KR20070121783A - 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 ｇ 및 이의 제조 방법 - Google Patents
플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 ｇ 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 2θ 값에서의 X 선 회절 피크가 3.48인 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G에 관한 것이다. 본 발명은 또한 분무 건의 120 내지 200℃의 유입구 온도 및 60 내지 100℃의 유출구 온도에서 분무 건을 사용하여 용매 중의 플루바스타틴의 3 내지 10% w/v 용액을 분무 건조시킴을 포함하여 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
플루바스타틴 나트륨은 하기 일반식 1의 (±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디하이드록시-6-헵타노산 모노 나트륨 염의 일반명이다.
플루바스타틴 나트륨은 일반식 I의 3R,5S 및 3S,5R-디하이드록시 에난티오머의 라세미 혼합물이며 항콜레스테롤과다혈증제, 항지방단백질과다혈증제 및 항동맥경화증제로서 사용된다. 플루바스타틴은 콜레스테롤 생합성의 조절에 사용되는 효소인 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴 보효소 A(HMG-CoA) 리덕타제의 억제제이다.
플루바스타틴 및 이의 나트륨은 미국 특허 제 4739073호(Column 50)에 기재되어 있다. 플루바스타틴 나트륨은 동결건조에 의해 분리된다. 미국 특허 제 5189164호 및 제 5354772호 및 유럽 특허 제 0114027호 또한 동결건조에 의해 플루바스타틴 나트륨을 제조하는 방법을 기재하고 있다(미국 특허 제 5189164호의 칼럼 19의 실시예1의 단계 B 및 미국 특허 제 5354772호의 칼럼 58의 실시예 6의 단계 B 및 유럽 특허 제 0114027호의 실시예 5). PCT 공보 제 WO-A-97/49681GH 및 이의 대응 미국 특허 제 612430호는 플루바스타틴의 동결건조로 결정성 폼 A 및 무정형 물질이 생성되는 것으로 교시하고 있으며 플루바스타틴 나트륨의 결정성 폼 B를 기재하고 있다. 폼 B는 유기 용매와 물의 혼합물의 슬러리 중에서 폼 A를 함유하는 물질을 변형시키거나 유기 용매와 물 혼합물로부터 결정화시켜 수득한다. 미국 특허 제 6696479호는 동결건조에 의해 플루바스타틴 나트륨의 고 결정성 폼 A를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이는 또한 폼 A를 다른 습기 조건에 노출시킴으로써 C, D, E 및 F라는 이의 상이한 수화물로 전환하는 것을 기술하고 있다. PCT 공보 제 WO 2004/096765호는 지방 에테르를 항용매로서 사용하는 플루바스타틴 나트륨의 신규 폼 BA를 기재하고 있다. 이는 또한 출발 물질로서 플루바스타틴 나트륨의 상응하는 유리산 또는 에스테르 또는 염의 사용을 기술하고 있다. PCT 공보 제 WO2004/113291호 및 WO2004/113292호는 용매 결정화에 의해 제조한 플루바스타틴의 신규한 다형체 폼 I 내지 CV에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 매우 순수하고 안정한 플루바스타틴 나트륨의 신규한 다형 체 폼 G를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수행하기 간단하고, 쉬우며 편리한 플루바스타틴 나트륨의 신규한 다형체 폼 G의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에너지를 적게 소비하고 경제적인 플루바스타틴 나트륨의 신규한 다형체 폼 G의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 연속적으로 수행할 수 있고 산업적으로 실용성이 있는 플루바스타틴 나트륨의 신규한 다형체 폼 G의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 2θ 값에서의 X 선 회절 피크가 3.48인 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G를 제공한다.
본 발명은 또한 분무 건의 120 내지 200℃의 유입구 온도 및 60 내지 110℃의 유출구 온도에서 분무 건을 사용하여 용매 중의 플루바스타틴의 3 내지 10% w/v 용액을 분무 건조시킴을 포함하여 2θ 값에서의 X 선 회절 피크가 3.48인 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G을 제조하는 방법을 제공한다.
실온 이상에서 플루바스타틴 나트륨을 용해시킬 수 있는 능력을 갖는 액체 물질은 실온 이상에서 플루바스타틴 나트륨의 용액을 형성시키는 용매로서 사용될 수 있다. 용매는 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 물과 같은 물 또는 저급 알콜로부터 선택한다.
바람직하게는 9% 플루바스타틴 나트륨 용액을 분무 건조시킨다. 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨의 용액의 분 건조는 분무 건의 유입구 온도 145 내지 185℃ 및 유출구 온도 60 내지 100℃에서 수행한다.
본 발명에 따라 순도와 안정성이 바람직한 투여량 요건이기 때문에 매우 안정하고 순수하며 투여량 개발에 적합한 플루바스타틴 나트륨의 신규한 다형체 폼 G를 제공한다. 본 발명의 방법은 다루기 쉽고, 보수 및 유지가 거의 필요하지 않으며 에너지를 적게 소비하는 분무 건을 사용하여 플루바스타틴 나트륨의 용액을 분무 건조시킴을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 수행하기가 매우 간단하고, 용이하며 편리하다. 이는 에너지를 적게 소비하며 경제적이다. 게다가, 연속적으로 산업적으로 실용성있게 수행할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 에시하는 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
첨부되는 도면은 본 발명의 생성물의 특징을 나타내는 것이다.
실시예1
9% w/v(중량/용적)의 농도의 플루바스타틴 나트륨의 수용액을 분무 건의 유입구 온도 185℃ 및 유출구 온도 100℃에서 분무 건(PSD 00 Pilot, Hemraj, India 압력 500 내지 600 psi 및 유량 2l/h)에 의해 건조시킨다. 수득한 생성물의 순도는 99.88%이다.
실시예2
실시예1의 과정을 165℃의 온도 및 80℃의 분무 건 유출구 온도에서 수행한 다. 수득한 생성물의 순도는 99.58%이다.
실시예3
실시예1의 과정을 145℃의 온도 및 60℃의 분무 건 유출구 온도에서 수행한다. 수득한 생성물의 순도는 99.32%이다.
실시예 1 내지 3의 X 선 분말 회절(XRPD) 패턴을 2°/min의 스캐닝 속도에서 2 내지 50의 스캐닝 범위로 Copper Kα(λ=1.5406Å)를 사용하여 신틸레이션 탐지기를 장착한 회절계(D8-Advance,Bruker,Germany) 상에서 수득한다. XRPD 패턴은 생성물의 특징인 첨부되는 도면의 도1에서 보는 바와 같이 3.48의 2θ 값에서 예리한 X 선 회절 피크를 보인다. 생성물의 시차 주사 열량계(DSC) 측정은 메틀러(Mettler) DSC 20 기구로 수행한다. 구멍이 있는 알루미늄 도가니 내에서 게량한 2mg 내지 3mg의 샘플을 35ml/min의 속도로 질소 분위기하에서 분당 10℃의 가열 속도에서 스캔한다. 생성물은 생성물의 특징인 첨부되는 도면의 도2에서 보는 바와 같이 DSC 20에서 226.3℃에서 약간의 흡열을 나타낸다. 상기 특징 때문에 생성물은 신규한 것으로 간주되며 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G라고 명명했다. 폼 G는 첨부되는 도면의 도3 에서 보는 바와 같이 일주일 후에 취한 XPRD 패턴에 의해 알 수 있듯이 일주일 동안 20℃에서 45% 상대 습도에 노출시 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 2θ 값에서의 X 선 회절 피크가 3.48인 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G에 관한 것이다. 본 발명은 또한 분무 건의 120 내지 200℃의 유입구 온도 및 60 내지 100℃의 유출구 온도에서 분무 건을 사용하여 용매 중의 플루바스타 틴의 3 내지 10% w/v 용액을 분무 건조시킴을 포함하여 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Claims (6)
- 2θ 값에서의 X 선 회절 피크가 3.48인 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G.
- 분무 건의 유입구 온도 120 내지 200℃ 및 유출구 온도 60 내지 100℃에서 분무 건을 사용하여 용매 중의 플루바스타틴의 3 내지 10% w/v 용액을 분무 건조시킴을 포함하여 2θ 값에서의 X 선 회절 피크가 3.48인 플루바스타틴 나트륨의 다형체 폼 G을 제조하는 방법.
- 제2항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨의 용액이 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜 또는 물로부터 선택된 용매와의 용액인 방법.
- 제2항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨의 용액이 물과의 용액인 방법
- 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 9%w/v의 플루바스타틴 나트륨 용액이 분무 건조되는 방법.
- 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨의 분무 건조가 분무 건의 유입구 온도 145 내지 185℃ 및 유출구 온도 60 내지 100℃에서 수행되는 방법.
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