1多肽的阴离子性N末端内一个或一个以上硫酸酪氨酸残基(参看Sako，D等人，细胞(Cell)1995；82(2)：323-331；Pouyani，N.等人，细胞1995；82(2)：333-343；Wilkins，P.P.等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1995；270：3922677-22680，各所述文献都是以全文引用的方式并入本文中)。L-选择素也识别PSGL-1的N末端区并且具有与P-选择素类似的硫酸化依赖性结合要求。E-选择素的配体要求似乎在其可结合PSGL-1的含聚糖SLex和其它糖蛋白时具有较低严格度。尽管P-选择素敲除小鼠和P/E选择素双敲除小鼠都在血液中展示高含量的中性粒细胞，但这些小鼠展现削弱的迟发型超敏反应(DTH response)和延迟的巯基乙酸盐诱导型腹膜炎(TIP)反应(参看Frenette，P.S.等人，血栓与止血学(Thromb Haemost)1997；78：1，60-64，其是以全文引用的方式并入本文中)。PSGL-1的可溶形式(诸如rPSGL-Ig)已在多个动物模型中展现效用(参看Kumar，A.等人，循环(Circulation)1999，99(10)1363-1369；Takada，M.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1997，99(11)，2682-2690；Scalia，R.等人，循环研究(Circ Res.)1999，84(1)，93-102，各所述文献都是以全文引用的方式并入本文中)。
此外，已鉴别出P-选择素配体蛋白和编码所述蛋白的基因。参看美国专利第5,840,679号，其是以全文引用的方式并入本文中。如通过P-选择素/LDLR缺陷型小鼠所证实，抑制P-选择素代表治疗动脉粥样硬化的有用目标(参看Johnson，R.C.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1997991037-1043，其是以全文引用的方式并入本文中)。据报导在动脉粥样硬化病变部位处P-选择素表达增加，并且P-选择素表达的量似乎与病变大小相关。由P-选择素介导的单核细胞粘附很可能有助于动脉粥样硬化斑块发展(参看Molenaar，T.J.M.等人，生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)2003(66)859-866，其是以全文引用的方式并入本文中)。
2004年11月9日申请的美国专利申请案第10/984,522号中揭示经取代异喹啉P-选择素抑制剂，所述专利是以全文引用的方式并入本文中用于所有目的，其公开的欧洲对应申请案、即EP 1682510和根据专利合作条约(Patent Cooperation Treaty)申请的相应申请案、即国际公开案第WO 2005/047258 A2号同样如此。考虑到选择素于多个重要生理过程(包括炎症和粘附过程)和病症(诸如动脉粥样硬化)中的作用，可认识到持续需要制备选择素抑制剂的新颖方法。
发明内容
本发明提供制备式VI化合物(包括其医药学上可接受的盐、水合物和酯)的方法：
Figure A20068003690900131
其中R1、R2、R3、p和q如本文所定义。
本发明还涉及包含由本文所揭示的方法所制得的式VI化合物(包括式VI化合物的医药学上可接受的盐、水合物和酯)的医药组合物。
附图说明
无
具体实施方式
本发明提供制备用于拮抗选择素介导的细胞间粘附的化合物的方法。在一些实施例中，化合物具有式VI：
Figure A20068003690900141
其中：
p和q各自独立地为1、2或3；
各R1独立地选自由H、卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6全卤烷基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6单烷基胺、C1-6二烷基胺和C1-6硫烷基组成的群组；
R2为H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
其中所述C6-14芳基和所述5-14元杂芳基可各自视情况经至多三个选自由以下基团组成的群组的取代基取代：卤素、OH、CN、SH、NH2、CHO、CO2H、NO2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；且
其中所述C1-6烷基、所述OC1-6烷基和所述C1-6硫烷基各自可视情况经至多三个选自由以下基团组成的群组的取代基取代：卤素、OH、CN、SH、NH2、CHO、CO2H、NO2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；且
各R3独立地选自由H、卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6全卤烷基和C1-6硫烷基组成的群组；
所述化合物包括其医药学上可接受的盐、水合物和酯。
在各个实施例中，制备式VI化合物的方法包含：
(a)提供式III化合物：
Figure A20068003690900151
其中R1和q如本文所定义，且R4为C6-18烷基、C6-18烯基、C6-18炔基、C6-10芳基、C6-14芳基烷基、C6-14烷基芳基、具有约6到约18个碳原子的醚或具有约6到约24个碳原子的聚醚；
(b)水解式III化合物以提供式IV化合物：
Figure A20068003690900152
其中R1和q如本文所定义；和
(c)使式IV化合物与式V化合物偶合：
Figure A20068003690900153
其中R2、R3和p如本文所定义。
在一些实施例中，p为1；q为1；且R2和R3各自为H。在一些实施例中，p为1；q为1；且R1为氯。在一些实施例中，化合物III具有以下结构：
Figure A20068003690900161
在一些实施例中，p为1；R2和R3各自为H；化合物III具有以下结构：
Figure A20068003690900162
且化合物IV具有以下结构：
Figure A20068003690900163
在一些实施例中，式III化合物是由式II化合物：
与式HS-R4的硫醇化合物反应而制备。举例来说，在一些实施例中，可通过使式HS-R4化合物与q为1且R1为连接到苯环对位的氯原子的式II化合物、即式IIa化合物反应来制备式III化合物：
Figure A20068003690900171
在一些实施例中，式II化合物是由式I化合物：
Figure A20068003690900172
与炔丙醇反应而制备。举例来说，在一些实施例中，式II化合物可由式Ia化合物：
Figure A20068003690900173
与炔丙醇反应而制备。
在一些实施例中，上文步骤(b)中式III化合物的水解可在酸性介质(例如，甲醇中的硫酸或盐酸水溶液)中进行。
在一些实施例中，步骤(c)中式IV化合物与式V化合物的偶合可在碱性介质中进行，所述碱性介质例如包含醇和碱的介质，例如包含金属氢氧化物(诸如，氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液和乙醇的介质。
在一些实施例中，式II化合物与HS-R4的反应可在包含碱(例如，金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)、金属甲醇盐(例如，甲醇钠)或金属乙醇盐)和有机溶剂(例如，N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或二噁烷)的介质中进行。
在一些实施例中，式I化合物与炔丙醇的反应是在包含金属卤化物(例如，碘化铜(CuI))和催化剂(例如，过渡金属催化剂，诸如含钯催化剂，例如Pd/C(含有或不含有PPh3)、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(Ph3P)4和Pd2dba3)的介质中进行。
在一些实施例中，本发明提供包含以下步骤的方法：
(i)使式I化合物：
其中R1和q如本文所定义；
与炔丙醇反应以形成式II化合物：
Figure A20068003690900182
其中R1和q如本文所定义；
(ii)使式II化合物与式HS-R4化合物(其中R4如本文所定义)反应以形成式III化合物：
Figure A20068003690900183
其中R1、R4和q如本文所定义；
(iii)水解式III化合物以提供式IV化合物：
Figure A20068003690900191
其中R1和q如本文所定义；和
(iv)使式IV化合物与式V化合物偶合：
其中R2、R3和p如本文所定义；
以提供式VI化合物：
Figure A20068003690900193
其中R1、R2、R3、p和q如本文所定义。
在一些实施例中，p为1；q为1；R2和R3各自为H；且R1为连接到苯环对位的氯。
在一些实施例中，步骤(i)包含提供包含式I化合物、过渡金属催化剂、金属卤化物、碱和溶剂的混合物；和将炔丙醇加入混合物中以形成式II化合物。在一些实施例中，过渡金属催化剂可为含钯催化剂，诸如PdCl2(PPh3)2，金属卤化物可为CuI，且碱可为胺或无机碱，诸如烷基胺(例如，正丁胺、三乙胺(Et3N)、N，N-二异丙基乙胺或哌啶)、芳基胺(例如，吡啶或2，6-二甲基吡啶)或金属碳酸盐(例如，K2CO3)。在一些实施例中，溶剂可为酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，四氢呋喃(THF))、吡啶、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)、DMSO或DMF。在一些实施例中，碱可为KOH。
在一些实施例中，步骤(ii)包含提供包含式II化合物、溶剂和碱(例如，金属氢氧化物，诸如氢氧化钠(NaOH))的混合物；和将式HS-R4化合物加入混合物中以形成式III化合物。在一些实施例中，步骤(ii)中的溶剂可为N-甲基吡咯烷酮且金属氢氧化物可为NaOH。
在一些实施例中，所述方法另外包含中止反应。在一些实施例中，可通过(例如)加入水来中止反应。
在一些实施例中，步骤(iii)包含提供包含式III化合物与醇的混合物；和将质子酸(例如，硫酸水溶液)加入混合物中以形成式IV化合物。在一些实施例中，步骤(iii)的混合物中的醇可为甲醇。
在一些实施例中，步骤(iv)包含提供包含碱水溶液中的式V化合物的混合物；加热混合物；和将式IV化合物加入混合物中以形成式VI化合物。
在一些实施例中，本文所述的各方法另外包括分离式VI化合物。
在本文所述方法的一些实施例中，式II化合物、式III化合物或二者在用于下一步骤前未经分离。
在本文所述方法的一些实施例中，R4可为正十二烷基。
在各个实施例中，可根据下文的通用方案1制备式VI化合物。
方案1
Figure A20068003690900211
可使用催化剂(例如，过渡金属催化剂)、金属卤化物和碱在溶剂中进行化合物I与炔丙醇的反应。适当的过渡金属催化剂包括Cu、Ni、Co、Fe、Mn、Cr、V、Ti、Sc、Y、Zr、Nb、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au和Hg；和其供体络合物，例如膦络合物；和其各种盐、氢氧化物、氧化物和有机金属衍生物，诸如卤化物、羧酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、六氟锑酸盐或硫酸盐和其膦衍生物；以及上述物质的组合。在一些实施例中，催化剂为过渡金属催化剂，例如含钯催化剂，诸如Pd/C(含有或不含有PPh3)、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(Ph3P)4和Pd2dba3。在一些实施例中，金属卤化物为铜卤化物，例如CuI。
用于化合物I与炔丙醇的反应的适当碱包括各种有机碱和无机碱，包括(但不限于)三烷基胺，例如三(低碳烷基)胺((C1-6烷基)3N)，诸如三乙胺；或三(高级烷基)胺((C1-10烷基)3N)；芳香族碱，诸如咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶和二叔丁基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、DBU、DBN、DABCO、N-烷基吗啉、经取代哌啶、胍和苯胺、喹啉和经取代喹啉、经取代和未经取代的吡咯烷和哌啶；金属卤化物、氢氧化物、醇盐、叔丁醇盐、氧化物、碳酸盐等。在一些实施例中，碱为三烷基胺，例如三乙胺。
可在较宽温度范围下，例如在约-20℃到约250℃下进行式I化合物与炔丙醇的反应。在一些实施例中，反应是在约0℃到约50℃的温度下例如在室温(即，约18-25℃)下进行。
如所属领域技术人员所了解，可将多种溶剂用于反应。举例来说，适当溶剂包括水；醇，诸如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、正丙醇、异丙醇、丁醇和烷氧乙醇；酯，诸如乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAC)和乙酸丁酯(BuOAc)；烃，诸如甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯和邻二氯苯(ODCB)；腈，诸如乙腈(CH3CN)、丙腈、苯甲腈和甲基苯腈；酮，诸如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)和环己酮；醚，诸如乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、TEHF、二甲醚(DME)和DEM；其它极性非质子溶剂，诸如甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基丙撑脲(DMPU)、二甲亚砜(DMSO)和环丁砜或其混合物。在一些实施例中，溶剂为酯，例如乙酸乙酯。
通常，将式I化合物与溶剂和碱组合，且随后将混合物加热到(例如)回流达约15分钟。随后可将混合物冷却到(例如)室温。接着可加入催化剂(例如PdCl2(PPh3)2)和金属卤化物(诸如CuI)，并且在混合后，可加入炔丙醇，例如同时保持(例如)约20℃到约30℃的低温。通常，在此低温下保持反应混合物一段时间，例如长达约2或3小时。随后可视需要通过任何适当的技术将式II化合物分离。在一些实施例中，视情况(例如)用水洗涤反应混合物，且随后视情况将含有式II化合物的混合物浓缩并且不对式II化合物加以分离即将其直接用于下一反应步骤中。
通常，使式II化合物与(例如)式R4SH的硫醇(其中R4如本文所定义)在存在碱的情况下于溶剂中反应，以提供式III化合物。用于化合物II与硫醇的反应的适当碱包括各种有机碱和无机碱，包括(但不限于)三烷基胺，例如三乙胺；芳香族碱，诸如咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶和二叔丁基吡啶、DMAP、DBU、DBN、DABCO、N-烷基吗啉、经取代哌啶、胍和苯胺、喹啉和经取代喹啉、经取代和未经取代的吡咯烷和哌啶；金属卤化物、氢氧化物、醇盐、叔丁醇盐、氧化物、碳酸盐等。在一些实施例中，碱为金属氢氧化物，例如氢氧化钠。
如所属领域技术人员将了解，各种溶剂适用于式II化合物与硫醇的反应中。适当溶剂包括(但不限于)水；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇和烷氧乙醇；酯，诸如EtOAc、IPAC和BuOAc；烃，诸如甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯和邻二氯苯；腈，诸如乙腈、丙腈、苯甲腈和甲基苯腈；酮，诸如丙酮、MEK、MIBK和环己酮；醚，诸如乙醚、MTBE、THF、DME和DEM；其它极性非质子溶剂，诸如甲酰胺、DMF、DMA、NMP、DMPU、DMSO和环丁砜或其混合物。在一些实施例中，溶剂为酯，例如乙酸乙酯；或含氮有机溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮；或乙酸乙酯与N-甲基吡咯烷酮的组合。
可在较宽的温度范围下，例如在约-20℃到约250℃下进行式II化合物与硫醇的反应。在某些实施例中，反应是在约0℃到约50℃的温度下，例如在室温(即，约18-25℃)下进行。
视情况将来自前述反应的含有式II化合物的溶液浓缩并且加入溶剂，例如NMP。随后可加入式R4SH化合物，例如1-十二烷基硫醇。足够时间后，可例如通过加入水和诸如乙酸乙酯的溶剂来中止反应。随后可视需要通过任何适当的技术将式III化合物分离。在一些实施例中，中止反应后，将反应混合物的各层分离并且可将有机层用水洗涤，使其澄清并且用醇(例如，甲醇)稀释。在某些所述实施例中，可不对式III化合物加以分离即将含有式III化合物的所得溶液直接用于下一反应步骤中。
可通过各种技术来实现式III化合物的水解。在一些实施例中，水解是在酸性介质中进行。可将各种酸用于水解反应中。适当的酸包括(但不限于)质子酸，诸如HCl、HBr、HI、硫酸、磷酸和羧酸(诸如乙酸和三氟乙酸)。酸性介质可另外包括一种或一种以上溶剂。适当溶剂包括(但不限于)水；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇和烷氧乙醇；酯，诸如EtOAc、IPAC和BuOAc；烃，诸如甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯和ODCB；腈，诸如乙腈、丙腈、苯甲腈和甲基苯腈；酮，诸如丙酮、MEK、MIBK和环己酮；醚，诸如乙醚、MTBE、TEHF、DME和DEM；其它极性非质子溶剂，诸如甲酰胺、DMF、DMA、NMP、DMPU、DMSO和环丁砜或其混合物。在一些实施例中，溶剂为醇，诸如甲醇。
可在较宽的温度范围下，例如在约-20℃到约200℃下进行式III化合物的水解。在某些实施例中，反应是在约0℃到约100℃的温度下，例如在约40℃到约80℃或者约50℃到约70℃或者约60℃的温度下进行。
在一些实施例中，将质子酸水溶液(例如，30％硫酸)加到式III化合物的醇溶液中，诸如上文所述的由式II化合物与式R4SH化合物反应所得的溶液。随后可将反应混合物加热到(例如)约60℃的温度，且随后将其冷却到(例如)室温。可通过适当的技术，例如用烃溶剂萃取来分离未反应的硫醇。可(例如)通过浓缩反应介质并且加入水促进结晶来收集式IV化合物。
可根据普菲青格反应(Pfitzinger reaction)通过使式IV化合物与式V化合物偶合获得式VI化合物。通常，在碱水溶液中加热式V化合物。适用于普菲青格反应的任何碱都可使用。适当碱的非限制性实例包括金属氢氧化物，诸如氢氧化钾。偶合反应可在大于约50℃的温度下，例如在约90℃下进行一段足够的时间，例如进行约1小时。随后通常将反应混合物冷却到(例如)约60℃。随后经一段时间(例如，1-3小时)分数份加入式IV化合物。可(例如)通过加入视情况在有机溶剂(诸如，THF)中的酸(诸如，乙酸)来中止反应。可通过任何适当的技术分离产物。
在各个实施例中，在式I-VI的化合物中，p为1；q为1；R2和R3各自为H；且R1为连接到苯环对位的氯。
本文所述的化合物可例如在R1、R2和/或R3基中含有不对称原子(也称为手性中心)，并且所述化合物中有一些可含有一个或一个以上不对称原子或中心，因此其可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明和本文所揭示的化合物包括所述光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)，以及外消旋和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学上可接受的盐。可通过所属领域技术人员已知的标准程序获得纯形式的光学异构体，所述标准程序包括(但不限于)非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。本发明还涵盖含有烯基部分(例如，烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还应了解，本发明涵盖所有可能的区域异构体和其混合物，其可通过所属领域技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，所述标准分离程序包括(但不限于)柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
本发明化合物的酯形式(例如，将CO2H转化成酯的化合物)包括所属领域已知的医药学上可接受的酯形式，包括可在动物体中代谢为游离酸形式(诸如游离羧酸)的酯形式，诸如相应的烷基酯(例如，具有1到10个碳原子的烷基)、环烷基酯(例如，具有3到10个碳原子)、芳基酯(例如，具有6到20个碳原子)和其杂环类似物(例如，具有3到20个环原子，其中有1到3个可选自氧、氮和硫杂原子)可根据本发明使用。醇残基可另外具有取代基。酯的实例包括C1-C8烷基酯，例如C1-C6烷基酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯、己酯、环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯和环己酯；和芳基酯，诸如苯酯、苯甲酯和甲苯基酯。
预期本发明还包括本文所述的化合物的所有可能的质子化和未质子化形式，以及其溶剂化物、互变异构体和医药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明的方法可用于制备可以医药学上可接受的盐形式存在的式VI化合物，所述盐形式包括由医药学上可接受的酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药学上可接受的酸加成盐。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸以及其它已知的医药学上可接受的酸。医药学上可接受的盐的其它代表性实例可见于药学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)66，2(1977)，其是以引用的方式并入本文用于所有目的。
使本发明的化合物与一种或一种以上适当反应性碱的等效物反应也可制备碱性盐。视可用于去质子化的酸性氢的数量而定，涵盖单阴离子盐和聚阴离子盐。适当的碱在性质上可为有机或无机。举例来说，诸如NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4等的无机碱是适合的。包括胺、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、各种环胺(诸如，吡咯烷、哌啶等)以及其它有机胺的有机碱是适合的。还可通过使本发明的化合物与适当的反应性有机亲电子试剂(诸如，碘甲烷或三氟甲磺酸乙酯)反应来制备季铵烷基盐。
本发明还包括本文所述的化合物的前药。如本文所使用，“前药”是指当投与哺乳动物个体时制造、产生或释放本发明的化合物的部分。可通过以常规处理或在活体内从母体化合物裂解修饰物的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备前药。前药的实例包括含有一个或一个以上附加于化合物的羟基、氨基、氢硫基或羧基的分子部分并且当投与哺乳动物个体时在活体内分别裂解形成游离羟基、氨基、氢硫基或羧基的如本文所述的化合物。前药的实例可包括(但不限于)本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和用途论述于T.Higuchi和V.Stella，“作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，美国化学协会讨论会(A.C.S.Symposium Series)第14卷，和药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，Edward B.Roche编，美国药学协会和培格曼出版社(American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press)，1987，所述文献的完整揭示内容都是以引用的方式并入本文中用于所有目的。
本文所述的化合物也可以脂质体的形式投与。如所属领域中已知，脂质体通常是自磷脂或其它脂质物质获得，并且是由分散于水性介质中的单层或多层水合脂质晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒的医药学上可接受的脂质。
可使用本文所揭示的方法来制备式VI化合物或其溶剂化物或生理学功能性衍生物，其可用作医药组合物中的活性成分，尤其可用作选择素抑制剂。术语“选择素抑制剂”意指干扰(即，拮抗)选择素在细胞间粘附中的正常生理功能的化合物。
本发明包括医药组合物，其包含至少一种由本文所述的方法制备的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。所述载剂的实例已为所属领域技术人员众所周知并且可根据诸如雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第17版，Alfonoso R.Gennaro编，宾州伊斯顿，迈克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，PA)(1985)中所述的可接受的医药程序制备，所述文献的完整揭示内容是以引用的方式并入本文用于所有目的。医药学上可接受的载剂为那些与调配物中的其它成分可相容并且生物学上可接受的载剂。还可将补充活性成分纳入医药组合物中。
如本文所使用，作为基团或基团部分的术语“烷基”意欲指烃基，包括直链、支链和环状饱和烃。烷基可含有1到20个碳原子。低碳烷基可含有至多4个或至多6个碳原子。环烷基可为单环(例如，环己基)或多环(例如，含有稠环、桥环和/或螺环系统)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基的任何适当环位置都可与所定义的化学结构共价键联。直链和支链烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基和新戊基)、己基等。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环己基乙基和环庚基。
在本说明书通篇中，应了解，术语烷基意欲涵盖非环状饱和烃基和环状饱和烃基。在一些实施例中，烷基为非环状。在其它实施例中，烷基为环状。在各个实施例中，烷基为环状和非环状。
烷基可包括一个或一个以上卤素取代基，在此情况中，所得基团可称为“卤烷基”。卤烷基的实例包括(但不限于)CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5、CH2CF3、CH2CH2CF2CH3、CH(CF3)2、(CH2)6-CF2CCl3等。“全卤烷基”(即，所有氢原子都被卤素原子置换的烷基)(例如，CF3和C2F5)包括在“卤烷基”的定义内，但也考虑卤烷基的独立子类。
如本文所使用，术语“烯基”意欲指含有至少一个碳碳双键的烷基。烯基可含有2到20个碳原子，但通常具有较小范围，诸如2到6个碳原子。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基(ethenyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、乙烯基(vinyl)、烯丙基、2-甲基-烯丙基、4-丁-3-烯基、4-己-5-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、环己-2-烯基等。所述一个或一个以上碳碳双键可在内部(诸如，在2-丁烯中)或末端(诸如，在1-丁烯中)。环烯基的实例包括(但不限于)环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。
如本文所使用，术语“炔基”意欲指含有至少一个碳碳三键的烷基。炔基可含有2到20个碳原子，但通常具有较小范围，诸如2到6个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基(诸如丁-1-炔)、戊炔基(诸如戊-2-炔)、乙炔基-环己基等。所述一个或一个以上碳碳三键可在内部(诸如，在2-丁炔中)或末端(诸如，在1-丁炔中)。
在一些实施例中，如上文所定义的烷基、烯基和炔基可经至多四个独立选择的取代基取代。在某些实施例中，这些基团经一个、两个或三个独立选择的取代基取代。所述取代基的实例尤其包括烷氧基(即，O-烷基，例如低碳烷氧基，例如O-C1-6烷基)、单-、二-或三卤烷氧基(例如，-O-CX3，其中X为卤素)、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHBoc、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O芳基、O杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8。所述取代基的其它实例包括苯基、苯甲基、O-苯基、O-苯甲基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C6)、C(＝O)N(C1-C6)2、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和OCF3。
如本文所使用，术语“烷氧基”意欲指-O-烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所使用，“硫烷基”是指-S-烷基。硫烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和异丙硫基)、叔丁硫基等。
如本文所使用，术语“卤素”具有其第VII族元素的常规含义，包括F、Cl、Br和I。
如本文所使用，术语“碳环”意欲指环原子各自为碳的饱和、部分饱和或芳香族环系统。
如本文所使用，作为基团或基团的部分的术语“芳基”意欲指芳香族单环烃环系统或多环系统，其中环系统中存在的至少一个环为芳香族烃环且环系统中存在的任何其它芳香族环仅包括烃。在一些实施例中，单环芳基可具有6到14个碳原子并且多环芳基可具有8到14个碳原子。因此，在某些实施例中，芳基为C6-14芳基。芳基的任何适当环位置都可与所定义的化学结构共价键联。在一些实施例中，芳基可仅具有芳香族碳环，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、芘基等。在其它实施例中，芳基可为多环系统，其中至少一个芳香族碳环与一个或一个以上环烷基或杂环烷基环稠合(即，与其共有一个键)。所述芳基的实例尤其包括环戊烷的苯并衍生物(即，茚满基，其为5，6-双环环烷基/芳香族环系统)、环己烷的苯并衍生物(即，四氢萘基，其为6，6-双环环烷基/芳香族环系统)、咪唑啉的苯并衍生物(即，苯并咪唑啉基，其为5，6-双环杂环烷基/芳香族环系统)和吡喃的苯并衍生物(即，色烯基，其为6，6-双环杂环烷基/芳香族环系统)。芳基的其它实例包括(但不限于)苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、色烷基、吲哚啉基等。
在一些实施例中，芳基可经至多4个独立选择的取代基取代。在某些实施例中，芳基经一个、两个或三个独立选择的取代基取代。所述取代基的实例尤其包括烷氧基(即，O-烷基，例如O-C1-6烷基)、单-、二-或三卤烷氧基(例如，-O-CX3，其中X为卤素)、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHBoc、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O芳基、O杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O芳基烷基、烷基(诸如，C1-6烷基)、烯基、炔基和NHCOR8，其中组分变数于本文中定义。所述取代基的其它实例包括苯基、苯甲基、O-苯基、O-苯甲基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C6)、C(＝O)N(C1-C6)2、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和OCF3。
如本文所使用，术语“芳基烷基”意欲指式-烷基-芳基的基团，其中芳基和烷基具有上述定义。在一些实施例中，芳基烷基可经至多4个独立选择的取代基取代。在某些实施例中，芳基烷基经一个、两个或三个独立选择的取代基取代。所述取代基的实例尤其包括烷氧基(即，O-烷基，例如O-C1-6烷基)、单-、二-或三卤烷氧基(例如，-O-CX3，其中X为卤素)、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHBoc、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O芳基、O杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O芳基烷基、烷基(诸如，C1-6烷基)、烯基、炔基和NHCOR8，其中组分变数于本文中定义。所述取代基的其它实例包括苯基、苯甲基、O-苯基、O-苯甲基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C6)、C(＝O)N(C1-C6)2、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和OCF3。在一些实施例中，芳基烷基为视情况经1到3个独立选择的如上文所述的取代基取代的苯甲基。
如本文所使用，“杂原子”意欲指除碳或氢之外的任何元素的原子并且包括(例如)氮、氧、硫、磷和硒。
如本文所使用，作为基团或基团的部分的术语“杂环基”意欲指含有至少一个环杂原子且视情况含有一个或一个以上双键或三键的单-、双-或高级环系统。杂环基中的一个或一个以上N或S原子可经氧化(例如，吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。在一些实施例中，杂环烷基的氮原子可具有如本文所述的取代基。杂环基包括完全饱和及部分饱和的环状含杂原子部分(例如不含或者含有一个或一个以上双键)。所述完全和部分饱和的环状非芳香族基团也在本文中统称为“杂环烷基”。杂环烷基还可含有一个或一个以上氧代基，诸如邻苯二甲酰亚胺、哌啶酮、噁唑烷酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、吡啶-2(1H)-酮等。杂环烷基的实例尤其包括吗啉、硫吗啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、噁唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪等。
杂环基也包括含有至少一个芳香族环的环状含杂原子部分。所述完全和部分芳香族部分也在本文中统称为“杂芳基”。总的说来，杂芳基可具有(例如)5到14个环原子且含有1-5个环杂原子。杂芳基包括与一个或一个以上芳香族碳环、非芳香族碳环和非芳香族杂环烷基环稠合的单环杂芳基环。因此，在一些实施例中，杂芳基为具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元单-、二-或三环系统，其中至少一个环为芳香族环。可将杂芳基连接到所定义的化学结构中产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处。通常，杂芳基环不含有O-O、S-S或S-O键。然而，杂芳基中的一个或一个以上N或S原子可经氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。杂芳基的实例包括(例如)下文所示的5元单环和5-6元双环系统：
Figure A20068003690900301
其中K为O、S、NH或NR″，其中R″为适于叔氮环原子的本文所述的取代基。所述杂芳基环的实例包括(但不限于)吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、四唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、2-甲基喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噁唑、噌啉、1H-吲唑、2H-吲唑、吲嗪、异苯并呋喃、萘啶、酞嗪、蝶啶、嘌呤、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、噻吩并噻唑、噻吩并噁唑和噻吩并咪唑。杂芳基的其它实例包括(但不限于)4，5，6，7-四氢吲哚、四氢喹啉、苯并噻吩并吡啶、苯并呋喃并吡啶等。在一些实施例中，杂芳基可经至多4个独立选择的如本文所述的取代基取代。
在一些实施例中，杂环基为：
(a)含有1到3个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，例如(但不限于)呋喃、咪唑、咪唑烷、异噻唑、异噁唑、噁噻唑、噁唑、噁唑啉、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、噻唑啉或噻吩，所述5元杂环视情况经1到3个选自卤素、C1-10烷基(诸如C1-6烷基)、OC1-10烷基(诸如OC1-6烷基)、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H的取代基取代；或
(b)含有1到3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，例如(但不限于)吗啉、噁嗪、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻二嗪或噻嗪，所述6元杂环视情况经1到3个选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、NO2、NH2、CN、CF3或OH的取代基取代；或
(c)视情况含有1到3个选自N或O的环杂原子的双环部分，例如(但不限于)苯并二氧杂环、苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、色烯、噌啉、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、萘、萘啶、酞嗪、嘌呤、喹唑啉、喹啉或喹嗪，所述双环部分视情况经1到3个选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H或OH的取代基取代。
如本文所使用，作为基团或基团的部分的术语“醚”意欲指式-R-O-R′，其中R和R′各自独立地选自如上文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基。术语“聚醚”意欲指包含式-R-(O-R′)v的化合物，其中v可为1到10或更高，且R和各R′独立地选自如上文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基。
在本说明书各处，化合物的取代基是以群组或范围揭示。特别预期，所述描述包括所述群组和范围的成员的各个和每一个别次组合。举例来说，特别预期术语“C1-10烷基”独立地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10烷基。另举例来说，特别预期术语“5-13元杂芳基”独立地揭示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9、6-8、6-7、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9、7-8、8-13、8-12、8-11、8-10、8-9、9-13、9-12、9-11、9-10、10-13、10-12、10-11、11-13、11-12和12-13个环原子的杂芳基。
在本说明书通篇中，结构可或可不赋以化学名称。当关于命名产生任何问题时，以结构为准。
在本说明书通篇中，当描述组合物具有、包括或包含特定组分时，或当描述方法具有、包括或包含特定加工工序时，预期本发明的组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成，并且本发明的方法也基本上由所述加工工序组成或由所述加工工序组成。
在本申请案中，当提及要素或组分包括在所述要素或组分列表中和/或选自所述要素或组分列表时，应了解，要素或组分可为所述要素或组分中的任一者并且可选自由两个或两个以上所述要素或组分组成的群组。
除非另作特别说明，否则本文中单数形式的使用包括复数形式(且复数形式包括单数形式)。此外，除非另作特别说明，否则当在数量值之前使用术语“约”时，本发明还包括特定数量值本身。
应了解，步骤次序或进行某些操作的次序并不重要，只要本发明保持可操作性即可。另外，两个或两个以上步骤或操作可同时进行。
可根据下文方案中所述的程序，通过使用所属领域技术人员已知的标准合成方法和程序由市售原材料、文献中已知的化合物或易于制备的中间物便利地制备本发明的化合物。用于制备有机分子以及官能团转化和处理的标准合成方法和程序可易于由相关科技文献或由所属领域中的标准教科书获得。应了解，当给定典型或特定处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由所属领域技术人员通过常规优化程序确定。有机合成领域的技术人员将认识到，所呈现的合成步骤的性质和次序可出于优化本文所述化合物的形成的目的而变化。
可根据所属领域已知的任何适当方法监测本文所述的过程。举例来说，可通过光谱方式(诸如核磁共振光谱学(例如，1H或13C)、红外光谱学、分光光度法(例如，UV-可见光)或质谱学)或色谱法(诸如，高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱)监测产物形成。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对于保护和去保护的需求以及适当保护基的选择可易于由所属领域技术人员确定。保护基化学可见于(例如)Greene等人的有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，Wiley &Sons，1991中，所述文献的完整揭示内容是以引用方式并入本文中用于所有目的。
本文所述方法的反应可在适当溶剂中进行，所述适当溶剂可易于由有机合成领域的技术人员选择。适当溶剂通常与反应物、中间物和/或产物在进行反应的温度下(即，可在溶剂的冷冻温度到溶剂的沸点温度范围内的温度)实质上无反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。可视特定反应步骤选择特定反应步骤的适当溶剂。
以下实例说明可用于制备本发明化合物的各种合成途径。以下实例是出于说明目的提供，且不意欲以任何方式限制本发明。所属领域技术人员将易于认识到可改变或修改多个非关键参数以得到基本上相同的结果。
实例
使用装备有Alltima C18 3μm 7×53mm柱的Waters 2690仪器进行实例1-3的HPLC。流动相是由以下物质组成：溶剂A＝H2O和溶剂B＝CH3CN。在212nm下通过紫外线(UV)进行检测。样本的注射体积为5μL。所使用的梯度展示于下表中：
梯度
                 时间     行      A％      B％
                                                        
            1             2.50    100.0    0.0
            2    2.00     2.50    100.0    0.0
            3    9.00     2.50    0.0      100.0
            4    11.00    2.50    0.0      100.0
            5    12.00    2.50    100.0    0.0
            6    16.00    2.50    100.0    0.0
                                                        
实例1.制备3-(4-氯苯基)-丙-2-炔-1-醇
向装备有冷凝器、温度计、加料漏斗和N2进口的多颈烧瓶中装入1-氯-4-碘苯(100g，0.419mol)、EtOAc(500mL)和Et3N(50.9g，0.503mol，1.2eq)。使混合物在N2下达到回流(78.1℃)达15分钟且随后冷却到21℃。向上述混合物中装入PdCl2(PPh3)2(1.47g，0.0021mol，0.5mol％)和CuI(0.40g，0.0021mol，0.5mol％)。将混合物搅拌10分钟。在20到30℃的温度下，经15分钟逐滴加入炔丙醇(28.2g，0.503mol)。在21℃下将反应保持2小时并且如上文所述使用HPLC进行监测。加入水(200mL)并且将混合物搅拌5分钟。将水层分离作为废弃物。将含有3-(4-氯苯基)-丙-2-炔-1-醇的EtOAc层用水(200mL)洗涤并且将其直接用于下一步骤。HPLC纯度97％，tR 6.72min。
实例2.3-(4-氯苯基)-2-十二烷基硫基丙-2-烯-1-醇
在减压下将来自实例1的EtOAc溶液浓缩到2-3体积，追加N-甲基吡咯烷酮(NMP，300mL)并且装入NaOH(18.4g，0.46mol，以1-氯-4-碘苯计1.1eq)。在15-25℃下，经15分钟向上述混合物中逐滴加入1-十二烷基硫醇(119g，0.588mol，以1-氯-4-碘苯计1.4eq)。在此温度下将反应搅拌2小时。加入水(300mL)和EtOAc(500mL)以中止反应并将所得混合物搅拌15分钟。随后将EtOAc层分离，用水(2×200mL)洗涤并且滤过硅藻土(20g)。在减压下浓缩溶液，追加MeOH(250mL)并且最终用MeOH(670mL)稀释以得到含有3-(4-氯苯基)-2-十二烷基硫基丙-2-烯-1-醇的溶液。HPLC纯度97％，tR 11.3min。
实例3.1-(4-氯苯基)-3-羟基丙-2-酮
在20-30℃下，经20分钟向来自实例2的MeOH溶液中逐滴加入30％硫酸(H2SO4)水溶液(337mL，411g，MeOH与30％H2SO4的比率为约2∶1)。在60℃下将反应混合物加热16小时，且将其冷却到室温(20℃)。加入庚烷(300mL)并且将混合物搅拌15分钟。将庚烷层分离，并将MeOH层再用庚烷(300mL)萃取并且在减压下在40℃下浓缩。逐滴加入水(700mL)，并且使1-(4-氯苯基)-3-羟基丙-2-酮(48g，3个步骤60％)沉淀析出并在21℃下风干整夜。HPLC纯度97％，熔点53.5℃。1H NMRδ(DMSO-d6，300Mz)7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，4.16(d，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，2H)；13C NMRδ(DMSO-d6，75Hz)208.8，134.3，132.3，131.9，128.8，66.1，44.3；MS 185[M+1]。
实例4.2-(4-氯苯甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸
向100mL多颈烧瓶中装入6，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2，3-二酮(2.5g，12.4mmol，浓度96.2％)，随后加入氢氧化钾(KOH)水溶液(3.48g，62.1mmol，于12mL H2O中)。将悬浮液加热到90℃达1小时，随后冷却到60℃。经2.5小时逐滴加入1-(4-氯苯基)-3-羟基丙-2-酮(4.6g，24.9mmol，2eq)于THF中的溶液。3小时后，通过加入THF(10mL)和乙酸(4.1g，68.3mmol，以KOH计1.1eq)中止反应。将各层分离并且用盐水(10mL)洗涤。将乙酸(4.1g，68.3mmol，以KOH计1.1eq)加到有机层中，并且将混合物加热到50℃，保持30分钟，且随后冷却到21℃并且搅拌整夜。收集固体并用乙醇中的10％甲醇(10mL)洗涤。将固体悬浮于水(20mL)与乙醇中的10％甲醇(5mL)的混合物中，并搅拌1小时，过滤并且用水(5mL)洗涤，得到粗产物(5.89g，潮湿)。68℃下，将粗产物溶解于THF/DMF(25mL)中形成溶液。使溶液澄清并且在68℃下经10分钟逐滴加入乙醇/H2O(47mL)以供结晶，随后冷却到22℃并且搅拌16小时。收集结晶并且在真空下在68℃下干燥获得产物(7，1.76g，2个步骤(反应和纯化)38.2％)。HPLC：(浓度：99.8％，纯度：99.3％)；熔点198℃；1H NMRδ(DMSO-d6，300MHz)8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.16(m，2H)，2.83(s，2H)，1.82(m，4H)；13Cδ(DMSO-d6，75MHz)171.9，153.0，151.4，140.6，138.3，135.2，134.6，131.6，131.5，130.4，120.8，123.2，122.1，115.6，39.2，29.7，25.3，23.3，23.2；MS 368[M+H]。
实例4的HPLC分析条件为：
对于浓度：Waters Symmetry，C18，5μm，150×4.6mm，30℃；流动相：1000mL H2O：0.5mL H3PO4：200mL THF：800mL CH3CN：0.5mL H3PO4。
对于纯度：ACE，C18，3μm，150×4.6mm；流动相A：800mL H2O：200mL CH3CN中的400mg乙酸铵；流动相B：100mL H2O：900mL CH3CN中的400mg乙酸铵。
流率：1.0mL/min；UV 215nm下检测；样本注射体积：10μL；检测器：Waters PDA996；和泵：联合系统F(ALLIANCE SYSTEM F)。
梯度：
Figure A20068003690900351
预期本专利文献中所提及的各专利、申请案和印刷出版物(包括书籍)都是以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。
所属领域技术人员将了解在不偏离本发明的精神和基本特征的情况下对本文所述内容所作的变更、修改和其它实施方式。因此，本发明的范围不欲由前述说明性描述界定，而是由以下权利要求所界定，并且在权利要求等效内容的意义和范围内的所有改变都意欲包含在本文中。

Claims (39)

1.一种制备式VI化合物的方法：
Figure A20068003690900021
其中：
各R1独立地选自H、卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6单烷基胺、C1-6二烷基胺和C1-6硫烷基；
R2选自H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基；
其中所述C6-14芳基和所述5-14元杂芳基可各自视情况经至多三个选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基的取代基取代；且
其中所述C1-6烷基、所述OC1-6烷基和所述C1-6硫烷基可各自视情况经至多三个选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基的取代基取代；
各R3独立地选自H、卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；且
p和q各自独立地为1、2或3；
所述方法包含：
水解式III化合物：
Figure A20068003690900031
以提供式IV化合物：
Figure A20068003690900032
其中R1和q如上文所定义；且
R4为C6-18烷基、C6-18烯基、C6-18炔基、C6-10芳基、C6-14芳基烷基、C6-14烷基芳基、具有约6到约18个碳原子的醚或具有约6到约24个碳原子的聚醚；和
使所述式IV化合物与式V化合物偶合：
其中R2、R3和p如上文所定义；
以提供式IV化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中p为1；q为1；且R2和R3各自为H。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中p为1；q为1；且R1为氯。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中式III化合物具有以下结构：
Figure A20068003690900041
其中R4如上文所定义。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中p为1；R2和R3各自为H；所述式III化合物具有以下结构：
Figure A20068003690900042
其中R4如上文所定义；
且所述式IV化合物具有以下结构：
Figure A20068003690900043
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中R4为正十二烷基。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述式III化合物是由式II化合物：
Figure A20068003690900044
与式HS-R4化合物反应而制备，
其中R1、R4和q如上文所定义。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述式III化合物是由式IIa化合物：
Figure A20068003690900051
与式HS-R4化合物反应而制备，
其中R4如上文所定义。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述式II或IIa化合物是由式I化合物：
Figure A20068003690900052
与炔丙醇反应而制备，
其中R1和q如上文所定义。
10.根据权利要求7至9中任一权利要求所述的方法，其中所述式II或IIa化合物是由式Ia化合物：
Figure A20068003690900053
与炔丙醇反应而制备。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述水解是在酸性介质中进行。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述水解是在硫酸甲醇溶液中进行。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述偶合是在包含醇和碱的介质中进行。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中所述偶合是在包含氢氧化钾水溶液和乙醇的介质中进行。
15.根据权利要求7至14中任一权利要求所述的方法，其中使所述式II或IIa化合物与式HS-R4化合物反应是在包含碱和有机溶剂的介质中进行。
16.根据权利要求7至15中任一权利要求所述的方法，其中使所述式II或IIa化合物与式HS-R4化合物反应是在包含氢氧化钠和N-甲基吡咯烷酮的介质中进行。
17.根据权利要求9至16中任一权利要求所述的方法，其中使所述式I或Ia化合物与炔丙醇反应是在包含过渡金属催化剂和金属卤化物的介质中进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述过渡金属催化剂为PdCl2(PPh3)2且所述金属卤化物为CuI。
19.一种合成方法，其包含：
(i)使式I化合物：
其中：
q为1、2或3；且
各R1独立地选自H、卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6单烷基胺、C1-6二烷基胺和C1-6硫烷基；与炔丙醇反应，以形成式II化合物：
Figure A20068003690900071
其中R1和q如上文所定义；
(ii)使所述式II化合物与式HS-R4化合物反应，其中R4为C6-18烷基、C6-18烯基、C6-18炔基、C6-10芳基、C6-14芳基烷基、C6-14烷基芳基、具有约6到约18个碳原子的醚或具有约6到约24个碳原子的聚醚，以形成式III化合物：
Figure A20068003690900072
其中R1、R4和q如上文所定义；
(iii)水解所述式III化合物以提供式IV化合物：
Figure A20068003690900073
其中R1和q如上文所定义；和
(iv)使所述式IV化合物与式V化合物偶合：
Figure A20068003690900081
其中：
p为1、2或3；
R2为H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
其中所述C6-14芳基和所述5-14元杂芳基可各自视情况经至多三个选自由卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基组成的群组的取代基取代；且
其中所述C1-6烷基、所述OC1-6烷基和所述C1-6硫烷基可各自视情况经至多三个选自由卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基组成的群组的取代基取代；且
各R3独立地选自H、卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；
以提供式VI化合物：
Figure A20068003690900082
其中R1、R2、R3、p和q如上文所定义。
20.根据权利要求19所述的合成方法，其中p为1；q为1；R2和R3各自为H；且R1为连接到苯环对位的氯。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中步骤(i)包含：
提供包含式I化合物、过渡金属催化剂、金属卤化物、碱和溶剂的混合物；和
将炔丙醇加入所述混合物中以形成式II化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述过渡金属催化剂为PdCl2(PPh3)2，所述金属卤化物为CuI且所述碱为三(低碳烷基)胺。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述溶剂包含乙酸乙酯。
24.根据权利要求19至23所述的方法，其中步骤(ii)包含：
提供包含式II化合物、溶剂和碱的混合物；和
将所述式HS-R4化合物加入所述混合物中以形成所述式III化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述碱为NaOH。
27.根据权利要求24至26中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含N-甲基吡咯烷酮且所述碱为NaOH。
28.根据权利要求24至27中任一权利要求所述的方法，其包含通过加入水来中止所述反应。
29.根据权利要求21至28中任一权利要求所述的方法，其中步骤(iii)包含：
提供包含式III化合物与醇的混合物；和
将质子酸加入所述混合物中以形成所述式IV化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述质子酸为硫酸水溶液。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述醇包含甲醇。
32.根据权利要求21至31中任一权利要求所述的方法，其中步骤(iv)包含：
提供包含存于碱水溶液中的式V化合物的混合物；
加热所述混合物；和
将所述式IV化合物加入所述混合物中以形成所述式VI化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述碱为KOH。
35.根据权利要求1至34中任一权利要求所述的方法，其包含分离所述式VI化合物。
36.根据权利要求9至35中任一权利要求所述的方法，其中所述式II化合物未经分离。
37.根据权利要求7至36中任一权利要求所述的方法，其中所述式III化合物未经分离。
38.根据权利要求1至37中任一权利要求所述的方法，其包含将所述式VI化合物转化成其医药学上可接受的盐、水合物或酯。
39.一种医药组合物，其包含由权利要求1至38中任一权利要求所述的方法制备的式VI化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯；和医药学上可接受的载剂或赋形剂。
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