KR20070095310A - 신규 스피로트로판 화합물 및 케모카인 수용체 활성의 조절방법 - Google Patents

Abstract

식 (I) 로 표시되는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절에 유용하다:

(식 중, A, R₁, R₂ 및 R₃ 은 본 명세서에서 정의된 바와 같다).

스피로트로판 화합물, 케모카인 수용체,

Description

신규 스피로트로판 화합물 및 케모카인 수용체 활성의 조절 방법 {NOVEL SPIROTROPANE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE MODULATION OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY}

본 출원은 참조로 본 명세서에 포함된 U.S.S.N. 60/634,266 (2004년 12월 9일 출원), 및 U.S.S.N. 60/693,051 (2005년 6월 23일 출원) 의 이점을 청구한다.

본 발명은 신규 스피로트로판(spirotropane), 화합물 및 이 화합물을 사용하는 케모카인 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규 스피로트로판 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대상 내에 HIV 의 세포 침입을 차단하는 방법 및 이들 화합물을 사용하는 조성물에 관한 것이다.

케모카인(chemokine)은 염증 부위로 대식세포, T 세포, 에오시노필 (eosinophil; 호산구), 바소필(basophil, 호염기구), 및 뉴트로필(neutrophil; 호중구)를 유인하기 위한 다양한 세포에 의해 방출되는 주화성 케모카인(cytokine)이 고, 또한 면역계의 세포의 성숙에 역할을 한다. 케모카인은 자가면역 병리, 예컨대 류마티스성 관절염 및 죽상 동맥경화증뿐만 아니라 천식, 비염 및 알레르기성 질환을 포함하는 다양한 질환 및 장애에서 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 케모카인은 2개의 디술파이드 다리에 의해 통상 안정화된 특징적인 3차원 구조를 갖는 작은 70~80개의 아미노산 단백질이다. 보존된 시스테인 잔기를 기준으로 4개의 군으로 나누어진다. 케모카인 수용체는 CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO, CXCRl, CXCR2, CXCR3, 및 CXCR4 로 명명되고, 따라서 이들 수용체를 조절하는 제제는 상기의 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.

이들 중 하나, 즉 C-C 케모카인 군은 단핵세포 및 림프구의 유력한 케모아트트락턴트(chemoattractant; 화학유인물질), 예컨대 RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신(eotaxin), MIP-1α 및 MIP-1β (대식세포 염증 단백질), 및 인간 단핵세포 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3) 을 포함한다. 더욱 상세하게는, C-C 케모카인 수용체 5 (CCR5), 즉 7분절이 막을 지나는(seven-transmembrane), 단백질 구조를 갖는 β-케모카인 수용체는 비다핵세포질체(non-syncytium), 유발 또는 대식세포 자극 HIV-1 (R5 바이러스)용 공수용체로서 소용됨이 발견되었다. 또한 CCR5 는 1차 감염 동안 세포 내에 HIV 의 침입에 필요한 주된 케모카인 수용체이라는 것이 확립되었다. 따라서, 바이러스 수용체 CCR5 및 HIV 사이의 상호작용을 방해하면 세포 내로의 HIV 침 입을 차단할 수 있다. 따라서, 케모카인 수용체 활성의 조절체인 신규 화합물을 제공하는 것이 유용하다.

발명의 요약

일면에서, 본 발명은 식 (I) 로 표시되는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(식 중,

는

이고;

R₁ 은 NR₇R₉,

이고;

R₂ 는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐 (예를 들어 C_{2 -6} 알케닐), 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐 (예를 들어 C_{2 -6} 알키닐), 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴 또 는 임의 치환된 3~10원 복소고리이고;

R₃ 는 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬 또는 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴로부터 선택되고;

R₄, R₅, R'₅, R"₅, R₆ 및 R'₆ 는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐 (예를 들어 C_{2 -6} 알케닐), 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐 (예를 들어 C_{2 -6} 알키닐), 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴, 임의 치환된 3~10원 복소고리, 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 여기서 헤테로아릴 부분은 3~10원을 가지며 알킬 부분은 1~6개의 탄소 원자를 가짐) 이고;

R₇ 및 R"₈ 는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬 (예를 들어 C_{1 -4} 알킬), 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐 (예를 들어 C_{2 -4} 알케닐), 또는 임의 치환된 C_2-10 알키닐 (예를 들어 C_{2 -4} 알키닐) 이고;

R₈ 는 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐, 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐, 임의 치환된 C₅-₁₂ 아릴, 임의 치환된 3~10원 복소고리, 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 여기서 헤테로아릴 부분은 3~10원을 가지며 알킬 부분은 1~6개의 탄소 원자를 가짐) 이고;

R"₈ 및 R₈ 은 함께 임의 치환된 3~10원 복소고리를 형성하고;

R₉ 는 H 또는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬임).

다른 일면에서, 대상에게 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 대상의 케모카인 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 대상에게 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 어떤 염증성 질환, 면역조절성 질환 또는 장기 이식 반응의 예방 또는 치료, 및 치료가 필요한 대상의 감염성 질환, 예컨대 HIV 감염의 예방 및 치료 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 대상에게 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 치료가 필요한 대상의 세포 침입으로부터 HIV 를 차단하기 위해 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 HIV 의 세포 침입을 차단하는 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 치료가 필요한 대상에게 1종 이상의 식(I)의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상의 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

다른 일면에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형을 포함한다.

다른 일면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 실시형태가 독립적으로 또는 결합하여 존재하는 것을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 식 (I) 로 표시되는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(식 중, A, R₁, R₂ 및 R₃ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

하나의 실시형태에서, 본 발명은 식(Ia)로 표시되는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(식 중, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

하나의 실시형태에서, 본 발명은 식(Ib)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(식 중, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

하나의 실시형태에서, 본 발명은 (Ic) 및 (Ic') 로 표시되는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R'₅ 및 R"₅ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

하나의 실시형태에서, 본 발명은 (Id) 및 (Id') 로 표시되는 신규 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R'₅ 및 R"₅ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 식 (I) 로 표시되는 (S)-거울상이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:

(식 중, A, R₁, R₂ 및 R₃ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 식 (I) 로 표시되는 (R)-거울상이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:

(식 중, A, R₁, R₂ 및 R₃ 는 상기에서 정의된 바와 같음).

또 다른 실시형태에서, R₁ 은 하기로부터 선택된다:

또 다른 실시형태에서, R₁ 은 하기이다:

또 다른 실시형태에서, R₁ 는 하기이다:

또 다른 실시형태에서, R₁ 는 하기이다:

또 다른 실시형태에서, R₁ 는 하기이다:

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 C_{6 -12} 아릴, 및 각각 임의 치환된 3~10원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 C_{5 -12} 아릴, 또는 각각 임의 치환된 3~6원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 C_{5 -12} 아릴이다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 각각 임의 치환된 페닐, 인데닐, 나프틸 및 비페닐로부터 선택된 아릴이다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 비치환 페닐, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃, 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 비치환 페닐, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_2-6 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~12원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 비치환 페닐, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이다: 할로겐, C_{1 -5} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂ 알킬, C_{1 -13} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{5 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 비치환 페닐, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_1-6 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

R₂ 는 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴이다.

R₂ 는 페닐이고;

R₂ 는 할로겐으로 치환된 페닐이고;

R₂ 는 Cl 로 치환된 페닐이고;

R₂ 는 F 로 치환된 페닐이고;

R₂ 는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 하기로부터 선택된다: 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 및 퀴놀리닐, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: C_{1 -6} 알킬, 아미노, 할로겐, 니트로, 아미도, CN, COOC_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시.

또 다른 실시형태에서, R₂ 는 피리디닐, 티오페닐, 벤조푸란, 티아졸, 및 피라졸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₃ 는 H 또는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬이다.

R₃ 는 임의 치환된 C_{1 - 6} 이다.

R₃ 는 임의 치환된 C_{3 - 12} 이다.

R₃ 는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬이다.

R₃ 는 임의 치환된 C_{5 -7} 시클로알킬이다.

R₃ 는 임의 치환된 C_{6 -7} 시클로알킬이다.

R₃ 는 임의 치환된 C₆ 시클로알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₃ 는 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₃ 는 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₃ 는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₃ 는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₃ 는 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 tert-부틸이다.

하나의 실시형태에서, R₃ 는 메틸이다.

하나의 실시형태에서, R₃ 는 H이다.

하나의 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴, 임의 치환된 3~10원 복소고리, 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬 또는 임의 치환된 4~16원 헤테로아르알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 3~10원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 4~16원 헤테로아르알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 C_{6 -12} 아릴, C_{1 -12} 아르알킬, 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬인데, 이는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_{2 -6} 알키닐, C(0), C_{6 -12} 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{2 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 C_{5 -12} 아릴, C_{7 -12} 아르알킬, 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬인데, 이는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 C_{6 -12} 아릴, C_{7 -12} 아르알킬, 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬인데, 이는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -5} 알킬), N(C_{1 -5} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬이고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질이다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 페닐, 벤질, 피리디닐, 티오페닐, 벤조푸란, 티아졸, 및 피라졸로부터 선택되는데, 이들은 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질이다: 할로겐, C_{1 -3} 알콕시, SO₂C_{1 -3} 알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, CN 및 피라조일.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 파라 위치에서 임의 치환된 벤질이다.

다른 실시형태에서,

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 할로겐으로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 Br 로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 F 로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 Cl 로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 C_{1 -3} 알콕시로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메톡시로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 에톡시로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 SO₂C_{1 -3} 알킬로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메탄술포닐로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 디플루오로메톡시로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 트리플루오로메톡시로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 트리플루오로메틸로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 CN 로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 피라조일로 치환된 벤질이고;

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 파라 위치에서 임의 치환된 벤질이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{2 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_2-6 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_{2 -6} 알키닐, C(0), C_{6 -12} 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{2 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -15} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐 또는 CH₂-테트라히드로푸라닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐 또는 CH₂-테트라히드로푸라닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{1 -12} 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸)이다.

R₄ 또는 R_{5 는} 독립적으로 임의 치환된 C_{1 -12} 알킬이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{3 -12} 시클로알킬이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{5 -7} 시클로알킬이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{6 -7} 시클로알킬이다.

R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C₆ 시클로알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메틸, 에틸, 비닐, 프로필-, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_6-12 아릴옥시, C(O)C_6-12 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원, 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는 R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는 R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 tert-부틸이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환 메틸 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 메틸이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환 메틸 또는 1개 이상의 플루오로로 치환된 메틸이다.

하나의 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 하기로부터 선택된다: H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬 또는 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 는 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 tert-부틸이다.

또 다른 실시형태에서, R₄ 는 이소프로필 또는 이소부틸이다.

R₄ 는 H이다.

R₄ 는 메틸이다.

R₄ 는 에틸이다.

R₄ 는 이소프로필이다.

R₄ 는 이소부틸이다.

또 다른 실시형태에서, R₅ 는 이소프로필 또는 이소부틸이다.

R₅ 는 H이다.

R₅ 는 메틸이다.

R₅ 는 에틸이다.

R₅ 는 이소프로필이다.

R₅ 는 이소부틸이다.

R₈ 는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴 또는 임의 치환된 3~10원 복소고리이다.

R₈ 는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬이다.

R₈ 는 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐, 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐, 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴, 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬, 임의 치환된 3~10원 복소고리, 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 여기서 복소고리 부분은 3~10원이고, 알킬 부분은 1~6개의 탄소 원자임)이다.

R₈ 는 C_{1 -10}, 알킬, C_{2 -10} 알케닐, 3~10원 복소고리, 또는 헤테로아르알킬 (예를 들어, 여기서 복소고리 부분은 3~10원이고, 알킬 부분은 1~6개의 탄소 원자임)인데, 이는 각각 치환될 수 있다.

R₈ 는 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로알킬이고, 이들 중 하나는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

R₈ 는 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~12원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

R₈ 는 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

R₈ 는 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도.

R₈ 는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도.

R₈ 는 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐 또는 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐이다.

본 발명의 다른 일면에 따라, R₈ 는 임의 치환된 C_{1 -12} 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸, 특히 시클로헥실)이다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 임의 치환된 C_{1 -12} 알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₇ 는 임의 치환된 C_{3 -12} 시클로알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 임의 치환된 C_{5 -7} 시클로알킬이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 임의 치환된 C_{6 -7} 시클로알킬이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 임의 치환된 C₆ 시클로알킬이다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1 -12} 알킬이다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{5 -12} 아릴, 4~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1 -12} 알킬이다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -5} 알케닐, C_1-6 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{5 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 C_{1 -12} 알킬 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{5 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{3 -12} 시클로알킬이다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노, 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{2 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{3 -12} 시클로알킬이다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{3 -12} 시클로알킬이다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_1-6 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{5 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_6-12 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노, 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -5} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{5 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로부틸이다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃Rf, SO₂Rf, PO₃R₆₅R₆₆, CONRgRh, C_{1 -6} 알킬, C_{7 -18} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -15} 알킬옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, C(O)NHRf, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, Rf, R₆₅, R₆₆, Rg 및 Rh 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 또는 C_{7 -18} 아르알킬이다.

바람직한 또 다른 실시형태에서, R₈ 는 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로부틸 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, SO₂Rf, CONRgRh, C_{1 -6} 알킬, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{5 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, C(O)NHRf, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NRgRh, C(O)ORf, 시아노 및 아지도;

여기서, Rf, Rg 및 Rh 는 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, C_{7 -18} 아르알킬이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 비치환, 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로부틸이다: C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{2 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시 및 C_{2 -6} 알키닐옥시.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 시클로부틸이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 시클로부틸이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 시클로부틸이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 시클로펜틸이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 시클로부틸이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 시클로펜틸이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 시클로헥실이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 시클로헥실이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 시클로헥실이다.

하나의 실시형태에서, R₈ 는 4,4-디플루오로시클로헥실이다.

다른 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 H 또는 C_{1 -12} 알킬이다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -5} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-5 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R_{63 및} R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 4~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₅, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 비치환 또는 독립적으로 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 H 또는 C_{1 -12} 알킬이다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 H 또는 C_{1 -12} 알킬이다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고; 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 비치환, 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 치환된 H 또는 C_{1 -6} 알킬이다: 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_7-12 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{5 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도;

여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 4~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 H, 또는 비치환된 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다: 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C(O)C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

또 다른 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 H, 또는 비치환된 또는 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다: 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도;

여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

추가 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.

추가 실시형태에서, R'₅, R"₅, R₆, R'₆, R₇ 및 R"₈ 는 H 이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 초과량 99% 를 갖는 (+) 거울상이성질체이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 초과량 95% 를 갖는 (+) 거울상이성질체이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 초과량 90% 을 갖는 (+) 거울상이성질체이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 초과량 99% 을 갖는 (-) 거울상이성질체이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 초과량 95% 을 갖는 (-) 거울상이성질체이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 초과량 90% 를 갖는 (-) 거울상이성질체이다.

하나의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 케모카인 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 어떤 염증성 질환, 면역조절성 질환, 장기 이식 반응 및 감염성 질환, 예컨대 HIV 감염의 예방 및 치료 방법을 제공한다.

다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 대상의 세포 침입으로부터 HIV 를 차단하기 위해 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 세포 침입으로부터 HIV 를 차단하는 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 HIV 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 대상에게 치료적 유효량의 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 조성물을 투여함을 포함하는, AIDS 의 발병을 지연하거나 치료가 필요한 대상의 AIDS 를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 1종 이상의 식(I)의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 1종 이상의 식(I)의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 1종 이상의 식(I)의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 HIV 의 세포 침입을 차단하는 방법 또는 그와 같은 치료가 필요한 대상의 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서, 1종 이상의 식(I)의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, AIDS 의 발병을 지연하거나 치료가 필요한 대상의 AIDS 를 치료하는 방법을 제공한다.

다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 식(I)의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는, 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물을 제공한다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 하기의 실시형태가 독립적으로 또는 조합으로 존재하는 것을 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 염증성 질환, 면역조절성 질환 및 장기 이식 반응에 사용되는 제제로부터 선택된 1종 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 항바이러스제인 1종 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 추가 항바이러스제를 함유할 수 있다: 뉴클레오시드 및 뉴클로오시드 유사물 역전사 억제제, 비(非)뉴클레오시드 역전사 억제제, 프로테아제 억제제, 부착 및 융합 억제제, 인테그라제 억제제 또는 성숙 억제제.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 뉴클로오시드 유사물 역전사 억제제 및 뉴클레오시드인 1종 이상의 항바이러스제를 함유할 수 있다: 3TC(라미부딘, Epivir®), AZT (지도부딘, Retrovir®), 엠트리시타빈 (Coviracil®, 이전에는 FTC), d4T (2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-티미딘, 스타부딘 및 Zerit®), 테노포비르 (Viread®), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI, 디다노신, Videx®), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC, 잘시타빈, Hivid®), Combivir® (AZT/3TC 또는 지도부딘/라미부딘 결합물), Trivizir® (AZT/3TC/아바카비르 또는 지도부딘/라미부딘/아바카비르 결합물), 아바카비르 (1592U89, Ziagen®), SPD-754, ACH-126,443 (베타-L-Fd4C), 알로부딘 (MIV-310), DAPD(암독소비르), 라시비르, 9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌 또는 2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 비(非)뉴클레오시드 역전사 억제제인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다: 네비라핀 (Viramune® NVP, BI-RG-587), 델라비르딘 (Rescriptor® DLV), 에파비렌즈 (DMP 266, Sustiva®), (+)-칼라놀리드 A, 카프라비린 (AG1549, 이전에는 S-1153), DPC083, MIV-150, TMC120, TMC125 또는 BHAP (델라비르딘), 칼라놀리데스 또는 L-697,661 (2-피리미디논 3-벤족사졸 MeNH 유도체).

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택되는 프로테아제 억제제인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다: 넬피나비르 (Viracept® NFV), 암프레나비르 (141W94, Agenerase®), 인디나비르 (MK-639, IDV, Crixivan®), 사퀴나비르 (Invirase®, Fortovase®, SQV), 리토나비르 (Norvir® RTV), 로피나비르 (ABT-378, Kaletra®), 아타자나비르 (BMS232632), 모제나비르 (DMP-450), 포스암프레나비르 (GW433908), RO033-4649, 티프라나비르 (PNU-140690), TMC114 또는 VX-385.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 부착 및 융합 억제제인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다: T-20 (엔푸비르타이드, Fuzeon®), T-1249, 쉐링(Schering) C (SCH-C), 쉐링 D (SCH-D), FP21399, PRO-140, PRO 542, PRO 452, TNX-355, GW873140 (AK602), TAK-220, TAK-652, UK-427,857 또는 용해성 CD4, CD4 분획, CD4 혼성 분자, BMS-806, BMS-488043, AMD3100, AMD070 또는 KRH-2731.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 인테그라제 억제제인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다: S-1360, L-870,810, JKT 303, L-870,812 또는 C-2507.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 성숙 억제제 및 PA-457 인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 징크 핑커(zinc finger) 억제제 및 아조디카본아미드(ADA)인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 안티센스(antisense) 약물 및 HGTV43 인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 면역조절제, 면역 자극기 또는 케모카인인 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다: 인터류킨-2 (IL-2, 알데스류킨, 프롤류킨), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 에리트로포이에틴, 멀티킨, 암플리겐, 티모모둘린, 티모펜틴, 포스카르네트, HE2000, 레티큘로스, 무라부타이드, 레스베라트롤, HRG214, HIV-1 이뮤노겐 (Remune), 또는 EP HIV-1090.

다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 다른 항바이러스제를 함유할 수 있다: 2',3'-디데옥시아데노신, 3'-데옥시티미딘, 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로시티딘 및 리바비린; 무고리형 뉴클레오시드(예컨대 아시클로비르 또는 간시클로비르); 인터페론(예컨대 알파-, 베타- 및 감마-인터페론); 글루커로네이션(glucuronation) 억제제(예컨대 프로벤시드); 또는 TIBO 약물, HEPT, 또는 TSAO 유도체.

상기 조성물은 약학적 제형 형태로 사용하기에 편리하므로, 상기 조성물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 제형은 본 발명의 다른 측면을 포함한다.

그와 같은 조성물의 각 성분은 단독으로 조합된 약학적 제형로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 상기의 식(I)의 화합물, 및 상기 치료제는 순차적으로 투여된다.

또 다른 실시형태에서, 상기의 식(I)의 화합물, 및 상기 치료제는 동시에 투여된다.

화합물이 투여될 수 있는 대상은 동일 또는 인간이다. 바람직하게는 대상은 인간이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 식 (I)의 1종 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는, CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 및 치료용 의약의 제조에 사용되는 식(I)의 화합물을 용도를 제공한다.

달리 정의하지 않으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 전체가 참조하기 위해 포함된다. 상충하는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서는 조절될 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명하기 위한 것이지, 한정하기 위한 것은 아니다.

용어 "알킬"은 예를 들어 1~10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 부분을 나타내고, 이는 사슬 내에 1개 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있고, 치환될 수 있다. 예를 들어, 달리 언급하지 않으면, 적당한 치환체는 하기를 포함한다: 할로겐, 아미노, 아미디노, 아미도, 아지도, 시아노, 구아니도, 히드록실, 니트로, 니트로소, 우레아, OS(0)₂R₂₁ (여기서, R₂₁ 은 C_{1 -6} 알킬, C_6-12 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OS(O)₂OR₂₂ (여기서, R₂₂ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)₂OR₂₃ (여기서, R₂₃ 는 H, C_1-6 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)_O-2R₂₄ (여기서, R₂₄ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OP(O)OR₂₅OR₂₆, P(O)OR₂₅OR₂₆ (여기서, R₂₅ 및 R₂₆ 는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬로부터 선택됨), C(O)R₂₇ (여기서, R₂₇ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), C(O)OR₂₈ (여기서, R₂₈ 는 H, C_{1 -5} 알킬, C_{5 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_7-12 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), NR₂₉C(O)R₃₀, NR₂₉C(O)OR₃₀, NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀, C(O)NR₂₉R₃₀, OC(O)NR₂₉R₃₀ (여기서, R₂₉, R₃₀ 및 R₃₁ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택되고, 또는 R₂₉ 및 R₃₀ 는 부착된 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성함), SO₂NR₃₂R₃₃, NR₃₂SO₂R₃₃ (여기서, R₃₂ 및 R₃₃ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_6-12 아릴, 3~10원 복소고리 및 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬) 로 구성된 군으로부터 선택됨), C(R₃₄)NR₃₅ 또는 C(R₃₄)NOR₃₅ (여기서, R₃₄ 및 R₃₅ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{6 -12} 아릴로 구성된 군으로부터 선택됨).

알킬 기의 바람직한 치환체는 할로겐 (Br, Cl, I 또는 F), 시아노, 니트로, 옥소, 아미노, COOH, COO-C_{1 -4} 알킬, CO-C_{1 -4} 알킬, 및 페닐을 포함한다.

알킬 기의 예는 하기를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 알릴, 비닐, 아세레닐, 에레닐, 프로페닐, 이소프로페닐 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헥사트리에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 헵타트리에닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 옥타트리에닐, 옥타테트라에닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로헥세닐, 시클로헥스-디에닐 및 시클로헥실이다.

용어 "알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐의 의해 대체된 알킬류를 포함하는 것, 즉, 알킬할라이드를 의미한다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 ㅎ하한정되는 것은 아니다: 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리클로로에틸, 디클로로에틸, 클로로에틸, 클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로에틸이다.

용어 "알케닐"은 알킬 기가 사슬 내에 1개 이상의 이중결합을 가질 수 있는 것을 의미한다. 용어 "알키닐"은 알킬 기가 사슬 내에 1개 이상의 삼중결합을 가질 수 있는 것을 의미한다. 알케닐 및 알키닐 기는 알킬 기에 대해 상기에서 언급한 바와 같이 치환될 수 있다.

용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 인접 원자와 공유결합된 알킬을 의미한다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 및 네오헥실옥시.

용어 "알킬아미노"는 질소 원자를 통해 인접 원자에 공유결합된 알킬을 의미하고 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 수 있고, 여기서 알킬 기는 be 동일 또는 상이할 수 있다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, tert-펜틸아미노, 헥실아미노, 이소헥실아미노 및 네오헥실아미노.

용어 "알킬옥시카르보닐"는 카르보닐 (C=O)를 통해 인접 원자에 공유결합된 알킬옥시를 의미한다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐 및 네오헥실옥시카르보닐.

용어 "아미디노"는 -C(=NR₁₀)NR₁₁R₁₂ 인데, 여기서, R₁₀, R₁₁ 및 R₁₂ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로부터 선택되고, R₁₁ 및 R₁₂ 는 부착된 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

용어 "아미도"는 -CONH₂, -CONHR₁₃ 및 -CONR₁₃R₁₄ 인데, 여기서, R₁₃ 및 R₁₄ 는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리 또는 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로부터 선택되고, 또는 R₁₃ 및 R₁₄ 는 부착된 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

용어 "아미노"는 1개 이상의 수소 원자를 치환하여 수득한 암모니아의 유도체를 의미하고, -NH₂, -NHR₁₅ 및 -NR₁₅R₁₆ 인데, 여기서, R₁₅ 및 R₁₆ 는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로부터 선택되고, 또는 R₁₅ 및 R₁₆ 는 부착된 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성한다.

용어 "아릴"은 1개 이상의 벤젠형 고리를 함유하고 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 탄소환형 부분을 의미한다. 예를 들어, 달리 언급하지 않으면, 적당한 치환체는 하기를 포함한다: 할로겐, 할로겐화 C_{1 -6} 알킬, 할로겐화 C_{1 -6} 알콕시, 아미노, 아미디노, 아미도, 아지도, 시아노, 구아니도, 히드록실, 니트로, 니트로소, 우레아, OS(O)₂R₂₁ (여기서, R₂₁ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OS(O)₂OR₂₂ (여기서, R₂₂ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)₂OR₂₃ (여기서, R₂₃ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)_O-2R₂₄ (여기서, R₂₄ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OP(O)OR₂₅OR₂₆, P(O)OR₂₅OR₂₆ (여기서, R₂₅ 및 R₂₆ 는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬로부터 선택됨), C_{5 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), C_{1 -6} 알콕시, C_{6 -12} 아르알킬옥시 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬옥시), C_{6 -12} 아릴옥시, 3~10원 복소고리, C(O)R₂₇ (여기서, R₂₇ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{5 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), C(O)OR₂₈ (여기서, R₂₈ 은 H, C_{1 -5} 알킬, C_{5 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), NR₂₉C(O)R₃₀, NR₂₉C(O)OR₃₀, NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀, C(O)NR₂₉R₃₀, OC(O)NR₂₉R₃₀ (여기서, R₂₉, R₃₀ 및 R₃₁ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어¹C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택되고, 또는 R₂₉ 및 R₃₀ 는 부착된 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성함), SO₂NR₃₂R₃₃, NR₃₂SO₂R₃₃ (여기서, R₃₂ 및 R₃₃ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리 및 C_{5 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨), C(R₃₄)NR₃₅ 또는 C(R₃₄)NOR₃₅ (여기서, R₃₄ 및 R₃₅ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{6 -12} 아릴로 구성된 군으로부터 선택됨).

아릴 기의 바람직한 치환체는 하기를 포함한다: 할로겐 (Br, Cl, I 또는 F), 시아노, 니트로, 옥소, 아미노, C_{1 -4} 알킬 (예를 들어, CH₃, C₂H₅, 이소프로필), C_{1 -4} 알콕시 (예를 들어, OCH₃, OC₂H₅), 할로겐화 C_{1 -4} 알킬 (예를 들어, CF₃, CHF₂), 할로겐화 C_{1 -4} 알콕시 (예를 들어, OCF₃, OC₂F₅), COOH, COO-C_{1 -4} 알킬, CO-C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알킬-S- (예를 들어, CH₃S, C₂H₅S), 할로겐화 C_{1 -4} 알킬-8- (예를 들어, CF₃S, C₂F₅S), 벤질옥시, 및 피라졸릴.

아릴의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 페닐, 톨릴, 디메틸페닐, 아미노페닐, 아닐리닐, 나프틸, 아트릴, 펜알트릴 또는 비닐.

용어 "아르알킬"은 C_{1 -6} 알킬에 의해 인접 원자에 부착된 아릴 기를 의미한다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 펜에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 나프틸메틸이다. 아릴 및 알킬 부분은 상기와 같이 치환될 수 있다.

용어 "아르알킬옥시"는 산소 원자에 의해 인접 원자에 공유결합된 아르알킬을 의미한다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 벤질옥시, 벤즈히드릴옥시, 트리틸옥시, 펜에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 2-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시 및 나프틸메톡시. 아릴 및 알킬 부분은 상기와 같이 치환될 수 있다.

용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 인접 원자에 공유결합된 아릴을 의미한다. 그의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 펜옥시 및 나프틸옥시. 아릴 부분은 상기와 같이 치환될 수 있다.

또한, 본 발명의 "거울상이성질체" 및 "부분입체이성질체"를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 2개의 상이한 광학 이성질체 형태, 즉 (+) 또는 (-) 거울상이성질체 또는 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다.

각 거울상이성질체 및 입체이성질체의 라세미체 또는 다른 비의 혼합물을 포함하는 모든 그와 같은 거울상이성질체, 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단일 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 HPLC, 결정화 및 크로마토그래피로 얻을 수 있다. 단일 거울상이성질체는 당업자에 공지된 방법, 예컨대 키랄 HPLC, 효소 분할법 및 키랄 보조 유도체화로 얻을 수 있다.

광학 순도는 수치로 "거울상 초과량"과 동등하다. 용어 "거울상 초과량"은 하기와 같이 % 로 정의된다: [몰 분획(다수 거울상이성질체) - 몰 분획(소수 거울상이성질체)]×100. 거울상 초과량 99% 의 예는 하나의 거울상이성질체 99.5 % 및 반대 거울상이성질체 0.5 % 의 비를 나타낸다.

용어 "구아니도" 또는 "구아니디노"는 -NR₁₇C(=NR₁₈)NR₁₉R₂₀ (여기서, R₁₇, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -5} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로부터 선택되고, 또는 R₁₉ 및 R₂₀ 는 부착된 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성함)를 나타낸다.

용어 "할로겐"은 구체적으로 불소 원자, 클로라이드 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.

용어 "복소고리"는 임의 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환형 부분을 나타내고, 여기서, 상기 환형 부분은 산소 (0), 황 (S), 또는 질소 (N)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 방해된다. 복소고리는 단일환형 또는 다환형 고리일 수 있다. 예를 들어, 달리 언급하지 않으면, 적당한 치환체는 하기를 포함한다: 할로겐, 할로겐화 C_{1 -6} 알킬, 할로겐화 C_{1 -6} 알콕시, 아미노, 아미디노, 아미도, 아지도, 시아노, 구아니도, 히드록실, 니트로, 니트로소, 우레아, OS(O)₂R₂₁ (여기서, R₂₁ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OS(O)₂OR₂₂ (여기서, R₂₂ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)₂OR₂₃ (여기서, R₂₃ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)_O-2R₂₄ (여기서, R₂₄ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OP(O)OR₂₅OR₂₆, P(O)OR₂₅OR₂₆ (여기서, R₂₅ 및 R₂₆ 는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -13} 알킬로부터 선택됨), C_{1 -6} 알킬, C_{5 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), C_{1 -6} 알콕시, C_{6 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬옥시 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬옥시), C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)R₂₇ (여기서, R₂₇ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{5 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), C(O)OR₂₈ (여기서, R₂₈ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), NR₂₉C(O)R₃₀, NR₂₉C(O)OR₃₀, NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀, C(O)NR₂₉R₃₀, OC(O)NR₂₉R₃₀ (여기서, R₂₉, R₃₀ 및 R₃₁ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택되고, 또는 R₂₉ 및 R₃₀ 는 부착된 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성함), SO₂NR₃₂R₃₃, NR₃₂SO₂R₃₃ (여기서, R₃₂ 및 R₃₃ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_6-12 아릴, 3~10원 복소고리 및 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨), C(R₃₄)NR₃₅ 또는 C(R₃₄)NOR₃₅ (여기서, R₃₄ 및 R₃₅ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{6 -12} 아릴로 구성된 군으로부터 선택됨).

복소고리 기의 바람직한 치환체를 하기를 포함한다: 할로겐 (Br, Cl, I 또는 F), 시아노, 니트로, 옥소, 아미노, C_{1 -4} 알킬 (예를 들어, CH₃, C₂H₅, 이소프로필), C_1-4 알콕시 (예를 들어, OCH₃, OC₂H₅), 할로겐화 C_{1 -4} 알킬 (예를 들어, CF₃, CHF₂), 할로겐화 C_{1 -4} 알콕시 (예를 들어, OCF₃, OC₂F₅), COOH, COO-C_{1 -4} 알킬, CO-C_{1 -4} 알킬, C_1-4 알킬-S- (예를 들어, CH₃S, C₂H₅S), 할로겐화 C_{1 -4} 알킬-S- (예를 들어, CF₃S, C₂F₅S), 벤질옥시, 및 피라졸릴.

복소고리의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 아제피닐, 아지리디닐, 아제틸, 아제티디닐, 디아제피닐, 디티아디아지닐, 디옥사제피닐, 디옥솔라닐, 디티아졸릴, 푸라닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 모르폴리노, 옥세타닐, 옥사디아졸릴, 옥시라닐, 옥사지닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피리딜, 피라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라지닐, 티아디아지닐, 트리아지닐, 티아지닐, 티오피라닐, 푸로이속사졸릴, 이미다조티아졸릴, 티에노이소티아졸릴, 티에노티아졸릴, 이미다조피라졸릴, 시클로펜타피라졸릴, 피롤로피롤릴, 티에노티에닐, 티아디아졸로피리미디닐, 티아졸로티아지닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴,. 이미다조피라지닐, 푸리닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤족사티올릴, 벤조이옥솔릴, 벤조디티올릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 푸로피리미디닐, 푸로피리딜, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리딜, 벤조티에닐, 시클로펜타옥사지닐, 시클로펜타푸라닐, 벤족사지닐, 벤조티아지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 피리도피리다지닐 및 피리도피리미디닐.

용어 "헤테로아르알킬"은 C_{1 -6} 알킬에 의해 인접 원자에 부착된 복소고리 기를 나타낸다. 복소고리 및 알킬 부분은 상기와 같이 치환될 수 있다.

용어 "독립적으로"는 치환체가 각 항목에 대하여 동일 또는 상이한 정의일 수 있다는 것을 의미한다.

달리 언급하지 않으면, 용어 "임의 치환된"은 하기를 나타낸다: 1개 이상의 할로겐, 할로겐화 C_{1 -6} 알킬, 할로겐화 C_{1 -6} 알콕시, 아미노, 아미디노, 아미도, 아지도, 시아노, 구아니도, 히드록실, 니트로, 니트로소, 우레아, OS(O)₂R₂₁ (여기서, R₂₁ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{5 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OS(O)₂OR₂₂ (여기서, R₂₂ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{5 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)₂OR₂₃ (여기서, R₂₃ 은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), S(O)_O-2R₂₄ (여기서, R₂₄ 는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{5 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), OP(O)OR₂₅OR₂₆, P(O)OR₂₅OR₂₆ (여기서, R₂₅ 및 R₂₆ 는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -15} 알킬로부터 선택됨), C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알콕시, C_{6 -12} 아르알킬옥시 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬옥시), C_{6 -12} 아릴옥시, 3~10원 복소고리, C(O)R₂₇ (여기서, R₂₇ 은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), C(O)OR₂₈ (여기서, R₂₈ 은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택됨), NR₂₉C(O)R₃₀, NR₂₉C(O)OR₃₀, NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀, C(O)NR₂₉R₃₀, OC(O)NR₂₉R₃₀ (여기서, R₂₉, R₃₀ 및 R₃₁ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -12} 아릴, C_6-12 아르알킬 (예를 들어, C_{7 -12} 아르알킬), 또는 3~10원 복소고리로부터 선택되고, 또는 R₂₉ 및 R₃₀ 는 부착된 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성함), SO₂NR₃₂R_{33 ,} NR₃₂SO₂R₃₃ (여기서, R₃₂ 및 R₃₃ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리 및 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어, C_{7 -12} 아르알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨), C(R₃₄)NR₃₅ 또는 C(R₃₄)NOR₃₅ (여기서, R₃₄ 및 R₃₅ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, 또는 C_{6 -12} 아릴로 구성된 군으로부터 선택됨).

용어 "우레아"는 -N(R₃₆)CONR₃₇R₃₈ (여기서, R₃₆ 는 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고, R₃₇ 및 R₃₈ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리 및 C_{6 -12} 아르알킬 (예를 들어 C_{7 -12} 아르알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 또는 R₃₇ 및 R₃₈ 는 부착된 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성함)를 나타낸다.

"산화 레벨": 황 원자가 존재할 때, 황 원자는 상이한 산화 레벨, 즉, S, SO, 또는 SO₂ 일 수 있다. 모든 그와 같은 산화 레벨은 본 발명의 범위 내이다. 질소 원자 존재할 때, 질소 원자는 상이한 산화 레벨, 즉, N 또는 NO 일 수 있다. 모든 그와 같은 산화 레벨을 본 발명의 범위 내이다.

또한 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 수화물"을 제공한다. "수화물"은 본 발명의 화합물이 물을 함유할 때 존재한다. 수화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 모노수화물, 디수화물, 트리수화물 및 테트라수화물을 포함한다. 수화물은 물 분자 1개에 대하여 1개 이상의 본 발명의 화합물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 반(semi)수화물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 물은 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 수화물은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 수화는 공지의 방법, 예컨대 로스 온 드라잉(Loss on Drying, LOD) 기술 및 칼피셔(Karl Fisher) 적정으로 평가될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"을 제공한다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 무기 및 산 및 염기로부터 유도된 것을 의미한다. 적당한 산의 예는 하기를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산. 자체로 약학적으로 허용가능하지 않는 기타 산, 예컨대 옥살산은 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 얻는데 있어 중간체로서 유용할 수 있다.

적당한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄 염을 포함한다. 염(들)은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 당업자에게 공지된 그와 같은 염의 비제한적인 예는 제한없이 칼슘, 포테슘, 소듐, 콜림, 에틸렌아민, 트로메트아민, 아르기닌, 글리신리신, 리신, 마그네슘 및 메글루민을 포함한다.

또한 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 용매화물"을 제공한다. 용어 "용매화물"은, 본 발명의 화합물이 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 용매를 함유한다는 것을 의미한다. 용매화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 용매 분자를 함유할 수 있고, 또는 용매 1분자에 대하여 본 발명의 화합물의 분자 1개를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용매는 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 용매화물(들)은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 용매화는 공지의 방법, 예컨대 로스 온 드라잉(Loss on Drying, LOD) 기술로 평가될 수 있다.

본 발명의 화합물에 대한 참조는 일반 식(I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.

"다형체": 본 발명에 따른 화합물은 결정 격자 내의 분자의 상이한 배열로 인해 몇 개의 상이한 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 이는 용매화물 또는 수화물(이는 유사 다형체로 공지됨) 및 비(非)결정형을 포함할 수 있다. 모든 그와 같은 결정 형태 및 다형체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다형체는 선행기술에 공지된 방법으로 특정지어질 수 있다. 다형현상이 일어나는 지를 측정하기 위해 사용될 수 있는 분석 과정의 예는 하기를 포함한다: 융점 (고열 현미경 포함), 적외선 (용액 내 아님), X-ray 분말 회절, 열분석법(예를 들어 시차주사열량계(DSC), 시차 열분석(DTA), 열중량분석(TGA)), 라만 분광법(Raman spectroscopy), 비교 고유 용출 속도, 주사전자현미경(SEM).

일면에서, 본 발명은 하기의 신규 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

CPD # 명

1. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

2. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

3. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

4. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

5. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

6. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

7. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

8. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-디메틸술파모일-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

9. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

10. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

11. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

12. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

13. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

14. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

15. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

16. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

17. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

18. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

19. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

20. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

21. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일1-1-페닐-프로필}-아미드;

22. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2_J4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

23. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

24. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

25. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

26. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

27. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

28. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

29. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

30. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

31. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

32. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

33. 4,-4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

34. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-메틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

35. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

36. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

37. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

38. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

39. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

40. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

41. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

42. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

43. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

44. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

45. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

46. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

47. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

48. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.-5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

49. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

50. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

51. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

52. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-메틸-1-(S)-2-메틸-부틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

53. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

54. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

55. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시아노메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

56. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디가소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

57. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

58. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-페닐-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

59. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-피리딘-3-일-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

60. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-피리딘-4-일-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

61. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

62. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

63. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

64. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

65. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

66. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(2-히드록시-에틸)-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

67. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

68. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(2-에톡시-에틸)-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일J-1-페닐-프로필}-아미드;

69. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

70. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-페닐-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

71. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

72. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

73. (S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

74. 8-[(S)-3-아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온;

75. {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

76. 8-[(S)-3-아미노-3-페닐-프로필]-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온;

77. N-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-이소부티르아미드;

78. 시클로부탄카르복실산-(S)-1-(3-플루오로페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

79. (S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아세트아미드;

80. 4-메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

81. 시클로펜탄카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

82. 시클로헥산카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

83. 4-메틸-시클로헥산카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

84. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아세트아미드;

85. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-이소부티르아미드;

86. 시클로부탄카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

87. 시클로펜탄카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

88. 시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

89. 시클로프로판카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

90. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-3,3-디메틸-부티르아미드;

91. 2-시클로프로필-N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아세트아미드;

92. 테트라히드로피란-4-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

93. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-2,2-디메틸-프로피온아미드;

94. (S)-1-아세틸-피페리딘-3-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

95. 테트라히드로피란-3-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

96. 4-메톡시-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

97. 4-트리플루오로메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

98. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-프로필)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

99. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

100. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-2-일메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

101. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-2-일메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

102. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-3-일메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

103. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-3-일메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

104. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

105. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

106. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

107. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

108. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

109. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

110. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-8-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

111. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

112. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

113. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드.

치료에 사용되는 본 발명의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물뿐만 아니라 투여 경로, 치료가 필요한 상태의 본질 및 환자의 연령과 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이고, 궁극적으로는 담당 의사의 결정에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 적당한 복용량은 약 0.1 ~ 약 750 mg/체중kg/1일, 바람직하게는 0.5 ~ 60 mg/kg/1일, 가장 바람직하게는 20 mg/kg/1일의 범위일 것이다.

원하는 복용량은 편리하게 단일 복용으로 또는 적당한 간격으로 나누어서, 예를 들어 1일에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다.

화합물은 단위 복용 형태로 투여된다: 예를 들어 단위 복용 형태에 대해 10 ~ 1500 mg, 편리하게는 20 ~ 1000 mg, 가장 편리하게는 50 ~ 700 mg 의 활성 성분을 함유함.

이상적으로 활성 성분은 약 1 ~ 약 75 μM, 바람직하게는 약 2 ~ 50 μM, 가장 바람직하게는 약 3 ~ 약 30 μM 의 활성 화합물의 피크(peak) 플라즈마 농도를 달성하기 위해 투여되어야 한다. 이는 임의의 염수 중 0.1 ~ 5% 의 활성 성분 용액의 정맥 주사에 의해, 또는 약 1 ~ 약 500 mg 의 활성 성분을 함유하는 환약으로서 구강으로 투여됨으로써 달성될 수 있다. 바람직한 혈액 수치는 약 0.01 ~ 약 5.0 mg/kg/hr 을 제공하기 위해 연속 주입으로, 또는 약 0.4 ~ 약 15 mg/kg 의 활성 성분을 주입하는 간헐 주입에 의해 투여될 수 있다.

치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물은 원료 화합물로서 투여될 수 있지만, 약학적 제형로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학적 제형을 추가로 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과의 상용성의 의미에서 "허용가능"해야 하며 수용물에 대하여 유해하지 않아야 한다.

약학적 제형은 구강, 직장, 비강, 국소(구강안 점막 및 설하 포함), 경피, 질(vaginal) 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 (inhalation 또는 insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태인 것을 포함한다. 제제는, 필요에 따라, 편리하게는 별개의 복용 단위로 제공될 수 있고 제약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 화합물을 액상 담체 또는 미세 고형 담체 또는 이들 모두와 조합한 다음, 필요에 따라 생성물을 필요한 제제로 형상화하는 단계를 포함한다.

구강 투여에 적합한 약학적 제형은 하기로서 편리하게 제공될 수 있다: 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 캐세이(cachet) 또는 정제; 분말 또는 과립; 용액, 서스펜션 또는 에멀젼. 활성 성분은 또한 환약, 연약(煉藥) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 구강 투여용 정제 및 캡슐은 종래의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 활제, 붕해제, 또는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 선행기술에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 구강 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 서스펜션, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있고, 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 비클(vehicle)과 조합하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그와 같은 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유탁화제, 비수성 비클 (식용유를 포함할 수 있음), 또는 보존제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주사)를 위해 제형될 수 있고, 앰풀, 첨가된 보존제를 갖는 미리 충전된 주사기, 소량 주입 또는 다량 용기로 단위 복용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비클 내의 서스펜션, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 살균 고체의 무균 분리로, 또는 사용하기 전에 적당한 비클, 예를 들어 살균 무(無)피로겐(pyrogen-free) 물과의 구성을 위한 용액의 냉동보존으로 수득한 분말 형태일 수 있다.

표피에의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제형될 수 있다. 그와 같은 경피 패치는 투과 향상제, 예컨대 리날룰, 카르바크롤, 티몰, 시트랄, 멘톨 및 t-아네톨(t-anethole)을 함유할 수 있다. 연고 또는 크림은 예를 들어 적당한 증점제 및/또는 겔화제의 추가와 함께 수성 또는 유성 베이스(base)로 제형될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유탁화제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.

구강으로의 국소 투여에 적당한 제형은 하기를 포함한다: 방향 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 내에 활성 성분을 포함하는 정제(lozenge); 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 및 적당한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세정제.

담체가 고체인 직장 투여에 적당한 약학적 제형은 가장 바람직하게는 단위 복용 좌제로서 제공된다. 적당한 담체는 코코아 버터, 및 선행기술에 통상 사용된 다른 재료를 물질을 포함하고, 좌제는 활성 화합물을 연화되거나 용융된 담체(를)와 혼합한 다음, 금형에서 냉각하고 형상화하여 편리하게 형성될 수 있다.

질 투여에 적당한 제제는 활성 성분에 추가하여 적당한 것으로 선행기술에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.

비강내 투여에 대해서, 본 발명의 화합물은 액체 스프레이 또는 분산성 분말로서 또는 점약 형태로 사용될 수 있다. 점약은 1종 이상의 분산제, 용해제 또는 현탁화제를 포함하는 수성 또는 비수성 베이스로 제형될 수 있다. 액체 스프레이는 편리하게 가압 팩으로부터 전달된다.

흡인 투여에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 편리하게 인서플레이터(insufflator), 네뷸라이저(nebulizer) 또는 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 기타 종래 수단으로부터 전달된다. 가압 팩은 적당한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 복용 단위는 측정 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다.

대안적으로, 흡입에 의한 투여에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물의 형태, 예를 들어 화합물과 적당한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물일 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 또는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩 내에 단위 복용 형태로 제공될 수 있는데, 상기 분말은 흡입기(inhalator 또는 insufflator)의 도움으로 투여될 수 있다.

필요에 따라, 활성 성분을 지속적으로 방출하기에 적합한 상기 제형을 사용할 수 있다.

화합물(I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제2 치료적 활성제와 조합하여 사용할 때, 각 화합물의 복용량은 단독으로 사용될 때의 것과 동일 또는 상이할 수 있다. 종래의 복용량 및 양생법은 Physicians Desk Reference(제56판, 2002)에 기재된 복용량을 포함하며, 당업자에 의해 쉽게 인식된다.

본 발명은 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절제로서 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 실시예 7 에 기재된 바와 같이 생물 시험에서 CCR5 수용체에 결합 시 활성을 갖는 것으로 발견되었고, 일반적으로 IC₅₀ 값은 25 μM 미만이다. 용어 "조절제" 또는 "조절"은 길항작용, 촉진작용, 및 이들의 혼합 및 일부를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 일부 화합물은 실시예 7 에 기재된 바와 같이 HIV 활성의 분석으로 시험되었고, 일반적으로 IC₅₀ 값은 1 μM 미만이다.

하기 실시예의 순도 및 질량은 질량 스펙트럼 (LC/MS) 및 또는 NMR 스펙트럼에 의해 특징을 이룬다.

상기 및 하기 예에서, 온도는 ℃ 로 보정되어 있지 않고, 달리 언급하지 않으면, 모든 부 및 % 는 질량을 기준으로 한다.

상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공보의 전체 명세서는 참조하기 위해 본 명세서에 포함되어 있다.

하기의 일반적인 반응식 및 실시예는 본 발명의 다양한 실시형태를 설명하지만, 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

제조예 2 의 합성 방법은 화합물 4 를 제조하기 위해 사용되었다. 이 시도는 성공적이지 않았다. 그러나, 당업자는 화합물 4 와 같은 화합물을 제조하기 위한 종래의 화학 과정을 사용하는 대안적인 반응식을 인식할 것이며, 여기서 스티로트로판 고리에 관한 α 위치에서의 질소는 치환된다.

하기 약어를 다음과 같이 사용할 수 있다:

br: broad

DCE: 1,2-디클로로에탄

DCM: 디클로로메탄

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMF: N,N-디메틸포름아미드

LAH: 리튬 알루미늄 히드라이드

Sept.: septuplet

TFA: 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

분취 HPLC 정제 과정:

칼럼: Waters Symmetry Shield RP18, 5 마이크론, 19×100 mm

버퍼 A: H₂O 중 3 mM HCl (pH 2.4-2.6)

버퍼 B: 아세토니트릴

방법 A: 30분 내 20% B ~ 45% B.

방법 B: 20분 내 10% B ~ 30% B

[반응식 1]

제조예 1

3-(4-메탄술포닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온 히드로클로라이드

단계 1: 에탄올 (13 mL) 및 물 (10 mL) 중 Boc-노르트로피논 (2 g, 8.9 mmol), 시안화칼륨 (0.64 g, 9.8 mmol), 및 탄산암모늄 (2.6 g, 28 mmol) 의 용액을 2일 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과 제거하고, 침전된 고체를 물로 세정했다. 진공에서 밤새 건조한 후, 1.21 g (46%) 의 비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 분리했다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 10.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H),_. 1.97-1.88 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

단계 2: 0.15 g (0.5 mmol) 의 비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 연속해서 96 mg (0.56 mmol) 의 4-메틸티오벤질 클로라이드, 70 mg (0.5 mmol) 의 탄산칼륨 및 2.5 mL 의 무수 DMF 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 그 다음, 물을 첨가하고, 백색 침전 고체를 여과로 수집했다. 이 미정제 물질을 물, 헥산 및 디에틸 에테르로 다시 세정하고, 감압 하에서 건조하여 0.15 g (70%) 의 3-(4-메틸술파닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 8.77 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

단계 3: 2.3 mL 의 THF 중 0.15 g (0.35 mmol) 의 3-{4-메틸술파닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 2.3 mL 의 물 중 0.32 g (0.52 mmol) 의 Oxone® 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 수산화나트륨 (1N, 10 mL) 의 수용액을 첨가하고, 용액을 DCM (2×20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 증발하여 0.12 g (75%) 의 3-(4-메탄술포닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회색이 도는 흰색 폼(foam)으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 8.84 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

단계 4: 0.12 g (0.26, mmol) 의 3-(4-메탄술포닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 0.5 mL 의 디옥산 및 0.5 mL 의 디옥산/HCl의 4N 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르에 용해시켜, 여과 후, 3-(4-메탄술포닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (90 mg, 87%) 로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 9.27 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (br d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.35 (d×d, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 4H).

제조예 2

1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온

단계 1: 60 mL 의 에탄올에 미리 용해된 15.4 g (72 mmol) 의 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온에 연속해서 4 g (75 mmol) 의 암모늄 클로라이드, 5.4 g (83 mmol) 의 시안화칼륨 및 45 mL 의 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 8일 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하여 에탄올을 제거했다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 염화수소를 상기 용액에 통과시켜 침전될 3β-아미노-8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카보니트릴 디히드로클로라이드를 갈색 고체 (19.9 g) 로서 얻었다.

단계 2: 360 mL 의 아세트산에 미리 용해된 19.3 g (61.4 mmol) 의 3β-아미노-8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카보니트릴 디히드로클로라이드에 29 g (357 mmol) 의 포테슘 시아네이트 및 180 mL 의 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각했다. 180 mL 의 농축 히드로클로라이드 수용액을 첨가하고, 반응물을 50분 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 중탄산염의 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 다시 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조했다. 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50 ~ 100%, 그 다음 DCM/MeOH 5 ~ 20%) 로 정제하여 5.5 g (26.6%, 단계 1 및 2) 의 8-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸을 담갈색 폼으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 10.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 6H), 1.74 (d, 2H).

단계 3: 17 mL 의 무수 DMF 에 미리 용해된 1.56 g (5.48 mmol) 의 8-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸에 1.09 g (7.94 mmol) 의 탄산칼륨 및 1.23 g (7.94 mmol) 의 이오도에탄을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물을 첨가했다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 1.67 g (97.6%) 의 8-벤질-3-에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 오렌지색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 8.05 (s, 1H), 7.40-7.18 (m, 5H), 3,53 (s, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.05-1.85 (m, 6H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).

단계 4: 1 mL 의 무수 DMF 에 미리 용해한 60 mg (0.19 mmol) 의 8-벤질-3-에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온에 40 mg (0.3 mmol) 의 소듐 히드라이드 (광유 60% 분산) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 18 ㎕ (0.21 mmol) 의 이오도에탄을 첨가했다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 용액을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 미정제 생성물을 본드 엘루트(Bond Elut; 헥산/에틸 아세테이트 0 ~ 100%) 로 정제하여 56 mg (86.4%) 의 8-벤질-1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 7.37-7.21 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.35-3.23 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.05-1.93 (m, 6H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).

단계 5: 1.7 mL 의 에탄올에 미리 용해된 50 mg (0.15 mmol) 의 8-벤질-1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온에 92 mg (1.5 mmol) 의 암모늄 포르메이트 및 20.9 mg (0.015 mmol) 의 팔라듐 히드록시드를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 상에서 여과하여 35 mg (93%) 의 1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 갈색을 띤 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 3.44 (s, 2H), 3.35-3.21 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 4H), 1.14 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

제조예 3

1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온

단계 1: 5 mL 의 무수 THF 에 미리 용해된 230 mg (0.67 mmol) 의 8-벤질-1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온에 0 ℃ 에서 THF 중 680 μL (0.68 mmol) 의 1M 리튬 알루미늄 히드라이드를 질소 하에서 첨가했다. 그 다음, 용액을 실온으로 정치하고, 밤새 교반했다. 반응물을 습성 TFH 의 첨가로 급랭하고, 소량으로 농축했다. 10 mL 의 에틸 아세테이트 및 10 mL 의 HCl (0.5N) 수용액을 첨가했다. 그 다음, 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 177.8 mg (77.3%) 의 8-벤질-1,3-디에틸-4-히드록시-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온을 황색을 띤 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 7.36-7.28 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.16 (d, 1H), 1.97-1.63 (m, 6H), 1.42 (d, 1H), 1.02 (m, 6H).

단계 2: 175 mg (0.509 mmol) 의 8-벤질-1,3-디에틸-4-히드록시-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온을 3 mL 의 포름산에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각했다. 이 용액에 77 mg (2 mmol) 의 소듐 보로히드라이드를 소량씩 첨가했다. 용액을 서서히 실온으로 정치한 다음, 20 mL 의 DCM 및 30 mL 의 수성 수산화나트륨 1N 를 첨가했다. 수성층을 DCM으로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하여 145 mg (87%) 의 8-벤질-1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 7.66 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 4.17 (d, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.06 (q, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.23 (d, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.0 (m, 6H).

단계 3: 4 mL 의 에탄올에 미리 용해한 145 mg (0.44 mmol) 의 8-벤질-1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온에 83 mg (1.32 mmol) 의 암모늄 포르메이트 및 61.4 mg (0.044 mmol) 의 팔라듐 히드록시드를 첨가했다. 반응 혼합물을 3분 동안 12℃ 에서 마이크로웨이브 (Emrys Optimizer, Biotage)에서 가열한 다음, 셀라이트 상에서 여과하여 93.6 mg (89.6%) 의 1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온을 무색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 4.02 (br s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.07 (d×d, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.02 (m, 6H).

제조예 4

1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온

단계 1: 42 μL 의 메탄올에 미리 용해된 9.22 g (42.8 mmol) 의 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온에 연속해서 27.2 g (342 mmol) 의 암모늄 아세테이트 및 2.54 g 의 소듐 시아나이드를 첨가했다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL 의 DCM 및 50 mL 의 물을 첨가하고, 용액을 DCM (2×100 mL) 로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발하여 10.36 g (100%) 의 3β-아미노-8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카보니트릴를 담황색 오일로서 얻었다.

단계 2: 50 mL 의 아세트산에 미리 용해된 12.06 g (50 mmol) 의 3β-아미노-8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카보니트릴에 25 mL 의 물로 희석된 21.2 g (250 mmol) 의 포테슘 시아네이트를 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 110℃ 에서 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 120 mL 의 염산 수용액 (6N) 을 첨가하고 및 반응 혼합물을 11℃ 에서 1시간 동안 가열하고 농축했다. 잔류물을 200 mL 의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 탄산나트륨의 포화 용액으로 급랭했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축했다. 오렌지색 잔류물을 에틸 아세테이트, 그 다음 DCM:MeOH 2% ~ 10% 로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.93 g (13.5%) 의 8-벤질-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 회색이 도는 희색 고체로서 얻었다.

단계 3: 100 mL 의 무수 DMF 중 3.58 g (12.54 mmol) 의 8-벤질-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온 및 1.73 g (12.54 mmol) 의 탄산칼륨의 혼합물에 1.29 mL (20.6 mmol) 의 이오도메탄을 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 1.93 g (52%) 의 8-벤질-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 백색 고체로서 얻었다.

단계 4: 70 mL 의 무수 DMF 에 미리 용해된 1.93 g (6.46 mmol) 의 8-벤질-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온에 776 mg (19.4 mmol) 의 소듐 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서 5분 동안 교반하고 2-이오도프로판 (1.94 mL, 19.4 mmol) 을 한번에 첨가했다. 반응물을 3일 동안 교반하고, 물로 급랭하고, 디에틸 에테르로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 물로, 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하여, 헥산:에틸 아세테이트 0% ~ 100% 로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피 실시 후, 1.03 g (47%) 의 8-벤질-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ[ppm] 7.37-7.24 (m, 5H), 3.64 (sept., 1H), 3.51 (s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 4H), 1.78 (d×d, 2H), 1.46 (d, 6H).

단계 5: 5 mL 마이크로웨이브 관에 위치시킨 116 mg (1.83 ramol) 의 암모늄 포르메이트 및 86 mg (0.12 mmol) 의 팔라듐 히드록시드에 4 mL 의 에탄올에 미리 용해시킨 209 mg (0.61 mmol) 의 8-벤질-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 첨가했다. 상기 관을 밀폐하고, 3분 동안 120℃ 에서 마이크로 웨이브를 적용하고, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 헹구고, 진공에서 농축하여 150 mg (98%) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 3.59 (sept., 1H), 3.46 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.80 (d×d, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.29 (d, 6H).

제조예 5

1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온

단계 1: N-에톡시카르보닐트로피논 (24.53 g, 124.3 mmol)을 124 mL 의 메탄올에 용해시켰다. 그 다음, 암모늄 아세테이트 (76.7 g, 8 eq.), 그 다음 소듐 시아나이드 (7 g, 1.15 eq.) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 그 다음, 용매를 증발시키고 100 mL 의 물을 잔류물에 첨가했다. 수성 상을 DCM (3×200 mL)로 추출했다. 수득한 조합된 유기 추출물을 50 mL 의 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발하여 28.01 g 의 3β-아미노-3-시아노-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.

단계 2: DCM (100 mL) 중 7.83 g (35 mmol) 의 3β-아미노-3-시아노-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르에 0 ℃ 에서 메틸 이소시아네이트 (2 g, 35 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 로 희석하고 포화 소듐 중탄산염 (2×50 mL), 염수 (2×20 mL) 로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조했다. 유기층을 농축하고, MeOH:DCM으로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3.01 g (31%) 의 3-시아노-3β-(3-메틸-우레이도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 폼으로서 얻었다.

단계 3: 6M HCl (20 mL) 중 3.01 g (10.7 mmol) 의 3-시아노-3β-(3-메틸-우레이도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르를 8℃ 에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 1N NaOH (40 mL)으로 중화하고, DCM 로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 2.94 g (97%) 의 3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 폼으로서 얻었다.

단계 4: DMF (50 mL) 중 2.94 g (10.4 mmol) 의 3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 에틸 에스테르에 소듐 히드라이드 (1.25 g, 31.4 mmol) 를 첨가했다. 반응물을, 수소 발생이 멈출 때까지 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 2-이오도프로판 (3.1 mL, 31.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 6O℃에서 밤새 가열했다. 소듐 히드라이드 (0.62 g, 15.7 mmol)의 두 번째 부분을 미정제 반응 혼합물에 첨가하고, 수소 발생이 멈출 때까지, 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 2-이오도프로판 (1.55 mL, 15.7 mmol)의 두 번째 부분을 첨가하고, 60℃ 에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 물로 (50 mL) 로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×300 mL) 로 2회 추출했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 에틸 아세테이트:헥산 (20%-100%)으로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.02 g (60%) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 폼으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ[ppm] 4.4-4.2 (m, 4H), 3.09 (sept., 1H), 2.92 (s, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H), 1.78 (d, 2H), 1.39 (d, 6H), 1.27 (t, 3H).

단계 5: THF (70 mL) 중 2.02 g (6.24 mmol) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온-8-카르복실산 에틸 에스테르에 LAH (6.56 mL, 6.56 mmol, THF 중 1 M) 를 0 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 물:THF (1:1, 50 mL) 로 희석하고, 1N HCl (20 mL) 로 산성화하여 pH 2 로 만들었다. 수성물을 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 2회 추출했다. 유기물을 1M NaOH (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 1.47 g 을 백색 고체로서 얻었다. 미정제 생성물을 포름산 (25 mL)에 0 ℃ 에서 넣고, 소듐 보로히드라이드 (0.945 g, 24.9 mmol) 을 나누어서 첨가했다. 반응물을 실온으로 0.5시간 동안에 정치했다. 반응 혼합물을 DCM 로 희석하고, 6M NaOH 로 중화했다. 수성물을 DCM 로 2회 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 1.33 g (69%) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온-8-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.

단계 6: 톨루엔 (50 mL) 중 1.33 g (4.3 mmol) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온-8-카르복실산 에틸 에스테르에 이오도트리메틸실란 (1.75 μL, 12.9 mmol) 을 첨가하고, 120℃ 에서 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올 (2×20 mL) 로 적정했다. 잔류물을, 2-20% MeOH:DCM 로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.522 g (51%) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온을 백색 폼으로서 얻었다.

실시예 1. 4,4- 디플루오로 - 시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4- 메탄술포닐 -벤질)- 비시클로 [3.2.1]-2,4- 디옥소 -1α,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]도덱 -8-일]-1- 페닐 -프로필}-아미드

1.7 mL 의 무수 DCE 중 40 mg (0.1 mmol) 의 3-(4-메탄술포닐벤질)-비시클로[3.2.1]-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온 히드로클로라이드의 용액에 연속해서 24 mg (0.1 mmol) 의 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아미드 및 17 μL (0.12 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 26 mg (0.125 mmol) 의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 밤새 교반한 후, 2 mL 의 포화 소듐 중탄산염 용액을 첨가했다. 그 다음, 용액을 DCM (2×2 mL) 로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 혼합물을 본드 엘루트(Bond Elut, 에틸 아세테이트:5% 메탄올/DCM)로 정제하여 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드를 백색 고체 (40 mg, 62.3%)로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 9H), 1.60-1.50 (m, 4H).

실시예 2. 4,4- 디플루오로 - 시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3- 디에틸 - 비시 클로[3.2.1]-2,4- 디옥소 -1β,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]도덱 -8-일]-1- 페닐 -프로필}-아미드

32 mg (0.13 mmol) 의 1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온 및 38.4 mg (0.13 mmol) 의 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아미드에 2.2 mL 의 무수 DCE 및 34 mg (0.17 mmol) 의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 밤새 교반한 후, 2 mL 의 포화 소듐 중탄산염 용액을 첨가했다. 그 다음, 용액을 DCM (2×2 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 혼합물을 본드 엘루트(Bond Elut, 에틸 아세테이트:5% 메탄올/DCM)로 정제하여 42 mg (60.9%) 의 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] 8.24 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.30-2.24 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 6H), 1.78-1.55 (m, 12H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

실시예 3. 4,4- 디플루오로 - 시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3- 디에틸 - 비시클로 [3.2.1]-2-옥소-1β,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]도덱 -8-일]-1- 페닐 -프로필}-아미드 히드로클로라이드

19 mg (0.08 mmol) 의 1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2-온 및 23.6 mg (0.08 mmol) 의 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아미드에 1.5 mL 의 무수 DCE 및 26.7 mg (0.12 mmol) 의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 밤새 교반한 후, 2 mL 의 포화 소듐 중탄산염 용액을 첨가했다. 그 다음, 용액을 DCM (2×2 mL) 로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 혼합물을 분취 HPLC(방법 A)로 정제하여 17.7 mg (40%) 의 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드 히드로클로라이드를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMS0-d₆): δ[ppm] 10.3 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.02 (br d, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.04 (q, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.19-2. 0 (m, 8H), 1.85-1. 50 (m, 8H), 0. 98 (m, 6H).

화합물의 표1은 반응식1에 기재된 과정을 사용하여 합성한 본 발명의 화합물의 일부를 설명한다.

[반응식 2]

일반적인 과정: 유리 아민 2-1 을, 용매, 예컨대 DMF 에서 중합체 4-히드록시-2,3,5,6-테트라플루오로벤즈아미도 (TFP) 수지(참조, 제조 J.M. Salvino 등. J. Comb. Chem. 2000, 2, 691-697) 상의 예비활성화 카르복실산 R₈COOH 와 축합하거나, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 용매, 예컨대 DCM 에서 산 클로라이드와 축합하거나, 커플링제, 예컨대 HOBt, DIC, HATU, BOP, PyBOP, 또는 지지된 커플링제, 예컨대 PL-EDC 와 함께 용매, 예컨대 DMF, DCM 또는 DCE 에서 카르복실산 R₈COOH 과 축합하여 아실화 화합물 2-2 를 제공한다.

실시예 4. [(S)-3-(1-이소프로필-8- 메틸 - 비시클로 [3.2.1]-2,4- 디옥소 -1β,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]도덱 -8-일)-1- 페닐 -프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

무수 DCE (30 mL) 중 300 mg (1.19 mmol) 의 1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온에 309 mg (1.24 mmol) 의 (S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 380 mg (1.79 mmol) 의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 한꺼번에 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, DCM 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (0 ~ 100%), 그 다음 DCM:메탄올 (9:1) 로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 509 mg (85%) 의 [(S)-3-(1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일)-1-페닐-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.

실시예 5. 8-((S)-3-아미노-3- 페닐 -프로필)-1-이소프로필-3- 메틸 - 비시클로 [3.2.1]-1β,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]도데칸 -2,4- 디온

6 mL 의 무수 DCM 중 495 mg (1.02 mmol) 의 [(S)-3-(1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일)-1-페닐-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 2 mL 의 TFA 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1N NaOH으로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하여, 진공에서 농축한 후, 370 mg (94%) 의 8-((S)-3-아미노-3-페닐-프로필)-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 얻었다.

실시예 6. 시클로부탄 카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3- 메틸 - 비시클로 [3.2.1]-2,4- 디옥소 -1β,3,8- 트리아자 - 스피로[4.5]도덱 -8-일]-1- 페닐 -프로필}-아미드 히드로클로라이드

0.5 mL 의 DCE 중 85 mg 의 예비팽윤된 PL-EDC 수지(Polymer Laboratories, 부하 1.42 mmol/g)에, 1 mL 의 DCE 및 6 mg (60 μmol) 의 시클로부탄 카르복실산에 용해된 23 mg (60 μmol) 의 8-((S)-3-아미노-3-페닐-프로필)-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 여과 제거하고, DCM 로 세정하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(방법 B)로 정제하여, 동결건조 후의 22.8 mg (75.5%) 의 시클로부탄 카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드 히드로클로라이드를 얻었다.

화합물의 표2는 반응식2에 기재된 과정을 사용하여 합성한 본 발명의 화합물의 일부를 설명한다.

[반응식 3]

일반적인 과정: 유리 아민 2-1 을, 용매, 예컨대 DMF 에서 중합체 4-히드록시-2,3,5,6-테트라플루오로벤즈아미도 (TFP) 수지(참조, 제조 J.M. Salvino 등 J. Comb. Chem. 2000, 2, 691-697) 상의 예비활성 술포닐 클로라이드 R₈SO₂Cl 와 축합하거나, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 용매, 예컨대 DCM 에서 술포닐 클로라이드 R₈SO₂Cl 와 축합하여 술폰아미드 3-1 을 제공한다.

[반응식 4]

일반적인 과정: 유리 아민 2-1 을, 용매, 예컨대 THF 에서 이소시아네이트와 반응시키거나, 용매, 예컨대 DCM 에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 카르바모일 클로라이드 유도체 또는 양이온성 카르바모일 이미다졸륨 중간체 4-1 과 축합하여 (참조, R.A. Batey 등 Comb. Chem. High Throughput Screening 2002, 5, 219-232) 우레아 4-2 을 제공한다.

[반응식 5]

일반적인 과정: 유리 아민 2-1 을, 용매, 예컨대 DCM 또는 1,2-디클로로에탄에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 클로로포르메이트 또는 대칭 무수물과 축합하여 카르바메이트 5-1 을 제공한다.

CPD #	구조	화합물명	MW
1		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	679.23
2		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	511.02
3		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	539.07
4		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.12
5		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	511.02

CPD #	구조	화합물명	MW
6		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	539.07
7		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	530.65
8		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-디메틸술파모일-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	708.27
9		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	679.23
10		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	707.27

CPD #	구조	화합물명	MW
11		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	539.06
12		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	553.09
13		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.11
14		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.11
15		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	581.14

CPD #	구조	화합물명	MW
16		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	579.12
17		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	621.20
18		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	615.16
19		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	553.09
20		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	581.14

CPD #	구조	화합물명	MW
21		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일1-1-페닐-프로필}-아미드	581.14
22		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2J4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	595.17
23		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	593.15
24		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	635.23
25		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	629.18

CPD #	구조	화합물명	MW
26		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.11
27		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	581.14
28		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	595.17
29		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	595.17
30		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	609.19

CPD #	구조	화합물명	MW
31		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	607.18
32		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	649.26
33		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	643.21
34		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-메틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	615.16
35		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	629.18

CPD #	구조	화합물명	MW
36		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	643.21
37		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	655.22
38		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	643.21
39		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	553.13
40		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.16

CPD #	구조	화합물명	MW
41		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	565.14
42		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	583.11
43		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	629.23
44		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	657.24
45		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	553.13

CPD #	구조	화합물명	MW
46		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	607.18
47		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	581.18
48		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.-5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.11
49		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	539.06
50		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	553.09

CPD #	구조	화합물명	MW
51		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.11
52		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-메틸-1-(S)-2-메틸-부틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	595.17
53		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	593.15
54		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	611.16
55		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시아노메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	592.12

CPD #	구조	화합물명	MW
56		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디가소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	623.22
57		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	607.18
58		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-페닐-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	629.18
59		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-피리딘-3-일-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	666.63
60		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-피리딘-4-일-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	666.63

CPD #	구조	화합물명	MW
61		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	623.18
62		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	637.2
63		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	567.16
64		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	565.14
65		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	593.19

CPD #	구조	화합물명	MW
66		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(2-히드록시-에틸)-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	583.15
67		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	597.18
68		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(2-에톡시-에틸)-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일J-1-페닐-프로필}-아미드	611.22
69		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	611.22
70		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-페닐-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	615.20

CPD #	구조	화합물명	MW
71		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	609.21
72		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	623.22

CPD #	구조	화합물명	MW
73		(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르	518.68
74		8-[(S)-3-아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온	418.56
75		{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르	484.64
76		8-[(S)-3-아미노-3-페닐-프로필]-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온	384.53
77		N-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-이소부티르아미드	509.06

CPD #	구조	화합물명	MW
78		시클로부탄카르복실산-(S)-1-(3-플루오로페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드	521.07
79		(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아세트아미드	481.01
80		4-메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	545.16
81		시클로펜탄카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드	535.1
82		시클로헥산카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드	549.12

CPD #	구조	화합물명	MW
83		4-메틸-시클로헥산카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드	563.15
84		N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아세트아미드	463.01
85		N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-이소부티르아미드	491.07
86		시클로부탄카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	503.08
87		시클로펜탄카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	517.11

CPD #	구조	화합물명	MW
88		시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	531.13
89		시클로프로판카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	489.05
90		N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-3,3-디메틸-부티르아미드	519.12
91		2-시클로프로필-N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아세트아드	503.08
92		테트라히드로피란-4-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	533.1

CPD #	구조	화합물명	MW
93		N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-2,2-디메틸-프로피온아미드	505.09
94		(S)-1-아세틸-피페리딘-3-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	574.16
95		테트라히드로피란-3-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	533.11
96		4-메톡시-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	561.17
97		4-트리플루오로메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	599.14

CPD #	구조	화합물명	MW
98		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-프로필)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	625.2
99		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	611.22
100		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-2-일메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	623.19
101		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-2-일메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	609.21
102		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-3-일메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	623.19

CPD #	구조	화합물명	MW
103		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-3-일메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	609.21
104		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	637.22
105		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	623.23
106		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	637.22
107		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미	623.23

CPD #	구조	화합물명	MW
108		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	651.24
109		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	637.26
110		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-8-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	651.24
111		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	637.26
112		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	651.24
113		4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드	637.26

실시예 7.

케모카인 결합 분석: 인간 CCR5을 발현하는 인간태아신장(HEK-293) 세포로부터 멤브레인 (l ㎍/웰)을, 버퍼(50 mM HEPES 배양액, pH 7.3/5 mM MgCl₂/1 mM CaCl₂/0.5% BSA)에서 시험 화합물의 변화 농도(10000-0.01 nM)의 존재에서 실온에서 90분 동안 0.1 nM ¹²⁵I 표지된 MIP-1α(Amersham) 로 배양했다. 반응 혼합물(100 ㎕)을 Multiscreen GFB 필터(Millipore)를 통해 여과하고, 차가운 워시 버퍼(50 mM Hepes, pH 7.3/0.5 M NaCl, 0.1% BSA)로 6회 세정했다. 결합된 ¹²⁵I-MIP-1α를 액체섬광계측으로 정량화했다. ¹²⁵I 표지된 MIP-1α의 멤브레인으로의 비특이적 결합은, 100 nM 비(非)동위원소 표지의 MIP-1α와 함께 첨가된 웰로부터 방사능을 근저로 측정되었다. IC₅₀ 및 K_D 값은 GRAPHPAD PRISM 소프트웨어(Intuitive Software for Science, San Diego)를 사용하여 계산되었다.

PBMC 배양 중 HIV-1 복제. 분리된 PBMC 를 시험관에서 5 ㎍/ml 식물성적혈구응집소(phytohemagglutinin; PHA) 및 50 단위/ml IL-2 로 3일 동안 자극했다. 세포를 완전한 배지(RPMI, 10% FBS/50 단위/ml IL-2)에서 4×10⁶/ml 로 재현탁시키고, 96 웰 플레이(2×10⁵/웰)에 뿌리고, 1시간 동안 37℃에서 억제제로 배양하고, 25-100 조직 배양 50% 감염량(TCID₅₀)/R5 HIV-1_JR-_FL 균주의 웰로 3~4시간 동안 감염시켰다. 세포를 PBS 에서 2회 세정하여 잔류 바이러스를 제거하고 억제제의 존재에서 4~6일 동안 배양했다. HIV-1 복제를, 채취 상청 유체에서 바이러스성 RT 활성의 존재에서 측정했다. 바이러스에 대한 IC₅₀ 값은 GRAPHPAD PRISM 소프트웨어로 측정했다.

상기의 실시예는 상기 실시예에서 사용된 것 대신에 본 발명의 일반적 또는 구체적으로 기재된 반응물 및/또는 조작 조건을 사용하여 유사한 연속으로 반복될 수 있다.

상기 명세서로부터 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 적용시키기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (44)

1. 하기의 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

   

   (식 중,

   

   는

   

   이고;

   R₁ 은 NR₇R₉,

   

   이고;

   R₂ 는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐, 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐, 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴 또는 임의 치환된 3~10원 복소고리이고;

   R₃ 는 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬 또는 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴로부터 선택되고;

   R₄, R₅, R'₅, R"₅, R₆ 및 R'₆ 는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐, 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐, 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴, 임의 치환된 3~10원 복소고리, 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬(예를 들어, 여기서 헤테로아릴 부분은 3~10원이고, 알킬 부분은 1~6개의 탄소 원자임)이고;

   R₇ 및 R"₈ 는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_2-10 알케닐 또는 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐이고;

   R₈ 는 H, 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬, 임의 치환된 C_{2 -10} 알케닐, 임의 치환된 C_{2 -10} 알키닐, 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴, 임의 치환된 3~10원 복소고리, 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬(예를 들어, 여기서 헤테로아릴 부분은 3~10원이고, 알킬 부분은 1~6개의 탄소 원자임)이고; 또는

   R"₈ 및 R₈ 는 함께 임의 치환된 3~10원 복소고리를 형성하고;

   R₉ 는 H 또는 임의 치환된 C_{1 -10} 알킬임).
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 화합물은 R 이성질체의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 1 항에 있어서,

   상기 화합물은 S 이성질체의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,

   R₂ 는 비치환 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -15} 알킬옥시, C_{2 -5} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_6-12 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-5 알 케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이고;

   여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

   R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

   R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,

   R₂ 는 비치환 페닐, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_1-6 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,

   R₁ 는 하기로부터 선택되고:

   

   (식 중,

   R₇ 는 H 이고;

   R₈ 는 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -15} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

   여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고; 또는

   R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

   R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
7. 제 6 항에 있어서,

   R₈ 는 3~10원 복소고리 또는 4~16원 헤테로아르알킬이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제 6 항에 있어서,

   R₈ 는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피 롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, C_1-6 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6, 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제 6 항에 있어서,

   R₈ 는 임의 치환된 C_{5 -7} 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제 6 항에 있어서,

    R₈ 는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_6-12 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C_2-6 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노, 및 구아니도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고,

    여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

    R₆₅ 및 R₆₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

    R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 제 6 항에 있어서,

    R₈ 는 비치환, 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃Rf, SO₂Rf, PO₃R₆₅R₆₆, CONRgRh, C_{1 -6} 알킬, C_{7 -18} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, C(O)NHRf, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로부틸이고,

    여기서, Rf, R₆₅, R₆₆, Rg 및 Rh 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -5} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 또는 C_{7 -18} 아르알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 (Ia)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    
13. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,

    화합물은 식 (Ib)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    
14. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,

    화합물은 식 (Ic) 및 (Ic')로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    
15. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,

    화합물은 식 (Id) 및 (Id')로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    
16. 제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 임의 치환된 C_{1 -12} 알킬, 임의 치환된 C_{7 -12} 아르알킬, 임의 치환된 C_{6 -12} 아릴, 임의 치환된 3~10원 복소고리 또는 임의 치환된 4~16원 헤테로아르알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
17. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{7 -12} 아르알킬, 또는 3~10원 복소고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
18. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이고,

    여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

    R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
19. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이고,

    여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬하기로부터 선택되고, 또는

    R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
20. 제 16 항에 있어서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_1-6 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐, 벤질, 피리디닐, 티오페닐, 벤조푸란, 티아졸, 및 피라졸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
21. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -3} 알콕시, SO₂C_{1 -3} 알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, CN 및 피라조일로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
22. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NR₆₃R₆₄, 니트로, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬옥시, C(O)OR₆₂, 시아노, 및 아지도로부터 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고,

    여기서, R₆₂, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고; 또는

    R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
23. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리디노, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-아제티디닐, CH₂-피롤리디닐, CH₂-피페라지닐, CH₂-피페리딜, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐, CH₂-테트라히드로푸라닐 또는 CH₂-모르폴리닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬옥시, CF₃, COOH, COOC_{1 -6} 알킬, 시아노, NH₂, 니트로, NH(C_{1 -6} 알킬), N(C_{1 -6} 알킬)₂ 및 3~8원 복소고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
24. 제 16 항에 있어서, R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐 또는 CH₂-테트라히드로푸라닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-15 알킬, COOH, C_{1 -6} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
25. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 CH₂-옥세타닐, CH₂-테트라히드로피라닐 또는 CH₂-테트라히드로푸라닐이고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, NH₂, 니트로, C(O)OC_1-6 알킬, COOH, C_{1 -15} 알킬옥시, 시아노, 및 아지도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
26. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸로부터 선택되고, 이들 중 하나는 비치환, 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(0)C_2-6 알케닐, C(0)C_2-6 알키닐, C(0), C_{6 -12} 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도로부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되고;

    여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{3 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

    R₆₅ 및 R₆₅ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

    R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
27. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환 메틸, 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
28. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 비치환 메틸, 또는 1개 이상의 플루오로로 치환된 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
29. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 프로페닐, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 tert-부틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
30. 제 16 항에 있어서,

    R₄ 또는 R₅ 는 독립적으로 이소프로필 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
31. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서,

    R'₅, R"₅, R₆, R'₅, R₇ 및 R"₈ 는 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO₃R₆₂, PO₃R₆₅R₆₆, CONR₆₃R₆₄, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{7 -12} 아르알킬, C_{6 -12} 아릴, C_{1 -6} 알킬옥시, C_{2 -6} 알케닐옥시, C_{2 -6} 알키닐옥시, C_{6 -12} 아릴옥시, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_2-6 알케닐, C(O)C₂-₅ 알키닐, C(O)C_6-12 아릴, C(O)C_7-12 아르알킬, 3~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 히드록실, 옥소, 옥심, NR₆₃R₆₄, C(O)OR₆₂, 시아노, 아지도, 아미디노 및 구아니도로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 H 또는 C_{1 -12} 알킬이고;

    여기서, R₆₂, R₆₅, R₆₆, R₆₃ 및 R₆₄ 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -12} 알킬, C_{2 -12} 알케닐, C_{2 -12} 알키닐, C_{6 -12} 아릴, 4~10원 복소고리, 4~16원 헤테로아르알킬, 및 C_{7 -18} 아르알킬로부터 선택되고, 또는

    R₆₅ 및 R₅₆ 는 산소 원자와 함께 5~10원 복소고리를 형성하고, 또는

    R₆₃ 및 R₆₄ 는 질소 원자와 함께 3~10원 복소고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
32. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    1. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    2. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    3. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-비시클로[3.2.1]- 2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    4. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    5. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    6. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    7. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    8. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-디메틸술파모일-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    9. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    10. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-(4-메탄술포닐-벤질)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    11. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    12. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    13. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    14. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    15. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    16. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    17. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프 로필}-아미드;

    18. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    19. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    20. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    21. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일1-1-페닐-프로필}-아미드;

    22. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2_J4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    23. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    24. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    25. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    26. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    27. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    28. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    29. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    30. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프 로필}-아미드;

    31. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    32. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실메틸-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    33. 4,-4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-벤질-3-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    34. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-메틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    35. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    36. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    37. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-벤 질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    38. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    39. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    40. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    41. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    42. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    43. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    44. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-벤질-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    45. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    46. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로헥실-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    47. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-에틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    48. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1α,3,8-트리아자-스피로[4.-5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    49. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-에틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    50. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    51. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    52. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-메틸-1-(S)-2-메틸-부틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    53. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    54. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    55. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시아노메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    56. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1,3-디가소부틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    57. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1- 페닐-프로필}-아미드;

    58. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-페닐-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    59. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-피리딘-3-일-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    60. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-피리딘-4-일-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    61. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    62. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    63. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-에틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    64. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-시클로프로필메틸-3-메 틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    65. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-시클로프로필메틸-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    66. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(2-히드록시-에틸)-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    67. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    68. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[3-(2-에톡시-에틸)-1-이소프로필-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일J-1-페닐-프로필}-아미드;

    69. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소부틸-3-(2-메톡시-에틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    70. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-페닐-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    71. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    72. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    73. (S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

    74. 8-[(S)-3-아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온;

    75. {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

    76. 8-[(S)-3-아미노-3-페닐-프로필]-1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도데칸-2,4-디온;

    77. N-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-이소부티르아미드;

    78. 시클로부탄카르복실산-(S)-1-(3-플루오로페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

    79. (S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아세트아미드;

    80. 4-메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    81. 시클로펜탄카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

    82. 시클로헥산카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

    83. 4-메틸-시클로헥산카르복실산-(S)-1-(3-플루오로-페닐)-{3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-프로필}-아미드;

    84. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아세트아미드;

    85. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-이소부티르아미드;

    86. 시클로부탄카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    87. 시클로펜탄카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    88. 시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    89. 시클로프로판카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    90. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-3,3-디메틸-부티르아미드;

    91. 2-시클로프로필-N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아세트아미드;

    92. 테트라히드로피란-4-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    93. N-{(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-2,2-디메틸-프로피온아미드;

    94. (S)-1-아세틸-피페리딘-3-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    95. 테트라히드로피란-3-카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아 미드;

    96. 4-메톡시-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    97. 4-트리플루오로메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    98. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-프로필)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    99. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(2-메톡시-프로필-비시클로[3.2.1]-2,4-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    100. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-2-일메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    101. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-2-일메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    102. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄- 3-일메틸-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    103. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-옥세탄-3-일메틸-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    104. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    105. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    106. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    107. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    108. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    109. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    110. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-8-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    111. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-3-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    112. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2,4-디옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드;

    113. 4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 {(S)-3-[1-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-비시클로[3.2.1]-2-옥소-1β,3,8-트리아자-스피로[4.5]도덱-8-일]-1-페닐-프로필}-아미드.
33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 유효량의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 케모카인 수용체 활성을 조절하는 방법.
34. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 치료적 유효량의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 어떤 염증성 질환, 면역조절성 질환 또는 장기 이식 반응의 예방 또는 치료, 및 치료가 필요한 대상의 감염성 질환, 예컨대 HIV 감염의 예방 및 치료 방법.
35. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 치료적 유효량의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상의 CCR5 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법.
36. 치료가 필요한 대상의 세포 침입으로부터 HIV 를 차단하기 위해 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 유효량의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 HIV 의 세포 침입을 차단하는 방법.
37. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 1종 이상의 화합물, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법.
38. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 제형.
39. 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 1종 이상의 화합물의 용도.
40. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 치료적 유효량의 화합물 및 치료적 유효량의 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는, 케모카인 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 조성물.
41. 제 40 항에 있어서,

    상기 조성물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물: 3TC(라미부딘, Epivir®), AZT (지도부딘, Retrovir®), 엠트리시타빈 (Coviracil®, 이전에는 FTC), d4T (2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-티미딘, 스타부딘 및 Zerit®), 테노포비르 (Viread®), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI, 디다노신, Videx®), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC, 잘시타빈, Hivid®), Combivir® (AZT/3TC 또는 지도부딘/라미부딘 결합물), Trivizir® (AZT/3TC/아바카비르 또는 지도부딘/라미부딘/아바카비르 결합물), 아바카비르 (1592U89, Ziagen®), SPD-754, ACH-126,443 (베타-L-Fd4C), 알로부딘 (MIV-310), DAPD(암독소비르), 라시비르, 9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌, 2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌, 네비라핀 (Viramune® NVP, BI-RG-587), 델라비르딘 (Rescriptor® DLV), 에파비렌즈 (DMP 266, Sustiva®), (+)-칼라놀리드 A, 카프라비린 (AG1549, 이전에는 S-1153), DPC083, MIV-150, TMC120, TMC125 또는 BHAP (델라비르딘), 칼라놀리데스 또는 L-697,661 (2-피리미디논 3-벤족사졸 MeNH 유도체), 넬피나비르 (Viracept® NFV), 암프레나비르 (141W94, Agenerase®), 인디나비르 (MK-639, IDV, Crixivan®), 사퀴나비르 (Invirase®, Fortovase®, SQV), 리토나비르 (Norvir® RTV), 로피나비르 (ABT-378, Kaletra®), 아타자나비르 (BMS232632), 모제나비르 (DMP-450), 포스암프레나비르 (GW433908), RO033-4649, 티프라나비르 (PNU-140690), TMC114 또는 VX-385, T-20 (엔푸비르타이드, Fuzeon®), T-1249, 쉐링(Schering) C (SCH-C), 쉐링 D (SCH-D), FP21399, PRO-140, PRO 542, PRO 452, TNX-355, GW873140 (AK602), TAK-220, TAK-652, UK-427,857 또는 용해성 CD4, CD4 분획, CD4 혼성 분자, BMS-806, BMS-488043, AMD3100, AMD070, KRH-2731, S-1360, L-870,810, JKT 303, L-870,812, C-2507, 성숙 억제제, 징크 핑커(zinc finger) 억제제, 안티센스(antisense) 약물, 인터류킨-2 (IL-2, 알데스류킨, 프롤류킨), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 에 리트로포이에틴, 멀티킨, 암플리겐, 티모모둘린, 티모펜틴, 포스카르네트, HE2000, 레티큘로스, 무라부타이드, 레스베라트롤, HRG214, HIV-1 이뮤노겐 (Remune), EP HIV-1090, 2',3'-디데옥시아데노신, 3'-데옥시티미딘, 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로시티딘, 리바비린, 무고리형 뉴클레오시드(예컨대 아시클로비르 또는 간시클로비르), 인터페론(예컨대 알파-, 베타- 및 감마-인터페론), 글루커로네이션(glucuronation) 억제제(예컨대 프로벤시드), TIBO 약물, HEPT, 또는 TSAO 유도체.
42. 약물 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
43. 케모카인 수용체 활성을 조절하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
44. 케모카인 수용체 활성을 조절하는데 사용하기 위한, 제38항에 따른 약학적 제형.