KR20070101317A - 치환된 피롤, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및이의 용도 - Google Patents

치환된 피롤, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및이의 용도 Download PDF

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KR20070101317A
KR20070101317A KR1020077018321A KR20077018321A KR20070101317A KR 20070101317 A KR20070101317 A KR 20070101317A KR 1020077018321 A KR1020077018321 A KR 1020077018321A KR 20077018321 A KR20077018321 A KR 20077018321A KR 20070101317 A KR20070101317 A KR 20070101317A
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미셀 타바르
카트린느 수아일
파브릭 비비아니
에릭 바뀌
쟝-필립 레탈레
파스칼 데스마조
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Abstract

본 발명은 치환된 피롤, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 피롤의 제조 방법, 치환된 피롤을 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007057879029-PCT00108
상기 식에서, 각 치환기는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
피롤, 항암제, 키나제, FAK, KDR 및 Tie2

Description

치환된 피롤, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도{SUBSTITUTED PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, METHOD FOR MAKING SAME AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 화학 화합물, 특히 신규한 치환된 피롤, 이를 함유하는 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성을 조절함으로써 항암 활성을 갖는 신규한 특정 피롤에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에서 사용되는 시판중인 화합물들 대부분은 부작용 및 환자 내성의 주요 문제점들을 갖는다. 이들의 효과는 사용되는 약제가 건강한 세포를 제외하고 암 세포에만 선택적으로 작용하여야 하므로 제한될 수 있다. 따라서, 화학요법의 바람직하지 않은 효과를 제한하기 위한 한 가지 해결책은 암 세포에서 주로 발현하고 건강한 세포에서는 발현하지 않거나 극히 드물게 발현하는 대사 경로 또는 이러한 경로의 구성 요소들에 작용하는 약제를 사용하는 것으로 이루어질 수 있다.
단백질 키나제는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기와 같은 단백질의 특정 잔기상의 하이드록실 기의 인산화를 촉매화하는 효소 계열이다. 이러한 인산화는 단 백질의 기능을 크게 개질시킬 있으며, 따라서 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 성장을 비롯한 매우 다양한 세포 공정들에서 주요한 역할을 한다. 단백질 키나제의 활성이 관여하는 다양한 세포 기능들중에서, 몇몇 공정은 암 질환 및 다른 질환을 치료하기 위한 매력적인 목표를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적들중 하나는 특히 키나제에 작용하는 항암 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 활성이 조절되어야 하는 키나제 중에는, FAK, KDR 및 Tie2가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112007057879029-PCT00001
상기 식에서,
1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
2) L은 NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO- CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 및 NH-CO-CH2-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) Ra은 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
4) R1은 H, R, COR 및 SO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때
R은 H, OR"4, NR"5R"6, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며,
R"4는 H, 페닐 및 알킬로부터 선택되고,
R"5 및 R"6은 H, R OR"4, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 다르게는 R"5 및 R"6은 서로 연결되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 8원의 포화 고리를 형성하며;
5) R2 및 R5는
Figure 112007057879029-PCT00002
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때
R'2, R'3 및 R'4는 각각 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R'2 및 R'3이 각각 H가 아니고 R2 또는 R3에서 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 고리를 형성할 수 있다.
하기 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 정의에 상응한다.
<화학식 I>
Figure 112007057879029-PCT00003
상기 식에서,
1) A 및 Ar는 상기 정의한 바와 같고;
2) R1은 H이고;
3) L은 NHCO, NH-CO-NH, NH, NHSO2 및 NHCO-CH2-CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
4) Ra는 H 및 메틸로부터 선택되고;
5) R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물에서, Ar-L-A는 유리하게는
Figure 112007057879029-PCT00004
이고, 이때 X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 C-R'5로부터 선택되며, R'5는 R2와 동일한 정의를 갖는다.
치환기 R'5는 H, F, Cl, 메틸, NH2, OMe, OCF3, 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Me는 메틸을 나타낸다.
바람직한 치환기 R2 및 R5는 H, 할로겐, R'2, OR'2, NHR'2, NHCOR'2, NHCONHR'2 및 NHSO2R'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R2 및 R5는 바람직하게는 H이다.
바람직한 치환기 Ra는 H이다.
바람직한 치환기 L-A는 유리하게는 NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 선택된다.
L-A-가 NHCONH-A일 때, 특히 효과적인 조합 L-A가 얻어진다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 비치환 또는 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 A를 갖는다.
더욱 바람직하게는, A는 비치환 또는 치환된, 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된다.
치환기 A는 매우 유리하게는 각각 비치환 또는 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 치환기로 치환된,　알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치환기로 치환된다.
치환기 A는 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH 및 N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환기로 치환되고, 이때 R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬COOM 및 (C1-C3)알킬SO3M로부터 독립적으로 선택되며, R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고, M은 H이거나 또는 Li, Na 및 K로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이며, R10은 H이거나 또는 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클이다.
특히 바람직한 치환기 A는 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 치환기 A는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬 및 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환될 수 있다. A가 이치환된 경우, A의 2개의 치환기는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
실시예 1 내지 41의 화합물은 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따른 화합물은 1) 비키랄성이거나, 2) 라세미체이거나, 3) 1개의 입체이성질체가 풍부하거나, 또는 4) 1개의 거울상이성질체가 풍부한 형태이고, 염화되거나 염화되지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 병리학적 상태, 특히 암을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 선택된 투여 방식에 따라 제약학상 허용되는 부형제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 치료학적 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 고체, 액체 또는 리포좀 형태로 제공될 수 있다.
고체 조성물 중에는 분말, 젤라틴 캡슐 및 정제를 언급할 수 있다. 위의 산성 매질에 대해 보호된 고체 형태는 또한 경구 형태로 포함될 수 있다. 고체 형태에 사용되는 담체는 특히 포스페이트 및 카르보네이트와 같은 무기 담체, 또는 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체와 같은 유기 담체로 이루어진다. 액체 형태는 용액, 현탁액 또는 분산액으로 이루어진다. 이들은 분산성 담체로서 물, 유기 용매(에탄올, NMP 등) 또는 계면활성제와 용매의 혼합물 또는 착물 형성제와 용매의 혼합물로 이루어진다.
액체 형태는 바람직하게는 주사가능할 것이고, 따라서 그러한 용도에 허용되는 제형을 가질 것이다.
주사 투여에 적합한 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 경로를 포함하며, 정맥내 경로가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자에의 투여 경로 및 환자의 증상에 따라 진찰의에 의해 조정될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항암제와의 혼합물로 투여될 수 있다. 가능한 조합들 중 특히 다음의 약제들을 언급할 수 있다:
·알킬화제 및 특히 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스텝토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민,
·백금 유도체, 예들 들어 특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴,
·항생제, 예를 들어 특히 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신,
·항마이크로튜불제(antimicrotubule agent), 예를 들어 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁소이드(파클리탁셀및 도세탁셀),
·안트라사이클린, 예를 들어 특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 이속산트론,
·I군 및 II군 토포이소머라제의 저해제, 예를 들어 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스,
·플루오로피리미딘, 예를 들어 5-플루오로우라실, UFT 및 플록수리딘,
·시티딘 유사체, 예를 들어 5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-머캅토무린, 6-티오구아닌,
·아데노신 유사체, 예를 들어 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스 페이트,
·메토트렉세이트 및 폴린산,
·효소 및 다양한 화합물, 예를 들어 L-아스파라기나제, 하이드록시우레아, 트랜스-레틴산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 허셉틴 및 에스트로겐성 또는 안드로겐성 호르몬,
·항혈관제, 예를 들어 콤브레타스타틴 유도체, 예를 들어 CA4P, 차를콘 또는 콜키친, 예를 들어 ZD6126 및 이들의 전구약.
또한, 본 발명의 화합물을 방사선 치료와 병용할 수 있다. 이러한 치료법은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 치료법은 치료받을 환자에 따라 진찰의에 의해 조절될 것이다.
본 발명의 화합물은 키나제에 의해 촉매되는 반응의 저해제로서 유용하다. FAK, KDR 및 Tie2는 본 발명의 화합물이 특히 저해제로서 유용할 키나제들이다.
이들 키나제를 선택한 이유는 다음과 같다:
FAK
FAK는 세포 부착에 대한 헤테로이량체 수용체 계열인 인테그린에 의해 전달되는 신호의 도입에 주요한 역할을 하는 세포질 티로신 키나제이다. FAK 및 인테그린은 부착 플라크(adhesion plaque)로 불리는 페리멤브레인(perimembrane) 구조에 공동 편재되어 있다. 수많은 세포 유형들에서, FAK의 활성화 및 그의 티로신 잔기에서의 인산화, 특히 티로신 397에서의 자가인산화는 세포외 리간드에 대한 인테그린의 결합에 의존하며 따라서 세포 부착 동안 유도됨이 밝혀졌다(문 헌[Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. FAK의 티로신 397에서의 자가인산화는 그의 SH2 도메인을 통해 또다른 티로신 키나제, Src에 대한 결합 부위를 나타낸다(문헌[Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14;1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5;413-421. 1994]. Src는 그다음 티로신 925에서 FAK를 인산화하며, 따라서 어댑터(adaptor) 단백질 Grb2를 소집하고 일부 세포에서는 세포 증식의 조절에 관여하는 ras 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 유도한다(문헌[Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer 및 Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]). FAK의 활성화는 또한 준(jun) NH2-말단 키나제(JNK) 신호전달 경로를 유도하여 세포를 세포 주기의 G1 기로 진행시킬 수 있다(문헌[Oktay et al., J. Cell. Biol. 145;1461-1469. 1999]). 포스파티딜이노시톨-3-OH 키나제(PI3-키나제)도 또한 티로신 397에서 FAK에 결합하며 이러한 상호작용은 PI3-키나제의 활성화에 필요할 수 있다(문헌[Chen 및 Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73;533-544. 1999]). FAK/Src 착물은 다양한 기질, 예를 들어 섬유모세포에서 팍실린 및 p130CAS를 인산화한다(문헌[Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996]).
수많은 연구 결과들은 FAK의 저해제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가설을 지지한다. 연구들은 FAK가 시험관내에서 세포 증식 및/또는 생존에 주요한 역할을 할 수 있음을 제안한다. 예를 들어, CHO 세포에서, 일부 저자들은 p125FAK의 과발현이 G1의 S로의 전이를 가속화시키며, 이는 p125FAK가 세포 증식을 촉진시킨다는 것을 시사함이 증명되었다(문헌[Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143:1997-2008. 1998]). 다른 저자들은 FAK의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 종양 세포가 그의 부착력을 상실하고 아팝토시스(apoptosis)로 진입함을 보여주었다(문헌[Xu et al, Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996]). 또한, FAK는 시험관내에서 세포의 이동을 촉진시킴이 증명되었다. 따라서, FAK의 발현이 결핍된 섬유모세포(FAK에 대한 낙아웃(knockout) 마우스)는 둥근 형태를 나타내었고, 화학주성 신호에 반응하는 세포 이동이 결핍되었으며, 이러한 결핍 현상은 FAK의 재발현에 의해 억제되었다(문헌[DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112:2677-91. 1999]). FAK의 C-말단 도메인(FRNK)의 과발현은 부착 세포의 신장을 차단하고 시험관내에서 세포 이동을 감소시킨다(문헌[Richardson A. 및 Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]). CHO 또는 COS 세포, 또는 인간 성상세포종 세포에서 FAK의 과발현은 세포의 이동을 촉진시킨다. 수많은 세포 유형들에서 시험관내에서의 세포의 증식 및 이동을 촉진시키는데 있어서 FAK가 관여하는 현상은 신생물 공정에서 FAK의 잠재적 역할을 암시한다. 실제로 최근 연구는 생체내에서 인간 성상세포종 세포에서 FAK의 발현을 유도한 후에 종양 세포의 증식이 증가하였음을 밝혀내었다(문헌[Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]). 또한, 인간 생검의 면역조직학적 연구는 FAK가 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암, 흑색종, 뇌암 및 폐암에서 과발현되며, FAK 발현 수준은 가장 진행성의 표현형을 나타내는 종양과 직접적으로 상관관계가 있음을 보여준다(문헌[Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]).
KDR
VEGF-R2(혈관 상피세포 성장인자 수용체 2)로도 지칭되는 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체)은 상피세포에서만 발현된다. 이 수용체는 혈관신생 성장인자 VEGF에 결합하여 그의 세포내 키나제 도메인의 활성화를 통해 신호전달의 매개자로서 기능한다. VEGF-R2 키나제 활성을 직접적으로 저해하면 외인성 VEGF(혈관 상피세포 성장인자)의 존재하에 혈관신생 현상을 감소시킬 수 있다(문헌[Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545]). 이러한 공정은 특히 VEGF-R2 변이체의 보조하에 증명되었다(문헌[Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620]). VEGF-R2 수용체는 VEGF의 혈관신생 활성에 연결된 것 이외에는 성인에서 다른 기능은 없는 것으로 보인다. 결과적으로, VEGF-R2의 키나제 활성의 선택적인 저해제는 거의 독성을 나타내지 않을 것이다.
역동적 혈관신생 공정에서의 이러한 중추 역할 외에, 최근 결과는 VEGF의 발현이 화학요법 및 방사선요법 이후에 종양 세포의 생존에 기여한다는 것을 시사하였는데, 이는 다른 제제와 KDR 저해제의 잠재적인 상승작용을 보여주는 것이다(문헌[Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570]).
Tie2
Tie-2(TEK)는 상피세포에 특이적인 티로신 키나제 수용체 계열의 일원이다. Tie2는 티로신 키나제 활성을 갖는 제1 수용체로서, 상기 수용체와 세포 신호전달 의 자가 인산화를 자극하는 작용제(안지오포이에틴 1 또는 Ang1)(문헌[S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169]), 및 길항제(안지오포이에틴 2 또는 Ang2)(문헌P.C.　Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60])가 모두 알려져 있다. 안지오포이에틴 1은 신생혈관형성(neoangiogenesis)의 최종 단계에서 VEGF와 상승작용할 수 있다(문헌[AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]). Tie2 또는 Ang1 발현의 낙아웃 실험 및 트랜스제닉 조작은 혈관형성 결함을 갖는 동물을 제공하였다(문헌[D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 및 C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]). Ang1의 그의 수용체에의 결합은 신생혈관형성 및 혈관과 혈관주위세포 및 평활근 세포의 소집 및 상호작용에 필수적인 Tie2의 키나제 도메인의 자가인산화를 유도하며, 이러한 현상은 새로이 형성된 혈관의 성숙과 안정성에 기여한다(문헌[P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]). 문헌[Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 및 Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834]은 유방 종양 제노그래프(xenograph) 및 흑색종 모델에서 아데노바이러스 감염 또는 Tie-2의 세포외 도메인(Tek)의 주입 동안, 종양 세포 및 혈관화의 저해 및 폐 전이의 감소를 보여주였다.
Tie2의 저해제는 신생혈관형성이 부적절하게 나타나는 상황(즉, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종, 황반변성에 기인한 만성 신생혈관, 류마티스성 관절염, 영아혈관종 및 암)에서 사용될 수 있다.
정의
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원소를 지칭한다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 치환기를 지칭한다. 치환기 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실이 알킬 치환기의 예이다.
용어 "알킬렌"은 하나 이상의 불포화도를 갖는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 지칭한다. 치환기 에틸레닐, 1-메틸에틸레닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, Z-1-메틸프로프-1-에닐, E-1-메틸프로프-1-에닐, Z-1,2-디메틸-프로프-1-에닐, E-1,2-디메틸프로프-1-에닐, 부트-1,3-디에닐, 1-메틸리데닐-프로프-2-에닐, Z-2-메틸부트-1,3-디에닐, E-2-메틸부트-1,3-디에닐, 2-메틸-1-메틸리데닐-프로프-2-에닐, 운데크-1-에닐 및 운데크-10-에닐이 알킬렌 치환기이다.
용어 "알키닐"은 한 쌍의 인접 탄소 원자에 의해 포함되는 둘 이상의 불포화도를 갖는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 지칭한다. 치환기 에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 및 부트-1-이닐이 알키닐 치환기의 예이다.
용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 14의 모노사이클릭 내지 폴리사이클릭 방향족 치환기를 지칭한다. 치환기 페닐, 나프트-1-일; 나프트-2-일; 안트라센-9-일; 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-5-일; 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-6-일이 아 릴 치환기의 예이다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소수 1 내지 13 및 헤테로원자수 1 내지 4의 모노사이클릭 내지 폴리사이클릭 헤테로방향족 치환기를 지칭한다. 치환기 피롤-1-일; 피롤-2-일; 피롤-3-일; 푸릴; 티에닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸릴; 피리딜; 피리미딜; 피라지닐; 1,3,5-트리아지닐; 인돌릴; 벤조[b]푸릴; 벤조[b]티에닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 아자인돌릴; 퀴놀레일; 이소퀴놀레일; 카르바졸릴; 및 아크리딜이 헤테로아릴 치환기의 예이다.
용어 "헤테로원자"는 본원에서 적어도 탄소와 다른 2가 원자를 지칭한다. N; O; S; 및 Se가 헤테로원자의 예이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 치환기 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로펜테닐; 사이클로펜타디에닐; 사이클로헥실; 사이클로헥세닐; 사이클로헵틸; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 사이클로옥틸; 바이사이클로[2.2.2]옥틸; 아다만틸; 및 퍼하이드로나프틸이 사이클로알킬 치환기의 예이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소수 1 내지 13 및 헤테로원자수 1 내지 4의 포화 또는 불포화 사이클릭 탄화수소 치환기이다. 바람직하게는, 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 치환기는 모노사이클릭일 것이며 4 또는 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 것이다.
용어 "치환된"이란 H와 다른 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐; 알킬; 아릴; 헤테로아릴, 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 알킬렌; 알키닐; OH; O-알킬; O-알킬렌; O-아릴; O-헤테로아릴; NH2; NH-알킬; NH-아릴; NH-헤테로아릴; N-알킬-알킬'; SH; S-알킬; S-아릴; S(O2)H; S(O2)-알킬; S(O2)-아릴; SO3H; SO3-알킬; SO3-아릴; CHO; C(O)-알킬; C(O)-아릴; C(O)OH; C(O)O-알킬; C(O)O-아릴; OC(O)-알킬; OC(O)-아릴; C(O)NH2; C(O)NH-알킬; C(O)NH-아릴; NHCHO; NHC(O)-알킬; NHC(O)-아릴; NH-사이클로알킬; NH-헤테로사이클릴을 지칭한다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명에 따른 화합물은 유기 화학의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 1, 2, 3 및 4는 치환된 피롤에 관한 실시예들의 제조 방법에 사용된 방법을 설명한다. 이와 관련하여, 이들 반응식은 청구된 화합물의 제조 방법과 관련하여 본 발명의 범위를 제한할 수 없다.
Figure 112007057879029-PCT00005
Figure 112007057879029-PCT00006
Figure 112007057879029-PCT00007
Figure 112007057879029-PCT00008
당업자는 전술된 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 있어서 부반응을 피하기 위해 아미노, 카르복실 및 알콜 작용기를 보호하는 기를 도입시킬 필요가 있을 수 있음을 이해한다. 이들 기는 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않으면서 제거될 수 있는 기이다. 아미노 작용기를 보호하는 기의 예로는, 트리플루오로아세트산에 의해 재생될 수 있는 3급-부틸 카르바메이트, 또는 산성 매질(예를 들어, 염산)에 의해 재생될 수 있는 요오도트리메틸실란, 아세틸을 들 수 있다. 카르복실 작용기를 보호하는 기로는, 에스테르(예를 들어, 메톡시메틸 에스테르, 벤질 에스테르)를 들 수 있다. 알콜 작용기를 보호하는 기로는, 산성 매질에서 또는 촉매적 수소화에 의해 재생될 수 있는 에스테르(예를 들어, 벤조일 에스테르)를 들 수 있다. 사용될 수 있는 다른 보호기는 문헌[T. W. GREENE et al., in Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, 1999, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 단리되고 통상의 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체도 본 발명의 일부를 형성한다.
염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 임의로 용매, 예를 들어 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매와 같은 유기 용매중에서 무기산 또는 유기산의 작용에 의해 이러한 산들과의 부가 염으로 전환될 수 있다.
산성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 임의로 금속 염 또는 자체 공지된 방법에 따라 질소성 염기와의 부가 염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 용매중에서 화학식 I의 화합물상에 금속(예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속) 염기, 암모니아, 아민 또는 아민 염을 작용시켜 수득할 수 있다. 형성된 염은 통상의 방법에 의해 분리된다.
이들 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 유리 염기성 작용기를 갖는 경우, 제약학상 허용되는염은 상기 화합물과 무기산 또는 유기산 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다. 제약학상 허용되는 염은 클로라이드, 니트레이트, 설페이트, 수소설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 일수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 아크릴레이트, 4-하이드록시부티레이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 데카노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 세바케이트, 수버레이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 프로판설포네이트, 크실렌설포네이트, 살리실레이트, 신나메이트, 글루타메이트, 아스파테이트, 글루쿠로네이트, 갈락투로네이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 유리 산 작용기를 갖는 경우, 제약학상 허용되는 염은 상기 화합물과 무기 염기 또는 유기 염기 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다. 제약학상 허용되는 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 양이온들, 예를 들어 Li, Na, K, Mg, Ca의 하이드록사이드, 염기성 아민-함유 화합물, 예를 들어 암모니아, 아르기닌, 히스티딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 트리에틸아민을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 예로써 하기 실시예들에 의해 설명된다.
LC/MS 분석법은 HP 1100 장치에 연결된 마이크로매스(Micromass) LCT 모델 장치상에서 수행하였다. 화합물의 풍부함은 200 내지 600 nm의 파장 범위의 HP G1315A 다이오드 어레이(diode array) 검출기 및 광-산란 검출기 세덱스(Sedex) 65의 보조하에 측정하였다. 질량 스펙트럼은 180 내지 800 범위에서 수득하였다. 데이타는 마이크로매스 매스린크스(Micromass MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 분리는 0.05%(부피/부피(v/v)) 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 물중의 0.05%(v/v) TFA를 함유하는 5% 내지 90% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 1 ml/분의 유속에서 3.5분에 걸쳐 용리시키면서, 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3 μm 칼럼(50 x 4.6 mm)상에서 수행하였다. 칼럼의 재평형 기간을 포함하는 총 분석 시간은 7분이다.
MS 스펙트럼은 플랫폼(Platform) II 장치(마이크로매스)상에서 일렉트로스프레이(electrospray)(ES+)로 수행하였다. 관찰된 주 이온을 기재하였다. 융점은 30℃ 내지 300℃ 범위에서 1분당 2℃씩 상승시키면서 메틀러(Mettler) FP62 장치상의 모세관에서 측정하였다.
LC/MS에 의한 정제:
화합물은 워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 리전트 매니저(Reagent Manager) 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자가주입기, 2개의 레오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 어레이 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 스펙트로미터 및 길슨(Gilson) 모델 204 분 획 수집기로 이루어진 워터스 프랙션스린크스(FractionsLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 정제할 수 있다. 시스템은 워터스 프랙션린크스 소프트웨어에 의해 제어하였다. 분리는 2개의 워터스 시메트리(Symmetry) 칼럼(C18, 5 μm, 19 x 50　mm, 카탈로그 참조번호 186000210)상에서 교대로 수행하였는데, 한 칼럼은 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 물/아세토니트릴 95/5(v/v) 혼합물을 사용하는 재생 공정에 있었고, 다른 한 칼럼은 분리 공정에 있었다. 칼럼의 용리는 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 물중의 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 5 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 10 ml/분의 유속으로 수행하였다. 분리 칼럼의 배출구에서, 유출액의 1/1000을 LC 패킹 어큐레이트(Packing Accurate)에 의해 분리하고, 0.5 ml/분의 유속으로 메틸 알콜로 희석하였으며, 75%의 양을 다이오드 어레이 검출기로 보내고 나머지 25%를 질량 스펙트로미터로 보냈다. 유출액의 나머지(999/1000)는 예상한 화합물 질량이 프랙션린크스 소프트웨어에서 검출되지 않기만 하면 스팀이 제거된 분획 수집기로 보냈다. 예상된 화합물의 분자식은 검출되는 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 상응할 때 화합물의 수집을 촉발시키는 프렉션린크스 소프트웨어에 도입된다. 일부 경우에, 분석적 LC/MS 결과에 의존하여, [M+2H]++에 상응하는 집중된 이온이 검출될 때, 계산된 분자량의 절반(MW/2)에 상응하는 값이 또한 프렉션린크스 소프트웨어에 도입된다. 이러한 조건하에서는, 이온 질량 신호 [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++가 검 출될 때 수집이 시작된다. 화합물은 타르첨가된 유리관에서 수집하였다. 수집 후, 용매를 사반트(Savant) AES 2000 또는 제네박(Genevac)　HT8 원심분리 증발기에서 증발시키고, 화합물 질량을 용매를 증발시킨 후에 시험관을 칭량하여 측정하였다.
EI/CI 분석법: 직접 입력(DCI = 필라멘트상의 시료 침적), 피니간(Finnigan) SSQ7000 질량 스펙트로미터; 질량 도메인 m/z　=　29-900; 전자 에너지 70eV; 공급 온도 70℃; 반응물 기체 CI 암모니아; EI　=　전자 충격 이온화도; CI　=　화학적 이온화도.
일렉트로스프레이 분석법; (양성 일렉트로스프레이: ES+; 음성 일렉트로스프레이: ES-), LC-MS-DAD-ELSD 커플링.
방법 A
MS; 워터스-마이크로매스 플랫폼 II; LC; 아질렌트(Agilent) HP 1100; 하이퍼실 GOLD 써모 C18 칼럼; 3　x 50 mm, 3 μm; 용리액: 7분에 걸친 물(0.1% 포름산 함유) + 아세토니트릴 구배; 유속 = 0.8 ml/분; UV; DAD (λ=　200-400　nm).
방법 B
MS; 워터스-마이크로매스 QTOF-2; LC; 아질렌트 HP 1100; 하이퍼실 GOLD 써모 C18 칼럼; 3　x 50 mm, 3 μm; 용리액: 7분에 걸친 물(0.1% 포름산 함유) + 아세토니트릴 구배; 유속 = 0.9 ml/분; UV; DAD (λ=　200-400　nm).
방법 C
MS; 워터스-마이크로매스 ZQ; LC; 아질렌트 HP 1100; 크스브리지(XBRIDGE) 워터스 C18 칼럼; 3　x 50 mm, 2.5 μm; 용리액: 7분에 걸친 물(0.1% 포름산 함유) + 아세토니트릴 구배; 유속 = 1.1 ml/분; UV; DAD (λ=　254　nm).
브루커 어밴스(BRUKER AVANCE) DRX-400 스펙트로미터상에서 400 MHz 또는 브루커 어벤스 DPX-300 스펙트로미터상에서 300 MHz에서의 1 H NMR 스펙트럼, 303K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 디메틸 설폭사이드 용매-d6(DMSO-d6) 중에서의 화학적 이동(ppm 단위의 δ).
실시예 1
Figure 112007057879029-PCT00009
4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.012 cm3의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 및 0.012　cm3의 트리에틸아민을 아르곤 분위기 하에서 27　cm3의 테트라하이드로푸란 중의 0.017　g(84.48 mmol)의 4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 현탁액에 20℃의 온도에서 첨가하였다. 20℃의 온도에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래 시(flash) 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트/디클로로메탄(95/5 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 5 cm3의 디클로로메탄 중에서 교반한 후 여과하고 감압(2.7　kPa)하에 건조시켜 베이지색 고체 형태로 22 mg의 4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00010
4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
10　cm3의 22% 수산화암모늄 수용액 중의 0.07 g(0.304 mmol)의 에틸 4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트의 현탁액을 80℃의 온도에서 84시간 동안 오토클레이브(autoclave)에서 가열하였다. 가열을 중지한 후 주위 온도 및 압력으로 복귀시킨 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에서 무수 상태로 농축시켜 오렌지색 고체를 수득한 다음 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(98/1/1 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 수득하였으며, 이를 10 cm3의 디에틸 에테르 중에서 교반한 후 여과하고 감압(2.7　kPa)하에 건조시켜 갈색 고체 형태로 0.02 g의 4-(4-아미노페닐)-1H- 피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다:
Figure 112007057879029-PCT00011
에틸 4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.2 g(0.769 mmol)의 에틸 4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 20℃의 온도에서 15 cm3의 메탄올중의 0.02 g(0.188　mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 3바의 수소하에 오토클레이브에서 20시간 동안 수소화한 후에, 25℃의 온도에서 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 3회 세정한 다음 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 10 cm3의 디에틸 에테르 중에서 교반한 후 여과하고 감압(2.7　kPa)하에 건조시켜 갈색 고체 형태로 0.079 g의 에틸 4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 수득하였다:
Figure 112007057879029-PCT00012
에틸 4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
18 cm3의 디메틸 설폭사이드 및 36 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물 중의 2.212 g(10 mmol)의 에틸 4-니트로신나메이트 및 1.991 g(10.2　mmol)이 토실메틸 이소시아네이트의 혼합물의 용액을 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 20 cm3의 디에틸 에테르중에서 광유중 60%인 0.512　g(12.8　mmol)의 수소화나트륨의 현탁액에 적가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 70 cm3의 물, 20 cm3의 염화나트륨 포화 수용액 및 100 cm3의 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹였다. 수상을 50 cm3의 디에틸 에테르로 추출하고 75　cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에서 무수 상태로 농축시켜 흑색 오일을 수득하였고, 이를 75 cm3의 물 및 50 cm3의 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹였다. 수상을 50 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에서 무수 상태로 농축시켜 2.82 g의 흑색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (3/2 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 1.48 g의 오렌지색 고체가 수득되었고, 이 고체를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 황색 고체 형태로서 0.78 g의 에틸 4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트가 수득되었다:
Figure 112007057879029-PCT00013
실시예 2
Figure 112007057879029-PCT00014
1-아세틸-2-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
디옥산중의 4M 염산용액 0.575 cm3를 아르곤 분위기하에 20℃의 온도에서 1.2 cm3의 디옥산 및 1.2 cm3의 메탄올의 혼합물 중의 0.06 g(0.115 mmol)의 3급-부틸 2-아미노-3-카르바모일-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}피롤-1-카르복실레이트 용액에 첨가하였다. 50℃의 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 2-아미노-3-카르바모일-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤 하이드로클로라이드를 수득하였고, 이를 2.5 cm3의 에틸 아세테이트에 녹였다. 0.01 cm3의 트리에틸아민 및 0.013 cm3의 아세트산 무수물을 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 20℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 촉매량의 DMAP를 첨가한 다음 30분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 5 cm3의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 5 cm3의 물로 2회 세척하였다. 모든 수상을 합하고 5 cm3의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 5 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.054 g의 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올(98/2 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 0.010 g의 1-아세틸-2-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다;
Figure 112007057879029-PCT00015
3급-부틸 2-아미노-3-카르바모일-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}피롤-1-카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.125 cm3의 트리에틸아민 및 0.049 cm3의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 2 cm3의 테트라하이드로푸란 중의 0.07 g(0.221 mmol)의 3급-부틸 2-아미노-4-(4-아미노페닐)-3-카르바모일피롤-1-카르복실레이트 용액에 첨가하였다. 20℃의 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 5 cm3의 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 5 cm3의 물로 2회 세척하였다. 모든 수상을 합하고 5 cm3의 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 5 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.135 g의 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올(100/0 내지 98/2 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 0.077 g의 3급-부틸 2-아미노-3-카르바모일-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}피롤-1-카르복실레이트를 황색 고체 형태로 수득하였다; ES+: m/z = 522(MH+).
3급-부틸 2-아미노-4-(4-아미노페닐)-3-카르바모일피롤-1-카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.075 g(0.216 mmol)의 3급-부틸 2-아미노-3-카르바모일-4-(4-니트로페닐)-피롤-1-카르복실레이트를 25℃의 온도에서 12 cm3의 메탄올중의 0.008 g(0.0076 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 3바의 수소하에 25℃의 온도에서 오토클레이브에서 17시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 3회 세정한 후, 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 황색 고체 형태로서 0.072g의 3급-부틸 2-아미노-4-(4-아미노페닐)-3-카르바모일피롤-1-카르복실레이트를 수득하였다;
Figure 112007057879029-PCT00016
3급-부틸 2-아미노-3-카르바모일-4-(4-니트로페닐)피롤-1-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.075 cm3(0.536 mmol)의 트리에틸아민 및 이어서 0.117 g(0.536 mmol)의 디-3급-부틸 디카르보네이트를 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 6 cm3의 디클로로메탄 중의 0.11 g(0.447 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 현탁액에 첨가하였다. 50℃의 온도에서 2.5시간 동안 교반한 후, 0.09 g(0.412 mmol)의 디-3급-부틸 디카르보네이트를 첨가하고 50℃의 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 5 cm3의 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 5 cm3의 물로 3회 세척하였다. 모든 수상을 합하고 5 cm3의 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.28 g의 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 오렌지색 고체 형태로서 0.075 g의 3급-부틸 2-아미노-3-카르바모일-4-(4-니트로페닐)피롤-1-카르복실레이트를 수득하였다;
Figure 112007057879029-PCT00017
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
5 cm3의 진한 황산중의 0.26 g(1.139 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)- 1H-피롤-3-카르보니트릴의 현탁액을 80℃의 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃의 온도로 냉각시킨 후에, 이를 부서진 얼음상에 부은 다음 5N 수산화나트륨 수용액을 10의 염기성 pH가 되도록 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 cm3의 디클로로메탄/MeOH 혼합물(98/2 부피 기준)로 7회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.19 g의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 적갈색 고체 형태로 수득하였다; EI: m/z = 246 (M+). 기본 피크, m/z = 229(M - NH3 +).
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.223 g(3.375 mmol)의 말로노니트릴을 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 15 cm3의 메탄올 중의 0.5 g(2.25 mmol)의 N-[2-(4-니트로-페닐)-2-옥소에틸]아세트아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃의 온도로 냉각시킨 후, 0.5 cm3의 50% 수산화칼륨 수용액을 첨가하였다. 0℃의 온도에서 15분간 및 이어서 65℃의 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 20℃의 온도로 냉각시킨 다음 부서진 얼음상에 붓고 10 cm3의 디클로로메탄으로 7회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 50 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키 고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.7 g의 갈색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올 (100/0 내지 95/5 부피 기준)]로 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 갈색 고체 형태로서 0.265 g의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다; EI: m/z = 228 (M+). 기본 피크, m/z = 182(M - NO2).
N-[2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸]아세트아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.435 cm3(4.616 mmol)의 아세트산 무수물 및 이어서 1.5 cm3의 물중의 0.379 g(4.616 mmol)의 아세트산나트륨의 용액을 0℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 2 cm3의 물중의 0.5 g(2.308 mmol)의 2-아미노-(4-니트로페닐)아세토페논 현탁액에 첨가하였다. 온도를 0℃ 내지 20℃ 사이에서 1시간 동안 변화하도록 놓아둔 후에, 1.5 cm3의 진한 염산을 pH = 2가 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 cm3의 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 황색 고체 형태로서 0.37 g의 N-[2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸]아세트아미드를 수득하였다; ES+: m/z = 223 (MH+).
실시예 3
Figure 112007057879029-PCT00018
2-포르밀아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드:
0.081 cm3의 트리에틸아민 및 0.084 cm3의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 23℃의 온도에서 15 cm3의 테트라하이드로푸란 중의 0.125 g(0.578 mmol)의 2-포르밀아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 23℃의 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켰다. 그다음 잔류물을 50 cm3의 에틸 아세테이트에서 희석시킨 후 50 cm3의 물로 2회 및 50 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 3S 블랙(black)으로 처리하고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.115 g의 오일성 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(95/2.5/2.5 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 169℃에서 용융하는 크림 고체 형태로서 0.016 g의 2-포르밀아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스 아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00019
2-포르밀아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.23 g(0.834 mmol)의 2-포르밀아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 25℃의 온도에서 15 cm3의 메탄올중의 0.030 g(0.0285 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 2바의 수소하에 25℃의 온도에서 오토클레이브에서 5시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 3회 세정한 후, 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 녹색 고체 형태로서 0.125 g의 2-포르밀아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00020
2-포르밀아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
5 cm3(52.9 mmol)의 아세트산 무수물 중의 2 cm3(52.9 mmol)의 포름산의 용액을 25℃ 근처의 온도에서 5 cm3의 무수 에탄올 중의 0.3 g(1.21 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 100 cm3의 물에 부었다. 그다음 현탁액을 여과하였다. 고체를 배수시켜 녹색 분말 형태로서 0.257 g의 2-포르밀아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00021
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4
Figure 112007057879029-PCT00022
2-이소부티릴아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.076 cm3(0.436 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 25℃의 온도에서 15 cm3의 테트라하이드로푸란 중의 0.125 g(0.436 mmol)의 2-이소부티릴아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 25℃의 온도에서 17시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켰다. 그다음 잔류물을 40 cm3의 에틸 아세테이트에서 희석한 후, 40 cm3의 물로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 8 cm3의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30 부피 기준)로부터 결정화시켰다. 여과하고 건조시킨 후에, 0.096 g의 2-이소부티릴아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 196℃에서 용융하는 크림 고체 형태로서 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00023
2-이소부티릴아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.33 g(1.04 mmol)의 2-이소부티릴아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 25℃의 온도에서 25 cm3의 메탄올중의 0.047 g(0.0446 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 2바의 수소하에 25℃의 온도에서 오토클레이브에서 3.5시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 3회 세정한 후, 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.22 g의 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(96/2/2 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 갈색 고체 형태로서 0.135 g의 2-이소부티릴아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00024
2-이소부티릴아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.260 cm3(1.86 mmol)의 트리에틸아민 및 0.098 cm3(0.93 mmol)의 이소부티릴 클로라이드를 25℃ 근처의 온도에서 15 cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.23 g(0.93 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 60 cm3의 물중에서 교반한 후 50 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 녹색 분말 형태로서 0.35 g의 2-이소부티릴아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00025
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5
Figure 112007057879029-PCT00026
2-부티릴아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.096 cm3(0.671 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 25℃의 온도에서 20 cm3의 테트라하이드로푸란 중의 0.207 g(0.610 mmol)의 2-부티릴아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 25℃의 온도에서 48시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켰다. 그다음 잔류물을 40 cm3의 에틸 아세테이트에서 희석한 후, 30 cm3의 물로 2회 및 30 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(97/1.5/1.5 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 219℃에서 용융하는 크림 고체 형태로서 0.093 g의 2-부티릴아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00027
2-부티릴아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.195 g(0.61 mmol)의 2-부티릴아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 25℃의 온도에서 20 cm3의 메탄올중의 0.068 g(0.064 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 2바의 수소하에 25℃의 온도에서 오토클레이브에서 5시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 10 cm3의 메탄올로 2회 세정한 후, 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 0.207 g의 2-부티릴아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 크림 고체 형태로서 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00028
2-부티릴아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.227 cm3(1.62 mmol)의 트리에틸아민 및 0.085 cm3(0.81 mmol)의 부티릴 클 로라이드를 25℃ 근처의 온도에서 25 cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.20 g(0.81 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 60 cm3의 에틸 아세테이트중에서 교반한 후 20 cm3의 물로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 갈색 분말 형태로서 0.221 g의 2-부티릴아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00029
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 6
Figure 112007057879029-PCT00030
2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드:
0.072 cm3(0.50 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 를 25℃의 온도에서 20 cm3의 테트라하이드로푸란 중의 0.170 g(0.50 mmol)의 2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 25℃의 온도에서 48시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켰다. 그다음 잔류물을 50 cm3의 에틸 아세테이트에서 희석한 후, 50 cm3의 물 및 50 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(95/2.5/2.5 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 222℃에서 용융하는 황색 분말 형태로서 0.048 g의 2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00031
2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.210 g(0.56 mmol)의 2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-(4-니트로페 닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 25℃의 온도에서 25 cm3의 메탄올중의 0.055 g(0.0051 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 2바의 수소하에 25℃의 온도에서 오토클레이브에서 5시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 10 cm3의 메탄올로 2회 세정한 후, 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 갈색 분말 형태로서 0.151 g의 2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00032
2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.171 cm3(1.22 mmol)의 트리에틸아민 및 0.098 mg(0.61 mmol)의 3-사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드를 25℃ 근처의 온도에서 25 cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.15 g(0.61 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 40 cm3의 물중에서 교반한 후 40 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 80 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감 압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 녹색 분말 형태로서 0.218 g의 2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00033
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 7
Figure 112007057879029-PCT00034
2-(사이클로프로필카르보닐아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-(사이클로프로필카르보닐아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 및 사이클로프로필카르보닐 클로라이드로부터 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. ES+: m/z = 490 (MH+).
실시예 8
Figure 112007057879029-PCT00035
2-피발로일아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-피발로일아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 및 피발로일 클로라이드로부터 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. ES+: m/z = 506 (MH+).
실시예 9
Figure 112007057879029-PCT00036
2-(2-디메틸아미노아세틸아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-(2-디메틸아미노아세틸아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 및 디메틸글리신 산 클로라이드로부터 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. ES+: m/z = 507 (MH+).
실시예 10
Figure 112007057879029-PCT00037
2-아세틸아미노-4-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.068 cm3(0.466 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 23℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 20 cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.11 g(0.424 mmol)의 2-아세틸아미노-4-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 20℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 0.059 cm3(0.424 mmol)의 트리에틸아민을 상기 매질에 첨가하였다. 그다음 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올(95/5 부피 기준) 및 순수한 에틸 아세테이트 구배]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 백색 고체 형태로서 0.013 g의 2-아세틸아미노-4-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다. ES+: m/z = 466 (MH+).
2-아세틸아미노-4-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.15 g(0.519 mmol)의 2-아세틸아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 25℃의 온도에서 20 cm3의 메탄올중의 0.015 g(0.014 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 2바의 수소하에 30℃의 온도에서 오토클레 이브에서 2시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 2 cm3의 에틸 에테르로 2회 세정하였다. 배수 및 건조시킨 후에, 갈색 고체 형태로서 0.11 g의 2-아세틸아미노-4-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00038
2-아세틸아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기방식으로 제조할 수 있다:
0.226 cm3(1.62 mmol)의 트리에틸아민 및 0.058 cm3(0.809 mmol)의 아세틸 클로라이드를 20℃ 근처의 온도에서 아르곤 분위기하에 40 cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.20 g(0.809 mmol)의 2-아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 200 cm3의 에틸 아세테이트중에서 희석한 후, 50 cm3의 물 및 50 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고. 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 녹색 고체 형태로서 0.15 g의 2-아세틸아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00039
2-아미노-4-(6-니트로-3-피리딜)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:
4.5 cm3의 진한 황산을 5℃의 온도에서 0.17 g(0.742 mmol)의 2-아미노-4-(6-니트로-3-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴에 첨가하였다. 혼합물을 85℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5℃의 온도로 냉각시킨 후에, 이를 부서진 얼음 및 30 cm3의 물에 부었다. 이 용액을 300 cm3의 테트라하이드로푸란 및 15 cm3의 피리딘의 용액상에 부었다. 5분간 교반한 후에, 유기상을 30 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 갈색 고체 형태로서 0.20 g의 2-아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다. ES+: m/z = 248 (MH+).
2-아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.022 g(0.336 mmol)의 말로노니트릴을 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 5 cm3의 메탄올 중의 0.050 g(0.224 mmol)의 N-[2-(6-니트로피리딘-3-일)-2-옥소에 틸]아세트아미드 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 0℃의 온도로 냉각시킨 후, 0.1 cm3의 50% 수산화칼륨 수용액을 첨가하였다. 20℃의 온도에서 15분간 및 이어서 65℃의 온도에서 1.15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시키고 50 cm3의 에틸 아세테이트중에서 희석하였다. 유기상을 10 cm3의 물 및 10 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 갈색 고체 형태로서 0.043 g의 2-아미노-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다. ES+: m/z = 230 (MH+).
N-[2-(6-니트로피리딘-3-일)-2-옥소에틸]아세트아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
1.575 cm3(16.66 mmol)의 아세트산 무수물 및 이어서 3 cm3의 물중의 1.367 g(16.66 mmol)의 아세트산나트륨 용액을 5℃의 온도에서 25 cm3의 물중의 1.05 g(4.166 mmol)의 2-아미노-1-(6-니트로피리딘-3-일)-에타논의 용액에 첨가하였다. 5℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 30 cm3의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 황색 고체 형태로서 0.618 g의 N-[2-(6-니트로피리딘-3-일)-2-옥소에 틸]아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00040
2-아미노-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
25 cm3의 클로로벤젠중의 1.549 g(6.322 mmol)의 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)-에타논의 용액을 20℃의 온도에서 10 cm3의 클로로벤젠중의 0.975 g(6.954 mmol)의 헥사메틸렌테트라아민의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 상기 현탁액을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그다음 반응 매질을 5℃로 냉각시킨 후, 200 cm3의 에틸 에테르로 희석하였다. 이렇게 수득된 침전물을 여과하고 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 생성된 암모늄 염을 20 cm3의 에탄올중에서 교반한 후, 8 cm3의 37% 염산을 20℃의 온도에서 첨가하였다. 그다음 이 용액을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 50 cm3의 물로 3회 세척하고, 배수 및 건조시켜 크림 분말 형태로서 1.05 g의 2-아미노-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논을 수득하였다. ES+: m/z = 182 (MH+).
2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)-에타논은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
7.28 g(40.92 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 20℃의 온도에서 60 cm3의 테트라하이드로푸란중의 3.4 g(20.46 mmol)의 1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논의 용액에 첨가하였다. 36시간 동안 환류 가열한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시킨 다음 플래시 크로마토그래피[용리액: 순수한 디클로로메탄]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 백색 분말 형태로서 1.7 g의 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)-에타논을 수득하였다. ES+: m/z = 246 (MH+).
1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
1.14 g(1.99 mmol)의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 10.1 g(49.75　mmol)의 5-브로모-2-니트로피리딘을 20℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 10 cm3의 톨루엔중의 1.044 g(3.98　mmol)의 트리페닐포스핀의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 15분간 교반한 후에, 60 cm3의 톨루엔중의 16.9 cm3(49.75 mmol)의 1-에톡시-비닐트리부틸주석의 용액을 첨가하였다. 환류하에 15시간 동안 가열한 후에, 반응 매질을 20℃로 냉각시킨 후, 500　cm3의 1N 염산 용액에 붓고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그다음 매질을 150 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합한 후, 300 cm3의 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 순수한 디클로로메탄]에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 3.4 g의 1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논을 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00041
실시예 11
Figure 112007057879029-PCT00042
2-(3-에틸우레이도)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.031 cm3(0.0213 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 25℃의 온도에서 20　cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.056 g(0.194 mmol)의 4-(4-아미노페닐)-2-(3-에틸우레이도)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 60℃의 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켰다. 그다음 잔류물을 40 cm3의 에틸 아세테이트중에서 희석한 후 30 cm3의 물로 2회 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(95/2.5/2.5 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획물들을 감압하에 농축시킨 후, 황색 고체의 형태로서 0.021 g의 2-(3-에틸우레이도)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다. ES+: m/z =494 (MH+).
4-(4-아미노페닐)-2-(3-에틸우레이도)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.115 g(0.362 mmol)의 4-(4-니트로페닐)-2-(3-에틸우레이도)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 25℃의 온도에서 15 cm3의 메탄올중의 0.067 g(0.0636 mmol)의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 2바의 수소하에 25℃의 온도에서 오토클레이브에서 2.5시간 동안 수소화한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 3회 세정한 후, 여액을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 오렌지색 고체의 형태로서 0.056 g의 4-(4-아미노페닐)-2-(3-에틸우레이도)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다. ES+: m/z = 289 (MH+).
4-(4-니트로페닐)-2-(3-에틸우레이도)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.074 cm3(0.891 mmol)의 에틸 이소시아네이트 및 0.005 mg(0.040 mmol)의 디메틸아미노피리딘을 25℃ 근처의 온도에서 15 cm3의 테트라하이드로푸란중의 0.2 g(0.81 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 용액에 첨가하였다. 60℃ 근처의 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 100 cm3의 물에서 교반한 후 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 황산마 그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압(2.7 kPa)하에 무수 상태로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(95/2.5/2.5 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 분획물들을 감압하에 농축시킨 후, 황색 분말의 형태로서 0.120 g의 4-(4-니트로페닐)-2-(3-에틸우레이도)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다. ES+: m/z = 318 (MH+).
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 12
Figure 112007057879029-PCT00043
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.061　cm3(0.426 mmol)의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 실온에서 5 cm3의 무수 테트라하이드로푸란중의 100 mg(0.387 mmol)의 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 빙수욕에서 냉각시킨 후, 소결 유리상 에서 여과하였다. 수거된 고체를 소량의 디클로로메탄 및 사이클로헥산으로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 75 mg의 2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00044
체류 시간(분) = 3.97
2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.15 g의 탄소상 팔라듐(10%)을 200 cm3의 메탄올중의 1.36 g(4.72　mmol)의 2-아세틸아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 2바 하에 30℃에서 6시간 동안 수소화한 후, 반응 매질을 셀라이트상에서 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 고체의 형태로서 1.14 g의 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00045
2-아세틸아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:
0.851 cm3(11.960 mmol)의 아세틸 클로라이드를 실온에서 아르곤하에 200　cm3의 무수 테트라하이드로푸란중의 2.16 g(8.77 mmol)의 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시킨 후, 3.180 cm3(22.82 mmol)의 트리에틸아민을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15시간 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 매질을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 유기상을 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올 (99/1 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 갈색 고체의 형태로서 1.23 g의 2-아세틸아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00046
체류 시간(분) = 2.90
2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 13
Figure 112007057879029-PCT00047
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
0.061　cm3(0.426　mmol)의 1-에틸-3-이소시아네이토벤젠을 실온에서 5　cm3의 무수 테트라하이드로푸란중의 100 mg(0.387 mmol)의 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 감압하에 무수 상태로 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/메탄올(97/3 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 갈색 고체의 형태로서 107 mg의 2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112007057879029-PCT00048
체류 시간(분) = 3.67
실시예 14
Figure 112007057879029-PCT00049
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 그의 특징은 다음과 같다:
Figure 112007057879029-PCT00050
체류 시간(분) = 3.83
실시예 15
Figure 112007057879029-PCT00051
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복 스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3-플루오로-페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 그의 특징은 다음과 같다:
Figure 112007057879029-PCT00052
체류 시간(분) = 3.42
실시예 16
Figure 112007057879029-PCT00053
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 4-플루오로-페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00054
체류 시간(분) = 3.42
실시예 17
Figure 112007057879029-PCT00055
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-플루오로페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00056
체류 시간(분) = 3.70
실시예 18
Figure 112007057879029-PCT00057
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 4-(디플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00058
체류 시간(분) = 3.51
실시예 19
Figure 112007057879029-PCT00059
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미는 3,4-디메틸-페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00060
체류 시간(분) = 3.60
실시예 20
Figure 112007057879029-PCT00061
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3,4-디메톡시페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00062
체류 시간(분) = 2.94
실시예 21
Figure 112007057879029-PCT00063
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 12에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00064
체류 시간(분) = 3.85
실시예 22
Figure 112007057879029-PCT00065
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2,5-디메톡시페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00066
체류 시간(분) = 3.16
실시예 23
Figure 112007057879029-PCT00067
2-아세틸아미노-4-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드는 페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00068
체류 시간(분) = 2.97
실시예 24
Figure 112007057879029-PCT00069
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스 아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-메톡시페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00070
체류 시간(분) = 3.16
실시예 25
Figure 112007057879029-PCT00071
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00072
체류 시간(분) = 3.32
실시예 26
Figure 112007057879029-PCT00073
2-아세틸아미노-4-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00074
체류 시간(분) = 3.07
실시예 27
Figure 112007057879029-PCT00075
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스 아미드는 3-메톡시페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00076
체류 시간(분) = 3.01
실시예 28
Figure 112007057879029-PCT00077
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00078
체류 시간(분) = 3.54
실시예 29
Figure 112007057879029-PCT00079
2-아세틸아미노-4-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3-메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00080
체류 시간(분) = 3.20
실시예 30
Figure 112007057879029-PCT00081
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤- 3-카르복스아미드는 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00082
체류 시간(분) = 3.58
실시예 31
Figure 112007057879029-PCT00083
2-아세틸아미노-4-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드는 4-메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00084
체류 시간(분) = 3.19
실시예 32
Figure 112007057879029-PCT00085
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-세틸아미노-4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00086
체류 시간(분) = 3.80
실시예 33
Figure 112007057879029-PCT00087
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}- 1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00088
체류 시간(분) = 3.82
실시예 34
Figure 112007057879029-PCT00089
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00090
체류 시간(분) = 3.64
실시예 35
Figure 112007057879029-PCT00091
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00092
체류 시간(분) = 3.52
실시예 36
Figure 112007057879029-PCT00093
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3,5-디메톡시페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00094
체류 시간(분) = 3.07
실시예 37
Figure 112007057879029-PCT00095
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복 스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00096
체류 시간(분) = 3.43
실시예 38
Figure 112007057879029-PCT00097
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2,5-디메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00098
체류 시간(분) = 3.29
실시예 39
Figure 112007057879029-PCT00099
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 2-메톡시-5-메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007057879029-PCT00100
체류 시간(분) = 3.38
실시예 40
Figure 112007057879029-PCT00101
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드는 3-(트리플루오로메틸)-4-메틸페닐 이소시아네이트 및 2-아세틸아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드로부터 실시예 13에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
융점 = 266℃.
Figure 112007057879029-PCT00102
실시예 41
Figure 112007057879029-PCT00103
2-아세틸아미노-4-[4-(2,3-디클로로벤젠설포닐아미노)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드
1.5 cm3의 피리딘 중의 70 mg(0.271 mmol)의 2-아세틸아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 및 70　mg(0.285 mmol)의 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압하에 무수 상태로 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피[용리액: 디클로로메탄/ 메탄올(97/3 부피 기준)]에 의해 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축시킨 후에, 265℃에서 용융하는 베이지색 고체의 형태로서 22 mg의 2-아세틸아미노-4-[4-(2,3-디클로로벤젠설포닐아미노)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드를 수득하였다. ES+: m/z　= 469: [M+H]+　
화합물의 활성 측정 - 실험 프로토콜
1. FAK
FAK에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성은 시간-분해 형광 시험(time-resolved fluorescence test, HTRF)을 사용하여 효소의 자가인산화 저해 정도를 측정하는 방법에 의해 측정하였다.
N-말단 단부가 히스티딘으로 표지된 완전한 인간 FAK cDNA를 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc로 클로닝하였다. 단백질을 발현시키고 약 70% 동질성으로 정제하였다.
키나제 활성은 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4 , 15 μM ATP를 함유하는 50 mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH = 7.2)중의 다양한 농도의 시험 화합물들과 함께 효소(6.6 μg/ml)를 37℃에서 1시간 동안 항온처리함으로써 측정하였다. 효소 반응은 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1% BSA를 함유하는 헤페스 완충액(pH = 7.0)을 첨가하여 중단시키고, XL665로 표지된 항히스티딘 항체 및 유로피움 크립테이트(Eu-K)에 컨쥬게이팅(conjugating)된, 티로신에 포스포-특이적인 모노클로날 항체를 상기 완충액에 첨가함으로써 실온에서 1 내지 2시간 동안 표지화를 수행하였다. 2개의 형광단의 특징은 문헌[G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에서 찾아볼 수 있다. 여기된 유로피움 크립테이트와 수용자 XL665 사이의 에너지 전달은 FAK의 자가인산화 정도에 비례한다. XL-665에 특이적인 장기 신호를 패커드 디스커버리(Packard Discovery) 플레이트 계수기에서 측정하였다. 모든 분석법은 이중으로 수행하였고 2개의 분석법의 평균을 계산하였다. 본 발명의 화합물에 의한 FAK 자가인산화 활성의 저해는 시험 화합물의 부재하에 측정된 대조군 활성에 대한 저해 백분율로서 나타내었다. %저해율을 계산할 때, 비율[665 nm에서의 신호/620 nm에서의 신호]을 고려하였다.
2. KDR
화합물의 저해 효과는 시험관내에서 섬광계수 기술(96-웰(well) 플레이트, NEN)을 사용하여 KDR 효소에 의한 기질의 인산화 시험으로 측정하였다.
인간 KDR 효소의 세포질 도메인을 GST 융합 형태로 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac로 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포에서 발현시키고 약 60% 동질성으로 정제하였다.
KDR의 키나제 활성은 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF의 존재하에 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-글리세로포스페이트, pH = 7.2에서 측정하였다. 10 μl의 화합물을 100 ng의 KDR 효소를 함유하는 키나제 완충액 70 μl에 4℃에서 첨가하였다. 반응은 2 μg의 기질(GST 융합 단백질 형태로 발현되는 PLCγ의 SH2-SH3 단편), 2 μCi γ 33P[ATP] 및 2 μM 찬 ATP를 함유하는 20μl의 용액을 첨가하여 개시하였다. 1시간 동안 37℃에서 항온처리한 후에, 1 부피(100 μL)의 200 mM EDTA를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 항온처리 완충액을 제거하고 웰을 300 μl의 PBS로 3회 세척하였다. 방사선활성을 각 웰에서 탑 카운트(Top Count) NXT (패커드) 방사선활성 계수기를 사용하여 측정하였다.
배경 노이즈는 방사선활성 ATP 및 기질을 단독으로 함유하는 4개의 다른 웰에서의 방사선활성을 측정함으로써 구하였다.
총 활성에 대한 대조군은 화합물을 제외하고는 모든 시약들(γ 33P[ATP], KDR 및 PLCγ 기질)을 함유하는 4개의 상이한 웰들에서 측정하였다.
본 발명의 화합물에 의한 KDR 활성의 저해는 화합물의 부재하에서 측정된 대조군 활성에 대한 저해 백분율로서 나타내었다.
화합물 SU5614(칼바이오켐(Calbiochem))(1 μM)을 저해에 대한 대조군으로서 각 플레이트에 포함시켰다.
3. Tie2
세포내 도메인 776-1124의 아미노산에 상응하는 인간 Tie2의 코딩 서열을 모델로서 인간 태반으로부터 단리된 cDNA를 사용하여 PCR에 의해 제조하였다. 이 서열을 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBacGT로 GST 융합 단백질의 형태로 도입시켰다.
분자의 저해 효과는 약 80% 동질성으로 정제된 GST-Tie2의 존재하에서의 Tie2에 의한 PLC의 인산화 시험에서 측정하였다. 기질은 GST 융합 단백질의 형태로 발현되는 PLC의 SH2-SH3 단편들로 이루어졌다.
Tie2의 키나제 활성은 10　mM MgCl2, 10　mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트를 함유하는 20　mM MOPS 완충액(pH 7.2)에서 측정하였다. 각 웰당 100 ng의 GST-Tie2 효소를 함유하는 70 μl의 키나제 완충액으로 이루어진 반응 혼합물을 얼음상에 놓여진 플래시플레이트(FlashPlate) 96-웰 플레이트에 침착시켰다. 그다음 최대 10% 농도로 DMSO중에 희석된 시험 화합물 10 μl를 첨가하였다. 주어진 농도에서, 각 측정은 4중으로 수행하였다. 반응은 2 μg의 GST-PLC, 2 μM의 찬 ATP 및 1　μCi의 d'33P[ATP]를 함유하는 20 μl의 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 후에, 200 mM에서 1 부피(100 μl)의 EDTA를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 항온처리 완충액을 제거한 후에, 웰을 300 μl의 PBS로 3회 세척하였다. 방사선활성을 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 1450상에서 측정하였다.
Tie2 활성의 저해 정도를 계산하여 화합물의 부재하에 측정된 대조군 활성에 대한 저해 백분율로서 나타내었다.
<결과>
Figure 112007057879029-PCT00104

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112007057879029-PCT00105
    상기 식에서,
    1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    2) L은 NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 및 NH-CO-CH2-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    3) Ra은 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    4) R1은 H, R, COR 및 SO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때
    R은 H, OR"4, NR"5R"6, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택 되며,
    R"4는 H, 페닐 및 알킬로부터 선택되고,
    R"5 및 R"6은 H, R, OR"4, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 다르게는 R"5 및 R"6은 서로 연결되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 8원의 포화 고리를 형성하며;
    5) R2 및 R5는
    Figure 112007057879029-PCT00106
    으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때
    R'2, R'3 및 R'4는 각각 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R'2 및 R'3이 각각 H가 아니고 R2 또는 R3에서 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 1) A 및 Ar가 제1항에서 정의한 바와 같고;
    2) R1이 H이고;
    3) L이 NHCO, NH-CO-NH, NH, NHSO2 및 NHCO-CH2-CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    4) Ra가 H 및 메틸로부터 선택되고;
    5) R2 및 R5가 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar-L-A가
    Figure 112007057879029-PCT00107
    이고, 이때 X1, X2, X3 및 X4가 각각 독립적으로 N 및 C-R'5로부터 선택되며, R'5가 R2와 동일한 정의를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R'5가 H, F, Cl, 메틸, NH2, OMe, OCF3, 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R5가 H, 할로겐, R'2, OR'2, NHR'2, NHCOR'2, NHCONHR'2 및 NHSO2R'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R5가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L-A가 NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환 또는 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, A가 비치환 또는 치환된, 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, A가 각각 비치환 또는 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 치환기로 치환된,　알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, 치환된 S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH 및 N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환기로 치환되고, 이때
    R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬COOM 및 (C1-C3)알킬SO3M으로부터 독립적으로 선택되며,
    R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고,
    M은 H이거나 또는 Li, Na 및 K로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이며,
    R10은 H이거나 또는 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬 또는 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환된, 페닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, A가 이치환된 경우의 2개의 치환기는 서로 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    1-아세틸-2-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-포르밀아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-이소부티릴아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-부티릴아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-(3-사이클로펜틸프로피오닐아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,　
    2-(사이클로프로필카르보닐아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,　
    2-피발로일아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-(2-디메틸아미노아세틸아미노)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,　
    2-아세틸아미노-4-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-(3-에틸우레이도)-4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    2-아세틸아미노-4-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤-3-카르복스아미드, 또는
    2-아세틸아미노-4-[4-(2,3-디클로로벤젠설포닐아미노)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1) 비키랄성이거나, 2) 라세미체이거나, 3) 1개의 입체이성질체가 풍부하거나, 또는 4) 1개의 거울상이성질체가 풍부한 형태이고, 염화되거나 염화되지 않은 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약학상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 키나제에 의해 촉매되는 반응의 억제제로서의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 키나제가 FAK, KDR 및 Tie2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 병리학적 상태를 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 용도.
  21. 제20항에 있어서, 병리학적 상태가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
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