KR20080023734A - 아줄렌계 화합물의 콜린염 결정 - Google Patents

아줄렌계 화합물의 콜린염 결정 Download PDF

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다케시 무라카미
게이타 나카니시
히로시 우에바야시
하루카 나카무라
마사미치 유다
나오코 아메노미야
유우지 아와무라
히로시 도미야마
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 194 내지 198℃에 흡열 피크를 갖는 동시에, 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.58, 14.72, 16.80, 17.82, 21.02 및 22.46 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정에 관한 것이다. 따라서, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급되는 것이 가능하며, 보존 안정성이 우수한 아줄렌계 화합물의 결정이 제공된다.
아줄렌계 화합물, 콜린염, 콜린염 결정, 콜린염 결정 수화물

Description

아줄렌계 화합물의 콜린염 결정{Choline salt crystal of azulene compound}
본 발명은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(이하, 「아줄렌계 화합물 A」또는 단순히「화합물 A」라고 하는 경우가 있다)의 콜린염, 콜린염 결정 및 콜린염 수화물 결정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급되는 것이 가능하고, 보존 안정성이 우수한 아줄렌계 화합물 A의 콜린염, 콜린염 결정 및 콜린염 수화물 결정, 및 이들을 유효성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 1로 나타내어지는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(아줄렌계 화합물 A)이 의약, 특히, Na+-글루코스 공수송체 저해제로서, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등의 당뇨병 외에, 인슐린 저항성 질환, 및 비만을 포함하는 각종 당뇨병 관련 질환의 치료, 및 이들의 예방에 유용한 화합물 인 것을 보고하고 있다[참조: 국제공개 제2004/013118호 팜플렛(이하 특허문헌 1이라고 칭한다): 실시예 75].
Figure 112008002749149-PCT00001
상기 특허문헌 1에는, 아줄렌계 화합물 A의 유리형(free-form)은 기재되어 있지만, 화합물 A의 염에 관해서는 구체적으로는 기재되어 있지 않기 때문에, 우선, 특허문헌 1에 기재된 화합물 A의 유리형에 관해서 예의 연구한 결과, 2종류의 수화물 결정 및 5종류의 무수물 결정의 존재가 확인되었다. 또한, 화합물 A의 유리형의 결정형은 다양한 동시에, 원약의 제조공정에서 목적으로 하는 단일 결정을 재현성 양호하게 수득하는 것은 기술적으로 곤란하다. 따라서, 일정한 품질을 갖는 원약의 결정을 안정적으로 공급하는 것도 기술적으로 곤란하고, 이를 안정적으로 공급하는 것은, 비용적으로 보더라도, 매우 곤란한 것이 판명되었다. 따라서, 화합물 A의 유리형을 의약의 제조에 있어서의 원약으로서 사용하는 것은 실제상 불가능하다고 하는 문제가 있었다.
다음에, 의약이나 원약으로서 통상적으로 사용되는 Na염 결정, K염 결정, Li염 결정 및 Ca염 결정을 예의 연구한 결과, Na염 결정, K염 결정 및 Li염 결정은 각각 저온에서 휘발성 성분이 탈리하여 형태가 변하기 때문에, 일정한 품질을 갖는 원약을 안정적으로 공급하는 것은 매우 곤란하다. 또한, 1/2 Ca염의 결정은 디메틸포름아미드(DMF)화물로서만 수득되기 때문에, DMF에 기인하는 독성의 문제를 회피할 수 없다.
본 발명은 상술의 문제를 해결하기 위해서 이루어진 것이며, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적이고 합리적인 제조비용으로의 공급 가능성이 높은, 보존 안정성이 우수한 아줄렌계 화합물 A의 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상술의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명자들은 의약으로서는 통상적으로 사용되고 있지 않은 콜린[(CH3)3N+CH2CH2OH]염에 관해서 예의 연구한 결과, 화합물 A의 콜린염의 경우, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급하는 것이 가능하고, 보존 안정성이 우수하며, 화합물 A의 콜린염은 고습도로 처리함으로써 새롭게 화합물 A의 콜린염의 수화물 결정을 생성하지만, 당해 수화물 결정도 의약의 원약으로서 유효하게 사용되는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명에 의하면, 이하의 아줄렌계 화합물 A의 콜린염, 콜린염 결정 및 콜린염 수화물 결정, 및 이들을 유효성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 적합한 의약 조성물이 제공된다.
[1] (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염.
[2] 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 194 내지 198℃에 흡열 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정.
[3] 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.58, 14.72, 16.80, 17.82, 21.02 및 22.46 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정.
[4] 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 194 내지 198℃에 흡열 피크를 갖는 동시에, 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.58, 14.72, 16.80, 17.82, 21.02 및 22.46 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정.
[5] 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 78℃ 부근에 폭넓은 흡열 피크와, 195 내지 199℃에 흡열 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 수화물 결정.
[6] 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.66, 17.08, 17.66, 19.02, 19.58 및 22.14 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 수화물 결정.
[7] 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 78℃ 부근에 폭넓은 흡열 피크와, 195 내지 199℃에 흡열 피크를 갖는 동시에, 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.66, 17.08, 17.66, 19.02, 19.58 및 22.14 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 수화물 결정.
[8] 상기 항목 [1]에 따르는 콜린염, 상기 항목 [2] 내지 [4] 중의 어느 하나에 따른 콜린염 결정 또는, 상기 항목 [5] 내지 [7] 중의 어느 하나에 따른 콜린염 수화물 결정을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[9] 상기 항목 [8]에 있어서, 제약학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는 의약 조성물.
[10] 상기 항목 [8] 또는 [9]에 있어서, 당뇨병 치료제인 의약 조성물.
본 발명에 의해서, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급되는 것이 가능하고, 보존 안정성이 우수한 아줄렌계 화합물 A의 콜린염, 콜린염 결정 및 콜린염 수화물 결정, 및 이들을 유효성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 적합한 의약 조성물이 제공된다.
도 1은 [(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 콜린염)의 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 2는 [(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 콜린염)의 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 3은 [(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트]의 수화물(아줄렌계 화합물 A의 콜린염 수화물)의 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 4는 [(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트]의 수화물(아줄렌계 화합물 A의 콜린염 수화물)의 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 5는 [나트륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 나트륨염)의 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 6은 [나트륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 나트륨염)의 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 7은 [칼륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 칼륨염)의 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 8은 [칼륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 칼륨염)의 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 9는 [리튬 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 리튬염)의 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 10은 [리튬 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 리튬염)의 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 11은 [헤미칼슘 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 1/2 칼슘염)의 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석 도)이다.
도 12는 [헤미칼슘 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 1/2 칼슘염)의 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 13은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1](아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-1)의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 14는 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1](아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-1)의 분말 X선 회절도이다.
도 15는 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-2](아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-2)의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 16은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-2](아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-2)의 분말 X선 회절도이다.
도 17은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-1](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-1)의 분말 X선 회절(승온 분말 X선)도이다.
도 18은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-2](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-2)의 분말 X선 회 절(승온 분말 X선)도이다.
도 19는 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-3](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-3)의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 20은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-3](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-3)의 분말 X선 회절도이다.
도 21은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-4](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-4)의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 22는 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-4](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-4)의 분말 X선 회절도이다.
도 23은 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-5](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-5)의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 24는 [(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-5](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-5)의 분말 X선 회절도이다.
본 발명의 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태를 구체적으로 설명한다.
본 발명의 아줄렌계 화합물 A((1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨)의 콜린염, 콜린염 결정 및 콜린염 수화물 결정(이하, 「본 발명의 결정」이라고 하는 경우가 있다)은, 하기에 나타내는 화학식 2 및 3을 갖고 있다. 또한, 본 발명의 결정은, 상술과 같이, 아줄렌계 화합물 A의 유리형의 2종류의 수화물 결정, 및 5종류의 무수물 결정, Na염 결정, K염 결정, Li염 결정, Ca염 결정과는 달리, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급되는 것이 가능하고, 보존 안정성이 우수한 것이다. 이러한 결정형의 차이는, 특히, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석) 및 분말 X선 회절에 의해서 구별된다. 또한, 「본 발명의 결정」이란, 상술의 콜린염 결정 및 콜린염 수화물 결정에 가하여, 콜린염 결정과 콜린염 수화물 결정과의 혼합물, 및 콜린염 결정과 콜린염 수화물 결정과의 혼정(混晶)도 포함하는 개념을 의미한다.
Figure 112008002749149-PCT00002
Figure 112008002749149-PCT00003
즉, 본 발명의 결정 중, 콜린염 결정은, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 194 내지 198℃에 흡열 피크를 가지고/거나 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.58, 14.72, 16.80, 17.82, 21.02 및 22.46 부근에 주 피크를 갖는 것이며, 콜린염 수화물 결정은, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 78℃ 부근에 폭넓은 흡열 피크와, 195 내지 199℃에 흡열 피크를 가지고/거나 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.66, 17.08, 17.66, 19.02, 19.58 및 22.14 부근에 주 피크를 갖는 것이다.
본 발명의 결정 중, 콜린염 결정은 표 1에, 또한, 콜린염 수화물 결정은 표 2에 각각 기재된, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각(2θ(°)) 및 상대 강도에 의해서 특징지어진다. 또한, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소는 변할 수 있기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다.
회절각 상대강도 회절각 상대강도
5.58 강함 17.82 중간 정도
14.72 약간 강함 21.02 중간 정도
16.80 강함 22.46 중간 정도
회절각 상대강도 회절각 상대강도
5.66 강함 19.02 중간 정도
17.08 강함 19.58 강함
17.66 중간 정도 22.14 강함
「분말 X선 회절」및「시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)」은 각각 이하의 조건으로 측정하였다.
(분말 X선 회절)
「MAC Science MXP18TAHF22」를 사용하고, 관구: Cu, 관전류: 40mA, 관전압: 40 또는 200kV, 샘플링폭: 0.020°, 주사 속도: 3°/분, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 3 또는 5 내지 40°의 조건으로 측정하였다.
(시차 주사 열량계 분석(DSC 분석))
「TA Instrument TA 5000」을 사용하여, 실온 내지 300℃(10℃/분), N2(50㎖/분), 알루미늄제 샘플 팬의 조건으로 측정하였다.
(제조법)
본 발명의 결정은, 특허문헌 1의 실시예 75에 기재된 아줄렌계 화합물 A의 유리형으로부터 통상의 조염 반응에 의해서 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 상술의 본 발명의 결정을 유효성분으로서 함유하는 것이며, 또한 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것이며, 특히, 당뇨병 치료제로서 유용한 것이다.
본 발명의 결정의 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상적으로 사용되고 있는 제제용의 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여, 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 첩부제 등으로 제조되어, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 결정의 인간에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상적으로 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500mg, 비경구로 0.01 내지 100mg이고, 이를 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 여러 가지 조건으로 변동되기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명의 결정의 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 락토오스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나 셀룰로스 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 가용화제 또는 용해 보조제를 함유하고 있어도 양호하다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복해도 양호하다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 에릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수, 에틸 알콜을 포함한다. 당해 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제를 함유하고 있어도 양호하다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 및 유화제를 포함한다. 수성의 용액제 및 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유; 에틸 알콜과 같은 알콜류; 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토오스), 가용화제 또는 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함해도 양호하다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다.
(실시예 1)
[(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 콜린염)의 결정
메탄올(10㎖) 중의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(1.0g) 용액에 아르곤 기체하에 콜린 하이드록사이드(50% 수용액)(0.6㎖)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 또한 톨루엔을 가하여 공비한 후, 감압 건조시켰다. 잔사에 에탄올(20㎖)을 가하고, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여, 에탄올로 세정후, 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 수득된 고체(1.15g)에 에탄올(46㎖)을 가하고, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여, 에탄올로 세정후, 감압하에 50℃에서 건조시키고, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트(1.02g)를 수득하였다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 1에, 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다.
(실시예 2)
[(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트의 수화물](아줄렌계 화합물 A의 콜린염 수화물)의 결정
(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트(콜린염)(1.00g)을 온도 25℃에서 질산칼륨을 사용하여 조습한 상대 습도 93%의 데시케이터에 1주간 보존함으로써, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트의 수화물 결정(콜린염 수화물)(1.04g)을 수득하였다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 3에, 분말 X선 회절도를 도 4에 도시한다.
(비교예 1)
[나트륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 나트륨염)의 결정
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(991mg)에 에탄올(10㎖)과 메탄올(10㎖)을 가하였다. 1M 수산화나트륨 수용액(2.5㎖)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 추가로 톨루엔을 가하여 공비하였다. 수득된 고체를 감압하에 55℃에서 건조시켰다. 당해 고체(360mg)에, 2-프로판올:물=5:1(7.2㎖)을 가하여, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여, 2-프로판올:물=5:1로 세정후, 감압하에 45℃에서 건조시켜 나트륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트(193mg)를 수득하였다. 수득된 결정은 저온에서부터 휘발성 성분이 탈리하여 변화되는 형태이기 때문에, 일정한 품질을 갖는 제품을 안정적으로 공급하는 것은 매우 곤란한 것이었다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 5에, 분말 X선 회절도를 도 6에 도시한다.
(비교예 2)
[칼륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 칼륨염)의 결정
비교예 1과 동일한 방법에 의해, 1M 수산화나트륨 수용액 대신에 1M 수산화칼륨 수용액을 사용하여 칼륨 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트를 수득하였다. 수득된 결정은, 저온으로부터 휘발성 성분이 탈리하여 변화되는 형태이기 때문에, 일정한 품질을 갖는 제품을 안정적으로 공급하는 것은 매우 곤란한 것이었다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 7에, 분말 X선 회절도를 도 8에 도시한다.
(비교예 3)
[리튬 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 리튬염)의 결정
비교예 1과 동일한 방법에 의해, 1M 수산화나트륨 수용액 대신에 1M 수산화리튬 수용액을 사용하여 리튬 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트를 수득하였다. 수득된 결정은 저온에서부터 휘발성 성분이 탈리하여 변화되는 형태이기 때문에, 일정한 품질을 갖는 제품을 안정적으로 공급하는 것은 매우 곤란한 것이었다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 9에, 분말 X선 회절도를 도 10에 도시한다.
(비교예 4)
[헤미칼슘 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트](아줄렌계 화합물 A의 1/2 칼슘염)의 결정
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(850mg)에 메탄올(3.5㎖) 및 1M 수산화나트륨 수용액(2.15㎖)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물(15㎖)에 용해하였다. 염화칼슘(477mg)을 물(2.5㎖)에 용해한 것을 가하고, 실온에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여, 물 및 2-프로판올로 세정하였다. 수득된 고체를 감압하에 가열 건조시켰다. 당해 고체에 테트라하이드로푸란을 가하고, 불용물을 여과하여, 여액을 농축하여 수득된 고체를 감압하에 가열 건조시켰다. 당해 고체(200mg)에 디메틸포름아미드(DMF)(1.0㎖), 물(2.0㎖)을 가하고, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여 물로 세정후, 감압하에 60℃에서 건조시켜 헤미칼슘 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트(65mg)를 수득하였다. 결정은 DMF화물로서만 수득되며, DMF에 기인하는 독성의 문제를 회피할 수 없는 것이었다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 11에, 분말 X선 회절도를 도 12에 도시한다.
(비교예 5)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1](아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-1)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시 톨(300mg)에 2-프로판올:물=1:2(75㎖)을 가하고, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여, 2-프로판올:물=1:2로 세정후, 감압하에 45℃에서 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1(222mg)을 수득하였다. 수득된 결정은, 가열 또는 감압 건조에 의해 탈수하여, 아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-3으로 전이하는 성질을 나타내지만, 그 동안 경유하는 아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-1, 아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-2로의 전이의 양식은 로트 사이에서 상이하며, 재결정에서의 재현성이 수득되지 않았다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 13에, 분말 X선 회절도를 도 14에 도시한다.
(비교예 6)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-2](아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-2)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(500mg)에 에탄올(2.0㎖)을 가하여, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여, 에탄올로 세정후, 감압하에 45℃에서 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-2(122mg)을 수득하였다. 당해 결정은, 재결정에 있어서 1로트에서만 수득되었을 뿐이며, 재현되지 않았다. 이러한 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 15에, 분말 X선 회절도를 도 16에 도시한다.
(비교예 7)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-1](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-1)
비교예 5에서 수득한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1을, 시차 주사 열량계 분석 장치(DSC 분석 장치)에 있어서, 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하여, 질소 기체하에 10℃/분의 승온 속도로 가열하였을 때에, 약 100℃에 있어서 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-1의 생성을 확인하였다. 또한, 비교예 5에서 수득한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1을, 승온 분말 X선 회절 장치에 있어서, 전용의 구리제 시료판에 충전하여, 질소 기체하에 100℃에서의 분말 X선 회절 측정에 있어서 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-1의 생성을 확인하였다. 이러한 결정은, 아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-1의 가열 처리에 있어서 생성되지만, 고온에서만 안정적으로 존재하는 결정형이고, 실온에서는 단리되지 않았다. 당해 결정의 분말 X선 회절(승온 분말 X선)도를 도 17에 도시한다.
(비교예 8)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무 수물 결정-2](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-2)
비교예 5에서 수득한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1을, DSC 장치에 있어서, 전용의 알루미늄제샘플 팬에 충전하여, 질소 기체하에 10℃/분의 승온 속도로 가열하였을 때에, 약 140℃에서 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-2의 생성을 확인하였다. 또한, 비교예 5에서 수득한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1을, 승온 분말 X선 회절 장치에 있어서, 전용의 구리제 시료판에 충전하여, 질소 기체하에 140℃에서의 분말 X선 회절 측정에 있어서 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-2의 생성을 확인하였다. 당해 결정은, 아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-1의 가열 처리에 있어서 생성되지만, 고온에서만 안정적으로 존재하는 결정형이고, 실온에서는 단리되지 않았다. 당해 결정의 분말 X선 회절(승온 분말 X선)도를 도 18에 도시한다.
(비교예 9)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-3](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-3)
비교예 5에서 수득한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-1을, 시차 주사 열량계 분석 장치(DSC 분석 장치)에 있어서, 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하여, 질소 기체하에 10℃/분의 승온 속도로 150℃까지 가열하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-3을 수득하였다. 당해 결정은 아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-1의 가열 처리에만 생성되며, 재결정으로부터는 수득되지 않았다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 19에, 분말 X선 회절도를 도 20에 도시한다.
(비교예 10)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-4](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-4)
비교예 6에서 수득한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 수화물 결정-2를, 시차 주사 열량계 분석 장치(DSC 분석 장치)에 있어서, 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하여, 질소 기체하에 10℃/분의 승온 속도로 185℃까지 가열하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-4를 수득하였다. 당해 결정은 아줄렌계 화합물 A의 수화물 결정-2의 가열 처리에서만 생성되며, 재결정으로부터는 수득되지 않았다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 21에, 분말 X선 회절도를 도 22에 도시한다.
(비교예 11)
[(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무 수물 결정-5](아줄렌계 화합물 A의 무수물 결정-5)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(300mg)에 아세토니트릴(3.0㎖)을 가하고, 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 당해 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 결정을 여과하여, 아세토니트릴로 세정후, 감압하에 45℃에서 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 무수물 결정-5(101mg)을 수득하였다. 당해 결정은, 재결정에 있어서 1로트에서만 수득되며, 재현되지 않았다. 또한, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 2개의 흡열 피크가 확인되었기 때문에, 단일 결정으로서 수득되지 않을 가능성이 있다. 당해 결정의 시차 주사 열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 23에, 분말 X선 회절도를 도 24에 도시한다.
(보존 안정성 시험)
(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트(46g)를 폴리에틸렌 주머니에 넣고 비드 밴드로 봉쇄하고, 또한 실리카 겔(12g)을 넣은 폴리에틸렌 주머니에 넣고 비드 밴드로 봉쇄한 것을, 금속관에 넣어 밀전(密栓)하여, 암실, 온도 40℃, 상대 습도 75%의 조건하에서 6개월간 보존하였다. 별도로, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트(10g)를 개방한 갈색 용기에 넣고, 암실, 온도 40℃, 상대 습도 75%의 조건하에서 6개월간 보존하였다. 그 결과를 표 3에 기재한다.
보존조건 보존기간 (개월) 유사 물질(%) (HPLC) 수분(%) 정량분석(%) (HPLC)
개개의 최대값 총량
보존개시시 0 0.26 0.61 0.39 99.0
40℃, 75% RH 금속캔 중의 실리카겔/폴리에틸렌 주머니(2중) (무수물) 2 4 6 0.26 0.26 0.24 0.66 0.62 0.44 0.29 0.22 0.19 99.5 99.0 99.5
40℃, 75% RH 갈색유리용기 개방 (수화물*) 2 4 6 0.25 0.24 0.24 0.58 0.57 0.43 3.78 3.59 3.61 99.2 99.9 98.8
주: * 상기의 보존 조건에서는, 보존 개시후 신속하게 수화물로 변화되는 것이 확인되었다.
표 3으로부터, 어느 보존 조건에서도, 유사 물질의 양 및 정량분석치에 변화는 없기 때문에, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 4-(아줄렌-2-일메틸)-2-β-D-글루코피라노실페놀레이트의 무수물 및 수화물은 어느 쪽도 안정적인 화합물인 것이 분명해졌다.
이상의 실시예 및 비교예의 결과로부터 우선 아줄렌계 화합물 A와, 의약품으로서 통상적으로 사용되는 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘과 알칼리류와의 염은, 저온에서조차 휘발성 성분이 탈리하여 변화되는 형태이고, 1/2 Ca염 결정의 경우에는 DMF화물로밖에 존재할 수 없기 때문에, DMF에 기인하는 독성의 문제를 회피할 수 없는 결점을 가지며, 이러한 결정을 사용하여 의약품으로서 제품화할 수 없는 것이 분명해졌다.
또한, 아줄렌계 화합물 A의 유리형에는 수화물 결정-1, 수화물 결정-2, 무수물 결정-1, 무수물 결정-2, 무수물 결정-3, 무수물 결정-4 및 무수물 결정-5로 이루어진, 합계 7종류의 결정형이 존재하고 있다. 각각의 결정은 다른 결정으로 전이하는 성질을 갖고 있거나, 재결정 조작에 있어서, 재현이 곤란하거나, 고온에서만 안정적으로 존재하여 실온에서는 단리할 수 없거나, 가열 처리에서만 생성되는 것이었다. 이러한 결정은 소정의 조건, 예를 들면, 특정한 조건하에서도, 일부 경우 결정을 취득할 수 있고, 다른 경우 취득할 수 없다는 결점을 가지며, 결정 다형의 생성을 제어하여, 단일 결정을 취득할 수는 없었다. 따라서, 아줄렌계 화합물 A의 유리형의 결정으로부터 의약품을 제품화할 수 없는 것으로 밝혀졌다.
한편, 상기 각종 염의 결정 및 유리형의 각종 결정과는 달리, 본 발명의 결정은 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 재현성 양호하게 수득되며, 의약의 원약의 결정으로서 안정적으로 공급될 수 있으며, 보존 안정성도 우수한 것으로서, 이에 의해 의약품으로서의 제품화가 처음으로 가능해졌다.
(약리 시험)
[인간 Na+-글루코스 공수송체(인간 SGLT2) 활성 저해 작용 확인 시험]
1) 인간 SGLT2 발현 벡터의 제작
우선, 수퍼스크립트(Superscript) II[참조: 깁코(Gibco)사 제조]와 랜덤헥사머를 사용하여, 인간 신장 유래의 전 RNA[참조: 클론테크(Clontech)사 제조]로부터 1개쇄 cDNA를 역전사하였다. 다음에, 이를 주형으로 하여, 파이로베스트(Pyrobest) DNA 폴리머라제[참조: 다카라(Takara)사 제조]를 사용한 PCR 반응으로 인간 SGLT2[참조: Wells R. G. et al., Am. J. Physiol., 1992, 263(3) F459]를 암호화하는 DNA 단편을 증폭하였다(당해 DNA 단편의 5'측에 HindIII 위치가 3'측에 EcoRI 위치가 도입되는 프라이머를 사용하였다).
증폭된 단편을 Topo TA 클로닝 키트[참조: 인비트로겐(Invitrogen)사 제조]를 사용하여 pCR2.1-Topo 벡터에 클로닝하여, 대장균 JM109주의 콤피텐트셀에 도입하여, 암피시린 내성을 나타내는 클론을 암피시린(100mg/L)을 포함하는 LB 배지 중에서 증식하였다. 증식된 대장균으로부터 하나한(Hanahan) 방법[참조: Maniatis et al., Molecular Cloning]에 의해 플라스미드를 정제하여, 당해 플라스미드를 HindIII/EcoRI 소화로 수득되는 인간 SGLT2를 암호화하는 DNA 단편을 발현 벡터 pcDNA3.1[참조: 인비트로겐사 제조]의 동 사이트에 T4 DNA 리가제[참조: 로쉐 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)사 제조]를 사용하여 라이게이션하여 클로닝하였다. 라이게이션한 클론을 상기와 동일하게 대장균 JM109주의 콤피텐트셀에 도입하여, 암피시린을 포함하는 LB 배지 중에서 증식시켜 하나한 방법에 의해 인간 SGLT2 발현 벡터를 취득하였다.
2) 인간 SGLT2 안정 발현 세포의 제작
인간 SGLT2 발현 벡터를 리포펙타인(Lipofectamine) 2000[참조: 깁코사 제조]을 사용하여 CHO-K1 세포에 도입하였다. 유전자 도입후, 세포를 페니실린(50IU/㎖, 다이닛폰세야쿠사 제조), 스트렙토마이신(50㎍/㎖, 다이닛폰세야쿠사 제조), 게네티신(Geneticin)(40㎍/㎖, 깁코사 제조)과 10% 소 태아 혈청을 포함하는 햄스(Ham's) F12 배지[참조: 닛스이세야쿠사 제조] 중에서 37℃에서 5% CO2 존재하에 2주간 정도 배양하여, 게네티신 내성의 클론을 수득하였다. 이러한 클론 중에서 인간 SGLT2를 안정 발현하는 세포를, 정상 레벨에 대한 나트륨 존재하의 당 도입의 비활성을 지표로 선택하여 취득하였다(당 도입의 측정방법의 상세한 것에 관해서는, 다음 단락 참조).
3) 메틸-α-D-글루코피라노시드 도입 저해 활성의 측정
인간 SGLT2 안정 발현 CHO 세포의 배지를 제거하고, 1웰당 전처치용 완충액(염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산 10mM 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 완충액 pH 7.4)을 100㎕ 가하고, 37℃에서 20분 동안 정치하였다.
시험 결정을 포함하는 도입용 완충액(염화나트륨 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 50μM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산 10mM 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 완충액 pH 7.4) 1000㎕에 11㎕의 메틸-α-D-(U-14C)글루코피라노시드[참조: 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)사 제조]를 가하여 혼합하여, 도입용 완충액으로 하였다. 대조군으로 시험 결정을 포함하지 않는 도입용 완충액을 제조하였다. 또한, 시험 결정 및 나트륨 비존재하의 기초 도입 측정용으로 염화나트륨 대신 140mM의 염화콜린을 포함하는 기초 도입용 완충액을 동일하게 제조하였다.
전처치용 완충액을 제거하고, 도입용 완충액을 1웰당 25㎕씩 가하여 37℃에서 2시간 동안 정치하였다. 도입용 완충액을 제거하고, 세정용 완충액(염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 10mM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산 10mM 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 완충액 pH 7.4)을 1웰당 200㎕씩 가하고, 곧 제거하였다. 이러한 세정 조작을 다시 1회 실시하고, 0.5% 라우릴황산나트륨을 1웰당 25㎕씩 가하여, 세포를 가용화하였다. 여기에 75㎕의 마이크로신트 40[참조: 패커드(Packard)사 제조]를 가하여 마이크로신틸레이션 카운터 톱카운트[참조: 패커드사 제조]로 방사 활성을 계측하였다. 대조군의 도입량으로부터 기초 도입량을 뺀 값을 100%로 하고, 도입량의 50% 저해하는 농도(IC50값)를 농도-저해 곡선으로부터 최소 제곱법에 의해 산출하였다. 그 결과, 실시예 1에서 나타낸 아줄렌계 화합물 A의 콜린염 및 실시예 2에서 나타낸 아줄렌계 화합물 A의 콜린염 수화물은, 특허문헌 1의 표 24에 있어서의 실시예 75로 나타낸 값(8.9nM)과 동등한 값을 나타내었다.
본 발명의 결정은 보존 안정성이 우수한 동시에, Na+-글루코스 공수송체 저해작용 및 혈당 강하 작용을 갖기 때문에, 의약, 특히, 당뇨병 치료제로서, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료 및 예방에 유효하다.
본 발명의 결정의 우수한 보존 안정성 및 현저한 Na+-글루코스 공수송체 저해 작용 및 혈당 강하 작용은 상기에 나타내는 보존 안정성 시험 및 약리 시험에 의해 확인되었다.

Claims (10)

  1. (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염.
  2. 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 194 내지 198℃에 흡열 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정.
  3. 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.58, 14.72, 16.80, 17.82, 21.02 및 22.46 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정.
  4. 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 194 내지 198℃에 흡열 피크를 갖는 동시에, 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.58, 14.72, 16.80, 17.82, 21.02 및 22.46 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 결정.
  5. 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 78℃ 부근에 폭넓은 흡열 피크와 195 내지 199℃에 흡열 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하 이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 수화물 결정.
  6. 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.66, 17.08, 17.66, 19.02, 19.58 및 22.14 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 수화물 결정.
  7. 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)으로 78℃ 부근에 폭넓은 흡열 피크와, 195 내지 199℃에 흡열 피크를 갖는 동시에, 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.66, 17.08, 17.66, 19.02, 19.58 및 22.14 부근에 주 피크를 갖는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨의 콜린염 수화물 결정.
  8. 제1항에 따른 콜린염, 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 콜린염 결정, 또는 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 콜린염 수화물 결정을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는 의약 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 당뇨병 치료제인 의약 조성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101100072B1 (ko) 2006-12-21 2011-12-29 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
MX2010007426A (es) 2008-01-31 2010-08-18 Astellas Pharma Inc Composiciones farmaceuticas para tratar trastorno del higado graso.
BRPI0917196B8 (pt) 2008-08-22 2021-05-25 Theracos Sub Llc forma cristalina de um composto sendo complexo de (2s,3r,4r,5s,6r)- 2- (4- cloro- 3- (4- (2- ciclopropoxietóxi) benzil)fenil)- 6- (hidroximetil) tetraidro- 2h- piran- 3,4,5- triol, bis(l-prolina)
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
WO2010049525A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 C-A-I-R Biosciences Gmbh Choline and tromethamine salt of licofelone
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
CA2987757C (en) 2009-11-13 2021-04-13 Astrazeneca Uk Limited Bilayer tablet formulations
SI2498759T1 (sl) 2009-11-13 2018-12-31 Astrazeneca Ab Formulacije tablet s takojšnjim sproščanjem
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN103442697A (zh) 2011-02-01 2013-12-11 百时美施贵宝公司 包含胺化合物的药物制剂
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN107056629B (zh) 2017-04-27 2019-04-30 河北科技大学 一种无水卤化胆碱及其衍生物单晶的制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2027796A1 (en) * 1970-06-05 1971-12-16 Sterlon Co , Gross, Arthur, Stock holm Enema additive - in liquid form obtained by irradiation of ingredient
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE60202603T2 (de) * 2002-03-28 2005-12-29 Council Of Scientific And Industrial Research 8-(c-beta-d-glucopyranosyl)-7,3',4'-trihydroxyflavone, verfahren zur isolation aus pterocarpus marsupium und pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von diabetes
EP1501520A1 (en) * 2002-05-06 2005-02-02 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for lowering blood glucose and blood cholesterol levels
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
BR0317929A (pt) * 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
PL1609785T3 (pl) * 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
RS20060320A (en) * 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
EP1680131A4 (en) * 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED INDOLE-O-GLUCOSIDES
AR048376A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
EA011515B1 (ru) * 2003-08-01 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные бензимидазол-, бензтриазол- и бензимидазолон-о-глюкозиды
TWI385177B (zh) * 2003-08-01 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡喃葡萄糖基衍生物及其製造方法
US7566805B2 (en) * 2003-09-04 2009-07-28 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
US20090018202A1 (en) * 2004-02-06 2009-01-15 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
NZ550464A (en) * 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2572149A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Astellas Pharma Inc. Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
CA2595257A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
JP5175191B2 (ja) * 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) * 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof

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Publication number Publication date
EP1908757A4 (en) 2010-05-19
CA2614545A1 (en) 2007-01-18
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