KR20080017040A - 대사성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭조절자로서의 신규한 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

대사성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭조절자로서의 신규한 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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스테파니아 가글리아디
임마누엘 르 폴
지오반니 팔롬비
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Abstract

본 발명은 식 I의 헤테로시클릭 유도체인 새로운 화합물에 관한 것으로서, 상기 식은 아래 그림에서 A, B, P, X, Y, Q, W, R1 및 R2로 한정된다.
Figure 112007090499068-PCT00073
본 발명의 화합물은 인지 저하와 같은 mGluR5 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받은 중추 또는 말초신경계 질병 및 다른 질병을 치료하는데 유용하고, 또한 정신분열증에서의 양성 및 음성 증상을 치료하는데 유용하다.
대사성 글루타메이트 수용체, 알로스테릭 조절자, 중추신경계 질병

Description

대사성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 신규한 헤테로시클릭 화합물{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS}
Figure 112007090499068-PCT00001
본 발명은 대사성 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 식 I의 신규한 화합물-서브타입 5("mGluR5")를 제공하고, 이것은 예를 들면, 글루타메이트 대사성 수용체의 mGluR5 서브타입이 포함되는 다른 중추 또는 말초신경계 질병뿐 아니라 인지 저하, 정신분열증에서의 양성 및 음성 증상 모두와 같은 중추 신경계 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 mGluR5가 포함된, 이와 같은 질병의 예방 또는 치료에 있어 약제학적 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
포유동물 중추신경 시스템(CNS)의 주요 아미노산 전달자인 글루타메이트는, 이온성 글루타메이트 수용체 수용체-통로(iGluR, 즉 NMDA, AMPA 및 카이네이트) 및 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 활성을 통한 흥분성 시넵스 신경전달을 조정한다. iGluR은 신속한 흥분 전달의 원인이고(Nakanishi S et al., (1998)) Brain res. Rev., 26:230-235) 반면, mGluR은 시넵스성 효능의 미세-전환에 기여하는 더욱 조절적인 역할을 한다. 글루타메이트는 장기 강화(LTP), 학습과 기억 뿐 아니라 심장혈관 조절의 기초가 된다고 믿어지는 프로세스, 감각지각, 및 시넵스 가소성(synaptic plasticity)과 같은 수많은 생리적 기능을 수행한다. 이에 더하여, 글루타메이트는 다양한 신경학상 및 정신의학상 질병의 병리생리학에서, 특히 글루타민성 신경전달에서 불균형이 일어날 때 중요한 역할을 한다.
mGluR은 7개의 막횡단 G 단백질이 결합된 수용체이다. 이 류(family)의 8개의 멤버들은 그들의 서열 유사성 및 약리적 특성에 따라 3개의 군(Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ군)으로 분류된다(Schoepp DD et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476). mGluR의 활성은 온갖 종류의 세포내 반응 및 다양한 형질도입 캐스케이드의 활성을 가져온다. mGluR 멤버들 중에서, mGluR5 서브타입은 신경정신의학 질병에서 신경전달의 결핍 또는 과잉을 상쇄하는데 매우 중요하다. mGluR5는 Ⅰ군에 속하고 그것의 활성은 G-단백질 매개 메카니즘을 통해 세포 반응을 개시한다. mGluR5는 포스포리파아제 C에 결합되고 포스포이노시타이트 가수분해와 세포내 칼슘 이동을 자극한다.
mGluR5 단백질은 후-시냅스 밀도 주변의 후-시냅스 요소에 모여있고(Lujan R et al.(1996) Eur J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R et al.(1997) J. Chem. Neuroanat., 13:219-41), 전-시냅스 요소에서 거의 검출되지 않는다(Romano C et al. (1995) J.Comp. Neurol., 35:455-69)고 설명되어 왔다. 그러므로, mGluR5 수용체는 신경전달물질에 대한 후-시냅스 반응을 일부 변경하거나 신경전달물질 방출을 통제할 수 있다.
CNS에서, mGluR5 수용체는 외피, 해마, 꼬리-피각 및 측위 신경핵(nucleus accumbens) 도처에 주로 풍부하다. 이들 뇌 영역은 감정, 동기적 프로세스 및 인식기능의 다양한 면과 관련된다고 보이기 때문에, mGluR5 조절자는 치료상 중요하다고 예상된다.
갖가지 잠재적 임상적 지표가 서브타입 선택성 mGluR 조절자의 개발을 위한 표적으로 제안되어져 왔다. 이들은 간질(epilepsy), 신경병증성 및 염증성 통증, 수많은 정신 장애(예컨대, 불안 및 정신분열증), 운동 장애(예를 들면, 파킨슨병), 신경 보호(발작 및 뇌손상), 편두통 및 중독/약물 의존성을 포함한다(Brauner-Osborne H et al. (2000) J. Med. Chem., 43:2609-45; Bordi F 및 Ugolini A. (1999) Prog. Neuribiol., 59:55-79; Spooren W et al.(2003) Behav. Pharmacol., 14:257-77 참조).
정신분열증의 추정 원인으로서 NMDA 수용체 기능 저하에 의해 초래된다고 하는 글루타민성 시스템 기능 저하의 가설이 과거 수년에 걸쳐 증가하는 지지를 받아왔다(Goff DC and Coyle JT (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A et al. (2001) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 참조). 글루타민성 신경전달의 기능장애를 의미하는 증거는, 글루타메이트 수용체의 NMDA 서브타입의 길항제가 전두엽의 기능 저하(hypofrontality), 손상된 프리펄스 억제 및 증대한 대뇌피질 하의 도파민 방출과 같은 정신분열의 생리적 징후뿐 아니라 증상의 모든 범위를 재현할 수 있다는 발견에 의해 지지된다. 이에 더하여, 임상적 연구는, mGluR5 대립형질 빈도는 특정 군(cohort) 중에서 정신분열증과 연관되고(Devon RS et al. (2001) Mol. Phychiatry., 6:311-4), mGluR5 메세지의 증가가 정신분열성 뇌의 대뇌피질의 피라미드 세포(pyramidal cell) 층에서 발견된다(Ohnuma T et al. (1998) Brain Res. Mol, Brain Res., 56:207-17)는 것을 제안해 왔다.
신경학적 및 정신적 장애에 대한 mGluR5의 관련은, I군 mGluR의 인 비보(in vivo) 활성이 mGluR5 수용체의 활성을 통해 주로 다양한 뇌 영역에서 NMDA 수용체 기능의 강화작용을 야기하는 것을 보이는 증거에 의해 지지된다(Mannaioni G et al. (2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad H et al. (2000) J. Neurosci., 20: 7871-7879; Pisani A et al. (2001) Neuroscience, 106:579-87; Benquet P et al (2002) J. Neurosci., 22:9679-86).
또한, 기억 작용(memory process)에서 글루타메이트의 역할은 과거 10년 동안 확실히 확립되어왔다(Martin SJ et al. (2000) Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M 및 Lynch G. (2001) Neurobiol. Learn. Mem., 76:284-297). mGluR5이 없는 돌연변이 마우스의 사용은 학습과 기억에서의 mGluR5의 역할을 강하게 지지하여 왔다. 이들 마우스는 공간적 학습과 기억의 두 임무에서 선택적 상실, 및 감소된 CA1 LTP를 보인다(Lu et al. (1997) J. neurosci., 17:5196-5205; Schulz B et al. (2001) Neuropharmacology, 41:1-7; Jia Z et al. (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; rodrigues et al. (2002) J. Neurosci., 22:5219-5229).
mGluR5가 NMDA 수용체 중재 흐름의 강화작용에 대한 책임이 있다는 발견은 이 수용체의 길항제가 인지-강화 약제로서 뿐 아니라, NMDA 수용체 기능을 임의로 강화시킴으로써 작용하는 신규한 항정신성 약제로서 유용할 수 있다는 가능성을 높인다.
NMDAR의 활성은 정신분열에 관련된 신경회로에서 기능저하성 NMDAR을 강화할 수 있었다. 최근의 인 비보 데이터는 mGluR5 활성이 인지 저하 및 정신 분열증에서의 양성 및 음성 증상 모두를 치료하기 위한 새롭고 효과적인 접근법일 수 있다는 것을 강하게 제안한다(Kinney GG et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther., 306(1):116-123).
그러므로, mGluR5 수용체는 불안 장애, 주의력 장애, 섭식 장애, 감정 장애, 정신 장애, 인지 장애, 성격 장애 및 약물-관련 장애를 포함하는 치료가능한 질병을 포함한 정신의학 및 신경정신학적 장애의 치료를 위한 잠재적 약물 표적으로서 고려되고 있다.
mGluR5 기능의 현 조절자들의 대부분은 글루타메이트, 퀴스콸레이트(quisqualate) 또는 페닐글리신의 구조적 동종체로서 개발되어져 왔고(Schoepp DD et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476), 글루타메이트 결합부위에서 작용하는 인 비보 활성 및 선택적 mGluR5 조절자를 개발하는 것은 매우 도전적이어왔다. 선택적 조절자를 개발하기 위한 새로운 수단은 매우 보존된 오르소스테릭 결합부위와 다른 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는, 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 분자를 동정하는 것이다.
mGluR의 양성 알로스테릭 조절자는 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리학적 존재로서 최근에 출현하였다. 이 타입의 분자는 mGluR1, mGluR2, mGluR4 및 mGluR5로 발견되었다(Knoflach F et al. (2001)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98:13402-13407; O'Brien JA et al. (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40; Johnson K et al.(2002) Neuropharmacology, 43:291; Johnson MP et al. (2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; marino MJ et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.., 100(23):13668-73; Mutel V (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8; Kew JN(2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-44; Johnson MP et al.(2004) Biochem Soc. Trans., 32:881-7). DFB 및 관련 분자들이 낮은 효능을 갖는, 인 비트로(in vitro) mGluR5 양성 알로스테릭 조절자로서 개시되었다(O'Brien JA et al. (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40). 벤즈아미드 유도체가 특허 등록되었고(WO 2004/087048; O'Brien et al. (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:568-77) 최근에 아미노피라졸 유도체가 mGluR5 양성 알로스테릭 조절자로서 공개되었다(Lindsley et al.(2004) J. Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048). 아미노피라졸 유도체 중에서, CDPPB는 래트(rat) 행동 모델에서 인 비보 활성 유사 항정신병성(antipsychotic-like) 효과를 나타내었다(Kinney GG et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206). 이 보고서는 mGluR5의 알로스테릭 강화 작용이 항정신병성 약제의 개발을 위한 신규한 접근법을 제공한다는 가정과 일치한다. 최근, mGluR5 수용체의 신규한 일련의 양성 알로스테릭 조절자들이 공개되었다(WO 2005/044797). 아릴옥사디아졸 유도체가 특허 등록되었고(WO 04/014370), 이들 화합물은 mGluR5 수용체의 음성 알로스테릭 조절자이다. 아릴 및 헤테로아릴옥사디아졸 화합물의 몇 가지 부류가 공개되었다(WO 01/54507, WO 03/056823, WO 02/72570, GB 1164572, FR 6671). 세로토닌 수용체(serotonergic receptor)와의 친화력을 갖는 벤조일 트리아졸이 공표되었다(Caliendo G et al. (1999) Eur. J.Med.Chem., 34, 9, 719-727; Caliendo G. et al. (2002) Eur.J.Pharm.Sci., 16, 1-2, 15-28). Hayao et al.의 미국 특허 NO.3,509,153는 강압 2-(치환된-프로필)테트라졸 염을 공개한다.
명확하게 공개된 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련되어있지 않다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에 있어 병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기의 치료 또는 예방은 mGluR5 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 좋지 않은 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명에 따르면, 일반식 I의 신규 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다;
Figure 112007090499068-PCT00002
상기 식에서, W는 (C5-C7)시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬 또는 (C5-
C7)헤테로시클로알케닐 고리를 나타내며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, - (C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
P 및 Q 는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00003
여기서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이고; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환(bicyclic) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q 의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
A는 아조 -N=N-, 에틸, 에테닐, 에티닐, -NR8C(=0)-, -NR8S(=O)2-, -C(=O)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=0)-0-, -O-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- 또는 다음 식의 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
Figure 112007090499068-PCT00004
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
A의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 탄소기, 산소, 질소, 황 또는 이중 결합을 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0- C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체(stereoisomer)를 포함하고 라세미 화합물(racemic compound)뿐만 아니라 개별 광학이성질체(enantiomer)를 포함한다.
의혹을 없애기 위해, 본 명세서 내의 "(C1-C6)"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다는 것은 말할 것도 없다. "(C0-C6)"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다. 본 명세서 내의 "C" 는 탄소 원자를 의미한다.
상기 정의에 있어, "(C1-C6)알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차-펜틸, 헥실 등과 같은 기를 포함한다.
"(C2-C6)알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 4-펜테닐 등과 같은 기를 포함한다.
"(C2-C6)알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등과 같은 기를 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 원자를 포함한다.
"시클로알킬"은 헤테로원자를 포함하지 않는 임의로 치환된 카르보시클(carbocycle)을 나타내고, 융합된 고리계(fused ring system)뿐만 아니라 1,2,3원 포화 카르보시클을 포함한다. 이와 같은 융합고리계는 벤조 융합 카르보시클과 같은 융합고리계를 형성하기 위해 벤젠 고리와 같은 부분적으로 또는 완전 불포화된 고리 하나를 포함할 수 있다. 시클로알킬은 스피로융합고리계(spirofused ring system)와 같은 융합고리계를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene), 아다만탄(adamantane), 인다닐(indanyl), 플루오레닐(fluorenyl), 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalene)등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 O, N, S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 카르보시클을 표시한다. 이는 융합고리계뿐만 아니라 1,2,3원 포화카르보시클을 포함한다. 이와 같은 융합고리계는 벤조 융합 카르보시클과 같은 융합고리계를 형성하기 위해 벤젠 고리와 같은 부분적으로 또는 완전 불포화된 고리 하나를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 피페리딘(피페리딘e), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 테트라하이드로티오펜(tetrahydrothiophene), 인돌린(indoline), 이소퀴놀린(isoquinoline) 등을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 (C6-C10)아릴기를 포함한다.
"아릴알킬"은 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등과 같은 (C6-C10)아릴-(C1-C3)알킬기를 포함한다.
"헤테로아릴"은 푸릴 (푸란 고리), 벤조푸라닐 (벤조푸란 고리), 티에닐 (티오펜 고리), 벤조티오페닐 (벤조티오펜 고리), 피롤릴 (피롤 고리), 이미다졸릴 (이미다졸 고리), 피라졸릴 (피라졸 고리), 티아졸릴 (티아졸 고리), 이소티아졸릴 (iso티아졸 고리), 트리아졸릴 (트리아졸 고리), 테트라졸릴 (테트라졸 고리), 피리딜 (피리딘 고리), 피라지닐 (피라진 고리), 피리미디닐 (피리미딘 고리), 피리다지닐 (피리다진 고리), 인돌일 (인돌 고리), 이소인돌일 (이소인돌 고리), 벤조이미다졸릴 (벤조이미다졸 고리), 푸리닐기 (푸린 고리), 퀴놀릴 (퀴놀린 고리), 프탈라지닐 (프탈라진 고리), 나프티리디닐 (나프티리딘 고리), 퀴녹살리닐 (퀴녹살린 고리), 시놀릴 (시놀린 고리), 프테리디닐 (프테리딘 고리), 옥사졸릴 (옥사졸 고리), 이소옥사졸릴 (이소옥사졸 고리), 벤조옥사졸릴 (벤조옥사졸 고리), 벤조티아졸릴 (벤조티아졸 고리), 푸라자닐 (푸라잔 고리) 등과 같은 고리를 형성하기 위해 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원(5-10 membered) 헤테로시클릭기를 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)기를 포함하며, 상기 헤테로아릴의 예는, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 1-이미다졸릴메틸기, 2-이미다졸릴메틸기, 2-티아졸릴메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 1-퀴놀릴메틸기 등과 같은 상기 정의에 설명된 것과 같다.
"용매화물"은 용질(예컨대, 식 I의 화합물)과 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 표시한다. 이 용매는 바람직하게는 물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매이고; 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해해서는 안된다.
"임의로"는 다음에 설명된 사건(들)이 발생하거나 발생하지 않을 수 있는 것을 의미하고, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건(들) 모두를 포함한다.
"치환된"이라는 용어는 명명된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 나타내고, 만약 언급되지 않았다면, 복수의 치환도(degrees of substitution)가 허용되는 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 아래에 그려진 식 I-A의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007090499068-PCT00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00006
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, - C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
A는 아조 -N=N-, 에틸, 에테닐, 에티닐, -NR8C(=0)-, -NR8S(=O)2-, -C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=0)-0-, -O-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, - 0-N=CH- 또는 다음 식의 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
Figure 112007090499068-PCT00007
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 상기에 정의된 것과 같고;
A의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 탄소기, 산소, 질소, 황 또는 이중 결합을 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, - S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기에 정의된 것과 같고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0- C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 식 I-B의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007090499068-PCT00008
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00009
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 식 I-C의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007090499068-PCT00010
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00011
R3, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, - C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
다른 태양에 있어, 본 발명의 화합물은 식 (I-D)로 표현되거나 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007090499068-PCT00012
상기 식에서,
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00013
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X는 -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O-(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
앞의 태양에 있어서, 본 발명의 화합물은 식 (I-D)로 표현되거나 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
상기 식에서,
X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
R11은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 식 Ⅱ-A의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007090499068-PCT00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00015
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환된다;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 1 실시예는 식 Ⅱ-B의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112007090499068-PCT00016
상기 식에서,
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00017
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X는 -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환된다;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 1 실시예는 식 Ⅱ-B의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
R11은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 1 실시예는 식 Ⅲ-A의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112007090499068-PCT00018
상기 식에서,
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00019
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중환 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환된다;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 1 실시예는 식 Ⅳ-A의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112007090499068-PCT00020
상기 식에서,
P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
Figure 112007090499068-PCT00021
R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들이 이중고리 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 사이에 끼인 원자들과 결합되며; 이어, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
R8, R9, R10는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환된다;
J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
R15는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
어느 N은 N-옥사이드일 수 있고;
본 발명은 2개의 가능한 입체이성질체를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 광학이성질체를 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
{(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온,
(3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
(3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온
[(S)-3-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페네틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
{3-[(S)-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-페닐-메탄온
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페닐아미노-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
[(S)-3-(5-벤질-테트라졸-2-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
(4-플루오로-페닐)-[3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(6-플루오로-피리딘-3-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
{(S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페닐술파닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
{3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
{3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
(4-메틸페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(2-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-2-일-메탄온
(2-플루오로-피리딘-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(3H-이미다졸-4-일-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(3,5-디플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(5-메틸-이속사졸-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-티아졸-5-일-메탄온
[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-페닐-메탄온
(4-클로로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(4-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일] -메탄온
(3,4-디클로로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(3-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일] -메탄온
(2-메틸-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(2-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(3-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-3-일-메탄온
[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-4-일-메탄온
(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-p-톨릴-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-메톡시-페닐)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-플루오로-피리딘-4-일)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3H-이미다졸-4-일)-메탄온
(3,5-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-티아졸-5-일-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-페닐-메탄온
(4-클로로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-페닐)-메탄온
(3,4-디클로로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3 -메톡시-페닐)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-o-톨릴-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-플루오로-페닐)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-4-일-메탄온
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-메탄온.
본 발명은 상기 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가염(acid addition salt) 또는 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)에 관한 것이다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에 있어 병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기의 치료 또는 예방은 mGluR5 알로스테릭 조절자 및 특히 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 좋지 않은 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 첨부된 청구항들에 밝혀진 것과 같이, 내성 또는 의존증(tolerance or dependence), 불안(anxiety), 우울증(depression), 정신 이상과 같은 정신 질환, 염증성 또는 신경병증성 통증(inflammatory or neuropathic pain), 기억 장애(memory impairment), 알츠하이머병, 허혈(ischemia), 약물 남용 및 중독과 같은 다양한 말초 및 중추 신경계 이상을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 단위 투여량(unit dose)당 유효 성분 약 0.01 내지 1000mg을 제공하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 캡슐 또는 알약의 형태로 경구적으로, 주사를 위한 용액의 형태로 비경구적으로, 연고 또는 로션의 형태로 국소적으로, 안약의 형태로 눈으로, 좌약의 형태로 직장으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제는 업계의 통상적인 방법들에 의해 조제될 수 있고; 이용된 제약학적 조성물의 본질은 바람직한 투여 경로에 의존할 것이다. 총 하루 투여량은 보통 약 0.05 내지 2000mg의 범위이다.
합성 방법
일반식 I의 화합물은 다음의 합성 도해에 의해 부분적으로 설명되는 바에 따라 유기합성 분야에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 모든 도해에서, 민감기 또는 반응기에 대한 보호기가 화학의 일반적 원리에 따라 필요한 경우 적용될 수 있다. 보호기들은 유기화학의 표준방법에 따라 조작될 수 있다(Green T.W. and Wuts P.G.M.(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). 이들 기들은 본 분야의 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 과정 선택과 반응조건 및 그들의 실행 순서는 식 I의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
식 I의 화합물은 거울상이성질체의 혼합물로서 나타내고, 이것은 개별적으로 순수한 R- 또는 S- 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 예를 들면, 식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구된다면, 이것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제에 의한 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조기는 쪼개져서 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 선택적으로, 분자가 아미노기와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 이 분해는 식 I의 화합물의 염과 광학활성산의, 여러 용매로 부터의 부분 결정화에 의해 또는 예를 들면, 키랄 칼럼 크로마토그래피와 같은 문헌에 공지된 다른 방법에 의해 통상적으로 수행될 수 있다.
최종 생성물, 중간체 또는 출발물질의 분해는 Eliel E.L., Wilen S.H. 및 Mander L.N.(1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley Interscience에 기재된 바와 같이, 본 분야에 알려진 어느 적절한 방법으로 수행될 수 있다
식 I의 많은 헤테로시클릭 화합물은 본 분야에 잘 알려진 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다(Katrizky A.R. and Rees C.W.(1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
반응 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류 등의 표준 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
W가 3-치환된 피페리딘 고리인 식 I-A의 상기 화합물들은 도해 1-4에 설명된 합성 시퀀스에 따라 조제될 수 있다.
여기서,
P 및 Q는 상기 설명된 것처럼 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X 는 CH2,
B 는 -C(=O)-(C0-C2)알킬-; -S(=O)2-(C0-C2)알킬-을 나타낸다.
출발 물질 아미독심(amidoxime)은 다음의 합성 도해 1에 일부분 설명되는 유기 합성 업계에 알려진 방법에 의해 조제될 수 있다.
도해 1
Figure 112007090499068-PCT00022
순차적으로, 니트릴 유도체 (예컨대, 4-플루오로-벤질니트릴 또는 페닐 시아네이트)는 적당한 용매(예컨대, 메틸 알콜, 에틸 알콜)에서 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 등과 같은 염기성 또는 중성 조건하에서 하이드록실아민과 반응한다. 이 반응은 전형적으로 약 1시간 내지 최대 48시간 범위의 시간 동안 반응 온도가 상온에서부터 70℃ 내지 최대 80℃ 온도 범위까지 천천히 데워지도록 함으로써 진행된다(예컨대, Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; et al; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, LiIa, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al.; Synth. Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 and see: Sendzik, Martin; Hui, Hon C; tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 및 중성 조건 하의 반응에 대한 그 안의 참고문헌 참조).
도해 2
Figure 112007090499068-PCT00023
(도해 1에 설명된) 치환된 아미독심 유도체는 도해 2에 개설된 접근법을 이용하여 아실-아미독심 유도체로 전환될 수 있다. 도해 2에서, PG1은 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질 등과 같은 아미노 보호기이다. 이 커플링 반응은 적당한 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 디옥산)에서, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)와 같은 유기 합성 업계에 알려진 커플링제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(히드록시-벤조트리아졸), HOAT(l-히드록시-7-아자벤조트리아졸)와 같은 조촉매(co-catalyst)가 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 중간체 아실-아미독심을 생성하기 위해 약 2 내지 12시간까지 범위의 시간 동안 상온 내지 60℃를 포함한 범위의 온도에서 진행된다. 이 고리화 반응은 약 2 내지 18시간까지 범위의 시간 동안 약 80 내지 약 150℃까지 범위의 온도에서 열적으로 달성될 수 있다 (예컨대, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; 등; Chem.Pharm.Bull.; EN; 47; 1; 1999; 120-122 참조). 반응 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류 등과 같은 표준 기술들을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
최종 단계는 도해 3에 설명된 과정과 도해 4에 설명된 과정 중의 어느 하나에 의해 달성될 수 있다.
도해 3
Figure 112007090499068-PCT00024
도해 3에 보이는 것처럼, 보호기 PG1은 표준 방법을 사용하여 제거된다. 도해 3에서, B는 상기에 정의된 것과 같고, X'는 할로겐이고, 예컨대, 피페리딘 유도체가 당업자에게 이의없이 명백한 방법을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 아실 클로라이드와 반응한다. 이 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄)에서 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘과 같은 염기에 의해 촉진될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 4 내지 12 시간 범위의 시간 동안 반응 온도가 0℃부터 상온까지 천천히 데워지게 함으로써 진행된다.
도해 4
Figure 112007090499068-PCT00025
도해 4에 보이는 것처럼, 보호기 PG1은 표준 방법을 사용하여 제거된다. 이 커플링 반응은 적당한 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 디옥산)에, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)와 같은 유기 합성 업계에 알려진 커플링제에 의해 또는 중합체 담지된(polymer supported) 카르보디이미드 (PS-DCC, ex Argonaut Technologies)와 같은 중합체 담지된 커플링제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(히드록시-벤조트리아졸), HOAT(l-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 등과 같은 조촉매가 반응 혼합물에 또한 존재할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 2 내지 12시간까지 범위의 시간 동안 상온에서 진행된다.
W가 3-치환된 피페리딘 고리인 식 Ⅱ-B의 화합물은 도해 5에 설명된 합성 시퀀스에 따라 조제될 수 있다.
상기 식에서,
P 및 Q는 각각 독립적으로 상기에 설명된 것처럼 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X는 CH2, O, S이고,
B는 -C(=O)-C0-C2-알킬-을 나타낸다.
아래에 도해된 옥사디아졸 고리는 업계에 잘 알려진 합성 경로에 따라 제조된다 (Katrizky A.R. and Rees W.C.(1984) Comprehensive heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
도해 5
Figure 112007090499068-PCT00026
Eur. J. Med. Chem., 1984, 19, 181-186에 설명된 것과 같이 제조된 출발 니트릴 유도체는 적당한 용매 (예컨대, 메틸 알콜, 에틸 알콜)에서, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 등과 같은 염기성 또는 중성 조건 하에서 하이드록실아민과 반응한다. 이 반응은 전형적으로 약 1 내지 48 시간을 포함한 시간 범위 동안 반응 온도가 상온에서부터 70 내지 80℃를 포함한 온도 범위까지 천천히 데워지게 함으로써 진행된다 (예컨대, Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.;등; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean;등; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 및 Sendzik, Martin; Hui, Hon C; tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 참조 및 중성 조건 하의 반응에 대한 그 안의 참조 문헌).
(도해 5에 도해된) 치환된 아미독심 유도체는 도해 1에 개설된 접근법을 이용하여 아실-아미독심 유도체로 바뀔 수 있다. 도해 1에서, PG1은 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질 등과 같은 아미노 보호기이다. 이 커플링 반응은 적당한 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 디옥산)에서, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)와 같은 유기 합성 업계에 알려진 커플링제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(히드록시-벤조트리아졸), HOAT(l-히드록시-7-아자벤조트리아졸)와 같은 조촉매가 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 중간체 아실-아미독심을 만들기 위해 약 2 내지 12시간까지 범위의 시간 동안 상온 내지 60℃를 포함한 범위의 온도에서 진행된다. 이 고리화 반응은 약 2 내지 18시간까지 범위의 시간 동안 약 80 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 열적으로 달성될 수 있다 (예컨대, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; 등; Chem.Pharm.Bull.; EN; 47; 1; 1999; 120-122 참조). 반응 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류 등과 같은 표준 기술들을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
이어, 보호기 PG1은 표준 방법을 사용하여 제거된다. 도해 5에서는, B는 상기에 정의된 것과 같고, X'는 할로겐 또는 하이드록실이고; 예컨대, 피페리딘 유도체가 당업자에게 이의없이 명백한 방법을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 아실 클로라이드와 반응한다. 이 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄)에서 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘과 같은 염기에 의해 촉진될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 4 내지 12 시간 범위의 시간 동안 반응 온도가 0℃부터 상온까지 천천히 데워지게 함으로써 진행된다.
X가 OH인 경우, 이 커플링 반응은 적당한 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 디옥산)에서, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)와 같은 유기 합성 업계에 알려진 커플링제에 의해 또는 중합체 담지된 카르보디이미드 (PS-DCC, ex Argonaut Technologies)와 같은 중합체 담지된 커플링제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(히드록시-벤조트리아졸), HOAT(l-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 등과 같은 조촉매가 반응 혼합물에 또한 존재할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 2 내지 12시간 범위의 시간 동안 상온에서 진행된다.
W가 3-치환된 피페리딘 고리인 식 Ⅲ-A 및 Ⅳ-A의 화합물은 도해 6에 설명된 합성 시퀀스에 따라 조제될 수 있다.
상기 식에서,
P 및 Q는 각각 독립적으로 상기에 설명된 것처럼 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X는 CH2, O, S이고,
B는 -C(=O)-C0-C2-알킬-을 나타낸다.
도해 6
Figure 112007090499068-PCT00027
Figure 112007090499068-PCT00028
전구물질 아릴-X-테트라졸 유도체는 업계에 잘 알려진 합성 경로에 따라 제조된다 (Katrizky A.R. and Rees W.C. (1984) Comprehensive heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
아릴-X-테트라졸은 문헌(예컨대, Synthetic Commun; 26; 14; 1996; 2687-2694 참조)에 설명된 것처럼, 미츠노부(Mitsunobu) 커플링 조건 하에서 3-히드록시피페리딘 유도체로 알킬화된다.
천연적으로 염기성인 식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산을 갖는 매우 여러 가지 다른 약제학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수 있다. 이 염들은 염기 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 유기 용매에서 충분한 양의 선택된 미네랄 또는 유기산의 당량(equivalent amount)으로 처리함으로써 쉽게 조제될 수 있다(Stahl P.H., Wermuth CG. , Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selection and Use, Wiley, 2002 참조).
다음의 비제한적 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 의도이다. 예시된 화합물에 있어 주어진 물리적 데이터는 이 화합물들의 할당된 구조와 일치한다.
도 1은 300nM 글루타메이트의 존재 또는 부존재하에 일차 피질 mGluR5-발현 세포 배양물에서 본 발명의 실시예 1의 10 μM의 효과를 나타낸다.
다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 시판되는 것으로, 추가 정제 없이 사용된다.
특히, 다음의 약자는 실시예 및 본 명세서 전반에서 사용될 것이다.
g (그램) RT (보유시간)
mg (밀리그램) MeOH (메탄올)
ml (밀리리터) EtOH (에탄올)
㎕ (마이크로리터) Hz (헤르츠)
M (몰) LCMS (액체크로마토그래피 질량 스펙트럼)
MHz (메가헤르츠) HPLC (고압 액체 크로마토그래피)
mmol (밀리몰) NMR (핵자기공명)
min (분) 1H (프로톤)
AcOEt (에틸 아세테이트) Na2SO4 (소듐설페이트)
K2CO3 (포타슘 카보네이트) MgSO4 (마그네슘 설페이트)
PdCl2(PPh3)2 (비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드
CDCl3 (중수소화 클로로포름) HOBT (1-히드록시벤조트리아졸)
EDCl.HCl (1-3(디메틸아미노프로필)-3- 에틸카르보디이미드, 하이드로클로라이드) r.t (실온)
EtOH (에틸알콜) NaOH (소듐 하이드록사이드)
% (백분율) h (시간)
DCM (디클로로메탄) HCl (염산)
DIEA (디이소프로필 에틸 아민) n-BuLi (n-부틸리튬)
Mp(녹는점) THF (테트라하이드로푸란)
염수에 대한 모든 참조는 NaCl의 포화 수용액을 말한다. 표시가 없는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표시된다. 언급이 없는 한, 모든 반응은 실온, 불활성 대기 하에서 수행된다.
1H NMR 스펙트럼은 Brucker 300MHz로 기록되었다. 화학적인 이동(chemical shift)은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 나타내고 s(단일), d(이중), t(삼중), q(사중), quint(오중), m(다중)으로 명시된다.
방법 A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Column Waters XTerra MS C18 (50x4.6 mm, 2.5mm). 유속 1 ml/분 이동상: A상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.05% TFA, B상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.05% TFA. 0-1 분 (A: 95%, B: 5%), 1-4 분 (A: 0%, B: 100%), 4-6 분 (A: 0%, B: 100%), 6-6.1 분 (A: 95%, B: 5%). 온도=35℃; UV 검출: 와트스 광다이오드 어레이 996, 200-400nm.
방법 B) 펌프 515, 2777 Sample Manager, Micromass ZQ Single quadrupole (Waters). 컬럼 3.5μm SunFire RP C-18로 채워진 2.1*50mm 스테인리스강 (Waters); 유속 0.25 ml/분 분할비 MS:폐기물/1:4; 이동상: A상 = 물/아세토니트릴 95/5 + 0.1% TFA, B상 = 물/아세토니트릴 5/95 + 0.1% TFA. 0-l.O분 (A: 98%, B: 2%), 1.0-5.0분 (A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0분 (A: 0%, B: 100%), 9.01-12분 (A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장 254 nm; 주입 용량: 5μl.
방법 C): 펌프p 1525u (Waters), 2777 Sample Manager, Micromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters); PDA detector: 2996 (Waters). 컬럼 3.0μm Luna C18로 채워진 2.1*30mm 스테인리스강; 유속 0.25 ml/분 분할비 MS:폐기물/1:4; 이동상: A상 = 물/아세토니트릴 95/5 + 0.1% TFA, B상 = 물/아세토니트릴 5/95 + 0.1% TFA. 0-l.O분 (A: 98%, B: 2%), 1.0-5.0분 (A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0분 (A: 0%, B: 100%), 9.1-12분 (A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장 254 nm; 주입 용량: 5μl.
방법 D) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Column Waters Symmetry C18 (75x4.6 mm, 3.5mm). 유속 1.5 ml/분. 이동상: A상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.05% TFA, B상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.05% TFA. 0-2 분 (A: 95%, B: 5%), 6 분 (A: 0%, B: 100%), 6-8 분 (A: 0%, B: 100%), 8-8.1 분 (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; UV 검출: Waters 광다이오드 어레이 996, 200-400nm.
방법 E) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Column Waters Symmetry C18 (75x4.6 mm, 3.5mm). 유속 1.5 ml/분. 이동상: A상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.05% TFA, B상 - 물/CH3CN = 5/95 + 0.05% TFA. 0-0.5 분 (A: 95%, B: 5%), 0.5-7 분 (A: 0%, B: 100%), 7-8 분 (A: 0%, B: 100%), 8-8.1 분 (A: 95%, B: 5%). T= 35℃; UV 검출: Waters 광다이오드 어레이 996, 200-400nm.
방법 F): HPLC 시스템: Waters Acquity, MS detector: Waters ZQ2000. 칼럼: Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7um; 유속 0.4 ml/분; 이동상: A상 = 물/아세토니트릴 95/5 + 0.1% TFA, B상 = 물/아세토니트릴 5/95 + 0.1% TFA. 0-0.25분 (A: 98%, B: 2%), 0.25-4.0분 (A: 0%, B: 100%), 4.0-5.0분 (A: 0%, B: 100%), 5.1-6분 (A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장 254 nm.
방법 G): HPLC 시스템: Waters Acquity, MS detector: Waters ZQ2000. 칼럼: Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7um; 유속 0.6 ml/분; 이동상: A상 = 물/아세토니트릴 95/5 + 0.1% TFA, B상 = 물/아세토니트릴 5/95 + 0.1% TFA. 0-0.25분 (A: 98%, B: 2%), 3.30분 (A: 0%, B: 100%), 3.3-4.0분 (A: 0%, B: 100%), 4.1분 (A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장 254 nm.
방법 H): HPLC 시스템: Waters Acquity, MS detector: Waters ZQ2000. 칼럼: Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7um; 유속 0.25 ml/분; 이동상: A상 = 물/아세토니트릴 95/5 + 0.1% TFA, B상 = 물/아세토니트릴 5/95 + 0.1% TFA. 0-l.O분 (A: 98%, B: 2%), 1.0-5.0분 (A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0분 (A: 0%, B: 100%), 9.1-12분 (A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장 254 nm.
방법 I) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 칼럼 Waters Symmetry C18 (75x4.6 mm, 3.5mm). 유속 1.5 ml/분. 이동상: A상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.05% TFA, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.05% TFA. 0-0.1 분 (A: 95%, B: 5%), 6 분 (A: 0%, B: 100%), 6-8 분 (A: 0%, B: 100%), 8.1 분 (A: 95%, B: 5%). T= 35℃; UV 검출: Waters 광다이오드 어레이 996, 200-400nm.
방법 L) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 칼럼 Waters XTerra MS C18 (50x4.6 mm, 2.5mm). 유속 1.2 ml/분 이동상: A상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.05% TFA, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.05% TFA. 0-0.8 분 (A: 95%, B: 5%), 3.3 분 (A: 0%, B: 100%), 3.3-5 분 (A: 0%, B: 100%), 5.1 분 (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; UV 검출: 와트스 광다이오드 어레이 996, 200-400nm.
방법 M): HPLC 시스템: Waters Acquity, MS detector: Waters ZQ2000. 칼럼: Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7um; 유속 0.5 ml/분; 이동상: A상 = 물/아세토니트릴 95/5 + 0.1% TFA, B 상 = 물/아세토니트릴 5/95 + 0.1% TFA. 0-O.l분 (A: 95%, B: 5%), 1.6 (A: 0%, B: 100%), 1.6-1.9분 (A: 0%, B:100%), 2.4분 (A: 95%, B : 5%); UV 검출 파장 254 nm.
모든 질량 스텍트럼은 전자 분사 이온화(electrospray ionisation)(ESI) 방법으로 얻었다.
이용되는 마이크로웨이브 오븐은 반응 온도 및 압력을 모니터링할 수 있고, 컴퓨터 제어에 의해 원하는 온도를 유지시킬 수 있는 내부 프로브(probe)를 갖춘 바이오타지사의 (Optimizer™) 장치이다.
대부분의 반응들은 자외선으로 가시화된 0.25mm 마체레이-나겔(Macherey-Nagel) 실리카겔 플레이트 (60F-2254) 상에서 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피가 실리카겔(220-440 mesh, Fluka) 상에서 수행되었다.
녹는점 결정은 부치(Buchi)사의 B-540 장치로 수행되었다.
실시예 1
{(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00029
1(A) (S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH (4mL)내 4-플루오로페닐아세토니트릴 (0.37 mL, 3 mmol) 용액에, 히드록실아민 (50% wt. 수용액, 0.74 mL, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 상기 용액을 1.5시간 동안 환류하에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에 즉시 이용될 2-(4-플루오로-페닐)-N-히드록시-아세트아미딘을 얻었다.
디옥산 (10 mL) 내의 2-(4-플루오로-페닐)-N-히드록시-아세트아미딘 (3 mmol), S-1-Boc- 피페리딘-3-카르복실산 (0.69 g, 3 mmol), EDCI.HCl (0.86 g, 4.5 mmol), HOBT (0.46 g, 3 mmol) 및 TEA (0.84 mL, 6 mmol) 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어, 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고, 상을 분리하고, 유기층을 물 (50 mL x 2 회) 및 NaOH 1N (50 mL x 2 회)로 순차적으로 세척하였다. 이 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에서 응축하였다. 이 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05)로 정제하여 (S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.74 g을 얻었다.
수율: 68%; LCMS (RT): 5.5 분 (방법 A); MS (ES+)는 m/z: 362.1로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 363 K), δ (ppm): 7.34(dd, 2H); 7.09(dd, 2H); 4.06(s, 2H); 3.97(m, 1H); 3.63(m, 1H); 3.34(dd, 1H); 3.20-3.05(m, 2H); 2.10(m, 1H); 1.83(m, 1H); 1.71(m, 1H); 1.59-1.44(m, 1H); 1.40(s, 9H).
1(B) (S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드
(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.73 g, 2 mmol)를 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, HCl 4N (디옥산 용액) 4 mL를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 최종 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시켜 흰색 고체로서 (S)-3-[3-(4- 플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드 594 mg (수율: 100%)을 얻었다.
LCMS (RT): 3.67 분 (방법 A); MS (ES+)는 m/z: 262.1로 나타났다.
1(C) {(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 (S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드 (594 mg, 2 mmol) 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.7 mL, 5 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.27 mL, 2.2 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 질소 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. 이어, 이 용액은 NaOH 1N (10 mL)로 처리하고 상을 분리하였다. 유기층을 물 (5 mL)과 식염수 (5 mL)로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 이 조생성물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.1))로 정제하여 표제 화합물 330 mg을 얻었다.
수율: 43% (옅은 갈색 오일); [α]D 20 = +74.2 (c=0.97, CHCl3); LCMS (RT): 7.29 분 (방법 B); MS (ES+)는 m/z: 384.1로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 7.40 (dd, 2H); 7.33 (dd, 2H); 7.19 (dd, 2H); 7.09 (dd, 2H); 4.11 (dd, 1H); 4.07 (s, 2H); 3.70 (ddd, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.30 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.61 (m, 1H)
실시예 2
(3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00030
표제 화합물을, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 및 (실시예 1(B)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드로를 출발물질로 하여 실시예 1(C)에 설명된 같은 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99.5:0.5:0.05)에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 연속적인 분쇄(trituration)로 (3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일} -메탄온 80 mg을 얻었다.
수율: 29% (흰색 분말); [α]D 20 = +64.22°(c=0.86, MeOH); LCMS (RT): 6.76 분 (방법 C); MS (ES+) gave m/z: 402.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.49-7.29 (m, 4H); 7.20 (m, 1H); 7.10 (dd, 2H); 4.09 (m, 1H); 4.07 (s, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.37-3.23 (m, 2H); 2.16 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.60 (m, 1H)
실시예 3
(3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[l,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00031
3(A) (S)-3-카바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
클로로포름 (40 mL) 중의 (S)-1-Boc-피페리딘-3-카르복실산 (2 g, 8.72 mmol) 용액에 0℃, 질소 대기하에서 트리에틸아민 (1.21mL, 8.72 mmol)을 한 방울씩 첨가하였고 이어 에틸 클로로포르메이트 (0.8 mL, 8.30 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, NH3 (기체)를 1시간 동안 이 용액 내에서 비등시켰다. 이어, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, 5% NaHCO3 (용액)을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용되는 표제 화합물을 얻었다
수율: 양적(양적); LCMS (RT): 3.31 분 (방법 A); MS (ES+)는 m/z: 229.0로 나타났다.
3 (B) (S)-3-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
피리딘 (20 mL) 중의 (S)-3-카바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 8.72 mmol) 용액에 0℃, 질소 대기하에서 포스포러스 옥시클로라이드 (812 uL, 8.72 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반항 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 이 용액을 10% HCl (2회)로 세척하였다. 상을 분리하고 이 유기화합물을 소듐 설페이트로 건조되고 감압하에서 증발시켜 건조하였다. 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
수율: 양적; LCMS (RT): 4.48 분 (방법 A); MS (ES+)는 m/z: 211.1로 나타났다.
3 (C) (S)-3-(N-히드록시카르밤이미도일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에탄올 (20 mL) 중의 (S)-3-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 8.72 mmol) 및 액체 상태의 히드록실아민 (물에 50%, 2.1 mL, 34.88 mmol)을 2시간 동안 환류하였다. 이 용매를 감압하에 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되는 표제 화합물을 얻었다.
수율: 양적; LCMS (RT): 2.71 분 (방법 A); MS (ES+)는 m/z: 244.0를 나타냈다.
3 (D) (S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 디옥산 (10 mL) 중의 (S)-3-(N-히드록시카르밤이미도일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (360 mg, 1.48 mmol), 4-플루오로페닐아세트산 (0.230 g, 1.48 mmol), HOBT (0.2 g, 2.22 mmol), EDCI.HCl (0.429 g, 1.48 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.96 mmol)을 질소 대기하에서 12시간 동안 상온 에서 교반하였다. 이어, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 유기층은 5% 시트르산 (40 mL), 물 (40 mL, 2 회), Na2CO3 1N (40 mL, 2 회) 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 순수한 표제 화합물 (105 mg)을 얻었다.
수율: 20%; LCMS (RT): 5.5 분 (방법 I); MS (ES+)는 m/z: 362.04로 나타났다.
3 (E) (S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘 하이드로클로라이드
(S)-3-[5 -(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.105 g, 0.29 mmol)을 디옥산 (2 mL)에 용해시키고 HCl 4N (디옥산 용액) 4 mL를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 최종 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜는 흰색 고체로서 (S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)- [1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-피페리딘 하이드로클로라이드 86 mg (수율: 100%)을 얻었다.
LCMS (RT): 3.9 분 (방법 D); MS (ES+)는 m/z: 262.1로 나타났다.
3 (F) (3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아 졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
무수 디클로로메탄 (8 mL) 중의 (S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘 하이드로클로라이드 (86 mg, 0.29 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.73 mmol) 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.042 mL, 0.34 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 질소 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. 이어, 이 용액은 NaOH 1N (10 mL)로 처리하여 상을 분리하였다. 유기층을 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이 조생성물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.1)로 정제하여 표제 화합물 45 mg을 얻었다.
수율: 39% (무색의 점착성 고체); [α]D 20= +36.57°(c=0.90, MeOH); LCMS (RT): 6.98 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 402.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.49-7.32 (m, 4H); 7.23 (m, 1H); 7.14 (dd, 2H); 4.31 (s, 2H); 4.11 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.19 (ddd, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.88-1.71 (m, 2H); 1.61 (m, 1H).
실시예 4
{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00032
표제 화합물을 4-플루오로벤조일 클로라이드 및 (실시예 3(E)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 3(F)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99.5:0.5:0.05)로 정제하여 {(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 20 mg을 얻었다.
수율: 18% (무색 오일); [α]D 20 = +44.53°(c=0.76, MeOH); LCMS (RT): 6.83 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 384.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.43 (dd, 2H); 7.37 (dd, 2H); 7.2 l(dd, 2H); 7.14 (dd, 2H); 4.31 (s, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.29 (dd, 1H); 3.18 (ddd, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.88-1.72 (m, 2H); 1.59 (m, 1H)
실시예 5
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00033
5 (A) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-카르보니트릴
실시예 3(B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-3-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 7.14 mmol)을 디옥산 (15 mL)에 용해하였고, 0℃에서 HCL 4N (디옥산 용액) 10 mL를 한 방울씩 첨가하였다. 최종 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발하여 흰색 고체로서 (S)-피페리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 얻었고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중의 (S)-피페리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (7.14 mmol) 현탁액에, 트리에틸아민 (3 mL, 21.4 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (930 uL, 7.85 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되고 질소 대기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어, 이 용액을 5% NaHCO3 (50 mL, 2 회)로 처리하고 상을 분리하였다. 유기층을 1N HCl (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 증발되었다. 이 조생성물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3 부터 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1 까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.01g을 얻었다.
수율: 61% (노란색 오일); LCMS (RT): 3.7 분 (방법 E); MS (ES+)는 m/z: 233.1로 나타났다.
5 (B) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3 -카르복사미딘
에탄올 (10 mL) 중의 액체 상태의 하이드록실아민 (50% in 물, 1.1 mL, 17.4 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-카르보니트릴 (1.01 g, 4.35 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류하였다. 이 용매를 감압 하에서 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
수율: 양적; 1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 8.61 (s br, 1H); 7.44 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 5.12 (s br, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.17-2.82 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.78-1.55 (m, 2H).
5 (C) (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
무수 디옥산 (10 mL) 중의 (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘 (200 mg, 0.75 mmol), (S)-2-페닐프로피온산 (0.12 mL, 0.83 mmol), HOAT (0.1 g, 0.75 mmol), EDCI.HCl (0.22 g, 1.13 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.51 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어, 이 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 상을 분리하고 유기층을 5% 시트르산 (40 mL), 물 (40 mL, 2 회), Na2CO3 1N (40 mL, 2 회) 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 얻고, 잔류물을섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99.6:0.4:0.04)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (180 mg)을 얻었다.
수율: 63% (무색 오일); [α]D 20 = +93.6°(c=1.06, MeOH); LCMS (RT): 8.37 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 380.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.50-7.14 (m, 9H); 4.53 (q, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.19 (ddd, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 1.91-1.71 (m, 2H); 1.69-1.49 (m, 1H); 1.66 (d, 3H).
실시예 6
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00034
표제 화합물을 (R)-2-페닐프로피온산 및 (실시예 5(B)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘를 출발물질로 하여, 실시예 5(C)에 설명된 동일한 과정을 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실 리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99.6:0.4:0.04)에 의해 정제하여 (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온 90 mg을 얻었다 .
수율: 42% (무색의 점착성 고체); [α]D 20= +30.7°(c=0.96, MeOH); LCMS (RT): 7.07 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 380.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.43 (dd, 2H); 7.38-7.27 (m, 5H); 7.21 (dd, 2H); 4.53 (q, 1H); 4.16 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 1.90-1.73 (m, 2H); 1.66 (d, 3H); 1.60 (m, 1H)
실시예 7
[(S)-3-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00035
표제 화합물을 페닐아세트산 및 (실시예 5(B)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘를 출발물질로 하여 실시예 5(C)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/아세톤 8:1)로 정제 및 석유 에테르/디에틸 에테르로부터의 계속적인 결정화로 [(S)-3-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온 56 mg을 얻었다.
수율: 27% (흰색 고체); [α]D 20= +67.2° (c=0.99, MeOH); mp=75℃; LCMS (RT): 6.82 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 366.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.43 (dd, 2H); 7.38-7.26 (m, 5H); 7.21 (dd, 2H); 4.30 (s, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.19 (ddd, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 1.88-1.72 (m, 2H); 1.59 (m, 1H).
실시예 8
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일 }-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00036
표제 화합물을 (L)-만델산 및 (실시예 5(B)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘으를 출발물질로 하여, 실시예 5(C)에 설명된 동일한 과정을 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH 96:4)로 정제하고 이어서 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 분쇄하여 (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온 22 mg을 얻었다.
수율: 15% (흰색 분말); [α]D 20= +48.54°(c=0.56, MeOH); mp=168-172℃; LCMS (RT): 6.17 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 382.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 373K), δ(ppm): 7.49-7.30 (m, 7H); 7.18 (dd, 2H); 6.25 (d br, 1H); 5.98 (d, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.33 (dd, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.92-1.73 (m, 2H); 1.62 (m, 1H).
실시예 9
(4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일 }-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00037
표제 화합물을 (D)-만델산 및 (실시예 5(B))에 설명된 것처럼 제조된) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘으를 출발물질로 하여, 실시예 5(C)에 설명된 동일한 과정을 따라 얻었다. 분취 HPLC로 정제하여 (4-플루 오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온 40 mg을 얻었다.
수율: 9% (옅은 노란색 점착성 고체); [α]D 20= +46.35°(c=0.55, MeOH); LCMS (RT): 6.29 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 382.1로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 368K), δ(ppm): 7.48-7.31 (m, 7H); 7.19 (dd, 2H); 5.99 (s, 1H); 4.16 (dd br, 1H); 3.80 (ddd br, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.20 (ddd, 1H); 3.07 (ddd, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.90-1.73 (m, 2H); 1.60 (m, 1H).
실시예 10
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페네틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00038
표제 화합물을 3-페닐프로피온산 및 (실시예 5(B)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘으를 출발물질로 하여, 실시예 5(C)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 헥산/에틸 아세테이트 8:2)에 의한 정제 및 연속적인 분취 HPLC로 (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페네틸-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)-피페리딘- 1- 일]-메탄온 110 mg을 얻었다.
수율: 22% (옅은 노란색 오일); [α]D 20 = +61.9°(c=0.88 MeOH); LCMS (RT): 7.12 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 380.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.45 (dd, 2H); 7.30-7.15 (m, 7H); 4.15 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.31-3.12 (m, 4H); 3.09-2.98 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 1.87-1.71 (m, 2H); 1.60 (m, 1H)
실시예 11
{3-[(S)-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-페닐-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00039
실시예 9에 설명된 것처럼 조제되 (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온 (80 mg, 0.21 mmol)과 무수 THF (10 mL) 중의 망간 디옥사이드 (96 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 조생성물 잔류물을 얻었고 이것을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.1)에 의해 정제하였다.
회백색 분말로서 {3-[(S)-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-페닐-메탄온을 얻었다 (18 mg).
수율: 23% (회백색 분말); mp= 80-83℃; LCMS (RT): 6.97 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 380.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 368K), δ(ppm): 8.25 (dd, 2H); 7.79 (dd, 1H); 7.63 (dd, 2H); 7.46 (dd, 2H); 7.19 (dd, 2H); 4.24 (dd br, 1H); 3.81(ddd br, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.67 (m, 1H).
실시예 12
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5 -페닐아미노-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00040
아세토니트릴 (3 mL) 중의 실시예 (5B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘 (150 mg, 0.57 mmol) 용액에 페닐이소시아네이트 (63 uL, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민 (156 uL, 1.14 mmol)을 첨가하였고, 이 혼합물을 15분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 오븐 내, 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. BEMP (100 uL) 및 페닐이소시아네이트 (63 uL)의 또 다른 일부를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 마이크로 오븐 내, 밀봉된 튜브 내에서 20분 동안 150℃에서 가열된 후, 이 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.1)에 의해 정제하였다.
갈색 고체 (30 mg)로서의 (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페닐아미노-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온을 얻었다.
수율: 14% (갈색 고체); [α]D 20= +20.26°(c=0.4, CH3OH); LCMS (RT): 6.59 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 367.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 373K), δ(ppm): 10.33 (s br, 1H); 7.52 (dd, 2H); 7.45 (dd, 2H); 7.34 (dd, 2H); 7.17 (dd, 2H); 7.07 (dd, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.33 (dd, 1H); 3.26-3.09 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.93-1.79 (m, 2H); 1.62 (m, 2H).
실시예 13
{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,2,4]옥사디아졸-3일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00041
표제 화합물을 4-플루오로벤질 이소시아네이트 및 (실시예 5(B)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-1-(4-플루오로-벤조일)-N-히드록시-피페리딘-3-카르복사미딘으를 출발물질로 하여, 실시예 12에 설명된 동일한 과정을 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: DCM/MeOH 98:2)에 의한 정제 및 연속적인 분취 HPLC로 {(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 40 mg을 얻었다.
수율: 13% (옅은 노란색 오일); LCMS (RT): 6.49 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 399.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 8.47 (t br, 1H); 7.44 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H); 7.2 l(dd, 2H); 7.12 (dd, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.26-3.02 (m, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.84-1.68 (m, 2H); 1.55 (m, 1H).
실시예 14
[(S)-3-(5-벤질-테트라졸-2-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00042
14 (A) (4-플루오로-페닐)-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-메탄온
무수 DCM (10 mL) 중의 (R)-3-히드록시-피페리딘 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.45 mmol), A-플루오로벤조산 (204 mg, 1.45 mmol), HOBT (196 mg, 1.45 mmol), EDCI.HCl (420 mg, 2.18 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (0.32 mL, 4.36 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서, 밤새 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 0.1N HCl (40 mL), O.1N NaOH (40 mL, 2 회) 및 식염수로 순차적으로 처리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 진공하에 제거하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용되는 잔류물 (275 mg)을 얻었다.
수율: 85% (옅은 노란색 오일); [α]D 20= -8.7°(c=0.615, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.43 (dd, 2H); 7.08 (dd, 2H); 3.99-3.19 (m br, 5H); 1.98-1.42 (m br, 4H).
14 (B) [(S)-3-(5-벤질-테트라졸-2-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)- 메탄온
디이소프로필아자디카르복실레이트 (DIAD, 141 uL, 0.7 mmol)을 0℃에서 DCM (4 mL) 내 벤질테트라졸 (112 mg, 0.7 mmol), (4-플로로-페닐)-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-메탄온 (100 mg, 0.36 mmol) 및 고체 지지형 트리페닐포스핀 (PS-PPh3, ex Argonaut Technologies, loading 2.4 mmol/g, 420 mg, 1.0 mmol) 의 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 이어, 이 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다.
이 수지를 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 먼저 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 구배: DCM으로부터 DCM/MeOH 98:2 까지)로 정제하였다. 이렇게 회수된 조생성물을 이어서 톨루엔에 용해시키고, 실리카 겔 카트리지 (Isolute Flash II 2g, 이동상 구배: 헥산 이어서 헥산/디에틸 에테르 75:25 이어서 헥산/디에틸 에테르 6:4 이어서 DCM/MeOH 98:2로 시작)를 통과시켰다.
표제 화합물은 순수한 무색의 점성 물질 (32 mg)로서 얻었다.
수율: 25%; (무색의 점성 물질); LCMS (RT): 6.69 분 (방법: C); MS (ES+)는 m/z: 366.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 368K), δ(ppm): 7.39 (dd, 2H); 7.34-7.21 (m, 5H); 7.18 (dd, 2H); 4.97 (m, 1H); 4.23 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 3.75 (dd, 1H); 3.66 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.70 (m, 1H).
실시예 15
{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플 루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00043
15 (A) [3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
물 (40 mL) 중의 글리옥실산 (5g, 54.3 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드 (4.9 g, 70.6 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어, 이 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (9 g, 102 mmol)을 나누어 조심스럽게 첨가하였다. 0℃로 냉각되는 동안, DCM 25 mL에 브롬 용액 (56 mL)을 천천히 첨가하고 3시간 동안 0℃에서 교반을 지속하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 디브로모포름알독심 2g을 얻었다.
디브로모포름알독심 (154 mg, 0.76 mmol)을 90℃에서 톨루엔 중의 NaHCO3 (204 mg, 2.4 mmol) 및 실시예 5(A)에 설명된 것처럼 제조된 1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-카르보니트릴 가열된 용액 (320 mg, 1.52 mmol)에 45분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후에, 또 다른 디브로모포름알독심 154 mg을 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 또 다른 디브로모포름알독심 300 mg 및 NaHCO3 500 mg을 조금씩 첨가하고, 90℃에서 10시간 동안 교반을 지속하였다. 이 용액 혼 합물을 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조생성물 잔류물을 얻었고, 이것을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. [3-(3-브로모-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 고체로서 얻었다 (152 mg).
수율: 28%; LCMS (RT): 6.82 분 (방법 B); MS (ES+)는 m/z: 354.0로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.45 (dd, 2H); 7.24 (dd, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.40 (ddd, 1H); 3.27 (ddd, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.63 (m, 1H).
15 (B) {3-[3-(4-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
디옥산 (5 mL) 중의 [3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로- 페닐) 메탄온 (152 mg, 0.43 mmol), 4-플루오로페놀 (193 mg, 1.72 mmol), K2CO3 (402 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. Na2CO3 (용액) 및 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 조생성물 잔류물을 얻었고, 조생성물 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:4)에 의해 정제하였다. {3-[3-4-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}- (4-플루오로-페닐)-메탄온을 흰색 고체로 얻었다 (50 mg).
수율: 30% (흰색 고체); LCMS (RT): 6.99 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 386.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.46-7.35 (m, 4H); 7.30-7.18 (m, 4H); 4.13 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.36-3.21 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.61 (m, 1H).
실시예 16
(4-플루오로-페닐)-[3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00044
표제 화합물을 페놀 및 (실시예 15(A)에 설명된 것처럼 제조된) [3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 출발물질로하여, 실시예 15(B)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 (4-플루오로-페닐)-[3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 44 mg을 얻었다.
수율: 27% (회백색 고체); mp=96-100℃; LCMS (RT): 7.32 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 368.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.49-7.39 (m, 4H); 7.34-7.18 (m, 5H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.37-3.20 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.60 (m, 1H).
실시예 17
(6-플루오로-피리딘-3-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00045
17 (A) (S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디브로모포름알독심 및 실시예 3(B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-3-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 출발물질로 하여, 실시예 15(A)에 설명된 실험 과정에 따라 (S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 구배: 석유 에테르부터 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1 까지)로 정제하여 순수한 원하는 생성 물질을 얻었다.
수율: 25%; LCMS (RT): 5.84 분 (방법 E); MS (ES+)는 m/z: 332.1 및 334.1 로 나타났다.
17 (B) (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
디옥산 (5 mL) 중의 (S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.75 mmol), 페놀 (105 mg, 1.12 mmol), Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol) 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 이 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 Na2CO3 (용액) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용되는 (S)-3-(3-페녹시- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
0℃로 냉각된 DCM 중의 (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.75 mmol) 용액 (2 mL)에 4N HCl (디옥산 용액, 1 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 2 시간 동안 RT에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 조생성물을 SCX 카트리지 (이동상 : 메탄올, 이어서 MeOH 내 5% NH3로 시작)를 통과시켜 정제하였다. 순수한 표제 화합물 60 mg을 얻었다.
수율: 33% (흰색 고체); LCMS (RT): 2.8 분 (방법 E); MS (ES+)는 m/z: 246.3로 나타났다.
17 (C) (6-플루오로-피리딘-3-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)- 피페리딘-1-일]-메탄온
DCM 중의 (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.24 mmol), 6-플루오로니코틴산 (41 mg, 0.29 mmol), HOAT (39 mg, 0.29 mmol), EDCI.HCl (69 mg5 0.36 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (67 uL, 0.48 mmol) 혼합물 (5mL)을 질소 대기하에서, 상온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물 (40 mL)로 희석시키고, 상을 분리하고, 유기층을 Na2CO3 1N (40 mL, 2 회) 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 얻고, 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:4)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (30 mg)을 얻었다.
수율: 34% (무색 오일); LCMS (RT): 2.74 분 (방법 F); MS (ES+)는 m/z: 369.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ(ppm): 8.28 (m, 1H); 7.98 (ddd, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.34-7.25 (m, 3H); 7.19 (ddd, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.34 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.65 (m, 1H).
실시예 18
{(S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00046
18 (A) (S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물을 2-플루오로페놀 및 (실시예 17(A)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 출발물질로 하여, 실시예 17(B)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다.
수율: 33% (흰색 고체).
18 (B) {(S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘- 1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
상기 표제 화합물을 6-플루오로니코틴산 및 (S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 17(C)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 {(S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온 40 mg을 얻었다.
수율: 14% (노란색 오일); LCMS (RT): 2.77 분 (방법 F); MS (ES+)는 m/z: 387.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ(ppm): 8.27 (d, 1H); 7.97 (ddd, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.43-7.23 (m, 3H); 7.19 (dd, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.41- 3.28 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.65 (m, 1H).
실시예 19
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00047
19 (A) (S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물을 3-플루오로페놀 및 (실시예 17(A)에 설명된 것처럼 제조된) (S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 출발물질로 하여, 실시예 17(B)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다.
19 (B) {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
상기 표제 화합물을 6-플루오로니코틴산 및 (S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 17(C)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다. 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온 45 mg을 얻었다.
수율: 14% (노란색 오일); LCMS (RT): 2.84 분 (방법 F); MS (ES+)는 m/z: 387.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ(ppm): 8.28 (m, 1H); 7.99 (ddd, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.26-7.16 (m, 3H); 7.12 (ddd, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.41- 3.28 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.65 (m, 1H).
실시예 20
(4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페닐술파닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00048
20 (A) [(S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
상기 표제 화합물을 실시예 5(A)에 설명된 것과 같이 제조된 (S)-1-(4-플루 오로-벤조일)-피페리딘-3-카르보니트릴을 출발물질로 하여, 실시예 15(A)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다.
수율: 22%.
1H-NMR (DMSO-d6 300 MHz, 343K), δ(ppm): 7.45 (dd, 2H); 7.24 (dd, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.40 (ddd, 1H); 3.27 (ddd, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.63 (m, 1H).
20 (B) (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페닐술파닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)- 피페리딘-1-일]-메탄온
상기 표제 화합물을 티오페놀 및 [(S)-3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 출발물질로 하여, 실시예 15(B)에 설명된 동일한 과정에 따라 얻었다.
섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하고 이어서 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서의 (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페닐술파닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온을 얻었다(6 mg).
수율: 2% (무색 오일); LCMS (RT): 7.61 분 (방법 C); MS (ES+)는 m/z: 384.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ(ppm): 7.62 (m, 2H); 7.48-7.38 (m, 5H); 7.21 (dd, 2H); 4.11 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.33 (ddd, 1H); 3.26 (ddd, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.60 (m, 1H).
실시예 21
{3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00049
디옥산 (5 mL) 중의 Cs2CO3 (386 mg, 1.18 mmol), 3-플루오로페놀 (81 uL, 0.89 mmol), 실시예 15(A)에 설명된 것처럼 제조된 [3-(3-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (210 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, Na2CO3 (액체) 및 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조생성물 잔류물을 얻고 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 구배: 석유 에테르부터 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1 까지)에 의해 정제하였다. 옅은 노란색 고체로서 {{3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 얻었다 (43 mg).
수율: 19% (옅은 노란색 고체); mp= 99-102℃; LCMS (RT): 2.49 분 (방법 G); MS (ES+)는 m/z: 386.1 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ(ppm): 7.54-7.40 (m, 3H); 7.27-7.09 (m, 5H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.51(dd, 1H); 3.38-3.23 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.61 (m, 1H).
실시예 22
(3-플루오로-피리딘-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00050
22 (A) (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디에틸 에테르 (20 mL) 중의 J.Am. Chem . Soc; 2005, 2408-2409에 설명된 것처럼 제조된, 시안토-벤젠 (300 mg, 2.52 mmol) 용액을 0℃로 냉각된 O-THP 보호된 히드록실아민 (900 mg, 7.56 mmol) 용액에 15분 이상 동안 적가하였다. THF 20 mL를 첨가하였다. 용액을 밤새 RT에서 교반하고, 용매를 제거하고, 획득된 조생성물 노란색 오일은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
상기 노란색 오일을 THF (30 mL)에 용해시키고, 0℃에서 4N HCl (디옥산 용액, 2 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물은 15시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하여 옅은 노란색 고체 1.25g를 얻었다. 이 고체를 디옥산 (25 mL)에 용해시키고 디옥산 (25 mL) 중의 무수 트리에틸아민 (350 uL, 2.52 mmol), (S)-N-Boc-니페코트산 (580 mg, 2.52 mmol), HOBT (340 mg, 2.52 mmol), EDCI.HCl (725 mg, 3.78 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 질소 대기하에서 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, Na2CO3 1N (40 mL, 2 회) 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 아세토니트릴 (5 mL)에 용해된 진갈색 오일을 얻었고, 거의 활성화되지 않은 4A 분자체(molecular sieve)를 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내, 밀봉된 튜브에서, 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 최종 갈색 오일을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 헥산/에틸 아세테이트 8:2)로 정제하였다. (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 100 mg을 얻었다.
수율: 12% (노란색 오일); LCMS (RT): 3.76 분 (방법 L); MS (ES+)는 m/z: 346.09로 나타났다.
22 (B) (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.07 g, 0.203 mmol)을 디옥산 (1 mL)에 용해시키고 HCl 4N (디옥산 용액) 1 mL를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 최종 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 노란색 점착성 고체로서 (S)-3-(3-페녹시- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 55 mg (수율: 96%)을 얻었다.
LCMS (RT): 2.53 분 (방법 L); MS (ES+)는 m/z: 246.1로 나타났다.
22 (C) (3-플루오로-피리딘-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
DCM (5 mL) 중의 무수 트리에틸아민 (82 uL, 0.586 mmol), (S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.195 mmol), 3-플루오로-피리딘-4-카르복실산 (28 mg, 0.195 mmol), HOAT (26 mg, 0.195 mmol) 및 EDCI.HCl (56 mg, 0.293 mmol) 혼합물을 질소 대기 하, 상온에서, 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 헥산/에틸 아세테이트 1:9)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (50 mg)을 얻었다.
수율: 70% (옅은 노란색 점착성 고체); [α]D 20= +77.3°(c=0.76, MeOH); LCMS (RT): 2.05 분 (방법 H); MS (ES+)는 m/z: 369.2 (MH+)로 나타났다.
1H-NMR (DMSO-d6, 373K), δ(ppm): 8.61 (s br 1H); 8.50 (dd 1H); 7.46 (m 2H); 7.39 (dd 1H); 7.34-7.26 (m 3H); 4.12 (m br 2H); 3.58 (dd 1H); 3.31 (m 2H); 2.21 (m 1H); 1.97 (m 1H); 1.80 (m 1H); 1.63 (m 1H).
표 1 내의 화합물들을, 실시예 22(B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-3-(3-페녹 시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 상업적으로 이용 가능한 카르복실산을 출발물질로 하여, 실시예 22(C)에 설명된 과정에 따라 제조하였다.
표 1
실시예 명칭 분석 세부사항
23 (4-메틸)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 5.68 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 364.1 (MH+) [a]D 20 = +54.9 (c=0.75, MeOH)
24 (2-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 2.42 min (방법 G); MS (ES+) gave m/z: 380.1 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6, 353K), d (ppm): 7.46 (m, 2H); 7.38-7.25 (m, 4H); 7.01 (ddd, 1H); 6.92 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.36-3.21 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.61 (m, 1H) [a]D 20 = +77.5 (c=1.03, MeOH)
25 [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-2-일-메탄온 LCMS (RT): 4.5 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 351.1 (MH+) [a]D 20 = +77.2 (c=0.83, MeOH)
26 (2-플루오로-피리딘-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 4.95 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 369.1 (MH+) [a]D 20 = +69.2 (c=1.05, MeOH)
27 (3H-이미다졸-4-일-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 3.24 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 340.1 (MH+)
28 (3,5-디플루오로-메닐)-[(S)-3-(3-메녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 5.66 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 386.1 (MH+) [a]D 20 = +56.1 (c=0.82, MeOH)
29 (5-메틸-이속사졸-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 4.88 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 355.1 (MH+) [a]D 20 = +82.5 (c=0.45, MeOH)
30 [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-디아졸-5-일-메탄온 LCMS (RT): 4.54 min (방법 E); MS (ES+) gave m/z: 357.1 (MH+)
표 2의 화합물들을, 실시예 22(B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-3-(3-페녹시- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 상업적으로 이용 가능한 아실 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 1(C)에 설명된 과정에 따라 제조하였다.
표 2
실시예 명칭 분석 세부 사항
31 [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-페닐-메탄온 LCMS (RT): 2.38 min (방법G); MS (ES+) gave m/z: 350.1 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6, 353K), d (ppm): 7.50-7.26 (m, 10H); 4.16 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.35-3.21 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60 (m, 1H) [a]D 20 = +82.8 (c=1.07, MeOH)
32 (4-클로로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 2.58 min (방법G); MS (ES+) gave m/z: 384.1 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6, 353K), d (ppm): 7.52-7.26 (m, 9H); 4.13 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.36-3.23 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.62 (m, 1H) [a]D 20 = +87.7 (c=1.01, MeOH)
33 (4-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 2.39 min (방법G); MS (ES+) gave m/z: 380.0 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6, 353K), d (ppm): 7.46 (dd, 2H); 7.37-7.26 (m, 5H); 6.97 (d, 1H); 4.18 (dd br, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.77 (m, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.34-3.21 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.61 (m, 1H) [a]D 20 = +88.5 (c=1.05, MeOH)
34 (3,4-디클로로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 2.75 min (방법G); MS (ES+) gave m/z: 418.1 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6, 353K), d (ppm): 7.67 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.38-7.25 (m, 4H); 4.11 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.39-3.25 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.63 (m, 1H) [a]D 20 = +70.1 (c=0.96, MeOH)
35 (3-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 5.41 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 380.1 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6 373K), d (ppm): 7.49-7.25(m, 6H); 7.15(dd, 1H); 7.07(dd, 1H); 6.99(ddd, 1H); 4.44-3.53(m br, 2H); 3.82(s, 3H); 3.45(m, 1H); 3.29-3.09(m, 2H); 2.19(m, 1H); 1.92(m, 1H); 1.77(m, 1H); 1.57(m, 1H) [a]D 20 = +71.6 (c=1.01, MeOH)
36 (2-메틸-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 5.60 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 364.1 (MH+) [a]D 20 = +64.0 (c=0.90, MeOH)
37 (2-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 5.4 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 368.1 (MH+) [a]D 20 = +76.9 (c=0.91, MeOH)
38 (3-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 5.51 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 368.1 (MH+) [a]D 20 = +73.9 (c=0.85, MeOH)
39 [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-3-일- 메탄온 LCMS (RT): 3.44 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 351.1 (MH+)
40 [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-4-일-메탄온 LCMS (RT): 3.64 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 351.1 (MH+) [a]D 20 = +81.4 (c=0.85, MeOH)
41 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 4.90 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 369.1 (MH+)
42 (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온 LCMS (RT): 2.43 min (방법G); MS (ES+) gave m/z: 368.1 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6, 353K), d (ppm): 7.45 (m, 4H); 7.31 (m, 3H); 7.23 (dd, 2H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.36-3.22 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.60 (m, 1H) [a]D 20 = +86.9 (c=1.01, MeOH)
실시예 43
{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
Figure 112007090499068-PCT00051
43 (A) (S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (10 mL) 중의, J.Am.Chem.Soc.; 2005, 2408-2409에 설명된 것처럼 제조된 시아나토-3-플루오로벤젠 (6.2 g, 45 mmol) 용액을 0℃에서 냉각된 THF (50 mL) 중의 O-THP 보호된 히드록실아민 (7.5 g, 64.35 mmol) 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 밤새 RT에서 교반하였다. 용매를 제거하고 조생성물인 갈색 오일 (13.6 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
잔류물을 THF (60 mL)에 용해시키고, 0℃에서 4N HCl (디옥산 용액, 22.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고 베이지색의 점착성 고체를 얻었다. 이것을 디옥산 (320 mL) 및 HOBT (6.9 g, 45 mmol)에 용해시키고, EDCI.HCl (8.6 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 이 반응은 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. (S)-N-Boc-니페코트산 (6.9 g, 45 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (6.3 mL, 45 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하였고 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 1M Na2CO3 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 진갈색 오일 (24 g)을 얻었다. 이 오일을 톨루엔 (150 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 딘스탁(Dean-Stark) 장치로 물을 제거하였다. 용매를 증발시키고 최종 오일을 Et2O에 용해시키고 0.5N NaOH로 세척하였다. 최종 갈색 오일을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:1)로 정제하여 점성의 오일로서의 표제 화합물 7.1 g을 얻었다.
수율: 43.5%; LCMS (RT): 1.79 분 (방법 M); MS (ES+)는 m/z: 364 (MH+)로 나타났다.
[α]D 20 = +55.7° (c=1.12, MeOH)
43 (B) (S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드
(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.1 g, 19.56 mmol)를 DCM (150 mL)에 용해시키고, 0℃에서 4N HCl (디옥산 용액) 39.1 mL를 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 노란색 점착성 고체로서 (S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드 5.85 g을 얻었다.
LCMS (RT): 1.01 분 (방법 M); MS (ES+)는 m/z: 264.0 (MH+)로 나타났다.
43 (C) {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중의 (S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (93 μL, 0.7 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (31.4 μL, 0.27 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 질소 대기하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 건조한 상태까지 증발시키고, 조생성물을 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 석유 에테르/ AcOEt 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물 92 mg을 얻었다.
LCMS (RT): 5.6 분 (방법 E); MS (ES+)는 m/z: 386.0 (MH+)로 나타났다.
표 3의 화합물을 실시예 43(B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-3-(3-플루오로페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 상업적으로 이용가능한 카르복실산을 출발물질로 하여, 실시예 22(C)에 설명된 과정에 따라 제조하였다.
표 3
실시예 명칭 분석 상세 사항
44 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-p-톨릴-메탄온 LCMS (RT): 5.84 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 381.9 (MH+)
45 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-메톡시-페닐)-메탄온 LCMS (RT): 5.52 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 397.9 (MH+)
46 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-플루오로-피리딘-4-일)-메탄온 LCMS (RT): 5.2 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 387 (MH+)
47 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3H-이미다졸-4-일)-메탄온 LCMS (RT): 3.5 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 358.0 (MH+)
48 (3,5-Di플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온 LCMS (RT): 5.8 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 403.9 (MH+)
49 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄온 LCMS (RT): 5.05 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 372.9 (MH+)
50 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-티아졸-5-일-메탄온 LCMS (RT): 4.76 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 374.9 (MH+)
51 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온 LCMS (RT): 5.1 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 387.0 (MH+)
52 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메탄온 LCMS (RT): 4.7 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 369.0 (MH+)
표 4 내의 화합물을 실시예 43(B)에 설명된 것처럼 제조된 (S)-3-(3-플루오로페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 상업적으로 이용 가능한 아실 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 43(C)에 설명된 과정에 따라 제조하였다.
표 4
실시예 명칭 분석 상세 사항
53 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-페닐-메탄온 LCMS (RT): 5.5 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 367.9 (MH+)
54 (4-클로로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온 LCMS (RT): 5.98 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 401.9 (MH+)
55 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-페닐)-메탄온 LCMS (RT): 5.55 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 397.93 (MH+)
56 (3,4-디클로로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온 LCMS (RT): 6.34 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 435.84 and 437.82 (MH+)
57 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3-메톡시-페닐)-메탄온 LCMS (RT): 5.61 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 397.93 (MH+)
58 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-o-톨릴-메탄온 LCMS (RT): 5.77 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 381.9 (MH+)
59 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-플루오로-페닐)-메탄온 LCMS (RT): 5.61 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 385.9 (MH+)
60 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메탄온 LCMS (RT): 5.67 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 385.9 (MH+)
61 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메탄온 LCMS (RT): 3.9 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 369 (MH+)
62 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-4-일-메탄온 LCMS (RT): 3.7 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 369 (MH+)
63 {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-메탄온 LCMS (RT): 5.1 min (방법E); MS (ES+) gave m/z: 387.0 (MH+)
약리학:
본 발명에서 제공되는 화합물은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자이다. 그 자체로, 이 화합물들은 혼자서 mGluR5를 활성화시키지 않는다. 대신, 식 I의 화합물들이 존재하는 경우, 글루타메이트 또는 mGluR5 효능제(agonist)의 농도에 따라 mGluR5의 반응이 증가되었다. 식 I의 화합물들은 수용체(receptor)의 기능을 향상시키는 이들의 능력에 의하여 mGluR5에서 이들의 효과를 갖는 것으로 예상된다.
실시예 A
래트 배양된 외피 성상세포에서의 mGluR5 분석
성장인자(기본 섬유모세포 성장인자, 표피성장인자)에 노출하에서, 래트 배양된 성상세포는 I-Gq 결합된 mGluR 전사체, 즉 mGluR5를 발현하지만, mGluR1의 스플라이스 변이체는 발현하지 않고, 결과적으로 mGluR5 수용체의 기능적 발현 (Miller et al. (1995) J. Neurosci. 15:6103-9): 선택적 작용물질 CHPG에 의한 mGluR5 수용체의 자극 및 글루타메이트-유도 포스포이노시타이트(PI) 가수분해의 완전 차단과 이후의 MPEP와 같은 특이적 길항제에 의한 세포내 칼슘 이동은 이 제제에서 mGluR5 수용체의 독특한 발현을 확인한다.
이 제제는 글루타메이트의 부재시 적용되었을 때 어느 상당한 활성을 나타냄 없이 글루타메니트에 의해 유도된 Ca2 + 이동을 증가시키기 위한 본 발명의 화합물의 특성을 평가하기 위해 확립되고 사용되었다.
일차 외피 성상세포 배양:
일차 신경교 배양물을 Mc Carthy and de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 and Miller et al. (1995) J. Neurosci. 15(9):6103-9에 개시된 방법의 변형을 사용하여 16 내지 19 일령의 Sprague-Dawley 배아의 외피로부터 제조하였다. 외피를 절개하고 그리고 나서 5.36 mM KCl, 0.44 mM NaHCO3, 4.17 mM KH2PO4, 137 mM NaCl, 0.34 mM NaH2PO4, 1 g/L 글루코스를 함유하는 살균 완충액 중에서 분쇄하여 해리하였다. 생성된 세포 균질물을 25 mM HEPES and 22.7 mM NaHCO3,로 완충된 둘베코 변형 이글스 매질 (D-MEM GlutaMAXTM I, Invitrogen, Basel, Switzerland) 중에서 폴리-D-라이신 프리코팅된 T175 플라스크 (BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) 상에 놓고 글루코스 4.5g/L , 1 mM 피루베이트 및 15 % 송아지 태아 혈청 (FBS, Invitrogen, Basel, Switzerland), 페니실린 및 스트렙토마이신을 보충하였고 37℃에서 5% CO2로 인큐베이트하였다. 이후의 시딩을 위해, FBS 보충을 10%까지 감소시켰다. 12일 후, 세포를 배양물 완충액 중에서 웰 당 20.000 세포의 밀도로 폴리-D-라이신 프리코팅된 플레이트 상에 트립신처리하여 서브플레이트하였다.
래트 외피 성상세포를 사용한 Ca 2 + 이동 분석 :
배양 1일 후, 세포를 142 mM NaCl, 6 mM KCl, 1 mM Mg2SO4, 1 mM CaCl2, 20 mM HEPES, 1 g/L 글루코스, 0.125　mM 술핀피라존을 함유하는 분석 완충액으로 pH 7.4에서 세척하였다. 4 mM Fluo-4 (TefLabs, Austin, TX)를 장전하고 60분 후, 세 포를 PBS 완충액 50 ㎕으로 세척하고 분석 완충액 45 ㎕ 중에 재현탁시켰다. 그리고 나서 플레이트를 Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 옮겨 세포내 칼슘 유동(flux)를 평가하였다. 10초간 기본라인 형광을 모니터링한 후, 분석 완충액(4배 희석물 15 ㎕) 중에 희석된 본 발명의 대표적인 화합물을 10μM을 함유하는 용액을 글루타메이트 300 nM의 존재 또는 부재하에 세포 플레이트에 첨가하였다. 이와 같은 실험 조건하에서, 이 농축물은 글루타메이트의 최대 반응의 20% 미만을 유도하고 본 발명의 화합물의 양성 알로스테릭 조절자 특성을 검출하기 위해 사용된 농축물이었다. 분석에서 최종 DMSO 농도는 0.3 %였다. 각각의 실험에서, 그리고 나서 형광을 3분 동안 시간의 함수로서 모니터하였고 Microsoft Excel and GraphPad Prism를 사용하여 데이타를 분석하였다. 또한 각 데이타 지점을 2회 측정하였다.
도 1의 결과는 300nM 글루타메이트의 존재 또는 부재하에 1차 외피 mGluR5-발현 세포 배양물 상의 실시예 1의 10μM의 효과를 나타낸다. 데이타는 세포에 적용된 20μM 글루타메이트로 관찰된 최대 반응의 백분률로서 표현되었다. 각각의 막대 그래프는 이중 데이타 지점의 평균과 S.E.M.이고 3개의 독립적인 실험을 대표한다.
실시예 A에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 mGluR5에 대해 자체로 효과를 갖지 않는다는 것을 개시한다. 그 대신, 화합물이 글루타메이트와 같은 mGluR5 작용물질과 함께 첨가되었을 때, 측정된 효과는 동일 농도에서 작용물질 단독의 효과와 비교하여 상당히 강화된다. 이 데이타는 본 발명의 화합물이 천연 제제에서 mGluR5 수용체의 양성 알로스테릭 조절자임을 나타낸다.
실시예 B
HEK -발현 래트 mGluR5 상의 mGluR5 분석
세포 배양
래트 mGluR5 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포의 양성 기능적 발현을 글루타메이트 또는 선택된 공지의 mGluR5 작용물질 또는 길항제에 대한 반응에서 Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 를 사용하여 세포내 Ca2 + 변화를 측정함으로써 결정하였다. HEK-293 세포에서 래트 mGluR5 RT-PCR 산물을 서열화하였고 래트 mGluR5 유전자 은행 참조 서열(NM_017012)과 100% 동일함을 발견하였다. rmGluR5를 발현하는 HEK-293 세포들을DMEM, 투석된 송아지 태아 혈정(10　%), GlutamaxTM (2　mM), 페니실린 (100　units/ml), 스트렙토마이신 (100　mg/ml), 제네티신 (100　mg/ml) 및 하이그로마이신-B (40　mg/ml) 함유 매질 중에 37℃/5% CO2에서 유지하였다.
형광 세포 기재- Ca 2 + 이동 분석
배양 하루 후, 세포를 pH 7.4에서 142 mM NaCl, 6 mM KCl, 1 mM Mg2SO4, 1 mM CaCl2, 20 mM HEPES, 1 g/L 글루코스, 0.125 mM 술핀피라존을 함유하는 분석 완충액으로 분석하였다. 4 uM Fluo-4 (TefLabs, Austin, TX)로 장전하고 60분 후, 세포를 PBS 완충액 50 ㎕로 3회 세척하고 분석 완충액 45 ㎕ 중에 재현탁시켰다. 그 리고 나서 플레이트를 형광 상 플레이트 분석기(Fluorometric Imaging Plate Reader:FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 옮겨 세포내 칼슘 유동을 분석하였다.
10초간 기본라인 형광을 모니터링한 후, 분석 완충액(4배 희석물 15 ㎕) 중에 희석된 본 발명의 대표적인 화합물(0.01~60μM)의 증가된 농도를 세포에 첨가하였다. 이 분석에서 최종 DMSO 농도는 0.3 %였다. 각각의 실험에서, 그리고 나서 형광을 3분 동안 시간의 함수로서 모니터하였고 Microsoft Excel 및 GraphPad Prism를 사용하여 데이타를 분석하였다. 또한 각 데이타 지점을 2회 측정하였다.
이와같은 실험 조건하에서, 이 HEK-래트 mGluR5 세포계는 글루타메이트 또는 mGluR5 작용물질의 공동-첨가의 필요 없이 양성 알로스테릭 조절자를 직접적으로 검출할 수 있다. 그러므로, 글루타메이트의 첨가 없이 래트 표피 성상세포 배양물 중에서 불활성인 공개된 참조 양성 알로스테릭 조절자(Liu et al (2006) Eur. J. Pharmacol. 536:262-268; Zhang et al (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther. 315:1212-1219) 인, DFB, CPPHA 및 CDPPB는, 이 시스템에서, 래트 mGluR5 수용체를 활성화한다.
본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 Prism GraphPad Software (Graph Pad Inc, San Diego, USA)를 사용하여 생성하였다. 곡선을 EC50 값의 결정을 허용하는 4-파라미터 논리식으로 맞추었다:
(Y=저부 + (상부-저부)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill Slope)
하기의 표 5는 이중으로 수행된, 선택된 분자들의 적어도 3개의 독립적인 실험으로부터 얻어진 평균 EC50을 나타낸다.
표 5
Figure 112007090499068-PCT00052
*표 범례:
(+) : EC50 > 10 μM
(++): 1 μM < EC50 < 10 μM
(+++): EC50 < 1 μM
실시예 C
mGluR5 결합 분석
본 발명의 화합물의 활성을, Gasparini et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:407-409 및 Anderson et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 래트 뇌 전체와 리간드로서 분쇄된 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘([3H-MPEP)를 사용하여 방사리간드 결합 기술에 따라 시험하였다.
막 제조:
Sprague-Dawley 래트 (Charles River Laboratories, L'Arbresle, France) 200~300g의 뇌로부터 외피를 절개하였다. 조직을 빙냉된 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.4) 10 부피(vol/wt) 중에서 폴리트론 분열기(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)를 사용하여 균질화시키고 40,000g에서 30분 동안 원심분리하였다(4℃). 현탁액을 따라버리고 펠렛을 50 mM HEPES-NaOH 10 부피 중에 재현탁시켜 2회 세척하였다. 그리고 나서 막을 원심분리로 수집하고 20 mM HEPES-NaOH 10 부피, pH 7.4 중에서 최종 재현탁 전에 세척하였다. 단백질 농도를, 표준으로 송아지 혈청 알부민을 사용하여, 브레드포드법 (Bio-Rad protein assay, Reinach, Switzerland)으로 결정하였다.
[ 3 H]- MPEP 결합 실험:
막을 해동시키고 pH 7에서 20 mM HEPES-NaOH, 3 mM MgCl2, 3 mM CaCl2, 100 mM NaCl을 함유하는 결합 완충액 중에 재현탁시켰다. 경쟁시험을 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하여 수행하였다: 3 nM [3H]-MPEP (39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.), 50 ㎍ 막 그리고 화합물의 농도 범위 0.003 nM- 30㎍, 총 반응 부피 300 ㎕.
비-특이적 결합을 30μM MPEP를 사용하여 정의하였다. 반응을 세포 수확기(Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)를 이용한 4×400㎕ 빙냉 완충액을 사용하는 유리-섬유 필터 플레이트(Unifilter 96-well GF/B 필터 플레이트, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)에 의해 종결하였다. 방사능활성을 96-웰 플레이터 판독기(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)를 사용하여 액체 섬광 스펙트럼에 의해 측정하였다.
데이터 분석:
억제 곡선을 Prism GraphPad program (Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)을 사용하여 생성하였다. IC50을 비선형 회귀 분석을 사용한 8 지점-농도 반응 곡선에서 얻은 데이타로 측정하였다. 이중으로 수행된 선택된 분자의 적어도 3개의 독립적인 실험으로부터 IC50의 평균을 얻었다.
본 출원의 화합물은 100μM 미만 범위의 IC50 값을 갖는다. 실시예 1은 30μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
실시예 A, B, 및 C에 나타난 결과들은 본 발명의 화합물이 래트 mGluR5 수용체의 양성 알로스테릭 조절자임을 설명한다. 이들 화합물은 천연 시스템에서 활성이고 글루타메이트 결합 부위로부터 mGluR5 수용체의 막전달 영역으로 멀리 결합한 다고 알려진 원형 mGluR5 알로스테릭 조절자 (3H)-MPEP의 결합을 억제할 수 있다(Malherbe et al (2003) Mol. Pharmacol. 64(4):823-32).
그러므로, 본 발명에서 제공되는 양성 알로스테릭 조절자는 mGluR5에서의 글루타메이트 또는 mGluR5 작용물질의 효능을 증가시킬 것으로 예상된다. 그러므로, 이들 양성 알로스테릭 조절자는 본 명세서에 치료되어야 한다고 기재된 글루타메이트 기능장애와 관련된 여러 신경학적 및 정신의학적 질병 및 이와 같은 양성 알로스테릭 조절자에 의해 치료될 수 있는 다른 질병의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물들은 mGluR5 수용체의 양성 알로스테릭 조절자이고, 이들은 약제의 제조, 특히 이 수용체에 의해 조절되는 다른 질병들뿐만 아니라 중추 신경계 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상기 상태의 치료에 효과적인 다른 약제와 결합하여 투여될 수 있다.
제제화 예
본 발명의 제제에 대한 전형적인 처방 예는 다음과 같다:
1) 정제
실시예 1의 화합물 5~50 mg
디칼슘 포스페이트 20 mg
락토스 30 mg
활석 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 ad 200 mg
이 실시예에서, 실시예 1의 화합물은 설명된 실시예 1~63 중 어느 것의 동일양으로 대체될 수 있다.
2) 현탁제
수성 현탁제는, 각 1 밀리리터가 기재된 실시예 중 하나의 1~5 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50mg, 소듐 벤조에이트 1mg, 소르비톨 500mg 및 물 ad 1ml를 함유하도록, 경구 투여용으로 제조된다.
3) 주사제
비경구적 조성물은 프로필렌 글리콜과 물 10 부피% 중에 본 발명의 활성 성분 1.5 중량%를 교반시켜 제조된다.
4)연고제
실시예 1의 화합물 5~1000 mg
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨 15 g
물 ad 100 g
이 실시예에서, 실시예 1의 화합물은 상기 실시예 1~63 중 어느 것의 동일 양으로 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범위로부터 벗어나는 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 기재된 발명은 본 분야의 당업자에 의해 여러 방법으로 변형될 수 있다는 것은 분명하다.

Claims (27)

  1. 일반식 I에 따른 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00053
    여기서, W는 (C5-C7)시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬 또는 (C5-
    C7)헤테로시클로알케닐 고리를 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, - (C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
    P 및 Q 는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00054
    여기서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=0)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이고; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이스클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-) 시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q 의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    A는 아조 -N=N-, 에틸, 에테닐, 에티닐, -NR8C(=0)-, -NR8S(=O)2-, -C(=O)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=0)-0-, -O-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- 또는 다음 식의 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    Figure 112007090499068-PCT00055
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    A의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 탄소기, 산소, 질소, 황 또는 이중 결합을 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X 및 Y 는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬 -NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 식 I-A의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00056
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00057
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, - C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    A는 아조 -N=N-, 에틸, 에테닐, 에티닐, -NR8C(=0)-, -NR8S(=O)2-, -C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=0)-0-, -O-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, - 0-N=CH- 또는 다음 식의 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    Figure 112007090499068-PCT00058
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 상기에 정의된 것과 같고;
    A의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 탄소기, 산소, 질소, 황 또는 이중 결합을 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, - S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기에 정의된 것과 같고;
    X 및 Y 는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬- C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0- C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4- C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4- C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 I-B의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00059
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00060
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임 의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X 및 Y 는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬 -, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0- C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2- C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시 클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 I-C의 구조를 갖는 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00061
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00062
    R3, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3- C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, - C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시 클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬), -N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (I-D)의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00063
    상기 식에서,
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00064
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이고; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임 의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X는 -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐 -, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6) 알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O-(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테 로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, 식 (I-D)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6) 알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
    R11은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ⅱ-A의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합 물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00065
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시를 나타내거나 R1 및 R2는 함께 (C3-C7)시클로알킬 고리, 카르보닐 결합 C=O 또는 탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00066
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 하나의 결합, -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬 -C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, - (C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3- C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0- C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬- OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11 C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬- NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 함께 결합이 될 수 없고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환된다;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ⅱ-B의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00067
    상기 식에서,
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00068
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X는 -NR11C(=O)O-, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)0-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2- C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)2NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=0)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(0)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR12C(=S)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=0)NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-OC(=O)NR11-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=O)O-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11C(=0)0-(C4-C10)알킬시클로알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환되고,
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ⅱ-B의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물::
    상기 식에서,
    X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알 킬시클로알킬-을 나타내고;
    R11은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0-(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ⅲ-A의 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00069
    상기 식에서,
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 다음 식의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    Figure 112007090499068-PCT00070
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임 의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알 킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로 알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환된다;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ⅳ-A의 구조를 갖는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007090499068-PCT00071
    상기 식에서,
    P 및 Q는 각각 독립적으로 선택되고 하기식의 시클로알킬, 헤테로시클로알 킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하고,
    Figure 112007090499068-PCT00072
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, - NO2, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -COOR8, -C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 또는 C(=NOR8)R9 치환기이며; 임의로 두 개의 상기 치환기들은 사이에 끼인 원자들과 결합하여 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서, 상기 각 고리는 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O-(-C1-C3)알킬아릴, -O-(C1-C3)알킬헤테로아릴, -N((-C0-C6)알킬)((C0-C3)알킬아릴) 또는 -N((C0-C6)알킬)((C0-C3-)알킬헤테로아릴)기로 치환되고;
    R8, R9, R10는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고; 이 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O-(C0-C6)알킬, -0-(C3- C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)2, -N((C0-C6)알킬)((C3-C7-)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    P 및 Q의 D, E, F, G 및 H는 독립적으로 -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -0-, -N=, -N(R3)- 또는 -S-를 나타내고;
    B는 단일 결합, -C(=O)-(C0-C2)알킬-, -C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)알킬-, -C(=NR8)NR9-S(=0)-(C0-C2)알킬-, -S(=O)2-(C0-C2)알킬-, -S(=0)2NR8-(C0-C2)알킬-, C(=NR8)-(C0-C2)알킬-, -C(=NOR8)-(C0-C2)알킬- 또는 -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 상기 정의된 것과 같고;
    X는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알키닐-, -(C2-C6)알케닐-, -(C3-C7)시클로알킬-, -(C3-C8)시클로알케닐-, -(C1-C6)알킬할로-, -(C1-C6)알킬시아노-, -(C0-C6)알킬-O-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-, -(CO-C6)알킬-0-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-O-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알 킬-C(=O)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-C(=0)-(C3-C7)알킬시클로알킬, -(C0-C6)알킬-C(=O)-(C4-C10)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(CO-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-0-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(0)-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(0)2-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C3-C7)시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-S(O)2-(C4-C10)알킬시클로알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C0-C6)알킬-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알키닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C2-C6)알케닐-, -(C0-C6)알킬-NR11-(C3-C7)시클로알킬- 또는 -(C0-C6)알킬-NR11-(C4-C10)알킬시클로알킬-을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, C1-C6-알킬, -O(C0-C6-알킬), -0(C3-C7-시클로알킬알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N(C0-C6-알킬)(C0-C6-알킬),-N(C0-C6-알킬)(C3-C7-시클로 알킬) 또는 -N(C0-C6-알킬)(아릴) 치환기들로 치환되고;
    J는 단일 결합, -C(R13)(R14), -0-, -N(R13)- 또는 -S-를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    R15는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 할로-(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며; 이들 중 어느 것은 임의로 1-5의 독립적인 할로겐, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C0-C6)알킬, -0(C3-C7)시클로알킬알킬, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -N((C0-C6)알킬)((C0-C6)알킬), -N((C0-C6)알킬)((C3-C7)시클로알킬) 또는 -N((C0-C6)알킬)(아릴) 치환기로 치환되고;
    어느 N은 N-옥사이드일 수 있다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 이성질체로 존재할 수 있는 화합물로, 상기 화합물은 라세미 혼합물 또는 개개의 광학 이성질체인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 것인 화합물:
    {(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온,
    (3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    (3,4-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    {(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-1-페닐-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온
    [(S)-3-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((S)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸- 3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-{(S)-3-[5-((R)-히드록시-페닐-메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페네틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    {3-[(S)-1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-페닐-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(5-페닐아미노-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    {(S)-3-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    [(S)-3-(5-벤질-테트라졸-2-일)-피페리딘-1-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    {3-[3-(4-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-[3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (6-플루오로-피리딘-3-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    {(S)-3-[3-(2-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페닐술파닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    {3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    {3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    (4-메틸페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (2-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-2-일-메탄온
    (2-플루오로-피리딘-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (3H-이미다졸-4-일-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (3,5-디플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (5-메틸-이속사졸-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-티아졸-5-일-메탄온
    [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-페닐-메탄온
    (4-클로로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (4-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일] -메탄온
    (3,4-디클로로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (3-메톡시-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일] -메탄온
    (2-메틸-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (2-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (3-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-3-일-메 탄온
    [(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리딘-4-일-메탄온
    (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    (4-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-페녹시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-p-톨릴-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-메톡시-페닐)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(2-플루오로-피리딘-4-일)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3H-이미다졸-4-일)-메탄온
    (3,5-디플루오로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}- (5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-티아졸-5-일-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-페닐-메탄온
    (4-클로로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]- 피페리딘-1-일}-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-페닐)-메탄온
    (3,4-디클로로-페닐)-{(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3 -메톡시-페닐)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-o-톨릴-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}- (2-플루오로-페닐)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-4-일-메탄온
    {(S)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-메탄온.
  14. 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 인간을 포함하는 포유동물에서의 병태의 치료 또는 예방방법으로, 상기 치료 또는 예방은, 이와 같은 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하고, mGluR5 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 수행되거나 또는 용이해지는 것인 방법.
  16. 인간을 포함하는 포유동물에서의 병태의 치료 또는 예방방법으로, 상기 치료 또는 예방은, 이와 같은 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하고, mGluR5 양성 알로스테릭 조절자(강화제)의 신경조절 효과에 의해 수행되거나 또는 용이해지는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 불안장애: 광장공포증, 범불안장애(GAD), 강박-반응성 장애(OCD), 공황장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회공포, 기타 공포, 약물-유도 불안장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 소아장애: 주의력 결핍/과다행동장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 섭식장애(신경성 식욕부진/신경성 거식증)로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여 하는 것을 포함하는, 기분장애: 양극성 장애(I 및 Ⅱ), 순환성 장애, 우울증, 기분저하장애, 주요우울장애, 물질-유도 기분장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 정신증 장애: 정신분열증, 망상장애, 정신분열정동 장애, 정신분열형 장애, 물질-유도 정신증 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애: 섬망, 물질-유도 존속 섬망, 치매, HIV 질병에 의한 치매, 헌팅톤씨병에 의한 치매, 파킨슨씨병에 의한 치매 알츠하이머 형에 의한 치매, 물질-유도 존속 치매, 경도 인식 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 인격 장애: 강박-반응성 인격 장애, 분열증, 분열형 인격장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 물질-관련 장애: 알콜 남용, 알콜 의존, 알콜 금단, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도 정신증 장애, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존, 오피오이드 금단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 양성 다발성 경화증, 재발-완화 다발성 경화증, 이차 진행 다발성 경화증, 일차 진행 다발성 경화증, 진행-재발 다발성 경화증과 같은 다발성 경화증으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물의 용도.
  27. 대사성 글루타메이트 수용체 영상용 추적자를 제조하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도.
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