ES2319926T3 - Pirroles sustituidos, composiciones que los contienen, procedimiento de fabricacion y utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Producto que responde a la fórmula (I) siguiente: ** ver fórmula** en la que: 1) Ar-L-A es: ** ver fórmula** en la que cada X1, X2, X3 y X4 se elige independientemente entre N y CH, en el que A se elige entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo opcionalmente sustituido 2) L es NH-CO-NH, 3) Ra es H, 4) R1 es H, 5) R2 et R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, R''2, OR''2, NHR''2, NH- COR''2, NHCONHR''2, NHSO2R''2 en el que cada R''2 se selecciona de manera independiente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido.
Description
Pirroles sustituidos, composiciones que los
contienen, procedimiento de fabricación y utilización.
La presente invención se refiere particularmente
a compuestos químicos nuevos, especialmente a pirroles sustituidos
nuevos, a las composiciones que los contienen y a su utilización
como medicamentos.
Más especialmente, la invención se refiere a los
pirroles nuevos específicos que presentan actividad anticancerígena,
a través de la modulación de la actividad de proteínas, en
particular de las quinasas.
Se conoce según la solicitud de patente
publicada con el número WO02/079193 la utilización de pirroles con
objetivos anticancerígenos. Dichos compuestos son pirroles
sustituidos en posición 2 con un grupo elegido entre NH2, NO2,
halógeno, CONH2, H o CN y en posición 4 con una pirimidina
sustituida ella misa con un grupo aminofenilo. Ninguna de dichas
pirimidinas está sustituida con un grupo urea.
Hasta ahora, la mayoría de los compuestos
comerciales utilizados en quimioterapia plantean problemas
importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los
pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los
medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células
cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las
soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia
puede consistir, por lo tanto, en la utilización de medicamentos
que actúen sobre rutas metabólicas o sobre elementos constitutivos
de estas rutas, expresados mayoritariamente en las células
cancerosas, y que no se expresen, o se expresen poco en las células
sanas.
Las proteínas quinasas son una familia de
enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilos de
residuos específicos de proteínas tales como residuos de tirosina,
serina o treonina. Dichas fosforilaciones pueden modificar de forma
importante la función de las proteínas; así, las proteínas quinasas
tienen un papel importante en la regulación de una gran variedad de
procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la
proliferación celular, la diferenciación celular, la migración
celular o la supervivencia celular. Entre las diferentes funciones
celulares en las que está implicada la actividad de una proteína
quinasa, algunos procesos representan dianas atractivas para tratar
las enfermedades cancerosas así como otras enfermedades.
Así, uno de los objetos de la presente invención
es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerígena,
actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas
para las que se busca una modulación de su actividad, se prefieren
FAK, KDR y Tie2.
Estos productos responden a la fórmula (I)
siguiente:
en la
que:
- 1)
- A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;
- 2)
- L se selecciona del grupo constituido por: NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO_{2}, SO_{2}NH, NH-CH_{2}, CH_{2}-NH, CH_{2}-CO-NH, NH-CO-CH_{2}, NH-CH_{2}-CO, CO-CH_{2}-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH_{2}-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH_{2} y NH-CO-CH_{2}-CO-NH;
- 3)
- Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.
- 4)
- R1 se selecciona del grupo constituido por: H, R, COR, SO_{2}R, en el que R se elige entre H, OR''_{4}, NR''_{5}R''_{6}, alquilo(C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que R''4 se elige entre H, fenilo, alquilo, y en el que R''5 y R''6 se seleccionan de manera independiente del grupo constituido por H, R OR''_{4}, alquilo(C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o bien R''5 y R''6 se unen entre sí para formar un ciclo saturado de 5 a 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S y N;
- 5)
- R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: H, halógeno, R'2, CN, O(R'2), OC(O)(R'2), OC(O)N(R'2)(R'3), OS(O_{2})(R'2), N(R'2)(R'3), N=C(R'2)(R'3), N(R'2)C(O)(R'3), N(R'2)C(O)O(R'3), N(R'4)C(O)N(R'2)(R'3), N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3), N(R'2)S(O_{2})(R'3), C(O)(R'2), C(O)O(R'2), C(O)N(R'2)(R'3), C(=N(R'3))(R'2), C(=N(OR'3))(R'2), S(R'2), S(O)(R'2), S(O_{2})(R'2), S(O_{2})O(R'2) y S(O_{2})N(R'2)(R'3); en el que cada R'2, R'3 y R'4 se selecciona de manera independiente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo sustituido; en el que, cuando R'2 y R'3 son diferentes de H y están presentes simultáneamente en R2 o en R3, pueden unirse entre sí para formar un ciclo que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S y N.
Los productos de la fórmula (I) preferidos
responden a la definición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- 1)
- A y Ar son como se han definido anteriormente;
- 2)
- R1 es H;
- 3)
- L se selecciona del grupo constituido por: NHCO, NH-CO-NH, NH, NHSO_{2}, NHCO-CH_{2}-CONH;
- 4)
- Ra se selecciona entre H y metilo;
- 5)
- R2 y R5 son como se han definido anteriormente.
En los productos de fórmula (I), Ar-
L-A es ventajosamente:
en el que cada X1, X2, X3 y X4 se
elige de manera independiente entre N y C-R'5, en el
que R'5 tiene la misma definición que
R2.
Se prefieren los sustituyentes R'5 que se
seleccionan del grupo constituido por H, F, Cl, metilo, NH_{2},
OMe, OCF_{3} y CONH_{2}.
Los sustituyentes R2 y R5 preferidos se
seleccionan de manera independiente del grupo constituido por: H,
halógeno, R'2, OR'2, NHR'2, NHCOR'2, NHCONHR'2, NHSO_{2}R'2. R2 y
R5 son preferentemente H.
Un sustituyente Ra preferido es H.
Los sustituyentes L-A
preferidos, se eligen ventajosamente entre
NH-CO-NH-A y
NH-SO_{2}-A.
Se obtiene una combinación L-A
particularmente eficaz cuando L-A es
NHCONH-A.
Preferentemente, los productos de acuerdo con la
invención tienen un sustituyente A que se selecciona del grupo
constituido por fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo y benzotiazolilo; sustituido opcionalmente.
De manera más preferida, A se elige entre
fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; sustituido opcionalmente.
De manera muy ventajosa, el sustituyente A está
sustituido con un primer sustituyente seleccionado del grupo
constituido por alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo,
O-alquilo, O-Arilo,
O-heteroarilo, S-alquilo,
S-Arilo, S-heteroarilo, estando cada
uno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre
alquilo(C1-C3), halógeno,
O-alquilo(C1-C3).
El sustituyente A está preferentemente
sustituido con un segundo sustituyente que se selecciona del grupo
constituido por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO_{3}M, COOM, CN, NO_{2},
CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9),
alquil(C1-C3)-OH,
alquil(C1-C3)-N(R8)(R9),
alquil(C1-C3)-(R10),
alquil(C1-C3)-COOH y
N(R8)(R9); en el que R8 y R9 se eligen de manera
independiente entre H, alquilo(C1-C3),
alquilo(C1-C3) halogenado,
alquilo(C1-C3)OH,
alquilo(C1-C3)NH_{2},
alquilo(C1-C3)COOM y
alquilo(C1-C3)SO_{3}M; en el que
cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, se pueden unir
para formar un ciclo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3
heteroátomos; en el que M es H o un catión de metal alcalino
elegido entre Li, Na y K; y en el cual R10 es H o un heterociclo no
aromático opcionalmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de
carbono y 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.
Los sustituyentes A particularmente preferidos
se eligen entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; pudiendo estar
sustituidos dichos sustituyentes A, con halógeno,
alquilo(C1-C4),
alquilo(C1-C3) halogenado,
O-alquilo(C1-C4),
S-alquilo(C1-C4),
O-alquilo(C1-C4) halogenado,
y S-alquilo(C1-C4)
halogenado. Cuando A está disustituido, los dos sustituyentes de A
pueden formar un ciclo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3
heteroátomos.
Los productos de los ejemplos 1 a 41 son objeto
de la presente invención.
Un producto de acuerdo con la invención se podrá
presentar en forma:
- 1)
- no quiral, o
- 2)
- racémico, o
- 3)
- enriquecida en un estereoisómero, o
- 4)
- enriquecida en un enantiómero;
y podrá estar opcionalmente salificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Un producto según la invención podrá utilizarse
para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado
patológico, en particular un cáncer.
La presente invención se refiere también a las
composiciones terapéuticas que comprenden un producto según la
invención, en combinación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable según el modo de administración elegido. La composición
farmacéutica puede presentarse en forma sólida, líquida o de
liposomas.
Entre las composiciones sólidas se pueden citar
polvos, cápsulas y comprimidos. Entre las formas orales se pueden
incluir también las formas sólidas protegidas frente al medio ácido
del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están
constituidos principalmente por soportes minerales como fosfatos,
carbonatos o soportes orgánicos como lactosa, celulosas, almidón o
polímeros. Las formas líquidas están constituidas por disoluciones,
suspensiones o dispersiones. Contienen como soporte dispersivo bien
agua, bien un disolvente orgánico (etanol, NMP u otros) o mezclas
de agentes tensioactivos y disolventes o agentes complejantes y
disolventes.
Las formas líquidas serán preferentemente
inyectables y, debido a ello, tendrán una formulación aceptable
para dicha utilización.
Las vías de administración por inyección
aceptables incluyen las vías intravenosa, intraperitoneal,
intramuscular y subcutánea, prefiriéndose habitualmente la vía
intravenosa.
La dosis administrada de los compuestos de la
invención será ajustada por el médico en función de la vía de
administración al paciente y del estado de este último.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o mezclados con otros compuestos
anticancerígenos. Entre las posibles asociaciones se pueden
citar:
- \bullet
- agentes alquilantes y principalmente ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucil, busulfán, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina
- \bullet
- derivados del platino como principalmente cisplatino, carboplatino u oxaliplatino
- \bullet
- agentes antibióticos como, particularmente, bleomicina, mitomicina y dactinomicina
- \bullet
- agentes antimicrotubulares como principalmente vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, taxoides (paclitaxel y docetaxel)
- \bullet
- antraciclinas como principalmente doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona y losoxantrona
- \bullet
- inhibidores de topoisomerasas de los grupos I y II tales como etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecán, topotecán y tomudex
- \bullet
- fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT y floxuridina
- \bullet
- análogos de citidina tales como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina y 6-tioguanina
- \bullet
- análogos de adenosina tales como pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina
- \bullet
- metotrexato y ácido folínico
- \bullet
- enzimas y compuestos diversos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptina así como las hormonas estrógenas y andrógenas
- \bullet
- los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastatina, por ejemplo CA4P, de las chalconas o de la colchicina, por ejemplo ZD6126, y sus profármacos.
También es posible asociar los compuestos de la
presente invención con un tratamiento con radiaciones. Estos
tratamientos se pueden administrar de manera simultánea, separada o
secuencial. El tratamiento será adaptado por el medico en función
de la enfermedad que haya que tratar.
Los productos de la invención son útiles como
agentes inhibidores de una reacción catalizada por una quinasa.
FAK, KDR y Tie2 son cinasas para las cuales serán particularmente
útiles como inhibidores los productos de la invención.
Las razones por las que se eligen estas cinasas
son las siguientes:
FAK es una tirosina cinasa citoplasmática que
tiene un papel importante en la transducción de la señal transmitida
por las integrinas, familia de receptores heterodiméricos de la
adhesión celular. FAK y las integrinas se colocalizan en
estructuras perimembranales denominadas placas de adherencia. Se ha
demostrado en numerosos tipos celulares que la activación de FAK
así como su fosforilación en restos tirosina y en particular su
autofosforilación en la tirosina 397, son dependientes de la unión
de las integrinas a sus ligandos extracelulares y, por lo tanto,
inducidas durante la adhesión celular [Kornberg L, et al. J.
Biol. Chem. 267(33): 23439-442, (1992)]. La
autofosforilación de la tirosina 397 de FAK representa un sitio de
unión para otra tirosina quinasa, Src, mediante su dominio SH2
[Schaller et al. Mol. Cell. Biol.
14:1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell.
Biol. 5:413-421. 1994]. Src puede entonces
fosforilar FAK en la tirosina 925, incorporando así la proteína
adaptadora Grb2 e induciendo en algunas células la activación de la
vía ras y MAP Quinasa implicada en el control de la proliferación
celular [Schlaepfer et al. Nature; 372:
786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog.
Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer y
Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. La
activación de FAK también puede inducir la vía de señalización de
jun NH2-quinasa terminal (JNK) y producir la
progresión de las células hacia la fase G1 del ciclo celular [Oktay
et al., J. Cell. Biol.145:1461-1469. 1999].
La fosfatidilinositol-3-OH quinasa
(PI3 quinasa) también se une a FAK en la tirosina 397 y esta
interacción podría ser necesaria para la activación de la
PI3-quinasa [Chen y Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA.
91: 10148-10152, 1994; Ling et al. J. Cell.
Biochem. 73:533-544. 1999]. El complejo FAK/Src
fosforila diferentes sustratos como la paxilina y p130CAS en los
fibroblastos [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16:
2606-2613, 1996].
Los resultados de numerosos estudios sostienen
la hipótesis de que los inhibidores de FAK podrían ser útiles en el
tratamiento del cáncer. Los estudios han sugerido que la FAK podría
tener un papel importante en la proliferación y/o en la
supervivencia celular in vitro. Por ejemplo, en las células
CHO, algunos autores han demostrado que la sobreexpresión de
p125FAK conduce a una aceleración de la transición G1 a S,
sugiriendo que p125FAK favorece la proliferación celular [Zhao J.-H
et al. J. Cell Biol.143:1997-2008. 1998].
Otros autores han demostrado que las células tumorales tratadas con
oligonucleótidos antisentido de la FAK pierden su adhesión y entran
en apoptosis (Xu et al, Cell Growth Differ.
4:413-418. 1996). También se ha demostrado que FAK
promueve la migración de las células in vitro. Así, los
fibroblastos deficientes en la expresión de FAK (ratón con
inactivación génica para FAK) presentan una morfología redondeada y
deficiencias en la migración celular como respuesta a señales
quimiotácticas, y estos defectos se suprimen mediante una
reexpresión de FAK [D. J. Sieg et al., J. Cell Science. 112:
2677-91. 1999]. La sobre-expresión
del dominio C-terminal de la FAK (FRNK) bloquea el
estiramiento de las células adherentes y reduce la migración celular
in vitro [Richardson A. y Parsons J. T. Nature. 380:
538-540. 1996]. La sobre-expresión
de la FAK en las células CHO, COS o en células de astrocitoma
humano favorece la migración de las células. La implicación de FAK
en la estimulación de la proliferación y de la migración de las
células en numerosos tipos celulares in vitro, sugiere el
papel potencial de FAK en los procesos neoplásicos. Un estudio
reciente ha demostrado efectivamente el aumento de la proliferación
de las células tumorales in vivo después de la inducción de
la expresión de FAK en células de astrocitoma humano [Cary L. A.
et al. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D
et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000].
Además, estudios inmunohistoquímicos de biopsias humanas han
demostrado que FAK estaba sobreexpresada en los cánceres de
próstata, mama, tiroides, colon, melanoma, cerebro y pulmón, estando
el nivel de expresión de FAK directamente correlacionado con los
tumores que presentan el fenotipo más agresivo [Weiner T. M. et
al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993;
Owens et al. Cancer Research. 55: 2752-2755.
1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:
6824-6828. 1999; Wang D et al. J. Cell Sci.
113:4221-4230. 2000].
KDR (por sus siglas en inglés, Kinase insert
Domain Receptor, es decir, el Receptor con Dominio de inserción
Quinasa), también llamado VEGF-R2 (por sus siglas en
inglés, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2, es
decir, el Receptor 2 del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular),
está expresado únicamente en las células endoteliales. Este
receptor se fija al factor de crecimiento angiogénico VEGF, y ejerce
así de mediador de una señal transduccional mediante la activación
de su dominio quinasa intracelular. La inhibición directa de la
actividad cinasa de VEGF-R2 permite reducir el
fenómeno de la angiogénesis en presencia de VEGF exógeno (por sus
siglas en inglés, Vascular Endothelial Growth Factor, es
decir, factor de crecimiento vascular endotelial) (Strawn et
al., Cancer Research, 1996, vol. 56,
p.3540-3545). Este proceso se ha demostrado
principalmente mediante mutantes VEGF-R2 (Millauer
et al., Cancer Research, 1996, vol. 56,
p.1615-1620). El receptor VEGF-R2
no parece tener ninguna otra función en adultos aparte de la
vinculada a la actividad angiogénica de VEGF. Por consiguiente, un
inhibidor selectivo de la actividad quinasa de
VEGF-R2 debería demostrar poca toxicidad.
Además de este papel fundamental en el proceso
dinámico angiogénico, los resultados recientes sugieren que la
expresión de VEGF contribuye a la supervivencia de las células
tumorales después de la quimioterapia y de la radioterapia,
subrayando la sinergia potencial de los inhibidores de KDR con otros
agentes (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60,
p.5565-5570).
Tie-2 (TEK) es un miembro de una
familia de receptores tirosina quinasa, específico de las células
endoteliales. Tie2 es el primer receptor con actividad tirosina
quinasa del que se conoce a la vez el agonista (angiopoyetina 1 o
Ang1) que estimula la autofosforilación del receptor y la
señalización celular [S. Davis et al (1996) Cell 87,
1161-1169] y el antagonista (angiopoyetina 2 o Ang2)
[P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277,
55-60]. La angiopoyetina 1 puede tener un efecto
sinérgico con el VEGF en las últimas etapas de la neoangiogénesis
[AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Los
experimentos de inactivación génica y las manipulaciones
transgénicas de la expresión de Tie2 o de Ang1 dan lugar a animales
que presentan defectos de vascularización [D.J. Dumont et
al. (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 y C. Suri
(1996) Cell 87, 1171-1180]. La unión de Ang1 a su
receptor conduce a la autofosforilación del dominio cinasa de Tie2
que sirve esencialmente para la neovascularización así como para el
reclutamiento y la interacción de los vasos con los pericitos y las
células de los músculos lisos; estos fenómenos contribuyen a la
maduración y a la estabilidad de los vasos recién formados [P.C.
Maisonpierre et al (1997) Science 277,
55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest.
100, 8: 2072-2078 y Lin P. (1998) PNAS 95,
8829-8834, han demostrado una inhibición del
crecimiento y de la vascularización tumoral, así como una
disminución de las metástasis en pulmón, durante infecciones
adenovirales o inyecciones del dominio extracelular de
Tie-2 (Tek) en modelos xenográficos de tumor de mama
y de melanoma.
Los inhibidores de Tie2 se pueden utilizar en
situaciones en las que se produce una neovascularización de manera
inapropiada (es decir, en la retinopatía diabética, inflamación
crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica
debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemoangioma
infantil y cáncer).
El término "halógeno" hace referencia a un
elemento elegido entre F, Cl, Br y I.
El termino "alquilo" hace referencia a un
sustituyente hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que
tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetil-propilo,
1-etilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, heptilo,
1-etilpentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y
dodecilo son ejemplos de sustituyente alquilo.
El término "alquileno" hace referencia a un
sustituyente hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene una o
varias insaturaciones, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los
sustituyentes etilenilo, 1-metiletilenilo,
prop-1-enilo,
prop-2-enilo,
Z-1-metilprop-1-enilo,
E-1-metilprop-1-enilo,
Z-1,2-dimetil-prop-1-enilo,
E-1,2-dimetilprop-1-enilo,
but-1,3-dienilo,
1-metilidenil-prop-2-enilo,
Z-2-metilbut-1,3-dienilo,
E-2-metilbut-1,3-dienilo,
2-metil-1-metilidenilprop-2-enilo,
undec-1-enilo y
undec-10-enilo son ejemplos de
sustituyente alquileno.
El término "alquinilo" hace referencia a un
sustituyente hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene al menos
dos insaturaciones que llevan un par de átomos de carbono vecinos,
que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etinilo;
prop-1-inilo;
prop-2-inilo; y
but-1-inilo son ejemplos de
sustituyente alquinilo.
El término "arilo" hace referencia a un
sustituyente aromático mono- o policíclico que tiene de 6 a 14
átomos de carbono. Los sustituyentes fenilo,
naft-1-ilo;
naft-2-ilo;
antracen-9-ilo;
1,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo;
y
1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo
son ejemplos de sustituyente arilo.
El término "heteroarilo" hace referencia a
un sustituyente heteroaromático mono- o policíclico que tiene de 1
a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes
pirrol-1-ilo;
pirrol-2-ilo;
pirrol-3-ilo; furilo tienilo;
imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo;
1,2,4-triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo;
tetrazolilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo;
1,3,5-triazinilo; indolilo;
benzo[b]furilo; benzo[b]tienilo;
indazolilo; bencimidazolilo; azaindolilo; quinoleílo; isoquinoleílo;
carbazolilo; y acridilo son ejemplos de sustituyente
heteroarilo.
El término "heteroátomo" hace referencia
aquí a un átomo al menos divalente, diferente del carbono. N; O; S;
y Se son ejemplos de heteroátomo.
El término "cicloalquilo" hace referencia a
un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente
insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes
ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopentenilo;
ciclopentadienilo; ciclohexilo; ciclohexenilo; cicloheptilo;
biciclo[2.2.1]heptilo; ciclooctilo;
biciclo[2.2.2]octilo; adamantilo; y perhidronaftilo
son ejemplos de sustituyente cicloalquilo.
El término "heterociclilo" hace referencia
a un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente
insaturado que tiene de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos. Preferentemente, el sustituyente hidrocarbonado
cíclico saturado o parcialmente insaturado será monocíclico y
comprenderá 4 ó 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos.
El término "sustituido" hace referencia a
uno o varios sustituyentes diferentes de H, por ejemplo, halógeno;
alquilo; arilo; heteroarilo, cicloalquilo; heterociclilo; alquileno;
alquinilo; OH; O-alquilo;
O-alquileno; O-arilo;
O-heteroarilo; NH_{2}; NH-alquilo;
NH-arilo; NH-heteroarilo;
N-alquilo-alquilo; SH;
S-alquilo; S-arilo;
S(O_{2})H;
S(O_{2})-alquilo;
S(O_{2})-arilo; SO_{3}
SO_{3}-alquilo SO_{3} arilo; CHO;
C(O)-alquilo;
C(O)-arilo; C(O)OH;
C(O)O-alquilo;
C(O)O-arilo;
OC(O)-alquilo;
OC(O)-arilo; C(O)NH_{2};
C(O)NH-alquilo;
C(O)NH-arilo; NHCHO;
NHC(O)-alquilo;
NHC(O)-arilo;
NH-cicloalquilo;
NH-heterociclilo.
La presente invención también tiene por objetivo
el procedimiento de preparación de los productos de la fórmula
(I).
Los productos según la invención pueden
prepararse a partir de métodos convencionales de química
orgánica.
Los esquemas 1, 2, 3 y 4 que figuran a
continuación ilustran los métodos utilizados para la preparación de
los ejemplos que se refieren a los pirroles sustituidos. A este
respecto, los métodos no pretenden limitar el alcance de la
invención en lo que concierne a los métodos de preparación de los
compuestos reivindicados.
Esquema
1
Esquema
2
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Esquema
3
Esquema
4
El experto en la técnica entenderá que, para
poner en práctica los procedimientos según la invención que se han
descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos
protectores de las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin
de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son los que se pueden
eliminar sin afectar al resto de la molécula. Como ejemplos de
grupos protectores de la función amino, se pueden citar el carbamato
de terc-butilo, que se puede regenerar por medio de ácido
trifluoroacético o de yodotrimetilsilano, el grupo acetilo, que se
puede regenerar en medio ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico).
Como grupos protectores de la función carboxilo, se pueden citar
los ésteres (por ejemplo, éster metoximetílico, éster bencílico).
Como grupos protectores de la función alcohol, se pueden citar los
ésteres (por ejemplo, éster benzoílico), que pueden regenerarse en
medio ácido o por hidrogenación catalítica. Otros grupos protectores
que pueden utilizarse están descritos por T. W. GREENE et
al. en Protective Groups in Organic Synthesis, third edition,
1999, Wiley-Interscience.
Los compuestos de fórmula (I) se aíslan y pueden
purificarse mediante los métodos conocidos habituales, por ejemplo
por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros, diastereoisómeros de los
compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen
un resto básico se pueden transformar opcionalmente en sales de
adición con un ácido mineral u orgánico, por acción de dicho ácido
en el seno de un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico
tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente
clorado.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
resto ácido pueden transformarse opcionalmente en sales metálicas o
en sales de adición con bases nitrogenadas según los métodos
conocidos per se. Estas sales pueden obtenerse por acción de
una base metálica (por ejemplo, alcalina o alcalinotérrea),
amoniaco, una amina o una sal de amina sobre un compuesto de
fórmula (I), en un disolvente. La sal formada se separa por los
métodos habituales.
Estas sales también son parte de la
invención.
Cuando un producto según la invención presenta
al menos una función básica libre, pueden prepararse sales
aceptables farmacéuticamente por reacción entre dicho producto y un
ácido mineral u orgánico. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen los cloruros, nitratos, sulfatos, hidrogenosulfatos,
pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos,
monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos,
pirofosfatos, acetatos, propionatos, acrilatos,
4-hidroxibutiratos, caprilatos, caproatos,
decanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos,
pimelatos, maleatos, fumaratos, citratos, tartratos, lactatos,
fenilacetatos, mandelatos, sebacatos, suberatos, benzoatos,
ftalatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonato,
propanosulfonatos, xilenosulfonatos, salicilatos, cinamatos,
glutamatos, aspartatos, glucuronatos, galacturonatos.
Cuando un producto según la invención presenta
al menos una función ácido libre, pueden prepararse sales aceptables
farmacéuticamente por reacción entre dicho producto y una base
mineral u orgánica. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen
hidróxidos de cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tales
como Li, Na, K, Mg, Ca, compuestos aminados básicos tales como
amoníaco, arginina, histidina, piperidina, morfolina, piperazina y
trietilamina.
La invención también se describe por los
ejemplos siguientes, que se proporcionan para ilustrar la
invención.
Los análisis LC/MS se han realizado utilizando
un instrumento Micromass modelo LCT conectado a un instrumento HP
1100. La abundancia de los productos se midió mediante un detector
de red de diodos HP G1315A en un intervalo de longitud de onda de
200-600 nm y un detector para la dispersión de la
luz Sedex 65. La obtención de los espectros de masas se realizó en
un intervalo de 180 a 800. Los datos se analizaron utilizando el
programa Micromass MassLynx. La separación se efectuó en una
columna Hypersil BDS C18, 3 \mum (50 x 4,6 mm), eluyendo con un
gradiente lineal de 5 a 90% de acetonitrilo que contiene 0,05% (v/v)
de ácido trifluoroacético (TFA) en agua que contiene 0,05% (v/v) de
TFA, en 3,5 min con un caudal de 1 ml/min. El tiempo total de
análisis, incluyendo el periodo de reequilibrio de la columna, es
de 7 min.
Los espectros de MS se han realizado en
electronebulización (ES^{+}) empleando un instrumento Platform II
(Micromass). Se describen los principales iones observados.
Los puntos de fusión se determinaron en un
capilar, en un instrumento Mettler FP62, en el intervalo de 30ºC a
300ºC, elevando la temperatura a un ritmo de 2ºC por minuto.
Los productos pueden purificarse por LC/MS
utilizando un sistema Waters FractionsLynx compuesto de una bomba
de gradiente Waters modelo 600, una bomba de regeneración Waters
modelo 515, una bomba de dilución Waters Reagent Manager, un
inyector automático Waters modelo 2700, dos válvulas Rheodyne modelo
LabPro, un detector de red de diodos Waters modelo 996, un
espectrómetro de masas Waters modelo ZMD y un colector de fracciones
Gilson modelo 204. El sistema estaba controlado por el programa
Waters FractionLynx. La separación se ha efectuado alternativamente
sobre dos columnas Waters Symmetry (C_{18}, 5 \muM, 19 x 50 mm,
referencia del catálogo 186000210), estando una columna en curso de
regeneración mediante una mezcla de agua/acetonitrilo 95/5 (v/v)
que contiene 0,07% (v/v) de ácido trifluoroacético, mientras que la
otra columna estaba en curso de separación. La elución de las
columnas se ha efectuado utilizando un gradiente lineal de 5 a 95%
de acetonitrilo que contiene 0,07% (v/v) de ácido trifluoroacético
en agua que contiene 0,07% (v/v) de ácido trifluoroacético, a un
caudal de 10 ml/min. A la salida de la columna de separación, se
separa una milésima del efluente por un LC Packing Accurate, se
diluye con alcohol metílico a un caudal de 0,5 ml/min y se envía
hacia los detectores, a razón de 75% hacia el detector de arreglo
de diodos, y el 25% restante hacia el espectrómetro de masas. El
resto del efluente (999/1.000) se envía hacia el colector de
fracciones donde se elimina el flujo mientras que la masa del
producto esperado no se detecte por el programa FractionLynx. Se
proporcionan las fórmulas moleculares de los productos esperados al
programa FractionLynx que pone en marcha la recogida del producto
cuando la señal de masa detectada corresponde al ión
[M+H]^{+} y/o al [M+Na]^{+}. En ciertos casos,
dependiendo de los resultados analíticos por LC/MS, cuando se ha
detectado un ión intenso correspondiente a [M+2H]^{++}, se
proporciona también al programa FractionLynx el valor
correspondiente a la mitad de la masa molecular calculada (PM/2).
En estas condiciones, también se pone en marcha la recogida cuando
se detectan la señal de masa del ión [M+2H]^{++} y/o
[M+Na+H]^{++}. Los productos se recogieron en tubos de
vidrio tarados. Tras ser recogidos, se evaporaron los disolventes
en un evaporador centrífugo Savant AES 2000 o Genevac HT8 y se
determinaron las masas de los productos pesando los tubos tras la
evaporación de los disolventes.
Espectrómetro de masas Finnigan SSQ7000; dominio
de masa m/z = 29-900; energía de los electrones
70eV; temperatura de la fuente 70ºC; gas reactante CI amoníaco; EI
= Ionización por impacto de electrones; CI = Ionización
química.
Análisis electropulverización:
(electropulverización positiva: ES^{+}; electropulverización
negativa: ES^{-})
Acoplamiento
LC-MS-DAD-ELSD:
Método
A
MS: Waters-Micromass
Platform II; LC: Agilent HP 1100; columna Hypersil GOLD
Thermo C18; 3X50 mm, 3 \mum; eluyente: gradiente Agua (con Ácido
Fórmico 0,1%) + acetonitrilo durante 7 min; flujo = 0,8 ml/min; UV:
DAD (\lambda = 200-400 nm).
Método
B
MS: Waters-Micromass
QTOF-2; LC: Agilent HP 1100; columna Hypersil
GOLD Thermo C18; 3X50 mm, 3 \mum; eluyente: gradiente Agua (con
Ácido Fórmico 0,1%) + acetonitrilo durante 7 min; flujo = 0,9
ml/min; UV: DAD (\lambda = 200-400 nm).
Método
C
MS: Waters-Micromass ZQ;
LC: Agilent HP 1100; columna XBRIDGE Waters C18; 3X50 mm, 2,5
\mum; eluyente: gradiente Agua (con Ácido Fórmico 0,1%) +
acetonitrilo durante 7 min; flujo = 1,1 ml/min; UV: DAD (\lambda =
254 nm).
Espectro RMN 1H a 400 MHz en
espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 o a 300 MHz en
espectrómetro BRUKER AVANCE DPX-300 con
desplazamientos químicos (\delta en ppm) - en el disolvente
dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) con referencia a
2,50 ppm a la temperatura de 303K.
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A una suspensión de 0,017 g (84,48 mmoles) de
4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 27 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura
cercana a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,012 cm^{3} de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato y 0,012 cm^{3} de trietilamina. Después de 20 horas de
agitación a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla de reacción
se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir
un resto que se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
acetato de etilo/diclorometano (95/5 en volúmenes)]. Después de
concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un resto
amarillo que se agita en 5 cm^{3} de diclorometano, se filtra y
se seca bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 22 mg de
4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido beige; R.M.N. 1H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, - \delta en ppm): de 6,57 a 7,02 (m
muy extendido: 2H); 6,85 (t ancho, J = 2,5 Hz: 1H); 7,29 (t ancho, J
= 2,5 Hz: 1H); de 7,33 a 7,43 (m: 5H); 7,49 (dd, J = 10,5 y 8,5 Hz:
1H); 8,60 (dd, J = 7,5 y 2,5 Hz: 1H); 9,31 (s ancho: 1H); 9,58 (s
ancho: 1H); 11,2 (s ancho: 1H); IE: m/z = 406 (M^{+}), m/z = 205
(C_{8}H_{3}NOF_{4}^{+}), m/z = 179
(C_{7}H_{4}NF_{4}^{+}) pico base, ES+: m/z = 407
(MH^{+}).
La
4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
Una suspensión de 0,07 g (0,304 mmoles) de
4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo en 10 cm^{3} de una disolución acuosa de amoníaco al 22%
se calienta en autoclave a una temperatura cercana a 80ºC durante
84 horas. Después de parar el calentamiento y de volver a
temperatura y presión ambientes, la mezcla de reacción se concentra
a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un sólido
naranja que se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/1/1 en volumen)]. Después de
concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un
resto que se agita en 10 cm^{3} de éter dietílico, se filtra y se
seca bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,02 g de
4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido marrón; IE: m/z = 201 (M^{+}) pico
base, m/z = 185 (M - NH2^{+}), m/z = 157 (M - CONH2^{+}).
El
4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,02 g (0,188 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 15 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 20ºC, 0,2 g (0,769 mmoles) de
4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo. Después de 20 horas de hidrogenación en autoclave bajo 3
bares de hidrógeno, a una temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de
reacción se filtra, el catalizador se lava 3 veces con 5 cm^{3} de
metanol, el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida
(2,7 kPa) para rendir un resto que se agita en 10 cm^{3} de éter
dietílico, se filtra y se seca bajo presión reducida (2,7 kPa) para
rendir 0,079 g de
4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo, bajo la forma de un sólido marrón; IE: m/z = 230
(M^{+}) pico base, m/z = 202 (M - C_{2}H_{4}^{+}), m/z =
157 (M - C_{2}H_{5}O^{+}).
El
4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,512 g (12,8 mmoles) de
hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en 20 cm^{3} de éter
dietílico, se le añade gota a gota, a una temperatura cercana a
20ºC, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 2,212 g (10 mmoles) de
4-nitrocinamato de etilo y 1,991 g (10,2 mmoles) de
tosil-metil isocianato disueltos en una mezcla de
18 cm^{3} de dimetilsulfóxido y 36 cm^{3} de éter dietílico.
Después de 1 hora de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se
recoge en una mezcla de 70 cm^{3} de agua, 20 cm^{3} de una
disolución acuosa saturada de cloruro sódico y 100 cm^{3} de
acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con 50 cm^{3} de éter
dietílico y 2 veces con 75 cm^{3} de diclorometano. Todas las
fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir un aceite negro que se recoge en una mezcla de 75
cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa
se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Todas las
fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir 2,82 g de un sólido negro que se purifica mediante
cromatografía flash [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (3/2 en
volúmenes)]. Después de concentrar las fracciones bajo presión
reducida, se obtienen 1,48 g de un sólido naranja que se purifica
mediante cromatografía flash [eluyente: diclorometano]. Después de
concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,78 g
de
4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo, bajo la forma de un sólido amarillo; IE: m/z = 260
(M^{+}) pico base, m/z = 215 (M - C_{2}H_{5}O^{+}), m/z =
169 (215-NO_{2}).
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A una disolución de 0,06 g (0,115 mmoles) de
2-amino-3-carbamoil-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo en una mezcla de 1,2 cm^{3} de
dioxano y 1,2 cm^{3} de metanol, se añaden a una temperatura
cercana a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,575 cm^{3} de una
disolución de ácido clorhídrico 4M en dioxano. Después de 15 horas
de agitación a una temperatura cercana a 50ºC, la mezcla de reacción
se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir
el clorhidrato de
2-amino-3-carbamoil-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol
que se recoge en 2,5 cm^{3} de acetato de etilo. Se añaden a una
temperatura cercana a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,01 cm^{3}
de trietilamina y 0,013 cm^{3} de anhídrido acético. Después de 1
hora de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se añade una
cantidad catalítica de DMAP y se mantiene la agitación durante 30
minutos. La mezcla de reacción se diluye con 5 cm^{3} de acetato
de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con 5 cm^{3} de agua.
Todas las fases acuosas se juntan y se extraen con 5 cm^{3} de
acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se juntan, se lavan con
5 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran
a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,054 g de
un resto que se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol (98/2 en volúmenes)]. Después de concentrar
las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,010 g de
1-acetil-2-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido amarillo; R.M.N. 1H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm): 2,14 (s: 3H); de 5,20
a 6,10 (m extendido: 1H); 6,40 (d, J = 2,0 Hz: 1H); de 6,70 a 7,60
(m extendido: 1H); 7,30 (d ancho J = 8,5 Hz: 2H); 7,38 (mt: 1H); de
7,45 a 7,54 (m: 3H); 8,62 (dd, J = 7,5 y 2,5 Hz: 1H); 8,92 (s ancho:
1H); 9,25 (s ancho: 1H); 10,7 (s ancho: 1H); 11,4 (s ancho: 1H);
ES+: m/z = 464
(MH^{+}).
(MH^{+}).
El
2-amino-3-carbamoil-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo puede prepararse de la manera
siguiente:
A una disolución de 0,07 g (0,221 mmoles) de
2-amino-4-(4-amino-fenil)-3-carbamoil-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo en 2 cm^{3} de tetrahidrofurano,
se añaden a una temperatura cercana a 20ºC, bajo atmósfera de
argón, 0,125 cm^{3} de trietilamina y 0,049 cm^{3} de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato. Después de 4 horas de agitación a una temperatura
cercana a 20ºC, la mezcla de reacción se recoge en 5 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se lava 2 veces con 5 cm^{3} de
agua. Todas las fases acuosas se juntan y se extraen con 5 cm^{3}
de diclorometano. Todas las fases orgánicas se juntan, se lavan con
5 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran
a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,135 g de un
sólido naranja que se purifica mediante cromatografía flash
[eluyente: diclorometano/metanol (100/0 a 98/2 en volumen)]. Después
de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen
0,077 g de
2-amino-3-carbamoil-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo, bajo la forma de un sólido
amarillo; ES+: m/z = 522 (MH^{+}).
\newpage
El
2-amino-4-(4-amino-fenil)-3-carbamoil-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo puede prepararse de la manera
siguiente:
A una suspensión de 0,008 g (0,0076 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 12 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,075 g (0,216 mmoles) de
2-amino-3-carbamoil-4-(4-nitro-fenil)-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo. Después de 17 horas de
hidrogenación en autoclave bajo 3 bares de hidrógeno, a una
temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de reacción se filtra, el
catalizador se lava 3 veces con 5 cm^{3} de metanol y el filtrado
se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir
0,072 g de
2-amino-4-(4-amino-fenil)-3-carbamoil-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo, bajo la forma de un sólido
amarillo; R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO, -\delta
en ppm): 1,55 (s: 9H); de 4,80 a 5,35 (m muy extendido: 1H); 5,22
(s ancho: 2H); 6,32 (s: 1H); de 6,40 a 6,85 (m muy extendido: 1H);
6,60 (d ancho J = 8,5 Hz: 2H); 6,99 (d ancho J = 8,5 Hz: 2H); 7,01
(s ancho: 2H).
El
2-amino-3-carbamoil-4-(4-nitro-fenil)-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo puede preparase de la manera
siguiente:
A una suspensión de 0,11 g (0,447 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 6 cm^{3} de diclorometano, se añaden a una temperatura cercana
a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,075 cm^{3} (0,536 mmoles) de
trietilamina y 0,117 g (0,536 mmoles) de
di-terc-butil-bicarbonato.
Después de 2,5 horas de agitación a una temperatura cercana a 50ºC,
se añaden 0,09 g (0,412 mmoles) de
di-terc-butil-dicarbonato
y se mantiene la agitación a una temperatura cercana a 50ºC durante
3 horas. La mezcla de reacción se recoge en 5 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con 5 cm^{3} de
agua. Todas las fases acuosas se juntan y se extraen con 5 cm^{3}
de diclorometano. Todas las fases orgánicas se juntan, se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a
sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,28 g de un
resto que se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano]. Después de concentrar las fracciones bajo presión
reducida, se obtienen 0,075 g de
2-amino-3-carbamoil-4-(4-nitro-fenil)-pirrol-1-carboxilato
de terc-butilo, bajo la forma de un sólido naranja;
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm):
1,57 (s: 9H); de 5,77 a 6,58 (m extendido: 2H); 6,72 (s: 1H); 6,93
(s ancho: 2H); 7,63 (d ancho J = 8,5 Hz: 2H); 8,23 (d ancho J = 8,5
Hz: 2H).
La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
Una suspensión de 0,26 g (1,139 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
en 5 cm^{3} de ácido sulfúrico concentrado, se calienta a una
temperatura cercana a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar la
mezcla de reacción a una temperatura cercana a 20ºC, ésta se vierte
sobre hielo machacado y después se añade lentamente una disolución
acuosa de sosa 5N hasta un pH básico cercano a 10. La mezcla de
reacción se extrae 7 veces con 10 cm^{3} de una mezcla de
diclorometano/MeOH (98/2 en volumen). Todas las fases orgánicas se
juntan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se
concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir
0,19 g de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido ocre; IE: m/z = 246 (M^{+}) pico base,
m/z = 229 (M - NH_{3}^{+}).
El
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,5 g (2,25 mmoles) de
N-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-acetamida
en 15 cm^{3} de metanol, se añaden a una temperatura cercana a
20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,223 g (3,375 mmoles) de
malononitrilo. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura
cercana a 0ºC y se añaden 0,5 cm^{3} de una disolución acuosa de
hidróxido de potasio al 50%. Después de 15 minutos de agitación a
una temperatura cercana a 0ºC y de 30 minutos de agitación a una
temperatura cercana a 65ºC, la mezcla de reacción se enfría a una
temperatura cercana a 20ºC, se vierte en hielo machacado y se
extrae 7 veces con 10 cm^{3} de diclorometano. Todas las fases
orgánicas se juntan, se lavan con 50 cm^{3} de una disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa) para rendir 0,7 g de un sólido pardo que se
purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol (100/0 a 95/5 en volúmenes)]. Después de
concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,265
g de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo,
bajo la forma de un sólido pardo; IE: m/z = 228 (M^{+}) pico
base, m/z = 182 (M-NO_{2}).
La
N-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-acetamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,5 g (2,308 mmoles) de
2-amino-(4-nitrofenil)-acetofenona
en 2 cm^{3} de agua, se añaden a una temperatura cercana a 0ºC,
bajo atmósfera de argón, 0,435 cm^{3} (4,616 mmoles) de anhídrido
acético y 0,379 g (4,616 mmoles) de acetato de sodio en disolución
en 1,5 cm^{3} de agua. Después de dejar que la temperatura
evolucione entre 0ºC y 20ºC durante 1 hora, se añaden 1,5 cm^{3}
de ácido clorhídrico concentrado hasta un pH = 2. La mezcla de
reacción se extrae 5 veces con 10 cm^{3} de diclorometano. Todas
las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa) para rendir 0,37 g de
N-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-acetamida,
bajo la forma de un sólido amarillo; ES+: m/z = 223 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,125 g (0,578 mmoles) de
2-formilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura
cercana a 23ºC, 0,081 cm^{3} de trietilamina y 0,084 cm^{3} de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato. Después de 16 horas de agitación a una temperatura
cercana a 23ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa). El resto se diluye con 50 cm^{3} de
acetato de etilo y se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y 50
cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La
disolución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se
trata con negro 3S, se filtra y se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,115 g de un sólido
aceitoso que se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 en volumen)].
Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se
obtienen 0,016 g de,
2-formilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido color crema que se funde a 169ºC. R.M.N.
1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 5,60 (m
extendido, 1H); 6,41 (s ancho, 1H); 7,07 (m extendido, 1H); 7,31 (d,
J = 8,5 Hz, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,48 (m parcialmente enmascarado,
1H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,61 (dd, J = 2,5 y 7,5
Hz, 1 H); 9,07 (s ancho, 1H); 9,40 (s ancho, 1H); 10,85 (m
extendido, 1H); 11,45 (s ancho, 1H).
La
2-formilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,030 g (0,0285 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 15 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,23 g (0,834 mmoles) de
2-formilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Después de 5 horas de hidrogenación en autoclave bajo 2 bares de
hidrógeno, a una temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de reacción
se filtra, el catalizador se lava 3 veces con 5 cm^{3} de metanol
y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir 0,125 g de
2-formilamino-4-(4-amino-fenil)-1-H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido verde. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 5,13 (s ancho, 2H);
5,43 (m extendido, 1H); 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 9,0
Hz, 2H); 6,80 (m extendido, 1H); 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,34 (d,
J = 1,5 Hz, 1H); 10,9 (s ancho, 1H); 11,25 (s ancho, 1H).
La
2-formilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,3 g (1,21 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 5 cm^{3} de etanol absoluto se añade, a una temperatura
cercana a 25ºC, una disolución de 2 cm^{3} (52,9 mmoles) de ácido
fórmico en 5 cm^{3} (52,9 mmoles) de anhídrido acético. Después de
2 horas de agitación a esa temperatura, el medio de reacción se
vierte en 100 cm^{3} de agua. La suspensión se filtra. El sólido
se filtra con succión, y se seca para rendir 0,257 g de
2-formilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo verde. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\Box en ppm), de 6,22 a 8,53 (m muy
extendido, 2H); 6,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 10,55 (s ancho,
1H); 11,6 (s ancho, 1H).
La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
se prepara como se ha descrito en el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,125 g (0,436 mmoles) de
2-isobutirilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,076 cm^{3} (0,436 mmoles) de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato. Después de 17 horas de agitación a una temperatura
cercana a 25ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa). El resto se diluye con 40 cm^{3} de
acetato de etilo y se lava con 40 cm^{3} de agua. La disolución
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un
resto que se cristaliza en 8 cm^{3} de una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (70/30 en volumen). Después de la
filtración con succión, se obtienen 0,096 g de
2-isobutirilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido color crema que se funde a 196ºC. IR
(KBr), 3.472; 3.384; 1667; 1.594; 1.546; 1443; 1.340; 1.313; 1.198;
1.167; 1.120; 1.070; 937 y 614 cm^{-1}. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm), 1,17 (d, J = 7,0 Hz,
6H); 2,61 (m, 1H); 5,62 (m extendido, 1H); 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
7,00 (m extendido, 1H); 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,39 (m, 1H);
7,49 (m parcialmente enmascarado, 1H); 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
8,62 (dd, J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 8,99 (s ancho, 1H); 9,32 (s ancho,
1H); 10,95 (s ancho, 1H); 11,45 (s ancho, 1H).
La
2-isobutirilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,047 g (0,0446 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 25 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,33 g (1,04 mmoles) de
2-isobutirilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Después de 3,5 horas de hidrogenación en autoclave bajo 2 bares de
hidrógeno, a una temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de reacción
se filtra, el catalizador se lava 3 veces con 5 cm^{3} de metanol
y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir 0,22 g de un resto que se purifica mediante
cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo
(96/2/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones bajo
presión reducida, se obtienen 0,135 g de
2-isobutirilamino-4-(4-amino-fenil)-1-H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido marrón. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm), 1,16 (d, J = 7,0 Hz,
6H); 2,60 (m, 1H); 5,15 (s ancho, 2H); 5,45 (m extendido, 1H); 6,24
(d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,94 (m extendido,
1H); 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 11,05 (s ancho, 1H); 11,3 (s ancho,
1H).
La
2-isobutirilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,23 g (0,93 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,260 cm^{3} (1,86 mmoles) de trietilamina y
0,098 cm^{3} (0,93 mmoles) de cloruro de isobutirilo. Después de
16 horas de agitación a esa temperatura, el medio de reacción se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un
resto que se agita en 60 cm^{3} de agua y se extrae 2 veces con
50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad
bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,35 g de
2-isobutirilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo verde. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\Box en ppm), 15 (d, J = 7,0 Hz, 6H);
2,64 (m, 1 H); de 6,50 a 8,50 (m muy extendido, 2H); 6,79 (d, J =
2,5 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
10,45 (s ancho, 1H); 11,65 (s ancho, 1H).
La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
se prepara como se ha descrito en el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,207 g (0,610 mmoles) de
2-butirilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,096 cm^{3} (0,671 mmoles) de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato. Después de 48 horas de agitación a una temperatura
cercana a 25ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa). El resto se diluye con 40 cm^{3} de
acetato de etilo y se lava 2 veces con 30 cm^{3} de agua y 30
cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La
disolución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa)
para rendir un resto que se purifica mediante cromatografía flash
[eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (97/1,5/1,5 en
volumen)]. Después de concentrar las fracciones bajo presión
reducida, se obtienen 0,093 g de,
2-butirilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido color crema que se funde a 219ºC. IR
(KBr), 3.470; 3.387; 1.717; 1.626; 1.593; 1.546; 1443; 1341; 1315;
1.264; 1.193; 1.168; 1.126; 1.070; 820; 614 cm^{-1}. R.M.N. 1H
(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm), 0,95 (t, J
= 7,5 Hz, 3H); 1,64 (m, 2H); 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 5,60 (m
extendido, 1H); 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,05 (m extendido, 1H);
7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,49 (m parcialmente
enmascarado, 1H); 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,61 (dd, J = 2,5 y 7,5
Hz, 1 H); 9,05 (s ancho, 1H); 9,38 (s ancho, 1H); 10,8 (s ancho,
1H); 11,4 (s ancho, 1H).
La
2-butirilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,068 g (0,064 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 20 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,195 g (0,61 mmoles) de
2-butirilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Después de 5 horas de hidrogenación en autoclave bajo 2 bares de
hidrógeno, a una temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de reacción
se filtra, el catalizador se lava 2 veces con 10 cm^{3} de metanol
y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir 0,207 g de
2-butirilamino-4-(4-amino-fenil)-1-H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido color crema. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm), 0,94 (t, J = 7,5 Hz,
3H); 1,63 (m, 2H); 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 5,11 (s ancho, 2H); de
6,05 a 8,45 (m muy extendido, 2H); 6,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,60
(d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 10,8 (s ancho, 1H);
11,3 (s ancho, 1H).
La
2-butirilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,20 g (0,81 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,227 cm^{3} (1,62 mmoles) de trietilamina y
0,085 cm^{3} (0,81 mmoles) de cloruro de butirilo. Después de 16
horas de agitación a esa temperatura, el medio de reacción se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un
resto que se agita en 60 cm^{3} de acetato de etilo y se lava 3
veces con 20 cm^{3} de agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad
bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,221 g de
2-butirilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo marrón. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm), 0,94 (t, J = 7,5 Hz,
3H); 1,63 (m, 2H); 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H); de 6,20 a 8,50 (m muy
extendido, 2H); 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 10,3 (s ancho, 1H); 11,6 (s ancho,
1H).
La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
se prepara como se ha descrito en el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,170 g (0,50 mmoles) de
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,072 cm^{3} (0,50 mmoles) de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato. Después de 48 horas de agitación a una temperatura
cercana a 25ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa). El resto se diluye con 50 cm^{3} de
acetato de etilo y se lava con 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de
una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un
resto que se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 en volumen)]. Después
de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen
0,048 g de
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo amarillo que se funde a 222ºC. IR (KBr),
3.470; 3.389; 1.717; 1.633; 1.594; 1.546; 1443; 1341; 1312; 1194;
1.167; 1.119; 1.070 y 614 cm^{-1}. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 1,11 (m, 2H); de 1,42
a 1,68 (m, 6H); de 1,71 a 1,85 (m, 3H); 2,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H);
5,56 (m extendido, 1H); 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,09 (m
extendido, 1H); 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,49 (m
parcialmente enmascarado, 1H); 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,62 (dd,
J = 2,5 y 7,5 Hz, 1 H); 9,00 (s ancho, 1H); 9,32 (s ancho, 1H);
10,8 (s ancho, 1H); 11,4 (s ancho, 1H).
La
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,055 g (0,0051 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 25 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,210 g (0,56 mmoles) de
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Después de 5 horas de hidrogenación en autoclave bajo 2 bares de
hidrógeno, a una temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de reacción
se filtra, el catalizador se lava 2 veces con 10 cm^{3} de metanol
y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir 0,151 g de
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-(4-amino-fenil)-1-H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un polvo marrón. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 1,09 (m, 2H); de 1,39
a 1,84 (m, 9H); 2,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 5,14 (s ancho, 2H); de
6,20 a 7,50 (m muy extendido, 2H); 6,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,59
(d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 10,9 (s ancho, 1H);
11,3 (s ancho, 1H).
La
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,15 g (0,61 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,171 cm^{3} (1,22 mmoles) de trietilamina y
0,098 mg (0,61 mmoles) de cloruro de
3-ciclopentil-propionilo. Después de
16 horas de agitación a esa temperatura, el medio de reacción se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un
resto que se agita en 40 cm^{3} de agua y se extrae 3 veces con
40 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 80
cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se
seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a
sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,218 g de
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo verde. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 1,11 (m, 2H); de 1,42
a 1,65 (m, 6H); de 1,69 a 1,86 (m, 3H); 2,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H); de
6,17 a 8,50 (m muy extendido, 2H); 6,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,63
(d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 10,35 (s ancho, 1H);
11,6 (s ancho, 1 H); La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
se prepara como se ha descrito en el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(ciclopropilcarbonilamino)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 4 a partir de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
y cloruro de ciclopropilcarbonilo. ES+: m/z = 490 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-pivaloilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 4 a partir de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
y cloruro de pivaloilo. ES+: m/z = 506 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(2-dimetilamino-acetilamino)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxa-
mida puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 4 a partir de 2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida y cloruro del ácido de dimetilglicina ES+. m/z = 507 (MH^{+}).
mida puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 4 a partir de 2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida y cloruro del ácido de dimetilglicina ES+. m/z = 507 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,11 g (0,424 mmol) de
2-acetilamino-4-(6-amino-piridin-3-il)-1
H-pirrol-3-carboxamida
en disolución en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una
temperatura próxima a 23ºC y en atmósfera de argón, 0,068 cm^{3}
(0,466 mmol) isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo.
Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se
añaden al medio 0,059 cm^{3} (0,424 mmoles) de trietilamina. La
mezcla de reacción se agita 18 horas a esa temperatura y se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El resto se
purifica mediante cromatografía flash [eluyente: gradiente
diclorometano/metanol (95/5 en volumen) y acetato de etilo puro].
Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se
obtienen 0,013 g de
2-acetilamino-4-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido blanco. ES+: m/z = 466 (MH^{+}).
La
2-acetilamino-4-(6-amino-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,015 g (0,014 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 20 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,15 g (0,519 mmoles) de
2-acetilamino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Después de 2 horas de hidrogenación en autoclave bajo 2 bares de
hidrógeno, a una temperatura cercana a 30ºC, la mezcla de reacción
se filtra, y el catalizador se lava 2 veces con 2 cm^{3} de éter
etílico. Después de filtrar con succión y secar, se obtienen 0,11 g
de
2-acetilamino-4-(6-amino-piridin-3-il)-1-H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido marrón. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 2,13 (s, 3H); 6,01 (s
ancho, 2H); de 5,50 a 8,85 (m muy extendido, 2H); 6,35 (d, J = 2,5
Hz, 1 H); 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,36 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1
H); 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,65 (s, 1H); 11,35 (s ancho,
1H).
La
2-acetilamino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,20 g (0,809 mmoles) de
2-amino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a una temperatura
cercana a 20ºC bajo atmósfera de argón, 0,226 cm^{3} (1,62
mmoles) de trietilamina y 0,058 cm^{3} (0,809 mmoles) de cloruro
de acetilo. Después de 3 horas de agitación a esa temperatura, el
medio de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir un resto que se diluye con 200 cm^{3} de acetato
de etilo y se lava con 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de una
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,15 g de
2-acetilamino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo verde. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 2,11 (s, 3H); 6,90 (m
extendido, 2H); 6,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,13 (dd, J = 2,5 y 8,5
Hz, 1 H); 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,2
(s, 1H); 11,7 (m ancho, 1H).
La
2-amino-4-(6-nitro-3-piridil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
Se añaden 4,5 cm^{3} de ácido sulfúrico
concentrado sobre 0,17 g (0,742 mmoles) de
2-amino-4-(6-nitro-3-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
a una temperatura cercana a 5ºC. La mezcla se calienta a una
temperatura cercana a 85ºC durante 1 hora bajo atmósfera de argón.
Después de enfriar la mezcla de reacción a 5ºC, ésta se vierte sobre
hielo machacado y 30 cm^{3} de agua. Esta disolución se vierte
sobre una disolución de 300 cm^{3} de tetrahidrofurano y 15
cm^{3} de piridina. Después de 5 minutos de agitación, la fase
orgánica se lava con 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada
de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa)
para rendir 0,20 g de
2-amino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido marrón. ES+: m/z = 248 (MH^{+}).
El
2-amino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,050 g (0,224 mmoles) de
N-[2-(6-nitro-piridin-3-il)-2-oxo-etil]-acetamida
en 5 cm^{3} de metanol, se añaden a una temperatura cercana a
20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,022 g (0,336 mmoles) de
malononitrilo. El medio de reacción se enfría a una temperatura
cercana a 0ºC y se añaden 0,1 cm^{3} de una disolución acuosa de
hidróxido de potasio al 50%. Después de 15 minutos de agitación a
una temperatura cercana a 20ºC y 1,15 horas de agitación a una
temperatura cercana a 65ºC, la mezcla de reacción se concentra a
sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y se diluye con 50 cm^{3}
de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 10 cm^{3} de
agua y 10 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir
0,043 g de
2-amino-4-(6-nitro-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carbonitrilo,
bajo la forma de un sólido pardo. ES+: m/z = 230 (MH^{+}).
La
N-[2-(6-nitro-piridin-3-il)-2-oxo-etil]-acetamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 1,05 g (4,166 mmoles) de
2-amino-1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
en 25 cm^{3} de agua, se añaden a una temperatura cercana a 5ºC,
1,575 cm^{3} (16,66 mmoles) de anhídrido acético y 1,367 g (16,66
mmoles) de acetato de sodio en disolución en 3 cm^{3} de agua.
Después de 3 horas de agitación a 5ºC, la mezcla de reacción se
extrae 3 veces con 10 cm^{3} de acetato de etilo. Todas las fases
orgánicas se juntan, se lavan con 30 cm^{3} de una disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) para rendir 0,618 g de
N-[2-(6-nitro-piridin-3-il)-2-oxo-etil]-acetamida,
bajo la forma de un sólido amarillo. R.M.N. 1H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm) 1,90 (s, 3H); 4,66 (d,
J = 4,5 Hz, 2H); 8,37 (t ancho, J = 4,5 Hz, 1H); 8,43 (d, J = 8,5
Hz, 1H); 8,68 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 9,16 (d, J = 2,0 Hz, 1
H).
La
2-amino-1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,975 g (6,954 mmoles) de
hexametilen tetramina en 10 cm^{3} de clorobenceno se añade a una
temperatura cercana a 20ºC una disolución de 1,549 g (6,322 mmoles)
de
2-bromo-1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
en 25 cm^{3} de clorobenceno. Después de 1 hora de agitación a
esa temperatura, la suspensión se calienta 18 horas a 50ºC. El
medio de reacción se enfría a 5ºC y se diluye con 200 cm^{3} de
éter etílico. El precipitado obtenido de esta manera se filtra y se
lava 3 veces con 50 cm^{3} de éter etílico. La sal de amonio
resultante se agita en 20 cm^{3} de etanol y se añaden 8 cm^{3}
de ácido clorhídrico al 37% a una temperatura cercana a 20ºC. La
disolución se agita 16 horas a esa temperatura. El precipitado que
se forma se filtra, se lava 3 veces con 50 cm^{3} de agua, se
filtra con succión y se seca para rendir 1,05 g de
2-amino-1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
bajo la forma de un polvo color crema. ES+: m/z = 182
(MH^{+}).
La
2-bromo-1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 3,4 g (20,46 mmoles) de
1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
en 60 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden 7,28 g (40,92 mmoles)
de N-bromosuccinimida a una temperatura cercana a
20ºC. Después de 36 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla de
reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y
se purifica mediante cromatografía flash [eluyente: diclorometano
puro]. Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida,
se obtienen 1,7 g de
2-bromo-1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
bajo la forma de un polvo blanco. ES+: m/z = 246 (MH^{+}).
La
1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 1,044 g (3,98 mmoles) de
trifenilfosfina en 10 cm^{3} de tolueno se añaden a una
temperatura cercana a 20ºC bajo atmósfera de argón, 1,14 g (1,99
mmoles) de bis (dibenciliden acetona) paladio y 10,1 g (49,75
mmoles) de
5-bromo-2-nitropiridina.
Después de 15 minutos de agitación a esa temperatura, se añade una
disolución de 16,9 cm^{3} (49,75 mmoles) de
1-etoxiviniltributilestaño en 60 cm^{3} de
tolueno. Después de 15 horas de calentamiento a reflujo, el medio
de reacción se enfría a 20ºC, se vierte en 500 cm^{3} de una
disolución de ácido clorhídrico 1N y se agita 16 horas a esa
temperatura. El medio se extrae 3 veces con 150 cm^{3} de acetato
de etilo. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con 300 cm^{3}
de agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y
se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para
rendir un resto que se purifica mediante cromatografía flash
[eluyente: diclorometano puro]. Después de concentrar las
fracciones bajo presión reducida, se obtienen 3,4 g de
1-(6-nitro-piridin-3-il)-etanona.
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO, -\delta en ppm)
2,71 (s, 3H); 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,66 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz,
1 H); 9,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
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A una disolución de 0,056 g (0,194 mmoles) de
4-(4-amino-fenil)-2-(3-etil-ureido)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,031 cm^{3} (0,0213 mmoles) de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato. Después de 16 horas de agitación a una temperatura
cercana a 60ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa). El resto se diluye con 40 cm^{3} de
acetato de etilo y se lava 2 veces con 30 cm^{3} de agua. La
disolución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa)
para rendir un resto que se purifica mediante cromatografía flash
[eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 en
volumen)]. Después de concentrar las fracciones bajo presión
reducida, se obtienen 0,021 g de
2-(3-etil-ureido)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido amarillo. ES+: m/z = 494 (MH^{+}).
La
4-(4-amino-fenil)-2-(3-etil-ureido)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 0,067 g (0,0636 mmoles) de
paladio sobre carbón al 10% en 15 cm^{3} de metanol, se añaden a
una temperatura cercana a 25ºC, 0,115 g (0,362 mmoles) de
4-(4-nitro-fenil)-2-(3-etil-ureido)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Después de 2,5 horas de hidrogenación en autoclave bajo 2 bares de
hidrógeno, a una temperatura cercana a 25ºC, la mezcla de reacción
se filtra, el catalizador se lava 3 veces con 5 cm^{3} de metanol
y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa) para rendir 0,056 g de
4-(4-amino-fenil)-2-(3-etil-ureido)-1H-pirrol-3-carboxamida,
bajo la forma de un sólido naranja. ES+: m/z = 289 (MH^{+}).
La
4-(4-nitro-fenil)-2-(3-etil-ureido)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 0,2 g (0,81 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a una temperatura
cercana a 25ºC, 0,074 cm^{3} (0,891 mmoles) de etilisocianato y
0,005 mg (0,040 mmoles) de dimetilaminopiridina. Después de 16 horas
de agitación a una temperatura cercana a 60^{0}C, el medio de
reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa)
para rendir un resto que se agita en 100 cm^{3} de agua y se
extrae 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra
a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para rendir un resto que
se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 en volumen)].
Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se
obtienen 0,120 g de
4-(4-nitro-fenil)-2-(3-etil-ureido)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un polvo amarillo. ES+: m/z = 318 (MH^{+}).
La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
se prepara como se ha descrito en el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,061 cm^{3} (0,426 mmoles) de
3-fluoro-5-trifluorometil-fenilisocianato
a temperatura ambiente a una suspensión de 100 mg (0,387 mmoles) de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se enfría en un baño
de agua helada y se filtra sobre frita. El sólido recogido se lava
con un poco de diclorometano y ciclohexano y después se seca en
vacío. Se obtienen 75 mg de
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido beige.
LCMS (método A): m/z = 464: [M+H]^{+};
m/z = 447: [M+H]^{+} - NH_{3} (pico base)
m/z = 462:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,97
La
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
Se añaden 0,15 g de paladio sobre carbón (10%) a
una suspensión de 1,36 g (4,72 mmoles) de
2-acetilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 200 cm^{3} de metanol. La reacción se hidrogena bajo 2 bares a
30ºC durante 6 horas, el medio de reacción se filtra sobre celite,
y se lava con metanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida
y se obtienen 1,14 g de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido
marrón.
marrón.
\newpage
R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, d6 - \delta en ppm): 2,13 (s, 3H); 5,13
(s, 2H); 5,45 (m extendido, 1H); 6,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,59 (d,
J = 8,5 Hz, 2H); de 6,90 a 7,10 (m extendido, 1H); 6,99 (d, J = 8,5
Hz, 2H); 10,8 (s, 1H); 11,25 (s ancho, 1H).
IE: m/z = 258: [M^{+}] (pico de base); m/z =
241: [M+H]^{+} - NH_{3}; m/z = 199:
241-COCH_{3}
La
2-acetilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse de la manera siguiente:
Se añaden 0,851 cm^{3} (11,960 mmoles) de
cloruro de acetilo a temperatura ambiente a una suspensión de 2,16
g (8,77 mmoles) de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano seco bajo argón. La mezcla se
enfría en un baño agua - hielo y se añaden lentamente 3,180 cm^{3}
(22,82 mmoles) de trietilamina a 0ºC. La reacción se agita a 0ºC
durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. El
medio se recoge en acetato de etilo, la fase orgánica se lava con
agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y los
disolventes se evaporan bajo presión reducida. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol (99/1 en volumen)]. Después de concentrar bajo
presión reducida las fracciones que contienen el producto esperado,
se obtienen 1,23 g de
2-acetilamino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido marrón.
R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 - \delta en ppm): 2,11 (s, 3H); de
6,50 a 7,20 (m muy extendido, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,63 (d, J = 9,0
Hz, 2H); 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 10,3 (s ancho, 1H); 11,6 (s
ancho, 1H).
LCMS (método A): m/z = 287:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 2,90
La
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 2 a partir de
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
0,061 cm^{3} (0,426 mmol) de
1-etil-3-isocianato-benceno
se añaden a temperatura ambiente a una suspensión de 100 mg (0,387
mmol) de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se evapora a
sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3
en volumen)]. Después de concentrar bajo presión reducida las
fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 107 mg de
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-etil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido marrón.
LCMS (método A): m/z = 406:
[M+H]^{+}
m/z = 389: [M+H]^{+} - NH_{3}
Tiempo de retención (min.) = 3,67
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La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Sus características son las siguientes:
LCMS (método A): m/z = 464: [M+H]^{+};
m/z 447 [M+H]^{+} - NH_{3} (pico base)
m/z = 462:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,83
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La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
3-fluorofenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Sus características son las siguientes:
LCMS (método A): m/z = 396: [M+H]^{+};
m/z = 379: [M+H]^{+}- NH_{3}
Tiempo de retención (min.) = 3,42
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La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
4-fluorofenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método A): m/z = 396: [M+H]^{+};
m/z = 379: [M+H]^{+} - NH_{3}
Tiempo de retención (min.) = 3,42
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
2-fluorofenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método B): m/z = 396: [M+H]^{+}
(pico base); m/z = 379: [M+H]^{+} - NH_{3}
Tiempo de retención (min.) = 3,70
\vskip1.000000\baselineskip
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La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-difluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
4-(difluorometoxi)fenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método A): m/z = 444:[M+H]^{+};
m/z 427: [M+H]^{+} - NH_{3}
m/z = 442:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,51
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La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
3,4-dimetilfenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método A): m/z = 406: [M+H]^{+},
m/z = 389: [M+H]^{+} - NH_{3} m/z = 404:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,60
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
3,4-dimetoxifenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método A): m/z = 438: [M+H]^{+};
m/z = 421: [M+H]^{+} - NH_{3}
m/z = 436:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 2,94
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 12 a partir de
4-(trifluorometoxi)fenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método A): m/z = 462: [M+H]^{+};
m/z = 445: [M+H]^{+} - NH_{3}
m/z = 460:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,85
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2,5-dimetoxifenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 438:
[M+H]^{+}
m/z = 436:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,16
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La
2-acetilamino-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
fenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 378: [M+H]^{+}
m/z = 376:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 2,97
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2-metoxifenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 408:
[M+H]^{+}
m/z = 406:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,16
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2-(trifluorometil)fenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 446: [M+H]^{+}
m/z = 444:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,32
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2-metilfenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 392: [M+H]^{+}
m/z = 390:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,07
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3-metoxifenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 408:
[M+H]^{+}
m/z = 406:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3-(trifluorometil)fenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 446:
[M+H]^{+}
m/z = 444:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,54
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-[4-(3-m-tolil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3-metilfenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 392: [M+H]^{+}
m/z = 390:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,20
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
4-(trifluorometil)fenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 446:
[M+H]^{+}
m/z = 444:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,58
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-[4-(3-p-tolil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se describe en el ejemplo 13 a partir de
isocianato de 4-metilfenilo y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 392:
[M+H]^{+}
m/z = 390:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
4-cloro-3-(trifluorometil)fenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 480:
[M+H]^{+}
m/z 478 = [M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2-cloro-5-(trifluorometil)fenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 480:
[M+H]^{+}
m/z = 478:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 464:
[M+H]^{+}
m/z = 462:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-cloro-4-difluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 478:
[M+H]^{+}
m/z = 476:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3,5-dimetoxifenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 438:
[M+H]^{+}
m/z = 436:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,07
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3,5-dimetilfenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 406:
[M+H]^{+}
m/z = 404:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2,5-dimetilfenil isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 406:
[M+H]^{+}
m/z = 404:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
acetilamino-4-{4-[3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
2-metoxi-5-metilfenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
LCMS (método C): m/z = 422:
[M+H]^{+}
m/z = 420:
[M-H]^{-}
Tiempo de retención (min.) = 3,38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida
puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 13 a partir de
3-(trifluorometil)-4-metilfenil
isocianato y de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
Punto de Fusión = 266ºC
ES^{+}: m/z = 460: [M+H]^{+}; m/z =
482: [M+Na]+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 70 mg (0,271 mmoles) de
2-acetilamino-4-(4-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
y de 70 mg (0,285 mmoles) de cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo en 1,5 cm^{3} de
piridina de agita a temperatura ambiente durante 24 horas y el
medio de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida. El
producto bruto se purifica mediante cromatografía flash [eluyente:
diclorometano/metanol (97/3 en volumen)]. Después de concentrar
bajo presión reducida las fracciones que contienen el producto
esperado, se obtienen 22 mg de
2-acetilamino-4-[4-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
bajo la forma de un sólido beige que se funde a 265ºC.
ES^{+}: m/z = 469: [M+H]^{+}
La actividad inhibidora de los compuestos sobre
FAK se determina midiendo la inhibición de la autofosforilación de
la enzima utilizando un ensayo de fluorescencia de resolución
temporal (HTRF).
El cDNA completo de la FAK humana, cuyo extremo
N-terminal se ha marcado con histidina, se clonó en
un vector de expresión baculovirus pFastBac HTc. La proteína se
expresó y se purificó hasta aproximadamente 70% de
homogeneidad.
La actividad quinasa se determinó incubando la
enzima (6,6 \mug/ml) con diferentes concentraciones de compuesto
de ensayo en un tampón Hepes 50 mM pH = 7,2, MgCl_{2} 10 mM,
Na_{3}VO_{4} 100 \muM, ATP 15 M durante 1 hora a 37ºC. La
reacción enzimática se detuvo por la adición de tampón Hepes pH =
7,0 que contiene KF 0,4 mM, EDTA 133 mM, 0,1% de BSA y la marcación
se efectuó, durante 1 a 2 horas a temperatura ambiente, por adición
en ese tampón de un anticuerpo anti-Histidina
marcado con XL665 y de un anticuerpo monoclonal fosfoespecífico de
la tirosina conjugado con criptato de europio
(Eu-K). Las características de los dos fluoróforos
están disponibles en G. Mathis et al., Anticancer
Research, 1997, 17, páginas 3011-3014. La
transferencia de energía entre el criptato de europio excitado
hacia el aceptor XL665 es proporcional al grado de autofosforilación
de FAK.
La señal de larga duración específica de
XL-665 se midió en un contador de colonias Packard
Discovery. Todos los ensayos se efectuaron por duplicado y se
calculó la media de los dos ensayos. La inhibición de la actividad
de autofosforilación de FAK con los compuestos de la invención se
expresa en porcentaje de inhibición con respecto a un control cuya
actividad se mide en ausencia de compuesto de ensayo. Para el
cálculo del % de inhibición, se consideró la relación [señal a 665
nm/señal a 620 nm].
El efecto inhibidor de los compuestos se
determina en un ensayo de fosforilación de sustrato con la enzima
KDR in vitro mediante una técnica de centelleo (placa de 96
pocillos, NEN).
El dominio citoplasmático de la enzima KDR
humana se clonó en forma de fusión GST en el vector de expresión
baculovirus pFastBac. La proteína se expresó en las células SF21 y
se purificó hasta aproximadamente un 60% de homogeneidad.
La actividad quinasa de KDR se midió en MOPS 20
mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, EGTA 2,5 mM,
b-glicerofosfato 10 mM, pH = 7,2, en presencia de
MgCl2 10 mM, Na_{3}VO_{4} 100 \muM y NaF 1 mM. Se añaden 10
\mul del compuesto a 70 \mul de tampón quinasa que contiene 100
ng de enzima KDR a 4ºC. La reacción se inicia añadiendo 20 \mul
de disolución que contiene 2 \mug de sustrato (fragmento
SH2-SH3 de la PLCg expresado en forma de proteína
de fusión GST), 2 \muCi de ^{33}P[ATP] y ATP 2 \muM
frío. Después de 1 hora de incubación a 37ºC, la reacción se para
añadiendo 1 volumen (100 \mul) de EDTA 200 mM. Se quita el tampón
de incubación y los pocillos se lavan tres veces con 300 \mul de
PBS. La radiactividad de cada pocillo se mide utilizando un
contador de radiactividad Top Count NXT (Packard).
El ruido se determina midiendo la radiactividad
en cuatro pocillos diferentes que contienen ATP radiactivo y el
sustrato únicamente.
Se mide un control de actividad total en cuatro
pocillos diferentes que contienen todos los reactivos
(\gamma^{33}P-[ATP], KDR y sustrato PLC\gamma) pero en
ausencia del compuesto.
La inhibición de la actividad KDR con el
compuesto de la invención se expresa en porcentaje de inhibición de
la actividad control determinada en ausencia del compuesto.
El compuesto SU5614 (Calbiochem) (1 \muM) se
incluye en cada placa como control de inhibición.
La secuencia codificante de Tie2 humano que
corresponde a los aminoácidos del dominio intracelular
776-1124 se generó por PCR utilizando el ADNc
aislado de placenta humana como modelo. Esta secuencia fue
introducida en un vector de expresión baculovirus pFastBacGT
en forma de proteína de fusión GST.
El efecto inhibidor de las moléculas se
determina en un ensayo de fosforilación de PLC por Tie2 en presencia
de GST-Tie2 purificado hasta aproximadamente un 80%
de homogeneidad. El sustrato se compone de los fragmentos
SH2-SH3 de la PLC expresada en forma de proteína de
fusión GST.
Se mide la actividad quinasa de Tie2 en un
tampón MOPS 20 mM pH 7,2, que contiene MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2}
10 mM, DTT 1 mM y glicerofosfato 10 mM. En una placa de 96 pocillos
FlashPlate mantenida sobre hielo, se deposita una mezcla de
reacción compuesta por 70 \mul de tampón quinasa que contiene 100
ng de enzima GST-Tie2 por pocillo. A continuación,
se añaden 10 \mul de la molécula a ensayar diluida en DMSO a una
concentración de 10% como máximo. Para una concentración dada, cada
medida se efectúa por cuadruplicado. La reacción se inicia
añadiendo 20 \mul de solución que contiene 2 \mug de
GST-PLC, ATP 2 \muM frío y 1 \muCi de
^{33}P[ATP]. Después de 1 hora de incubación a 37ºC, la
reacción se para añadiendo 1 volumen (100 \mul) de EDTA 200 mM.
Después de eliminar el tampón de incubación, los pocillos se lavan
tres veces con 300 \muL de PBS. La radiactividad se mide en un
MicroBeta1450 Wallac.
La inhibición de la actividad Tie2 se calcula y
expresa en porcentaje de inhibición respecto a la actividad control
determinada en ausencia de compuesto.
Claims (9)
1. Producto que responde a la fórmula (I)
siguiente:
en la
que:
1) Ar-L-A
es:
en la que cada X1, X2, X3 y X4 se
elige independientemente entre N y CH, en el que A se elige entre
fenilo, pirazolilo e isoxazolilo opcionalmente
sustituido
2) L es
NH-CO-NH,
3) Ra es H,
4) R1 es H,
5) R2 et R5 se seleccionan independientemente
del grupo constituido por: H, halógeno, R'2, OR'2, NHR'2, NHCOR'2,
NHCONHR'2, NHSO_{2}R'2 en el que cada R'2 se selecciona de manera
independiente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno,
alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo
sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo
sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
heterociclilo sustituido.
2. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R2 es H.
3. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R5 es H.
4. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A está sustituido con un primer
sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo,
alquilo halogenado, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo, S-alquilo,
S-alquilo sustituido, S-arilo,
S-heteroarilo, estando cada uno de ellos sustituido
opcionalmente con un sustituyente elegido entre
alquilo(C1-C3), halógeno y
O-alquilo(C1-C3).
5. Producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A está
sustituido con un segundo sustituyente seleccionado del grupo
constituido por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO_{3}M, COOM, CN,
NO_{2}, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9),
alquilo(C1-C3)-OH,
alquilo(C1-C3)-N(R8)(R9),
alquilo(C1-C3)-(R10),
alquilo(C1-C3)-COOH y
N(R8)(R9); en el que R8 y R9 se eligen de manera
independiente entre H, alquilo(C1-C3),
alquilo(C1-C3) halogenado,
alquilo(C1-C3)OH,
alquilo(C1-C3)NH_{2},
alquilo(C1-C3)COOM y
alquilo(C1-C3)SO_{3}M; en el que,
cuando R8 y R9 son diferentes simultáneamente de H, pueden unirse
para formar un ciclo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3
heteroátomos elegidos entre N, O y S; en el que M es H o un catión
de metal alcalino elegido entre Li, Na y K; y en el que R10 es H o
un heterociclo no aromático opcionalmente sustituido, que comprende
de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre
N, O y S.
6. Producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se trata de:
4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
1-acetil-2-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-formilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-isobutirilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-butirilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxa-
mida,
mida,
2-(ciclopropilcarbonilamino)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-pivaloilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-(2-dimetilamino-acetilamino)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-3-il}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-(3-etil-ureido)-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-etil-fenil)-ureido]-fenil}-H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-difluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-[4-(3-m-tolil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-[4-(3-p-tolil-ureido)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3-cloro-4-difluorometoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-{4-[3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
2-acetilamino-4-[4-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Producto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en
forma:
1) no quiral, o
2) racémico, o
3) enriquecida en un estereoisómero, o
4)enriquecida en un enantiómero;
y porque está salificado opcionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Composición farmacéutica que comprende un
producto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Utilización de un producto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento útil para tratar el cáncer.
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