KR20080052011A - 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제 - Google Patents

심혈관계 질환 치료용 경구투여제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 혈전 억제제를 함유하는 코어층 및 장용성 코팅층을 포함하여 이루어진 제1펠렛; 및 (b) 불활성 입자를 함유하는 코어층, 콜레스테롤 저하제를 함유하는 중간층 및 외부코팅층을 포함하여 이루어진 제2펠렛을 함께 함유하는 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 혼합처방에 따른 복약 순응도의 개선은 물론 심혈관계 관련사고의 위험도를 경감시키는 작용효과를 나타낸다.
아스피린, HMG-CoA 환원효소 저해제, 심바스타틴, 심근경색, 고지혈증, 펠렛

Description

심혈관계 질환 치료용 경구투여제제{Oral administrative dosage form for treating cardiovascular system disease}
도 1은 실시예 5의 제형과 비교예 1의 제형의 심바스타틴 비교 용출률(%)을 나타낸 도이다.
도 2는 D-7000 고성능액체크로마토그래피에서 아스피린과 심바스타틴의 체류시간을 나타낸 도이다.
도 3은 안정성 시험 후, 실시예 5의 제형과 비교예 1의 제형내의 아스피린의 함량을 나타낸 도이다.
도 4는 안정성 시험 후, 실시예 5의 제형과 비교예 1의 제형내의 심바스타틴의 함량을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 아스피린 펠렛 및 심바스타틴 펠렛을 각각 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 캡슐의 단면을 나타낸 도이다.
본 발명은 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제에 관한 것이다.
아스피린(아세틸살리실산)은 심혈관계 질환과 관련된 병이 발생할 위험이 높은 환자에게 장기간 저용량으로 투여함으로써 혈전증으로 인한 심근경색이나 중풍을 예방한다는 것이 알려져 있다. 이를 위해 정제 혹은 서방형 캡슐형태의 100mg의 아스피린을 1일 1회 경구 투여한다. 또한, 심장발작, 중풍, 심혈관계 질환으로 인한 사망은 저용량(약 80mg)의 아스피린을 매일 투여함으로써 사망률을 최소 25% 경감시킬 수 있다고 알려져 있다. 심혈관계 질환에 대한 아스피린의 예방 효과는 다양한 약물기전에 근거하며, 그 중 혈전 억제가 가장 핵심적인 약리기전이다. 이의 약리 기전은 다음과 같다.
아스피린은 비가역적으로 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 아세틸화하여 비활성화시키며, 사이클로옥시게나제는 프로스타글란딘, 트롬복산A2(thromboxane A2) 및 프로스타사이클린(prostacyclin) 등과 같은 물질의 합성에 필수물질이다. 프로스타글란딘은 염증 유발성 물질이고, 트롬복산A2(thromboxane A2)는 혈소판에서 합성되어 혈소판의 응집을 일으키며, 혈전증을 유발하는 물질이다. 또한, 프로스타사이클린(prostacyclin)은 혈소판 응집 억제 활성을 나타낸다. 사이클로옥시게나제는 혈소판이 아닌 내피세포에서 생성된다. 저용량의 아스피린은 내피세포에서의 사이클로옥시게나제와 프로스타사이클린의 합성은 계속 유지할 수 있게 하면서 혈소판에서 선택적으로 사이클로옥시게나제를 억제시킨다. 즉, 아스피린의 약리효과는 염증 억제와 혈소판응집의 경감과 혈관에서의 혈전증 경감이 주된 작용이다.
고지혈증은 혈액내로 흡수된 지방 즉 중성지방, 콜레스테롤, 인지질, 유리지방산 등이 단백질과 결합하여 물에 용해된 형태의 리보단백으로 되는데 이것을 혈청지질이라 하며 이 혈청지질이 정상보다 많은 경우를 고지혈증이라 한다. 콜레스테롤과 같은 지방질이 혈중에서 순환하기 위해서는 지방질이 물에 용해되지 않기 때문에 단백질로 둘러싸인 채로 혈중에 퍼져서 순환하게 되는데 이런 지방과 단백질의 결합체를 지단백(Lipoprotein)이라하며, 콜레스테롤과 결합해 운반해주는 지단백은 고밀도지단백(High Density Lipoprotein, HDL)과 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL)으로 구분된다. 이때 HDL은 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하여 결과적으로 동맥경화의 위험을 낮추고, LDL은 콜레스테롤을 혈관벽에 쌓아주는 역할을 함으로써 동맥경화의 위험을 증가시킨다.
고지혈증은 혈소판 응집기능 항진, 혈소판 응고시간의 단축, 선용계기능의 저하 등 혈액의 응고에 변화를 일으켜 혈액점도가 상승하고 결국 혈액의 성질과 상태에 병적 변화와 혈관염에 의한 말초순환 장애를 일으킨다. 또한 동맥에 죽상경화 를 일으켜 혈전을 만들어 혈관을 폐쇄시키는 현상이 있으며, 이것이 뇌에서 일어나면 뇌경색, 심장의 관상동맥에서 일어나면 심근경색을 일으켜 사망의 직접적인 원인이 된다. 고지혈증은 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 지방간 및 췌장염과 같은 질환의 주범이며 특히, 동맥경화증의 발병과 관계가 매우 깊은데, 콜레스테롤이 높은 경우에는 동맥경화증의 발생을 촉진할 뿐만 아니라 동맥경화증을 불안정한 상태로 만들어 급성심근경색으로 빨리 진행시킨다고 알려져 있다.
고지혈증의 치료에는 다양한 방법이 적용되고 있는데, 그 중 콜레스테롤 합성 억제제인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임A(HMG-CoA) 환원효소 저해제가 고지혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제의 약리작용은 간세포 내에서 콜레스테롤 합성시 속도를 결정하는 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시킨다. 그 결과 이를 보충하기 위해 죽상동맥경화증을 유발하는 저밀도지단백(LDL) 수용체 수를 증가시켜 혈액으로부터 많은 LDL을 가져와 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다.
따라서, 심혈관계 질환을 치료하는 방법으로 혈전 억제제와 고지혈증치료제를 혼합하여 복용하는 다음과 같은 방법이 공개되어있다.
예를 들어, 미국특허 제 5,622,985에서 콜레스테롤 저하제, 특히 프라바스타틴을 단독 또는 ACE 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor)와 함께 사용될 경우, 실질적으로 정상적인 콜레스테롤 수준을 갖고 있는 환자에서 두 번째 심장 발작의 위험성을 경감시킴을 개시하였다. 그러나 본 특허에서는 복용시 두 제제를 함께 복용해야 하는 불편함이 있다.
또한, 미국특허 제 5,140,012에서도 유사하게 혈관성형술에 따르는 재협착의 발병을 예방하기 위하여 프라바스타틴 단독 또는 ACE 억제제와 혼합사용에 관하여 개시하고 있지만, 복용상의 불편함과 이 용도 이외에 다른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 대해서는 연구가 진행된 바가 없어 관련 연구내용에 대한 응용의 한계를 드러내고 있다.
또한, 유럽특허 EP 457,514 또한 미국특허 제5,622,985와 제5,140,012와 비슷한 개념의 용도를 주장하고 있다. 이는 앞선 두 특허의 내용에 대한 연장선상에 불과하며, 신규한 개념의 도입이나 혹은 확대를 위하여 다른 콜레스테롤 저하제와 아스피린과의 혼합에 대해서는 전혀 연구가 진행된 바가 없어 연구의 핵심을 제한하고 있다.
또한, 미국특허 제 6,248,729에서는 ADP-수용체를 막는 혈소판 억제제와 안지오텐신수용체의 혼합 제형과 용도 그리고 ADP-수용체를 막는 혈소판 억제제와 ACE 저해제의 혼합제형과 용도에 대해 제시하고 있다. 그러나 콜레스테롤 저하제와 아스피린과의 혼합제형과 용도에 대해서는 언급된 바 없다.
한편, 대한민국 공개특허 제10-2006-0091762호는 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛을 제시하고 있다. 구체적으로 상기 특허에서는 불활성 설탕 입자에 아스피린 으로 코팅된 주층, 주층의 외부에 장용기제층 및 장용기제층 외부에 HMG-CoA 환원효소 저해제로 코팅된 외층으로 이루어진 다층(multi-layer) 구조를 형성하고 있다. 그러나, 상기와 같은 다층구조 제형은 대량생산에 어려움이 많다. 예를 들어, 고가의 특수 장비를 필수적으로 요할 뿐만 아니라, 고온에서 장시간 코팅을 하여야 하므로, 주약의 안정성에 치명적인 영향을 줄 수 있다. 또한 각각의 약물을 독립적으로 코팅하는 것에 비해 생산수율도 낮아지게 된다. 특히, 코팅하는 과정에서 발생할 수 있는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 아스피린의 직접적인 접촉은 상호 물리적인 반응으로 인해 용출율 저하의 직접적인 원인이 되며 이로 인해 안정성이 매우 낮아지게 된다. 아스피린은 산성 약물로서 염기성 화합물 또는 염기성 에스테르와 반응하여 아스피린의 가수분해 또는 다른 화합물의 분해를 일으킬 수 있으며, 프라바스타틴과 같은 산에 불안정한 화합물과 반응하여 분해시킬 수 있기 때문이다.
이에 따라, 미국특허 제 6,235,311에서는 아스피린과 스타틴 약물의 상호작용을 최소화하기위해, 아스피린을 함유하는 1차 층과 스타틴계 약물을 함유하는 2차 층 사이에 완충제를 사용하여 두 활성제간의 상호작용을 차단한 이중정을 개시하고 있다. 그러나 상기 특허 역시, 이중정을 생산하기 위한 별도의 고가의 전용 생산설비를 요구하며, 설사, 이중정으로 설계하더라도 약물 상호간의 접촉에 의한 이상반응을 원천적으로 차단하는데 한계가 있다.
이에 본 발명자들은 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제로서, 혈전 억제제와 콜레스테롤 저하제 약물사이에 상호작용에 의한 가수분해 혹은 불안정한 약물반응을 현격하게 개선 혹은 방지하면서 치료효과를 극대화시킬 수 있는 제형을 개발을 목적으로 하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 (a) 혈전 억제제를 함유하는 코어층 및 장용성 코팅층을 포함하여 이루어진 제1펠렛; 및 (b) 불활성 입자를 함유하는 코어층, 콜레스테롤 저하제를 함유하는 중간층 및 외부코팅층을 포함하여 이루어진 제2펠렛을 함께 함유하는 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 혈전 억제제는 혈소판 응집 억제제이다.
본 발명에 있어서, 혈소판 응집 억제제는 살리실산 유도체일 수 있다. 본 발명에 있어서, 살리실산 유도체는 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘 (4수화물 포함), 살리실살리실산(살살레이트) 및 아스피린으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 것을 포함한다. 특히, 본 발명은 살리실산 유도체가 아스피린이 바람직하다.
또한 본 발명에 있어서, 혈소판 응집 억제제는 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기인하는 제제이다. 본 발명에 있어서, ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기인하는 제제는 티클로피딘(ticlopidin), 아나그렐라이드(anagrelide), 디피리다 몰(dipyridamole), 클로피도그렐(clopidogrel), 클로피도그렐 이황산염, 클로피도그렐 (+)-캠포설폰산염, 클로피도그렐 베실레이트 및 클로피도그렐 설폰살리실산염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 것을 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서, 혈소판 응집 억제제는 사이클로옥시게나제를 억제하는 비스테로이드성 소염진통제이다. 본 발명에 있어서, 비스테로이드성 소염진통제는 이부프로펜(ibuprofen), 이부프로펜리신, 덱시부프로펜(dexibuprofen), 이브프록삼, 케토프로펜(ketoprofen), 케토프로펜리신, 록소프로펜(loxoprofen), 록소프로펜 나트륨(loxoprofen sodium), 플루비프로펜(flubiprofen), 알미노프로펜, 잘토프로펜, 페노프로펜칼슘, 프라노프로펜, 케토롤락(ketololac), 케토롤락 트로메타민(ketololac trometamin), 설린닥(sulindac), 설린닥설파이드(sulindac sulfide), 설린닥설폰(sulindac sulfone), 에토돌락(etodolac), 디클로페낙(diclofenac), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙베타디메칠아미노에탄올(diclofenac beta-dimethylaminoethanol), 디클로페낙칼륨(diclofenac potasium), 로나졸락칼슘, 아세클로페낙, 인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 나프록센 나트륨(naproxen sodium), 말레인산프로글루메타신, 아세메타신, 메페남산(mefenamic acid), 메크로페남산(meclafenamic acid), 메크로페남산나트륨, 톨페남산, 플루페남산, 플루페남산알루미늄, 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티아프로펜산 트로메타몰, 앤페나믹산, 피록시캄(piroxicam), 피록시캄칼 륨, 피록시캄베타싸이클로덱스트린, 멜록시캄(meloxicam), 로녹시캄, 시녹시캄, 테녹시캄, 모니플루메이트, 탈리플루메이트(taliflumate), 베노릴레이트, 에토페나메이트, 글루카메타신, 나부메톤, 니메술리드, 니프룸산, 디플루니살, 디플루니살리신, 메피리졸, 부마디존칼슘, 쎄레콕시브, 염산벤지다민, 염산티아라미드, 옥사프로진, 이미다졸-2-히드록시벤조에이트, 클로닉신(clonixin), 클로닉신리신(clonixin lysinate), 펜티아작 및 피라지노부타존으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상인 것을 포함한다.
본 발명에 있어서, 콜레스테롤 저하제는 약제학적으로 허용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제인 것을 포함한다. 예를 들어, 로수바스타틴(rosuvastatin), 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium), 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 나트륨, 세리바스타틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 콤팍틴, 디하이드로콤팍틴, 달바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴; 및 이들의 약제학적으로 허용된 염이 있다. 이들은 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 제1펠렛의 코어층: 장용성 코팅층의 중량비는 70 내지 90 중량% : 10 내지 30 중량% 이다.
본 발명은 제1펠렛의 코어층은 혈전 억제제, 부형제 및 결합제를 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 제1펠렛의 부형제는 제약업계에서 사용되는 부형제가 모두 사용가능하다. 예를 들어, 유당, 미결정셀룰로오스, 전분 등이 있다. 특히, 미세결정셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 제1펠렛의 결합제는 제약업계에서 사용되는 결합제가 모두 사용가능하다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 전젤라틴화전분, 포비돈 등이 있다. 특히, 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 제1펠렛의 장용성 코팅층은 부형제, 결합제 및 붕해제를 함유할 수 있다. 장용성 코팅층에 사용되는 코팅기제는 제약업계에서 사용되는 것이 모두 가능하다. 예를 들어, 셀룰로오스부트레이트프탈레이트, 셀룰로오스히드로젠프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메칠아세테이트, 디옥시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 중합체와 아크릴산, 메타크릴산 또는 그들의 에스테르로부터 형성된 공중합체 등이 있다.
본 발명에 있어서, 제2펠렛의 코어층 : 중간층 : 외부코팅층의 중량비는 30 내지 70 중량 % : 10 내지 40 중량% : 1 내지 10 중량% 이다.
본 발명에 있어서, 제2펠렛의 코어층은 불활성 설탕 입자, 왁스 입자 등이 가능하며, 특히 불활성 설탕입자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 제2펠렛의 중간층은 콜레스테롤 저하제, 부형제 및 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 제2펠렛의 중간층은 붕해제를 추가로 더 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 제2펠렛의 부형제는 제1펠렛에서 언급된 부형제가 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에서는 히드록시메칠프로필셀룰로오스일 수 있다.
본 발명에 있어서, 제2펠렛의 항산화제는 당업계에서 약제학적으로 사용가능한 항산화제로 알려진 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 아스코르빈산, 구연산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등이 있다. 특히, 본 발명에서는 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 제2펠렛의 외부코팅층은 당업계에서 콜레스테롤 저하제의 코팅층으로 사용하는 물질일 수 있다. 여기서, 외부코팅층은 고분자, 가소제, 점착방지제, 색소 및 차광제를 포함하는 코팅물질을 사용하며 필요한 경우 향료나 감미제 등 기타 물질을 추가로 첨가하여 사용할 수 있다. 이 때 사용가능한 고분자는 셀룰로오스 에테르류(cellulose ethers){예를 들면, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose, Hypromellose), 히드록시프로필셀룰로오 스(hydroxypropyl cellulose), 메칠셀룰로오스(methyl cellulose), 에칠셀룰로오스(ethyl cellulose) 등이 이에 포함된다}, 비닐고분자류(vinyl polymers){예를 들면, 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) 등이 이에 포함된다}, 및 아크릴고분자류(acrylic polymers){예를 들어, 메타아크릴산중합고분자(methacrylic acid co-polymers) 등이 이에 포함된다}로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상이다. 사용가능한 가소제는 수용성 가소제인 폴리에칠렌글리콜류(polyethylene glycols), 글리세롤, 프로필렌글리콜, 프탈레이트 에스터류, 트리아세틴(triacetin), 아세틸레이티드모노글리세라이드(acetylated monoglyceride), 구연산에스터류(citrate esters) 등과 불수용성가소제로써 레시틴(lecithin) 등이 있다. 본 발명에서 사용가능한 점착방지제는 약제학적으로 허용된 점착방지제를 모두 사용할 수 있으며, 예를 들어, 탈크(talc)등이 이에 포함된다. 또한 본 발명에서 사용될 수 있는 색소 및 차광제는 수용성 색소(Dye), 합성색소(pigments){예를 들어, 알루미늄 레이크류(aluminium lakes), 티타니움디옥사이드(titanium dioxide), 산화철류(iron oxides), 탈크, 황산칼슘(calcium sulphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 탄산마그네슘(magnesium carbonate) 등이 이에 포함된다} 및 천연색소{예를 들어, 리보플라빈, 카로테노이드류(carotenoids), 안토시아닌류(anthocyanins), 카르민(carmine), 크루쿠민(curcumin), 클로로필(chlorophyll) 등이 이에 포함된다}로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이다. 또한, 기타 물질로써 바닐린(vanillin)과 같은 방향제, 감미제 등을 사용할 수 있다. 특히, 본 발명 에서는 코팅층으로 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.)를 사용할 수 있다.
본 발명의 제제는 두 가지 유효약물을 따로 제공하고 경질 캡슐에 동시에 충진하여 제조될 수 있다. 예를 들어 제1펠렛은 아스피린의 위장장애를 개선하기 위하여 위해 Extruder와 Marumerizer를 이용하여 코어층을 형성한 후, 장용코팅을 하고, 제2펠렛은 콜레스테롤 저해제를 불활성 설탕 입자에 코팅을 하여 펠렛을 제조한다. 그 후 각 펠렛을 혼합하여 경질캡슐에 충전할 수 있다.
본 발명에 있어서, 1회 투여량으로서, 제1펠렛의 혈전 억제제의 함유량은 1 내지 500mg일 수 있으며, 바람직하게는 30 내지 300 mg이다. 구체적으로 아스피린의 경우 캡슐 당 75 내지 120 mg을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 1회 투여량으로서, 제2펠렛의 콜레스테롤 저하제의 함유량은 1 내지 300 mg이며 바람직하게는 5내지 100 mg이고 가장 바람직하게는 캡슐 당 10 내지 50mg이다.
상기의 1회 투여량은 환자의 질환의 중증정도, 연령, 성별, 합병증 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 있어서, 제제는 경질용 캡슐 또는 연질용 캡슐이다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 아래의 실시예, 실험예 및 비교예를 들어 설명하겠다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 쉽게 이해하기 좋은 예일 뿐이며, 이로서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
펠렛 제조에 사용된 기기 및 기기의 가동 조건
본 발명에서 콜레스테롤 저하제 및 비교예의 펠렛을 제조하는데 사용된 장비는 독일 Glatt사의 GPCG1 유동층코팅기이다. 기기의 가동조건은 유입공기온도 55 ℃, 배출공기 40 ℃, 공기흐름량 30%, 노즐의 직경 1.0 mm, 분사압력 1.8 bar, 코팅액 유입속도 15 g/min로 조절한 다음 각 공정을 실시하였다. 또한 실시 예 및 비교 예에서 첨가된 성분인 불활성 설탕입자는 대략적인 입자도가 0.2~0.5 mm로 일정한 크기를 가지도록 선별하여 사용하였다.
1. 제조예
본 발명에 따른 제형을 제조하기 위해 혈전 억제제를 함유한 펠렛 및 콜레스테롤 저하제를 함유한 펠렛을 하기와 같이 제조하였다.
A. 혈전 억제제를 함유한 펠렛 제조.
제조예 A-1(아스피린 펠렛 제조)
본 발명에 따른 약제학적 제형을 위한 아스피린 펠렛의 제조를 위한 성분 및 함량 은 표 1(아스피린 펠렛의 조성비)과 같다.
성분명 코어층(단위 mg) 장용성 코팅층 (단위 mg)
아스피린 100
미세결정셀룰로오스(PH101) 6.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.4
정제수 0.3
프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 8.6
프탈산디에칠 0.74
밀전분 0.27
스테아린산마그네슘 0.27
에탄올 48
염화메칠렌 90
합계 120.98
1) 코어 제조방법
표1에 제시된 함량에 따라, 하이스피드믹서(제조사: 세종기계)에 아스피린과 미세결정셀룰로오스를 넣고 혼합하여 미리 준비된 결합액(히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 분산시킨 액)으로 과립물을 제조하였다. 과립물을 Extruder(익스트루더, 제조사: 세종기계)를 통해 압출하고, Marumerizer(마루머리저, 제조사: 세종기계)로 회전시켜 구형의 펠렛을 제조하였다.
2) 장용코팅층 제조방법
표1에 제시된 함량에 따라, 에탄올 및 염화메칠렌 용매에 약제학적으로 허용된 장용 코팅제(프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 프탈산디에칠, 밀전분 및 스테아린산마그네슘)을 혼합하여 용해시키고, Flower-coater(제조사: 세종기계)로 코팅하였다.
제조예 A-2 (클로피도그렐 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기여하는 클로피도그렐 75mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-3 (클로피도그렐 (+)-캠포설폰산염 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기여하는클로피도그렐 (+)-캠포설폰산염(클로피도그렐 75mg과 동량)을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-4 (클로피도그렐 이황산염 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기여하는 클로피도그렐 이황산염(클로피도그렐 75mg과 동량)을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-5 (클로피도그렐 베실레이트염 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기여하는 클로피도그렐 베실레이트염(클로피도그렐 75mg과 동량)을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-6 (클로피도그렐 설폰살리실산염 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기여하는 클로피도그렐 설폰살리실산염(클로피도그렐 75mg과 동량)을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-7 (록소프로펜 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 록소프로펜 60mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-8 (록소프로펜 나트륨염 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 록소프로펜 나트륨염 68.1mg(록소프로펜 60mg과 동량)을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-9 (아세클로페낙 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 아세클로페낙 100mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-10 (니메술리드 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 니메술리드 100mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-11 (쎄레콕시브 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 쎄레콕시브 200mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-12 (크로닉신리신 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 크로닉신리신 125mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
제조예 A-13 ( 크로닉신리신 펠렛 제조)
제조예 제시된 표1에서, 아스피린 100mg 대신 비스테로이드성 소염진통제인 크로닉신리신 250mg을 사용하고, 제조예 A-1의 제조방법으로 표제의 펠렛을 제조하였다.
B. 콜레스테롤 저하제를 함유하는 펠렛 제조
제조예 B-1 ( 심바스타틴 펠렛 제조)
하기 표2(심바스타틴 펠렛 조성)에 제시된 함량에 따라, 심바스타틴을 함유하는 펠렛을 제조하였다. 유동층조립기(GPCG-1)을 이용하여 정제수에 현탁시킨 심바스타틴을 코팅액으로 하여 불활성 설탕 입자로 구성된 코어를 코팅하여 중간층을 형성하였다. 또한 코팅액에 항산화제인 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산을 첨가하였다. 중간층이 형성된 것을 오파드라이 03F43036(제조사 : Colorcon)을 이용하여 외부코팅층을 형성하였다.
성분 중량(mg)
코어층 불활성 설탕 입자 41.46
중간층 심바스타틴 20
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 70
제조예 B-2 (심바스타틴 펠렛 제조)
표3(심바스타틴 펠렛 조성)에 제시된 함량을 기초로, 제조예 B-1과 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 중량(mg)
코어층 불활성 설탕 입자 40.76
중간층 심바스타틴 20
크로스포비돈 0.7
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 70
제조예 B-3 ( 심바스타틴 펠렛 제조)
표4(심바스타틴 펠렛 조성)에 제시된 함량을 기초로, 제조예B-1과 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 중량(mg)
코어층 불활성 설탕 입자 40.41
중간층 심바스타틴 20
크로스포비돈 1.05
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 70
제조예 B-4 (심바스타틴 펠렛 제조)
표5(심바스타틴 펠렛 조성)에 제시된 함량을 기초로, 제조예 B-1과 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 중량(mg)
코어층 불활성 설탕 입자 40.06
중간층 심바스타틴 20
크로스포비돈 1.4
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 70
제조예 B-5 ( 심바스타틴 펠렛 제조)
표6(심바스타틴 펠렛 조성)에 제시된 함량을 기초로, 제조예 B-1과 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 중량(mg)
코어층 불활성 설탕 입자 50.41
중간층 심바스타틴 20
크로스포비돈 1.05
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 80
제조예 B-6 (심바스타틴 펠렛 제조)
표7(심바스타틴 펠렛 조성)에 제시된 함량을 기초로, 제조예 B-1과 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 중량(mg)
코어층 불활성 설탕 입자 60.41
중간층 심바스타틴 20
크로스포비돈 1.05
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 90
제조예 B-7 ~ 제조예 B-12 (로바스타틴 펠렛 제조)
제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 심바스타틴 대신 로바스타틴 20mg을 이용하여 펠렛을 제조하였다. 유동층조립기(GPCG-1)을 이용하여 정제수에 현탁시킨 로바스타틴(물에서의 용해도: 0.4 X 10-3 mg/mL)을 코팅액으로 하여 불활성 설탕 입자로 구성된 코어를 코팅하여 중간층을 형성하였다. 또한 코팅액에 항산화제인 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산을 첨가하였다. 중간층이 형성된 것을 오파드라이 03F43036(제조사: Colorcon)을 이용하여 외부코팅층을 형성하여 로바스타틴 20mg이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-13 ~ 제조예 B-18(플루바스타틴 펠렛 제조))
제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 심바스타틴 대신 플루바스타틴 20mg을 이용하여 펠렛을 제조하였다. 유동층조립기(GPCG-1)을 이용하여 정제수에 현탁시킨 로바스타틴(물에서의 용해도: 0.4 X 10-3 mg/mL)을 코팅액으로 하여 불활성 설탕 입자로 구성된 코어를 코팅하여 중간층을 형성하였다. 또한 코팅액에 항산화제인 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산을 첨가하였다. 중간층이 형성된 것을 오파드라이 03F43036(제조사: Colorcon)을 이용하여 외부코팅층을 형성하여 플루바스타틴 20mg이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-19 ~ 제조예 B-24 (플루바스타틴 펠렛 제조)
제조예 B-13 내지 제조예 B-18에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예14의 방법으로 플루바스타틴 40mg을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-25 ~ 제조예 B-30 (아토바스타틴 펠렛 제조)
제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 심바스타틴 대신 아토르바스타틴 20mg을 사용하고, 제조예B-1에 제시된 방법을 이용하여, 아토르바스타틴 20mg이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-31 ~ 제조예 B-36 (아토바스타틴 칼륨 펠렛 제조)
제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 심바스타틴 대신 아토르바스타틴 칼륨(아토르바스타틴 20mg과 동일한 양)을 사용하고, 제조예B-1에 제시된 방법을 이용하여, 아토르바스타틴 칼륨(아토르바스타틴 20mg과 동일한 양)이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-37 ~ 제조예 B-42 ( 아토바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 심바스타틴 대신 아토르바스타틴 나트륨(아토르바스타틴 20mg과 동일한 양)을 사용하고, 제조예B-1에 제시된 방법을 이용하여, 아토르바스타틴 나트륨(아토르바스타틴 20mg과 동일한 양)이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-43 ~ 제조예 B-48 (아토바스타틴 펠렛 제조)
제조예 B-25 내지 제조예 B-30에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-13에서 제시된 방법으로 아토바스타틴 40mg을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-49 ~ 제조예 B-54 ( 아토바스타틴 칼륨 펠렛 제조)
제조예 B-31 내지 제조예 B-36에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-13에서 제시된 방법으로 아토바스타틴 칼륨(아토바스타틴 40mg과 동량)을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-55 ~ 제조예 B-60(아토바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-37 내지 제조예 B-42에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-13에서 제시된 방법으로 아토바스타틴 나트륨(아토바스타틴 40mg과 동량)을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-61 ~ 제조예 B-66 ( 아토바스타틴 펠렛 제조)
제조예 B-25 내지 제조예 B-30에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 1/2배로 하고, 제조예 B-13에서 제시된 방법으로 아토바스타틴 10mg을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-67 ~ 제조예 B-72 ( 아토바스타틴 칼륨 펠렛 제조)
제조예 B-31 내지 제조예 B-36에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 1/2배로 하고, 제조예 B-13에서 제시된 방법으로 아토바스타틴 칼륨(아토바스타틴 10mg과 동량)을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-73 ~ 제조예 B-78 ( 아토바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-37 내지 제조예 B-42에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 1/2배로 하고, 제조예 B-13에서 제시된 방법으로 아토바스타틴 나트륨(아토바스타틴 10mg과 동량)을 함유하는 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-79 ~ 제조예 B-84 (프라바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 심바스타틴 대신 프라바스타틴 나트륨 21.09mg(프라바스타틴으로써 20mg 해당량)을 이용하여 펠렛을 제조하였다. 유동층조립기(GPCG-1)을 이용하여 정제수에 현탁시킨 로바스타틴(물에서의 용해도: 0.4 X 10-3 mg/mL)을 코팅액으로 하여 불활성 설탕 입자로 구성된 코어를 코팅하여 중간층을 형성하였다. 또한 코팅액에 항산화제인 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산을 첨가하였다. 중간층이 형성된 것을 오파드라이 03F43036(제조사: Colorcon)을 이용하여 외부코팅층을 형성하여 프라바스타틴 나트륨이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-85 ~ 제조예 B-90( 프라바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-79 내지 제조예 B-84에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 2배로 하고, 제조예 B-13의 방법으로 프라바스타틴 나트륨(프라바스타틴으로써 40mg 해당량)이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-91 ~ 제조예 B-96 ( 프라바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-79 내지 제조예 B-84에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 1/2배로 하고, 제조예B-13의 방법으로 프라바스타틴 나트륨(프라바스타틴으로써 10mg 해당량)이 함유된 펠렛을 제조하였다.
제조예 B-97 ~ 제조예 B-102 ( 프라바스타틴 나트륨 펠렛 제조)
제조예 B-79 내지 제조예 B-84에서 제시된 펠렛의 함량을 나타내는 각 표에서, 모든 성분의 함량을 1/4배로 하고, 제조예B-13의 방법으로 프라바스타틴 나트륨(프라바스타틴으로써 5mg 해당량)이 함유된 펠렛을 제조하였다.
2. 비교예 (아스피린 및 심바스타틴 복합 펠렛 )
하기 표8(아스피린, 심바스타틴 복합 펠렛 조성)에 제시된 함량에 따라, 아스피린 및 심바스타틴을 함유하는 펠렛을 제조하였다. 유동층조립기(GPCG-1)을 이용하여 정제수에 현탁시킨 심바스타틴을 코팅액으로하여 장용성 아스피린 과립(제조사: 보령제약)로 구성된 코어를 코팅하여 중간층을 형성하였다. 또한 코팅액에 항산화제인 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산을 첨가하였다. 중간층이 형성된 것을 오파드라이 03F43036(제조사: Colorcon)을 이용하여 외부코팅층을 형성하여 표제의 펠렛을 제조하였다.
성분 중량(mg)
코어층 장용성 아스피린 과립 120.98
중간층 심바스타틴 20
크로스포비돈 1.05
부틸레이티드히드록시아니솔 0.04
아스코르빈산 1.5
구연산 0.5
히드록시메칠프로필셀룰로오스 2910 5
외부코팅층 오파드라이 03F43036 1.5
합계 150.57
3. 실시예
본 발명에 따른 제형을 하기와 같이 제조하였다.
실시예1~ 실시예6 (아스피린 펠렛 및 심바스타틴 펠렛이 함유된 캡슐)
상기 제조예 A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과, 제조예 B-1 내지 제조예 B-6에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 각각 경질 젤라틴 캡슐(제조사: 서흥캅셀)에 넣어 표제의 캡슐을 제조하였다(여기서, 실시예1은 제조예A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과 제조예 B-1에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 넣은 캡슐이며, 실시예2는 제조예A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과 제조예 B-2에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 넣은 캡슐이다. 또한, 실시예3은 제조예A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과 제조예 B-3에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 넣은 캡슐이며, 실시예4는 제조예A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과 제조예 B-4에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 넣은 캡슐이다. 또한, 실시예5는 제조예A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과 제조예 B-5에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 넣은 캡슐이며, 실시예6은 제조예A-1에서 제조된 장용성 아스피린 펠렛과 제조예 B-6에서 제조된 심바스타틴 펠렛을 넣은 캡슐이다).
4 . 실험예
본 발명에 따른 실시예와 비교예의 효과를 비교하기 위하여 아래와 같은 실험을 하였다.
실험예 1(심바스타틴 약물 용출율 확인)
실시예 1 내지 실시예6의 캡슐 및 비교예1의 펠렛의 심바스타틴 약물 용출율(%)을 측정하였다(표9. 심바스타틴 용출율). 기준은 USP 28 'Simvastatin tablets' 항에 준하여 실험하였다.
용출시간 용출율(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예 1
30분 61.3±2.6 73.2±3.4 85.3±3.2 92.4±4.3 93.3±2.3 89.5±4.3 61±3.4
실시예2 내지 실시예6의 캡슐에서의 심바스타틴의 용출율은 비교예 1에 비해 월등히 우수했으며, 특히 실시예5의 경우는 도1에서 나타낸바와 같이 용출시간 약15분에서 80% 이상의 용출이 일어남을 확인할 수 있었다(도1: 실시예5와 비교예1의 심바스타틴 비교용출시험).
실험예 2 (아스피린의 약물 용출율 확인)
실시예 1 내지 실시예6의 캡슐 및 비교예1 펠렛의 아스피린의 약물 용출율(%)을 측정하였다(표 10. 아스피린 용출율). 기준은 USP 28 'Aspirin Delayed Release Capsule' 항에 준하여 실험하였다.
용출시간 용출율(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예 5 실시예 6 비교예 1
120분 (pH 1.2) 2.3±0.5 3.2±0.2 1.7±0.2 2.9±0.3 3.4±0.2 1.8±0.1 2.7±0.3
90분 (pH 6.8) 91.2±2.4 93.4±2.5 93.4±4.3 92.3±3.5 93.2±2.1 92.4±3.4 93.1±2.6
USP 28 'Aspirin Delayed Release Capsule' 항의 용출 기준인 pH 1.2 120분에서 10 %이하, pH 6.8 90분에서 80 %이상의 조건을 모든 실시예 및 비교예가 만족하였다.
실험예 3 (제제의 안정성 확인)
실시예 1 내지 실시예6의 캡슐 및 비교예1의 펠렛의 안정성을 다음과 같은 조건으로 6개월간 시행하였다(장기보존 시험조건: 25 ℃, 60 % RH, 가속시험 조건: 40 ℃, 75 % RH). 각각의 함량은 D-7000 HPLC(고성능액체크로마토그래피, 제조사: Hitachi)를 이용하여 측정하였다(기준자료는 도2(아스피린과 심바스타틴의 크로마토그램)와 같으며, 체류시간(Retention Time, RT)이 3.56분인 것이 아스피린이며, 체류시간이 15.79분인 것이 심바스타틴이다). 그 결과는 표11(장기보존 시험 및 가속시험에 사용한 실시예1 내지 실시예6의 캡슐 및 비교예1의 펠렛에서의 아스피린과 심바스타틴의 초기 함량(%))및 표12(안정성 시험 6개월 후의 실시예1 내지 실시예6의 캡슐 및 비교예1의 펠렛에서의 아스피린과 심바스타틴의 함량)과 같다.
용출시간 함량(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예 1
아스피린 100.6 100.6 100.0 100.4 100.2 100.3 100.1
심바스타틴 100.2 99.8 99.9 100.1 100.2 99.5 99.8
용출시간 함량(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예 1
장기보존시험 아스피린 100.1 100.2 100.0 100.2 99.8 99.9 98.5
심바스타틴 99.8 99.9 99.6 99.5 99.9 99.5 98.2
가속시험 아스피린 99.7 100.3 99.8 100.0 99.4 99.5 97.2
심바스타틴 99.6 99.5 99.8 99.5 99.7 99.3 96.8
안정성 6개월 시험 결과, 실시예 1 내지 실시예 6의 캡슐은 6개월 동안 함량의 유의적인 변화가 없이 안정한 상태를 유지하였다. 그러나, 비교예1의 펠렛은 표12, 도3(실시예5의 캡슐 및 비교예 1의 펠렛에서의 안정성 6개월 시험후 아스피린의 함량) 및 도4(실시예5의 캡슐 및 비교예 1의 펠렛에서의 안정성 6개월 시험후 심바스타틴의 함량)에 나타난바와 같이 아스피린의 경우 2.9 %, 심바스타틴의 경우 3% 함량이 저하되어 불안정한 제제임을 확인할 수 있었다.
실험예 4 (제제의 유효기간 계산)
하기와 같은 방법으로 실시예5의 캡슐 및 비교예1의 펠렛의 유효기간을 계산하였다. 그 결과는 표13과 같다.
1) 계산 방법
각각의 보관조건에 따른 경시적 약물의 소실을 1차 반응속도로 간주하여 경과일수에 대한 함량의 자연대수치를 plotting하여 각각의 점들에 대하여 최소자승법에 의한 직선의 방정식을 구하여, 그 직선의 기울기로부터 소실속도상수를 구한다.
속도상수(k) = -slope
각 온도보관조건에 따라 산출된 소실속도상수(k)와 온도로부터Arrhenius식에 의해 사용기간을 산출한다. 즉, Arrhenius식으로부터 소실속도상수 k의 자연대수치를 절대온도(273 + 보관온도)의 역수에 대하여 plotting하였을 때 직선성이 나타나므로, 이를 plotting하여 두 점을 지나는 직선의 방정식을 구하고, 이 직선의 방정식으로부터 x값에 1/(273+25℃)를 대입하여, 25℃에서의 ln k25 ℃를 구하고, 구하여진 k25 ℃를 다음 식에 대입함으로써 사용기간을 산출한다.
2) 실시예 5의 캡슐의 유효기간 계산
가. 아스피린
Figure 112006090846759-PAT00001
나. 심바스타틴
Figure 112006090846759-PAT00002
3) 비교예 1 유효기간 계산
상기 실시예5의 캡슐의 유효기간 계산과 동일한 방법으로 계산하였다.
유효 기간
실시예 5 비교예 1
아스피린 14.69 년 1.43 년
심바스타틴 19.79 년 1.44 년
비교예 1은 의약품의 일반적인 유효기간인 3년이 되지 않는 반면에 본 발명에 따른 실시예5는 3년을 훨씬 넘는 유효기간을 보였다. 따라서, 본 발명에 따른 실시예 5의 제제가 비교예 1의 제제에 비해 상대적으로 우수한 약물 안정성을 갖는다는 것을 확인 할 수 있다.
본 발명의 제제는 심혈관계 질환 치료를 위한 경구투여제제 복약 방법에 있어서, 종래에 혈전 억제제 및 콜레스테롤 저하제를 따로 복용해야하는 불편함을 개선한 효과가 있다. 이에 추가하여, 본 발명의 제제는 종래의 혼합제제에서 사용하였던, 완충제를 사용하지 않고 각각의 펠렛을 따로 제조하고 혼합하고 충전하는 방법을 이용하여 두 약물 상호간의 안정성을 획득한 효과가 있다. 즉, 본 발명의 제제는, 복용시 콜레스테롤 저하제가 먼저 용출되어 혈액내 과량 존재하고 있는 콜레스테롤과 같은 지질의 양을 감소시키고, 장용성 코팅제로 코팅된 아스피린은 소장의 상부에 이르게 되면 용출되어 혈소판의 응집 억제를 하여 혈전 생성을 방지하는 효과를 나타내어, 두 약물의 직접적인 접촉에 의해 용출저하, 생체이용율 저하를 발생시키지 않는 효과를 가진다.

Claims (26)

  1. (a) 혈전 억제제를 함유하는 코어층 및 장용성 코팅층을 포함하여 이루어진 제1펠렛; 및 (b) 불활성 입자를 함유하는 코어층, 콜레스테롤 저하제를 함유하는 중간층 및 외부코팅층을 포함하여 이루어진 제2펠렛을 함께 함유하는 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제.
  2. 제1항에 있어서, 혈전 억제제는 혈소판 응집 억제제인 경구투여제제.
  3. 제2항에 있어서, 혈소판 응집 억제제는 살리실산 유도체인 경구투여제제.
  4. 제3항에 있어서, 살리실산 유도체는 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘 (4수화물 포함), 살리실살리실산(살살레이트) 및 아스피린으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 경구투여제제.
  5. 제4항에 있어서, 살리실산 유도체가 아스피린인 경구투여제제.
  6. 제2항에 있어서, 혈소판 응집 억제제는 ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기인하는 것인 경구투여제제.
  7. 제6항에 있어서, ADP의 혈소판 결합을 억제함에 기인하는 것은 티클로피딘(ticlopidin), 아나그렐라이드(anagrelide), 디피리다몰(dipyridamole), 클로피도그렐(clopidogrel), 클로피도그렐 이황산염, 클로피도그렐 (+)-캠포설폰산염, 클로피도그렐 베실레이트 및 클로피도그렐 설폰살리실산염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 경구투여제제.
  8. 제2항에 있어서, 혈소판 응집 억제제는 사이클로옥시게나제를 억제하는 비스테로이드성 소염진통제인 경구투여제제.
  9. 제8항에 있어서, 비스테로이드성 소염진통제가 이부프로펜(ibuprofen), 이부프로펜리신, 덱시부프로펜(dexibuprofen), 이브프록삼, 케토프로펜(ketoprofen), 케토프로펜리신, 록소프로펜(loxoprofen), 록소프로펜 나트륨(loxoprofen sodium), 플루비프로펜(flubiprofen), 알미노프로펜, 잘토프로펜, 페노프로펜칼슘, 프라노프로펜, 케토롤락(ketololac), 케토롤락 트로메타민(ketololac trometamin), 설린닥(sulindac), 설린닥설파이드(sulindac sulfide), 설린닥설폰(sulindac sulfone), 에토돌락(etodolac), 디클로페낙(diclofenac), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙베타디메칠아미노에탄올(diclofenac beta-dimethylaminoethanol), 디클로페낙칼륨(diclofenac potasium), 로나졸락칼슘, 아세클로페낙, 인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 나프록센 나트륨(naproxen sodium), 말레인산프로글루메타신, 아세메타신, 메페남산(mefenamic acid), 메크로페남산(meclafenamic acid), 메크로페남산나트륨, 톨페남산, 플루페남산, 플루페남산알루미늄, 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티아프로펜산 트로메타몰, 앤페나믹산, 피록시캄(piroxicam), 피록시캄칼륨, 피록시캄베타싸이클로덱스트린, 멜록시캄(meloxicam), 로녹시캄, 시녹시캄, 테녹시캄, 모니플루메이트, 탈리플루메이트(taliflumate), 베노릴레이트, 에토페나메이트, 글루카메타신, 나부메톤, 니메술리드, 니프룸산, 디플루니살, 디플루니살리신, 메피리졸, 부마디존칼슘, 쎄레콕시브, 염산벤지다민, 염산티아라미드, 옥사프로진, 이미다졸-2-히드록시벤조에이트, 클로닉신(clonixin), 클로닉신리신(clonixin lysinate), 펜티아작 및 피라지노부타존으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상인 경구투여제제.
  10. 제1항에 있어서, 콜레스테롤 저하제는 약제학적으로 허용되는 HMG-CoA 환원 효소 저해제인 경구투여제제.
  11. 제10항에 있어서, 콜레스테롤 저하제는 로수바스타틴(rosuvastatin), 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium), 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 나트륨, 세리바스타틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 콤팍틴, 디하이드로콤팍틴, 달바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴; 및 이들의 약제학적으로 허용된 염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 경구투여제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1펠렛의 코어층 : 장용성 코팅층의 중량비가 70 내지 90 중량% : 10 내지 30 중량%인 경구투여제제.
  13. 제12항에 있어서, 제1펠렛의 코어층이 혈전 억제제, 결합제 및 부형제를 함유하는 경구투여제제.
  14. 제13항에 있어서, 제1펠렛의 코어층의 부형제가 미세결정셀룰로오스인 경구 투여제제.
  15. 제13항에 있어서, 제1펠렛의 코어층의 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 경구투여제제.
  16. 제12항에 있어서, 제1펠렛의 장용성 코팅층이 부형제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 것인 경구투여제제.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2펠렛의 코어층: 중간층: 외부코팅층의 중량비가 30 내지 70 중량 % : 10 내지 40 중량% : 1 내지 10 중량% 인 경구투여제제.
  18. 제17항에 있어서, 제2펠렛의 코어층이 불활성 설탕입자인 경구투여제제.
  19. 제17항에 있어서, 제2펠렛의 중간층이 콜레스테롤 저하제, 부형제 및 항산화 제를 포함하는 것인 경구투여제제.
  20. 제19항에 있어서, 제2펠렛의 중간층이 붕해제를 추가로 더 포함하는 것인 경구투여제제.
  21. 제19항에 있어서, 제2펠렛의 결합제가 히드록시메칠프로필셀룰로오스인 경구투여제제.
  22. 제19항에 있어서, 제2펠렛의 항산화제가 부틸레이티드히드록시아니솔, 아스코르빈산 및 구연산으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 경구투여제제.
  23. 제17항에 있어서, 제2펠렛의 외부코팅층이 고분자, 가소제, 점착방지제, 색소 및 차광제를 포함하는 것인 경구투여제제.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 투여량으로서 혈전 억제제 의 함유량이 1 내지 500 mg인 경구투여제제.
  25. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 투여량으로서 콜레스테롤 저하제의 함유량이 1 내지 300 mg인 경구투여제제.
  26. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여제제가 캡슐인 경구투여제제.
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