CN101098871A

CN101098871A - 新的螺托烷化合物和调节趋化因子受体活性的方法

Info

Publication number: CN101098871A
Application number: CNA2005800461721A
Authority: CN
Inventors: L·常春孔; C·莫伊内特; M·库尔切斯尼; L·外兰科尔特; C·布莱斯; M·巴本尼克
Original assignee: Virochem Pharma Inc
Current assignee: Virochem Pharma Inc
Priority date: 2004-12-09
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2008-01-02
Also published as: ZA200705033B

Abstract

式(I)的螺环化合物：其中基团R₁代表本申请中定义的NR₇R₉，R₂、R₃、R₇、R₈、 R”₈，并且其中A环代表被酮取代基取代一次或两次的5或6元杂环。这些化合物和它们药学上可接受的盐用于组合中或用于药物组合物中，并适用于调节CCR5趋化因子受体活性。

Description

新的螺托烷化合物和调节趋化因子受体活性的方法

本申请要求2004年12月9日提交的U.S.S.N.60/634,266和2005年6月23日提交的U.S.S.N.60/693,051的优先权，将其引入本申请作为参考。

发明领域

本发明涉及新的螺托烷(spirotropane)化合物和使用这些化合物调节趋化因子受体活性的方法。本发明还涉及新的螺托烷化合物，其适用于预防或治疗与调节CCR5趋化因子受体活性有关的疾病。本发明还涉及一种在受治疗者中使用这些化合物阻断HIV进入细胞的方法和使用这些化合物的组合物。

发明背景

趋化因子是由广泛多种细胞释放从而吸引巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嗜中性细胞达到炎症部位的趋化细胞因子，并且它们还在免疫系统细胞的成熟中起作用。趋化因子在各种疾病和病症的免疫和炎性反应，包括哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫病理状况如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化中起重要作用。趋化因子是较小的70-80个氨基酸的蛋白，具有相当特征化的三维结构，通常通过两个二硫桥稳定。根据保守半胱氨酸残基的模式，将它们分为4个家族。已将趋化因子受体命名为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4，因此调节这些受体的药剂可用于预防和治疗上述疾病。

其中之一，C-C趋化因子家族包括单核细胞和淋巴细胞的有效化学吸引剂如RANTES(Regulated on Activation，Normal T Expressedand Secreted)、eotaxin、MIP-1α和MIP-1β(巨噬细胞炎性蛋白)和人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)。更具体而言，发现C-C趋化因子受体5(CCR5)，一种具有七个跨膜-蛋白结构的β-趋化因子受体，可作为非-合胞体-诱导或巨噬细胞-向性的HIV-1(R5病毒)的共同受体起作用。还确定了CCR5是最初感染过程中，HIV进入到细胞中所需的主要趋化因子受体。因此，干扰病毒受体CCR5与HIV之间的相互作用可阻断HIV进入到细胞中。因此，它可用于提供新的属于趋化因子受体活性调节剂的化合物。

发明概述

一方面，本发明提供由式(I)表示的新化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中：

是

或

R₁是NR₇R₉，

或

R₂是任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基(例如，C_2-6烯基)、任选被取代的C_2-10炔基(例如，C_2-6炔基)、任选被取代的C_6-12芳基或任选被取代的3至10元杂环；

R₃选自H、任选被取代的C_1-10烃基或任选被取代的C_6-12芳基；

R₄、R₅、R′₅、R″₅、R₆和R′₆各自独立地是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基(例如，C_2-6烯基)、任选被取代的C_2-10炔基(例如，C_2-6炔基)、任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的3至10元杂环、任选被取代的C_7-12芳烃基或任选被取代的杂芳烃基(例如，其中杂芳基部分具有3至10个成员且烃基部分具有1至6个碳原子)；

R₇和R″₈各自独立地是H、任选被取代的C_1-10烃基(例如C_1-4烃基)、任选被取代的C_2-10烯基(例如，C_2-4烯基)或任选被取代的C_2-10炔基(例如，C_2-4炔基)；

R₈是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基、任选被取代的C_2-10炔基、任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的3至10元杂环、任选被取代的C_7-12芳烃基或任选被取代的杂芳烃基(例如，其中杂芳基部分具有3至10个成员且烃基部分具有1至6个碳原子)；或

R″₈和R₈可共同形成任选被取代的3至10元杂环；并且

R₉是H或任选被取代的C_1-10烃基。

另一方面，提供一种调节受治疗者中趋化因子受体活性的方法，它包括给予该受治疗者有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗特定炎性疾病、免疫调节疾病、器官移植反应以及预防和治疗感染性疾病如HIV感染的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节CCR5趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

另一方面，提供一种在受治疗者中阻断HIV进入细胞的方法，它包括给予有此需要的受治疗者有效量的本发明式(I)化合物或组合物，从而在所述受治疗者中阻断HIV进入细胞。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者含有至少一种式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的药物组合。

另一方面，提供一种含有与药学上可接受的载体或赋形剂结合的本发明化合物的药物制剂。

本发明另一方面是式(I)的化合物在制备用于预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的药剂中的用途。

发明详述

在一个实施方案中，本发明的化合物包括下列实施方案独立或组合存在的那些。

在一个实施方案中，本发明提供由式I表示的新的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中A、R₁、R₂和R₃是如上面所限定的。

在一个实施方案中，本发明提供由式(Ia)表示的新的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅是如上面所限定的。

在一个实施方案中，本发明提供由式(Ib)表示的新的化合物：

在一个实施方案中，本发明提供由式(Ic)和(Ic′)表示的新的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R′₅和R″₅是如上面所限定的。

在一个实施方案中，本发明提供由式(Id)和(Id′)表示的新的化合物：

在一个实施方案中，本发明的化合物呈由式(I)表示的(S)-对映异构体形式：

在一个实施方案中，本发明的化合物呈由式(I)表示的(R)-对映异构体形式：

在另一个实施方案中，R₁选自：

或

在另一个实施方案中，R₁是：

在另一个实施方案中，R₁是：

在另一个实施方案中，R₁是：

在另一个实施方案中，R₁是：

在另一个实施方案中，R₂选自C_6-12芳基和3至10元杂环，其在每一种情况下被任选取代。

在另一个实施方案中，R₂是C_6-12芳基或3-6元杂环，其在每一种情况下被任选取代。

在另一个实施方案中，R₂是C_6-12芳基。

在另一个实施方案中，R₂是选自苯基、茚基、萘基和联苯基的芳基，其在每一种情况下被任选取代。

在另一个实施方案中，R₂是未取代的苯基或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

其中R₆₂、R₆₅、R₆₆、R₆₃和R₆₄各自独立地选自H、C_1-12烃基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、C_7-18芳烃基，

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₂是未取代的苯基或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

其中R₆₂、R₆₃和R₆₄各自独立地选自H、C_1-12烃基、C_6-12芳基、3-12元杂环、4-16元杂芳烃基和C_7-18芳烃基，

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₂是未取代的苯基或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C(O)OC_1-6烃基、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

其中R₆₂、R₆₃和R₆₄各自独立地选自H、C_1-12烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基和C_7-18芳烃基，

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₂是未取代的苯基或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

R₂是任选被取代的C_6-12芳基。

R₂是苯基；

R₂是被卤素取代的苯基；

R₂是被Cl取代的苯基；

R₂是被F取代的苯基；

R₂是被至少一个卤素取代的苯基。

在另一个实施方案中，R₂选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和喹啉基，它们中的任意一个可未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₂选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和喹啉基，它们中的任意一个可未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自C_1-6烃基、氨基、卤素、硝基、酰氨基、CN、COOC_1-6烃基、C_1-6烃氧基。

在另一个实施方案中，R₂选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃、噻唑和吡唑，它们中的任意一个可未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

在另一个实施方案中，R₃是H或任选被取代的C_1-10烃基。

R₃是任选被取代的C_1-6烃基。

R₃是任选被取代的C_3-12环烃基。

R₃是任选被取代的C_3-10环烃基。

R₃是任选被取代的C_5-7环烃基。

R₃是任选被取代的C_6-7环烃基。

R₃是任选被取代的C₆环烃基。

在另一个实施方案中，R₃选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₃选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₃是甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或两个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₃是甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

在另一个实施方案中，R₃选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基或叔-丁基。

在一个实施方案中，R₃是甲基。

在一个实施方案中，R₃是H。

在一个实施方案中，R₄或R₅独立地是任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的3至10元杂环、任选被取代的C_7-12芳烃基或任选被取代的4-16元杂芳烃基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是任选被取代的C_6-12芳基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是任选被取代的3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是任选被取代的C_7-12芳烃基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是任选被取代的4-16元杂芳烃基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是C_6-12芳基、C_7-12芳烃基、3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

其中R₆₂、R₆₅、R₆₆、R₆₃和R₆₄各自独立地选自H、C_1-12烃基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基和C_7-18芳烃基，

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是C_6-12芳基、C_7-12芳烃基、3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是C_6-12芳基、C_7-12芳烃基、3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，它们未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是苯基或苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是苯基或苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地选自苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃、噻唑和吡唑，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

R₄或R₅独立地是苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-3烃氧基、SO₂C_1-3烃基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、CN和吡唑基。

R₄或R₅独立地是对(p)位任选被取代的苄基。

在其它实施方案中：

R₄或R₅独立地是苄基；

R₄或R₅独立地是被卤素取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被Br取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被F取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被Cl取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被至少一个卤素取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被C_1-3烃氧基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被甲氧基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被乙氧基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被SO₂C_1-3烃基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被甲磺酰基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被二氟甲氧基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被三氟甲氧基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被三氟甲基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被CN取代的苄基；

R₄或R₅独立地是被吡唑基取代的苄基；

R₄或R₅独立地是对(p)位任选被取代的苄基；

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

R₄或R₅独立地是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

R₄或R₅独立地是CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_1-12烃基(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、叔-丁基、环戊基、环己基或环庚基)。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_1-12烃基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_1-6烃基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_3-12环烃基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_3-10环烃基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_5-7环烃基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C_6-7环烃基。

R₄或R₅独立地是任选被取代的C₆环烃基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或两个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基或叔-丁基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是未取代的甲基或被一个或多个卤素取代的甲基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是未取代的甲基或被一个或多个氟取代的甲基。

在一个实施方案中，R₄或R₅独立地选自H、任选被取代的C_1-10烃基或任选被取代的C_7-12芳烃基。

在另一个实施方案中，R₄或R₅独立地是任选被取代的C_1-10烃基。

在另一个实施方案中，R₄选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基或叔-丁基。

在另一个实施方案中，R₄是异丙基或异丁基。

R₄是H。

R₄是甲基。

R₄是乙基。

R₄是异丙基。

R₄是异丁基。

在另一个实施方案中，R₅是异丙基或异丁基。

R₅是H。

R₅是甲基。

R₅是乙基。

R₅是异丙基。

R₅是异丁基。

R₈是任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_6-12芳基或任选被取代的3-10元杂化。

R₈是任选被取代的C_1-10烃基。

R₈是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基、任选被取代的C_2-10炔基、任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的C_7-12芳烃基、任选被取代的3至10元杂环或任选被取代的杂芳烃基(例如，其中杂环部分具有3至10个成员且烃基部分具有1至6个碳原子)。

R₈是C_1-10烃基、C_2-10烯基、3-10元杂环或杂芳烃基(例如，其中杂环部分具有3至10个成员且烃基部分具有1至6个碳原子)，其在每一种情况下被任选取代。

R₈是3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

R₈是3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

R₈是3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

R₈是3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

R₈是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

R₈是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基、任选被取代的C_2-10炔基。

根据本发明另一方面，R₈是任选被取代的C_1-12烃基(例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、叔-丁基、环戊基、环己基或环庚基，特别是环己基)。

在另一个实施方案中，R₈是任选被取代的C_1-12烃基。

在另一个实施方案中，R₇是任选被取代的C_3-12环烃基。

在另一个实施方案中，R₈是任选被取代的C_3-10环烃基。

在另一个实施方案中，R₈是任选被取代的C_5-7环烃基。

在另一个实施方案中，R₈是任选被取代的C_6-7环烃基。

在另一个实施方案中，R₈是任选被取代的C₆环烃基。

在另一个实施方案中，R₈是C_1-12烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

其中R₆₂、R₆₅、R₆₆、R₆₃和R₆₄各自独立地选自H、C_1-12烃基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、4-10元杂环、4-16元杂芳烃基和C_7-18芳烃基，

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈是C_1-12烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈是C_1-12烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈是C_3-12环烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈是C_3-12环烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈是C_3-12环烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R₈是环己基、环戊基或环丁基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独立选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃Rf、SO₂Rf、PO₃R₆₅R₆₆、CONRgRh、C_1-6烃基、C_7-18芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、C(O)NHRf、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

其中Rf、R₆₅、R₆₆、Rg和Rh在每种情况下独立地是H、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基或C_7-18芳烃基。

在另一个实施方案中，R₈是环己基、环戊基或环丁基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、SO₂Rf、CONRgRh、C_1-6烃基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、C(O)NHRf、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf、氰基和叠氮基；

其中Rf、Rg和Rh在每种情况下独立地是H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、C_7-18芳烃基。

在一个实施方案中，R₈是环己基、环戊基或环丁基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独立选自C_1-6烃基、卤素、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基和C_2-6炔氧基。

在一个实施方案中，R₈是环丁基。

在一个实施方案中，R₈是被独立选自氟、氯、溴和碘的一个或多个取代基取代的环丁基。

在一个实施方案中，R₈是被一个或多个氟取代的环丁基。

在一个实施方案中，R₈是环戊基。

在一个实施方案中，R₈是被独立选自氟、氯、溴和碘的一个或多个取代基取代的环戊基。

在一个实施方案中，R₈是被一个或多个氟取代的环戊基。

在一个实施方案中，R₈是环己基。

在一个实施方案中，R₈是被独立选自氟、氯、溴和碘的一个或多个取代基取代的环己基。

在一个实施方案中，R₈是被一个或多个氟取代的环己基。

在一个实施方案中，R₈是4，4-二氟环己基。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-12烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-12烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R6₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-12烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-6烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-6烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C(O)C_1-6烃基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-6烃基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

在另一个实施方案中，R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈是H。

在一个实施方案中，本发明的化合物是具有99％对映异构体过量的(+)对映异构体。

在一个实施方案中，本发明的化合物是具有95％对映异构体过量的(+)对映异构体。

在一个实施方案中，本发明的化合物是具有90％对映异构体过量的(+)对映异构体。

在一个实施方案中，本发明的化合物是具有99％对映异构体过量的(-)对映异构体。

在一个实施方案中，本发明的化合物是具有95％对映异构体过量的(-)对映异构体。

在一个实施方案中，本发明的化合物是具有90％对映异构体过量的(-)对映异构体。

在一个实施方案中，提供一种调节受治疗者中趋化因子受体活性的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

在另一个实施方案中，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

在另一个实施方案中，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗特定炎性疾病、免疫调节疾病、器官移植反应以及预防和治疗感染性疾病如HIV感染的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

在另一个实施方案中，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节CCR5趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中阻断HIV进入细胞的方法，它包括给予所述受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物，从而在所述受治疗者中阻断HIV进入细胞。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗HIV感染的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中延迟AIDS发作或治疗AIDS的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的式(I)化合物或组合物。

在另一个实施方案中，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者含有式(I)中至少一种化合物和至少一种其它治疗剂的药物组合。

在另一个实施方案中，提供一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节CCR5趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者含有式(I)中至少一种化合物和至少一种其它治疗剂的药物组合。

另一方面，提供一种在受治疗者中阻断HIV进入细胞或在有此需要的受治疗者中预防或治疗HIV感染的方法，它包括给予该受治疗者含有式(I)中至少一种化合物和至少一种其它治疗剂的药物组合。

另一方面，提供一种在有此需要的受治疗者中延迟AIDS发作或治疗AIDS的方法，它包括给予该受治疗者含有式(I)中至少一种化合物和至少一种其它治疗剂的药物组合。

在另一个实施方案中，提供一种适用于预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的组合，该组合是治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的至少一种其它治疗剂。

在一个实施方案中，本发明的组合含有下列实施方案独立或组合存在的那些。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它治疗剂，该其它治疗剂选自用于炎性疾病、免疫调节疾病和器官移植反应中的药剂。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它治疗剂，该其它治疗剂是抗病毒剂。

在一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它治疗剂，该其它治疗剂选自核苷及核苷酸类似物逆转录酶抑制剂、非-核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、附着和融合抑制剂、整合酶抑制剂或成熟抑制剂。

在一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是核苷及核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，选自3TC(拉米夫定，Epivir)、AZT(齐多夫定，Retrovir)、Emtricitabine(Coviracil，以前称为FTC)、d4T(2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-胸腺嘧啶核苷，司他夫定和Zerit)、替诺福韦(Viread)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI，地达诺新，Videx)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC，扎西他宾，Hivid)、Combivir(AZT/3TC或齐多夫定/拉米夫定组合)、Trivizir(AZT/3TC/阿波卡韦或齐多夫定/拉米夫定/阿波卡韦组合)、阿波卡韦(1592U89，Ziagen)、SPD-754、ACH-126,443(β-L-Fd4C)、阿洛夫定(MIV-310)、DAPD-(amdoxovir)、Racivir、9-[(2-羟甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤或2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是非-核苷类逆转录酶抑制剂，选自奈韦拉平(Viramune，NVP，BI-RG-587)、地拉夫定(Rescriptor，DLV)、依非韦伦(DMP 266，Sustiva)、(+)-香豆素类化合物(Calanolide)A、卡普韦林(AG1549，以前称为S-1153)、DPC083、MIV-150、TMC120、TMC125或BHAP(地拉夫定)、香豆素类化合物或L-697,661(2-吡啶酮3苯并唑MeNH衍生物)。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是蛋白酶抑制剂，选自奈非那韦(Viracept，NFV)、安泼那韦(141W94，Agenerase)、茚地那韦(MK-639，IDV，Crixivan)、沙奎那韦(Invirase，Fortovase，SQV)、利托那韦(Norvir，RTV)、洛匹那韦(ABT-378，Kaletra)、Atazanavir(BMS232632)、mozenavir(DMP-450)、福沙那韦(GW433908)、RO033-4649、替拉那韦(PNU-140690)、TMC114或VX-385。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是附着和融合抑制剂，选自T-20(enfuvirtide，Fuzeon)、T-1249、Schering C(SCH-C)、Schering D(SCH-D)、FP21399、PRO-140、PRO 542、PRO 452、TNX-355、GW873140(AK602)、TAK-220、TAK-652、UK-427,857或可溶性CD4、CD4片段、CD4-杂交分子、BMS-806、BMS-488043、AMD3100、AMD070或KRH-2731。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是整合酶抑制剂，选自S-1360、L-870、810、JKT 303、L-870、812或C-2507。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是成熟抑制剂，并且是PA-457。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是锌指抑制剂且是azodicarbonamide(ADA)。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是反义药物且是HGTV43。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂是免疫调节剂、免疫刺激剂或细胞因子，选自白细胞介素-2(IL-2，阿地白介素，Proleukin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素、Multikine、聚肌胞、thymomodulin、胸腺喷丁、膦甲酸、HE2000、Reticulose、莫拉丁酯、白藜芦醇、HRG214、HIV-1免疫原(Remune)或EP HIV-1090。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合可含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂选自2′，3′-二脱氧腺苷、3′-脱氧胸腺嘧啶核苷、2′，3 ′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胞嘧啶核苷和利巴韦林；无环核苷类如阿昔洛韦、更昔洛韦；干扰素如α-、β-和γ-干扰素；葡萄糖醛酸化(glucuronation)抑制剂如丙磺舒；或TIBO药物、HEPT、TSAO衍生物。

上述组合可便利地以药物制剂的形式提供，因此含有上面限定的组合及其药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明另一方面。

这类组合的单独组分可以以单独或组合的药物制剂形式依次或同时给药。

在另一个实施方案中，所述式(I)化合物与所述治疗剂依次给药。

在另一个实施方案中，所述式(I)化合物与所述治疗剂同时给药。

被给予该化合物的受治疗者可以是，例如，哺乳动物或人。优选，该受治疗者是人。

在一个实施方案中，本发明还提供一种药物组合物，其含有至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的水合物或药学上可接受的溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物在制备用于预防和治疗宿主中与调节CCR5趋化因子受体活性有关的疾病的药剂中的用途，包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

除非另有说明，这里所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同含义。所有出版物、专利申请、专利以及这里提及的其它参考文献整体引入作为参考。如果有冲突情况，以本说明书(包括定义)为准。此外，物质、方法以及实施例都仅是举例说明性的，而不是限制性的。

术语“烃基”代表直连、支链或环烃部分，例如具有1-10个碳原子，其链中可具有一个或多个双键或三键，并且被任选取代。例如，除非另有说明，适宜的取代基包括卤素、氨基、脒基、酰氨基、叠氮基、氰基、胍基、羟基、硝基、亚硝基、脲、OS(O)₂R₂₁(其中R₂₁选自C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OS(O)₂OR₂₂(其中R₂₂选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)₂OR₂₃(其中R₂₃选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)_0-2R₂₄(其中R₂₄选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OP(O)OR₂₅OR₂₆、P(O)OR₂₅OR₂₆(其中R₂₅和R₂₆各自独立地选自H或C_1-6烃基)、C(O)R₂₇(其中R₂₇选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、C(O)OR₂₈(其中R₂₈选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环)、NR₂₉C(O)R₃₀、NR₂₉C(O)OR₃₀、NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀、C(O)NR₂₉R₃₀、OC(O)NR₂₉R₃₀(其中R₂₉、R₃₀和R₃₁各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环，或R₂₉和R₃₀与和它们相连的原子共同形成3至10元杂环)、SO₂NR₃₂R₃₃、NR₃₂SO₂R₃₃(其中R₃₂和R₃₃各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、3至10元杂环和C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基))、C(R₃₄)NR₃₅或C(R₃₄)NOR₃₅(其中R₃₄和R₃₅各自独立地选自H、C_1-6烃基或C_6-12芳基)。

烃基优选的取代基包括卤素(Br、Cl、I或F)、氰基、硝基、氧代、氨基、COOH、COO-C_1-4烃基、CO-C_1-4烃基和苯基。

烃基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、己三烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、辛四烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环庚基、环己烯基、环己二烯基和环己基。

术语烃基还意指包括其中一个或多个氢原子被卤素替代的烃基，即烃基卤。例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。

术语“烯基”是指链中可具有一个或多个双键的烃基。术语“炔基”是指它们的链中可具有一个或多个三键的烃基。烯基和炔基可如上面关于烃基所述被任选取代。

术语“烃氧基”代表通过氧原子与相邻原子共价键合的烃基。例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基、异己氧基和新己氧基。

术语“烃氨基”代表通过氮原子与相邻原子共价键合的烃基，并且可以是单烃氨基或二烃氨基，其中的烃基可相同或不同。例子包括但不限于甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲-丁氨基、叔-丁氨基、戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、叔-戊氨基、己氨基、异己氨基和新己氨基。

术语“烃氧羰基”代表其中通过羰基(C＝O)与相邻原子共价键合的烃氧基。例子包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲-丁氧羰基、叔-丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔-戊氧羰基、己氧羰基、异己氧羰基和新己氧羰基。

术语“脒基”代表-C(＝NR₁₀)NR₁₁R₁₂，其中R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)，或R₁₁和R₁₂与和它们相连的氮共同形成3至10元杂环。

术语“酰氨基”代表-CONH₂、-CONHR₁₃和-CONR₁₃R₁₄，其中R₁₃和R₁₄各自独立地选自C_1-6烃基、C_6-12芳基、3至10元杂环或C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)，或R₁₃和R₁₄与和它们相连的氮共同形成3至10元杂环。

术语“氨基”代表通过取代一个或多个氢原子获得的氨衍生物，并且包括-NH₂、-NHR₁₅和-NR₁₅R₁₆，其中R₁₅和R₁₆各自独立地选自C_1-6烃基、C_6-12芳基或C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或R₁₅和R₁₆与和它们相连的氮共同形成3至10元杂环。

术语“芳基”代表含有至少一个苯型环的碳环部分(即，芳基可以是单环或多环的)，并且其被一个或多个取代基任选取代。例如，除非另有说明，适宜的取代基包括卤素、卤代C_1-6烃基、卤代C_1-6烃氧基、氨基、脒基、酰氨基、叠氮基、氰基、胍基、羟基、硝基、亚硝基、脲、OS(O)₂R₂₁(其中R₂₁选自C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OS(O)₂OR₂₂(其中R₂₂选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)₂OR₂₃(其中R₂₃选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)_0-2R₂₄(其中R₂₄选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OP(O)OR₂₅OR₂₆、P(O)OR₂₅OR₂₆(其中R₂₅和R₂₆各自独立地选自H或C_1-6烃基)、C_1-6烃基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)、C_1-6烃氧基、C_6-12芳烃氧基(例如，C_7-12芳烃氧基)、C_6-12芳氧基、3-10元杂环、C(O)R₂₇(其中R₂₇选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、C(O)OR₂₈(其中R₂₈选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环)、NR₂₉C(O)R₃₀、NR₂₉C(O)OR₃₀、NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀、C(O)NR₂₉R₃₀、OC(O)NR₂₉R₃₀(其中R₂₉、R₃₀和R₃₁各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环或R₂₉和R₃₀与和它们相连的原子共同形成3至10元杂环)、SO₂NR₃₂R₃₃、NR₃₂SO₂R₃₃(其中R₃₂和R₃₃各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、3至10元杂环和C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基))、C(R₃₄)NR₃₅或C(R₃₄)NOR₃₅(其中R₃₄和R₃₅各自独立地选自H、C_1-6烃基或C_6-12芳基)。

芳基的优选取代基包括卤素(Br、Cl、I或F)、氰基、硝基、氧代、氨基、C_1-4烃基(例如，CH₃、C₂H₅、异丙基)、C_1-4烃氧基(例如，OCH₃、OC₂H₅)、卤代C_1-4烃基(例如，CF₃、CHF₂)、卤代C_1-4烃氧基(例如，OCF₃、OC₂F₅)、COOH、COO-C_1-4烃基、CO-C_1-4烃基、C_1-4烃基-S-(例如，CH₃S、C₂H₅S)、卤代C_1-4烃基-S-(例如，CF₃S、C₂F₅S)、苄氧基和吡唑基。

芳基的例子包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、氨苯基、苯氨基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。

术语“芳烃基”代表通过C_1-6烃基与相邻原子连接的芳基。例子包括但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基和萘甲基。芳基和烃基部分可如上所述被任选取代。

术语“芳烃氧基”代表通过氧原子与相邻原子共价键合的芳烃基。例子包括但不限于苄氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、2-苯丙氧基、4-苯丁氧基和萘甲氧基。芳基和烃基部分可如上所述被任选取代。

术语“芳氧基”代表通过氧原子与相邻原子共价键合的芳基。例子包括但不限于苯氧基和萘氧基。芳基部分可如上所述被任选取代。

还提供本发明的“对映异构体”和“非对映异构体”。应认识到本发明的化合物可含有一个或多个手性中心。本发明的化合物因此可以两种不同的旋光异构体的形式，即(+)或(-)对映异构体或不同的非对映异构体的形式存在。所有这种对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括个体对映异构体和非对映异构体的外消旋或其它比例的混合物均包括在本发明的范围之内。单一的非对映异构体可通过本领域普通技术人员熟知的方法，如HPLC、结晶和色谱法获得。单一的对映异构体可通过本领域普通技术人员熟知的方法，如手性HPLC、酶拆分和手性辅助衍生获得。

光学纯度数值上等于“对映异构体过量”。术语“对映异构体过量”以百分比(％)值形式定义如下：[摩尔分数(主要的对映异构体)-摩尔分数(次要的对映异构体)]×100。99％的对映异构体过量的例子表示99.5％的其中一种对映异构体与0.5％的相反对映异构体的比值。

术语“胍基”或“胍基”代表-NR₁₇C(＝NR₁₈)NR₁₉R₂₀，其中R₁₇、R₁₈、R₁₉和R₂₀各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)，或R₁₉和R₂₀与和它们相连的氮共同形成3至10元杂环。

术语“卤素”具体是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

术语“杂环”代表任选被取代的饱和、不饱和或芳香环状部分，其中所述环状部分被选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的至少一个杂原子中断。杂环可以是单环或多环。例如，除非另有说明，适宜的取代基包括卤素、卤代C_1-6烃基、卤代C_1-6烃氧基、氨基、脒基、酰氨基、叠氮基、氰基、胍基、羟基、硝基、亚硝基、脲、OS(O)₂R₂₁(其中R₂₁选自C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OS(O)₂OR₂₂(其中R₂₂选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)₂OR₂₃(其中R₂₃选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)_0-2R₂₄(其中R₂₄选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OP(O)OR₂₅OR₂₆、P(O)OR₂₅OR₂₆(其中R₂₅和R₂₆各自独立地选自H或C_1-6烃基)、C_1-6烃基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)、C_1-6烃氧基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃氧基(例如，C_7-12芳烃氧基)、C_6-12芳氧基、C(O)R₂₇(其中R₂₇选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、C(O)OR₂₈(其中R₂₈选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环)、NR₂₉C(O)R₃₀、NR₂₉C(O)OR₃₀、NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀、C(O)NR₂₉R₃₀、OC(O)NR₂₉R₃₀(其中R₂₉、R₃₀和R₃₁各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环或R₂₉和R₃₀与和它们相连的原子共同形成3至10元杂环)、SO₂NR₃₂R₃₃、NR₃₂SO₂R₃₃(其中R₃₂和R₃₃各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、3至10元杂环和C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基))、C(R₃₄)NR₃₅或C(R₃₄)NOR₃₅(其中R₃₄和R₃₅各自独立地选自H、C_1-6烃基或C_6-12芳基)。

杂环的优选取代基包括卤素(Br、Cl、I或F)、氰基、硝基、氧代、氨基、C_1-4烃基(例如，CH₃、C₂H₅、异丙基)、C_1-4烃氧基(例如，OCH₃、OC₂H₅)、卤代C_1-4烃基(例如，CF₃、CHF₂)、卤代C_1-4烃氧基(例如，OCF₃、OC₂F₅)、COOH、COO-C_1-4烃基、CO-C_1-4烃基、C_1-4烃基-S-(例如，CH₃S、C₂H₅S)、卤代C_1-4烃基-S-(例如，CF₃S、C₂F₅S)、苄氧基和吡唑基。

杂环的例子包括但不限于氮杂基、氮丙啶基、氮杂环丁二烯基、氮杂环丁烷基、二氮杂基、二噻二嗪基、二氧氮杂基(dioxazepinyl)、二氧戊环基、二噻唑基、呋喃基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁烷基、二唑基、环氧乙烷基、嗪基、唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌啶子基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、噻喃基、呋喃并异唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、环五吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、唑并嘧啶基、唑并吡啶基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并硫杂环戊烷、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二硫杂环戊烷、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、环五嗪基、环五呋喃基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基和吡啶并嘧啶基。

术语“杂芳烃基”代表通过C_1-6烃基与相邻原子连接的杂环。杂环和烃基部分可如上所述被任选取代。

术语“独立地”是指对于每一条目来说取代基可以是相同或不同的定义。

除非另有说明，术语“任选被取代的”代表一个或多个卤素、卤代C_1-6烃基、卤代C_1-6烃氧基、氨基、脒基、酰氨基、叠氮基、氰基、胍基、羟基、硝基、亚硝基、脲、OS(O)₂R₂₁(其中R₂₁选自C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OS(O)₂OR₂₂(其中R₂₂选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)₂OR₂₃(其中R₂₃选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、S(O)_0-2R₂₄(其中R₂₄选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、OP(O)OR₂₅OR₂₆、P(O)OR₂₅OR₂₆(其中R₂₅和R₂₆各自独立地选自H或C_1-6烃基)、C_1-6烃基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_6-12芳烃氧基(例如，C_7-12芳烃氧基)、C_6-12芳氧基、3-10元杂环、C(O)R₂₇(其中R₂₇选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基或3至10元杂环)、C(O)OR₂₈(其中R₂₈选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环)、NR₂₉C(O)R₃₀、NR₂₉C(O)OR₃₀、NR₃₁C(O)NR₂₉R₃₀、C(O)NR₂₉R₃₀、OC(O)NR₂₉R₃₀(其中R₂₉、R₃₀和R₃₁各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)或3至10元杂环或R₂₉和R₃₀与和它们相连的原子共同形成3至10元杂环)、SO₂NR₃₂R₃₃、NR₃₂SO₂R₃₃(其中R₃₂和R₃₃各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、3至10元杂环和C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基))、C(R₃₄)NR₃₅或C(R₃₄)NOR₃₅(其中R₃₄和R₃₅各自独立地选自H、C_1-6烃基或C_6-12芳基)。

术语“脲”代表-N(R₃₆)CONR₃₇R₃₈，其中R₃₆是H或C_1-6烃基且其中R₃₇和R₃₈各自独立地选自H、C_1-6烃基、C_6-12芳基、3至10元杂环和C_6-12芳烃基(例如，C_7-12芳烃基)，或R₃₇和R₃₈与和它们相连的氮共同形成3至10元杂环。

“氧化水平”：当有硫原子存在时，硫原子可处于不同的氧化水平，即S、SO或SO₂。所有这种氧化水平均落在本发明的范围之内。当有氮原子存在时，氮原子可处于不同的氧化水平，即N或NO。所有这种氧化水平均落在本发明的范围之内。

还提供本发明化合物“药学上可接受的水合物”。当本发明的化合物结合水时，存在“水合物”。水合物可以是每分子本发明的化合物含有一个或多个分子的水。举例性的非-限制例子包括一水合物、二水合物、三水合物和四水合物。该水合物可以是每分子水含有一个或多个分子的本发明化合物。举例性的非限制例子包括半-水合物。在一个实施方案中，水可以各种方式保持于结晶中且因此，水分子可占据结晶中的晶格位置，或它们可与如此处所述的化合物的盐形成键。水合物必须是“可接受的”，即对其接受体无害。水合可通过本领域已知的方法，如Loss on Drying技术(LOD)和Karl Fisher滴定评价。

还提供本发明化合物的“药学上可接受的盐”。术语化合物的“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无机和有机酸和碱衍生的那些。适宜酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，虽本身不是药学上可接受的，但可用作获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体。

从适宜碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属或铵盐。盐必须是“可接受的”，即对其接受体无害。本领域普通技术人员已知的这类盐的非限制性例子包括但不限于钙、钾、钠、胆碱、乙二胺、氨丁三醇、精氨酸、甘氨酸甜菜碱、甜菜碱、镁和葡甲胺。

还提供本发明化合物的“药学上可接受的溶剂合物”。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物结合一种或多种药学上可接受的溶剂。溶剂合物可以是每分子本发明的化合物含有一个或多个分子的溶剂或可以是每分子的溶剂含有一个或多个分子的本发明化合物。在一个实施方案中，溶剂可以各种方式保持在结晶中且因此，该溶剂分子可占据结晶中的晶格位置，或它们可与如此处所述的化合物的盐形成键。溶剂合物必须是“可接受的”，即对其接受体无害。溶剂化可通过本领域已知的方法，如Loss on Drying技术(LOD)评价。

下文中涉及本发明化合物包括通式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。

“多晶型物”：本领域技术人员应认识到本发明的化合物可以若干不同的晶型存在，这是由于晶格中不同的分子排列所致。这可包括溶剂合物或水合物(也称作假多晶型物)和非晶型物。所有这种晶型和多晶型均包括在本发明的范围之内。多晶型可通过本领域熟知的方法表征。可用于确定是否存在多晶型的分析方法的例子包括：熔点(包括热-阶段显微镜检查)、红外线(不是在溶液中)、X-射线粉末衍射、热分析方法(例如，差示扫描量热法(DSC)、差热分析(DTA)、热重量分析(TGA))、拉曼光谱法、比较内在溶出速率、扫描电子显微镜检查(SEM)。

一方面，本发明提供新的化合物，包括：

化合物编号# 名称

1 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(4-甲磺酰基-苄基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

2 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

3 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

4 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

5 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

6 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

7 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

8 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(4-二甲基氨磺酰基-苄基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

9 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(4-甲磺酰基-苄基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

10 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-乙基-3-(4-甲磺酰基-苄基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

11 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

12 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-乙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

13 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

14 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

15 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

16 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

17 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环己基甲基-3-甲基-双环[3-2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

18 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-苄基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

19 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-1-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

20 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-1-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

21 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-1-丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

22 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-1-异丁基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

23 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

24 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环己基甲基-3-乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

25 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-苄基-3-乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

26 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-甲基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

27 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-乙基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

28 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

29 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-丙基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

30 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

31 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

32 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环己基甲基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

33 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-苄基-3-异丙基-双环[3.2.1 ]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

34 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-甲基-3-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

35 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-乙基-3-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

36 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-丙基-3-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

37 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

38 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

39 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

40 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

41 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

42 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

43 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-苄基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

44 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-苄基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

45 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

46 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环己基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

47 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-乙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

48 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-异丁基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

49 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

50 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

51 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

52 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-甲基-1-((S)-2-甲基-丁基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

53 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-环丙基-1-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

54 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

55 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-氰基甲基-1-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

56 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二异丁基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

57 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-环丙基甲基-1-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

58 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-苯基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

59 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-吡啶-3-基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

60 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-吡啶-4-基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

61 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢呋喃-3-基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

62 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢吡喃-4-基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

63 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-乙基-1-异丙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

64 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

65 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-环丙基甲基-1-异丙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

66 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(2-羟基-乙基)-1-异丙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

67 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

68 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(2-乙氧基-乙基)-1-异丙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

69 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-(2-甲氧基-乙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)-1-苯基-丙基]-酰胺；

70 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-苯基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

71 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢呋喃-3-基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

72 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢吡喃-4-基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

73 (S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯；

74 8-[(S)-3-氨基-3-(3-氟-苯基)-丙基]-1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮；

75 {(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯；

76 8-[(S)-3-氨基-3-苯基-丙基]-1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮；

77 N-(S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-异丁酰胺；

78 环丁烷羧酸-(S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-酰胺；

79 (S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-乙酰胺；

80 4-甲基-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

81 环戊烷羧酸-(S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-酰胺；

82 环己烷羧酸-(S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-酰胺；

83 4-甲基-环己烷羧酸-(S)-1-(3-氟-苯基)-{3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-丙基}-酰胺；

84 N-{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-乙酰胺；

85 N-{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-异丁酰胺；

86 环丁烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

87 环戊烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

88 环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

89 环丙烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

90 N-{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-3，3-二甲基-丁酰胺；

91 2-环丙基-N-{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-乙酰胺；

92 四氢-吡喃-4-羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

93 N-{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-2，2-二甲基-丙酰胺；

94 (S)-1-乙酰基-哌啶-3-羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

95 四氢-吡喃-3-羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

96 4-甲氧基-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

97 4-三氟甲基-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

98 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(2-甲氧基-丙基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

99 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(2-甲氧基-丙基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

100 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-氧杂环丁烷-2-基甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

101 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-氧杂环丁烷-2-基甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

102 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

103 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

104 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

105 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

106 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

107 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

108 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

109 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

110 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-吡喃-3-基甲基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

111 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-吡喃-3-基甲基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

112 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

113 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

应认识到用于治疗所需的本发明化合物的用量不仅根据所选择的具体化合物而变化而且根据给药途径、需要治疗的病症的性质、及患者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师或兽医判断。然而通常，适宜剂量为约0.1-约750mg/kg体重/天，优选0.5-60mg/kg/天，最优选1-20mg/kg/天。

所需剂量便利地以单一剂量或适当间隔的分剂量提供，例如，每天两次、三次、四次或更多次剂量。

化合物便利地以单位剂量形式给药；例如每单位剂量形式含10-1500mg，便利地为20-1000mg，最便利地为50-700mg活性成分。

理想地，应给予活性成分以达到该活性化合物的峰值血浆浓度，其为约1-约75μM，优选约2-50μM，最优选约3-约30μM。这可通过，例如，静脉内注射0.1-5％活性成分的任选在盐水中的溶液，或口服含约1-约500mg活性成分的大丸剂而实现。所需血液水平可通过连续输注提供约0-01-约5.0mg/kg/小时，或通过含约0.4-约15mg/kg活性成分的间歇输注来维持。

尽管用于治疗时，本发明化合物可作为原料化学品给药，但优选以药物制剂的形式提供该活性成分。本发明因此还提供含有式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体和任选含有其它治疗性和/或预防性成分的药物制剂。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其它成分相容且对其接受体无害。

药物制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的那些或以适于通过吸入或吹入给药的形式。该制剂可以，需要时，通常以离散的剂量单位形式提供且可通过药剂领域熟知的任意方法制备。所有方法均包括将活性化合物与液体载体或细粉碎的固体载体或两者结合，然后，如果需要，使产品成型为所需制剂的步骤。

适于口服给药的药物制剂便利地可以以分别含有预定量活性成分的离散单位如胶囊、扁囊剂或片剂的形式；粉末或颗粒；溶液、混悬液或乳液的形式提供。活性成分还可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式提供。用于口服给药的片剂和胶囊剂可含有常用赋形剂如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可按照本领域熟知的方法给片剂包衣。口服液体制剂可以是，例如，水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或可以以供在使用前用水或其它适宜载体配制的干产品形式提供。这类液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂、乳化剂、非-水性载体(其可包括食用油)或防腐剂。

还可将本发明化合物配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，如一次性快速注射或连续输注)且可以单位剂量形式，如安瓿、预-填充的注射器、小体积输注或添加防腐剂的多剂量容器的形式提供。该组合物可采用在油性或水性载体中的混悬液、乳液等或溶液形式且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择性地，该活性成分可以是粉末形式(通过无菌固体的无菌分离或通过将溶液冷冻干燥获得)，用于在使用前用适宜载体，例如无菌、无热原的水配制。

对于局部给予表皮，可将本发明化合物配制为软膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。这类透皮贴剂可含有渗透增强剂如，芫荽醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷醇和t-茴香脑。软膏剂和霜剂可，例如，使用水性或油性基质并加入适宜的增稠和/或胶凝剂而配制。洗剂可使用水性或油性基质配制且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适于在口腔中局部给药的制剂包括在调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中含有活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；及在适宜液体载体中含有活性成分的漱口剂。

适于直肠给药的药物制剂(其中载体为固体)，最优选以单位剂量栓剂的形式提供。适宜的载体包括可可脂和本领域通常使用的其它物质，并且栓剂便利地可通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合，接着冷却并在模具中成型而形成。

适于阴道给药的制剂可以以除活性成分外还含有本领域已知适宜的载体的阴道栓、塞子、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。

对于鼻内给药，本发明化合物可以液体喷雾剂或可分散粉末或滴剂的形式使用。滴剂可使用水性或非水性基质配制，并且还含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂便利地从加压包装中递送。

对于通过吸入给药，本发明化合物便利地从吹入器、雾化器或加压包装或递送气溶胶喷雾剂的其它常规装置中递送。加压包装可含有适宜的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。就加压气溶胶而言，剂量单位可通过提供阀门来递送计量剂量而确定。

可选择性地，对于通过吸入或吹入给药，本发明化合物可采用干粉组合物，例如化合物与适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。粉末组合物可以单位剂量形式提供，其例如在胶囊或药筒中或例如在明胶或泡眼包装中，在吸入器或吹入器的辅助下，从中给予粉末。

需要时，可应用适于提供持续释放活性成分的上述制剂。

当化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与第二种治疗活性剂联合使用时，各化合物的剂量可与单独使用该化合物时相同或不同。常规剂量和方案可由本领域技术人员很容易地确定，包括Physician′s Desk Reference，第56版，2002中描述的剂量。

本发明涉及化合物作为CCR5趋化因子受体活性调节剂的用途。具体而言，已经发现本发明的化合物在生物学测定法中，如实施例7中所述，具有结合CCR5受体的活性，普遍具有低于25μM的IC₅₀值。术语“调节剂”或“调节”包括拮抗、激动、混合及部分拮抗和激动。

如实施例7中所述，还在HIV活性测定法中测试了本发明的某些化合物，并且它们普遍具有低于1μM的IC₅₀值。

下列实施例的纯度和质量通过质谱(LC/MS)和/或NMR光谱表征。

在上述和下列实施例中，所有温度均以未校正过的摄氏度给出；并且，除非另有说明，所有份数和百分比均以重量计。

上面和下面引证的所有申请、专利和出版物的全部内容均此处作为参考。

提供下列一般方案和实施例以举例说明本发明的各实施方案且不应被认为是对范围的限制。

制备例2中描述的合成方法用于尝试制备化合物4。这种尝试是不成功的。然而，本领域的普通技术人员将认识到使用制备化合物像化合物4(其中在相对于螺托烷环的α位的氮被取代)的常规化学程序的可替代的反应方案。

可如下使用下列缩写词：

br 宽

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

LAH 氢化铝钾

Sept. 七重峰

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

半-制备型HPLC纯化程序：

柱：Waters Symmetry Shield RP18，5微米，19×100mm

缓冲液A：3mM HCl的H₂O溶液(pH 2.4-2.6)

缓冲液B：乙腈

方法A：30分钟内20％B-45％B

方法B：20分钟内10％B-30％B

制备例1

3-(4-甲磺酰基苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮盐酸盐

步骤1：室温搅拌Boc-降托品酮(2g，8.9mmol)、氰化钾(0.64g，9.8mmol)和碳酸铵(2.6g，28mmol)溶于乙醇(13mL)和水(10mL)的溶液2天。过滤混合物并用水洗涤沉淀的固体。真空干燥过夜后，分离出1.21g(46％)双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸叔-丁酯。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]10.77(s，1H)，8.35(s，1H)，4.05(s，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.97-1.88(m，4H)，1.58-1.50(m，2H)，1.42(s，9H)。

步骤2：向0.15g(0.5mmol)双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸叔-丁酯中连续加入96mg(0.56mmol)4-甲硫苄基氯、70mg(0.5mmol)碳酸钾和2.5mL无水DMF。室温搅拌反应混合物过夜。然后加水，过滤收集白色沉淀固体。用水、己烷和二乙醚反洗该粗物质，减压干燥得到0.15g(70％)白色固体的3-(4-甲基硫苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸叔-丁酯。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]8.77(s，1H)，7.19(d，2H)，7.13(d，2H)，4.45(s，2H)，4.05(s，2H)，2.43(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，2.00-1.86(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)，1.39(s，9H)。

步骤3：向0.15g(0.35mmol)3-(4-甲基硫苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸叔-丁酯溶于2.3mL THF的溶液中加入溶于2.3mL水中的0.32g(0.52mmol)Oxone。室温搅拌反应混合物过夜。加入氢氧化钠水溶液(1N，10mL)并用DCM(2×20mL)萃取该溶液。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层并减压蒸发得到0.12g(75％)黄白色泡沫状的3-(4-甲磺酰基苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸叔-丁酯。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]8.84(s，1H)，7.87(d，2H)，7.43(d，2H)，4.62(s，2H)，4.07(s，2H)，3.18(s，3H)，2.22-2.12(m，2H)，2.00-1.88(m，4H)，1.67-1.55(m，2H)，1.39(s，9H)。

步骤4：向0.12g(0.26mmol)3-(4-甲磺酰基苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸叔-丁酯中加入0.5mL二烷和0.5mL 4N二烷/HCl溶液。室温搅拌反应混合物5小时并真空浓缩。将粗物质溶于二乙醚中，过滤后，获得白色固体的3-(4-甲磺酰基苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮盐酸盐(90mg，87％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]9.27(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.73(br d，1H)，7.87(d，2H)，7.46(d，2H)，4.65(s，2H)，4.02(s，2H)，3.19(s，3H)，2.35(d x d，2H)，2.22-2.18(m，2H)，2.00-1.92(m，4H)。

制备例2

1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮

步骤1：向事先溶于60mL乙醇中的15.4g(72mmol)8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮中连续加入4g(75mmol)氯化铵、5.4g(83mmol)氰化钾和45mL水。室温搅拌反应混合物8天，然后浓缩除去乙醇。用二乙醚萃取水层并用硫酸钠干燥。将氯化氢通向溶液中，导致3β-氨基-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-腈二盐酸盐作为棕色固体(19.9g)沉淀。

步骤2：向事先溶于360mL乙酸中的19.3g(61.4mmol)3β-氨基-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-腈二盐酸盐中加入29g(357mmol)氰酸钾和180mL水。110℃加热反应混合物45分钟，然后冷却至室温。加入180mL浓盐酸水溶液并回流反应50分钟，冷却至室温并真空浓缩。用饱和碳酸氢盐溶液中和残余物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水反洗有机层，然后用硫酸钠干燥。通过急骤色谱法(己烷/乙酸乙酯50-100％，然后是DCM/MeOH 5-20％)纯化粗混合物，得到5.5g(26.6％，步骤1和2)浅棕色泡沫状的8-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]10.39(s，1H)，7.78(s，1H)，7.37-7.19(m，5H)，3.53(s，2H)，3.15-3.12(m，2H)，1.97-1.89(m，6H)，1.74(d，2H)。

步骤3：向事先溶于17mL无水DMF中的1.56g(5.48mmol)8-苄基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷中加入1.09g(7.94mmol)碳酸钾和1.23g(7.94mmol)碘乙烷。室温搅拌反应混合物过夜并加入水。用二乙醚萃取该溶液并用硫酸钠干燥，得到1.67g(97.6％)橙色油状的8-苄基-3-乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm] 8.05(s，1H)，7.40-7.18(m，5H)，3，53(s，2H)，3.38-3.24(m，2H)，3.06(s，2H)，2.05-1.85(m，6H)，1.77-1.70(m，2H)，1.00(t，3H)。

步骤4：向事先溶于1mL无水DMF中的60mg(0.19mmol)8-苄基-3-乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮中加入40mg(0.3mmol)氢化钠(矿物油中的60％分散体)。在加入18μL(0.21mmol)碘代乙烷之前，室温搅拌反应混合物15分钟。搅拌过夜后，加入水并用二乙醚萃取溶液。用水、盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。通过Bond Elut(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化粗物质，得到56mg(86.4％)8-苄基-1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2.4-二酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]7.37-7.21(m，5H)，3.48(s，2H)，3.35-3.23(m，4H)，3.18(s，2H)，2.05-1.93(m，6H)，1.74-1.71(m，2H)，1.21(t，3H)，1.03(t，3H)。

步骤5：向事先溶于1.7mL乙醇中的50mg(0.15mmol)8-苄基-1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮中加入92mg(1.5mmol)甲酸铵和20.9mg(0.015mmol)氢氧化钯。使反应混合物回流1小时，冷却至室温并用硅藻土(celite)过滤得到35mg(93％)带褐色油状的1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]3.44(s，2H)，3.35-3.21(m，4H)，2.04-2.01(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)，1.65-1.58(m，4H)，1.14(t，3H)，1.02(t，3H)。

制备例3

1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮

步骤1：0℃氮气下，向事先溶于5mL无水THF中的230mg(0.67mmol)8-苄基-1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮中加入溶于THF中的680μL(0.68mmol)1M氢化铝锂。然后将该溶液温热至室温并搅拌过夜。通过加入含水THF猝灭反应并浓缩至较小体积。加入10mL乙酸乙酯和10mL HCl水溶液(0.5N)。然后用水洗涤有机层并用硫酸钠干燥得到177.8mg(77.3％)淡黄色油状的8-苄基-1，3-二乙基-4-羟基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-二酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]7.36-7.28(m，4H)，7.21(m，1H)，6.05(d，1H)，4.70(d，1H)，3.51(br s，2H)，3.28(m，2H)，3.12(m，2H)，2.92(m，1H)，2.81(m，1H)，2.16(d，1H)，1.97-1.63(m，6H)，1.42(d，1H)，1.02(m，6H)。

步骤2：将175mg(0.509mmnol)8-苄基-1，3-二乙基-4-羟基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-二酮溶于3mL甲酸中并冷却至0℃。向该溶液中分几小部分加入77mg(2mmol)氢硼化钠。将溶液缓慢温热至室温，然后加入20mL DCM和30mL 1N氢氧化钠水溶液。用DCM萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥得到145mg(87％)浅黄色固体的8-苄基-1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]7.66(m，2H)，7.46(m，3H)，4.17(d，2H)，3.84(br s，2H)，3.42(s，2H)，3.13(m，2H)，3.06(q，2H)，2.32(m，2H)，2.23(d，2H)，2.08(d，2H)，1.87(d，2H)，1.0(m，6H)。

步骤3：向事先溶于4mL乙醇中的145mg(0.44mmol)8-苄基-1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮中加入83mg(1.32mmol)甲酸铵和61.4mg(0.044mmol)氢氧化钯。120℃微波(EmrysOptimizer，Biotage)下加热反应混合物3分钟，然后用硅藻土过滤得到93.6mg(89.6％)无色固体的1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]4.02(br s，2H)，3.36(s，2H)，3.05(m，4H)，2.07(d x d，2H)，1.95(m，4H)，1.80(d，2H)，1.02(m，6H)。

制备例4

1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮

步骤1：向事先溶于42mL甲醇中的9.22g(42.8mmol)8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮中连续加入27.2g(342mmol)乙酸铵和2.54g氰化钠。室温搅拌24小时后，加入100mL DCM和50mL水并用DCM(2×100mL)萃取该溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空蒸发得到10.36g(100％)浅黄色油状的3β-氨基-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-腈。

步骤2：向事先溶于50mL乙酸中的12.06g(50mmol)3β-氨基-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-腈中滴加稀释于25mL水中的21.2g(250mmol)氰酸钾。然后110℃加热反应混合物1小时。冷却至室温后，加入120mL盐酸水溶液(6N)并110℃加热反应混合物1小时，浓缩。将残余物再次溶于200mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液猝灭。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤硅胶色谱法，使用乙酸乙酯，然后是DCM∶MeOH 2％-10％洗脱而纯化橙色残余物，得到1.93g(13.5％)灰白色固体的8-苄基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮。

步骤3：向3.58g(12.54mmol)8-苄基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮和1.73g(12.54mmol)碳酸钾在100mL无水DMF中的混合物中加入1.29mL(20.6mmol)碘代甲烷。室温搅拌反应混合物18小时，用水稀释并用二乙醚萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.93g(52％)白色固体的8-苄基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4-5]十二烷-2，4-二酮。

步骤4：向事先溶于70mL无水DMF的1.93g(6.46mmol)8-苄基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮中加入776mg(19.4mmol)氢化钠。氮气下室温搅拌混合物5分钟并一次性加入2-碘代丙烷(1.94mL，19.4mmol)。搅拌反应3天，用水猝灭并用二乙醚萃取2次。用水、盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥，通过急骤硅胶色谱法(使用己烷∶乙酸乙酯0％-100％洗脱)后得到1.03g(47％)8-苄基-1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ[ppm]7.37-7.24(m，5H)，3.64(sept.，1H)，3.51(s，2H)，3.22(br s，2H)，2.91(s，3H)，2.21(m，2H)，2.09-2.01(m，4H)，1.78(d x d，2H)，1.46(d，6H)。

步骤5：向放置在5mL微波试管中的116mg(1.83mmol)甲酸铵和86mg(0.12mmol)氢氧化钯中加入事先溶于4mL乙醇的209mg(0.61mmol)8-苄基-1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮。将试管密封并120℃微波加热3分钟，冷却至室温。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇冲洗并真空浓缩得到150mg(98％)1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm] 3.59(sept.，1H)，3.46(brs，2H)，2.74(s，3H)，1.80(d x d，2H)，1.66(d，2H)，1.58(m，2H)，1.29(d，6H)。

制备例5

1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮

步骤1：将N-乙氧羰基托品酮(24.53g，124.3mmol)溶于124mL甲醇中。然后加入乙酸铵(76.7g，8eq.)，接着加入氰化钠(7g，1.15eq.)。室温搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂并将100mL水加入到残余物中。用DCM(3×200mL)萃取水相。用50mL水洗涤所得合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发得到28.01g 3β-氨基-3-氰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。

步骤2：0℃下向DCM(100mL)中的7.83g(35mmol)3β-氨基-3-氰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯中加入异氰酸甲酯(2g，35mmol)，室温搅拌反应过夜。用DCM稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠(2×50mL)、盐水(2×20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。浓缩有机层并通过急骤硅胶色谱法(使用MeOH∶DCM洗脱)纯化，得到白色泡沫状的3.01g(31％)3-氰基-3β-(3-甲基-脲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。

步骤3：80℃加热6M HCl(20mL)中的3.01g(10.7mmol)3-氰基-3β-(3-甲基-脲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯1小时。用1NNaOH(40mL)中和反应混合物并用DCM萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并浓缩得到2.94g(97％)白色泡沫状的3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸乙酯。

步骤4：向DMF(50mL)中的2.94g(10.4mmol)3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸乙酯中加入氢化钠(1.25g，31.4mmol)。室温搅拌反应0.5小时直到氢气排出停止。向反应混合物中加入2-碘代丙烷(3.1mL，31.4mmol)并60℃加热过夜。将第二份氢化钠(0.62g，15.7mmol)加入到粗反应混合物中并室温搅拌0.5小时直到氢气排出停止。加入第二份2-碘代丙烷(1.55mL，15.7mmol)并60℃加热过夜。用水(50mL)水稀释反应混合物并用二乙醚(2x 300mL)萃取两次。用硫酸钠干燥有机物，浓缩并通过急骤硅胶色谱法(使用乙酸乙酯∶己烷(20％-100％)洗脱)纯化，得到2.02g(60％)白色泡沫状的1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸乙酯。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ[ppm] 4.4-4.2(m，4H)，3.09(sept.，1H)，2.92(s，3H)，2.3-1.9(m，6H)，1.78(d，2H)，1.39(d，6H)，1.27(t，3H)。

步骤5：0℃下向THF(70mL)中的2.02g(6.24mmol)1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮-8-羧酸乙酯中滴加LAH(6.56mL，6.56mmol，1M，溶于THF中)。用水∶THF(1∶1，50mL)稀释反应混合物并用1N HCl(20mL)酸化至pH 2。用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取水层两次。用1M NaOH(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩得到1.47g白色固体。0℃下将粗物质溶于甲酸(25mL)中并滴加氢硼化钠(0.945g，24.9mmol)。将反应物温热至室温0.5小时。用DCM稀释反应混合物，并用6M NaOH中和。用DCM萃取水层两次。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩得到1.33g(69％)白色固体的1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮-8-羧酸乙酯。

步骤6：向甲苯(50mL)中的1.33g(4.3mmol)1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮-8-羧酸乙酯中加入碘代三甲基硅烷(1.75mL，12.9mmol)并120℃加热3小时。浓缩反应混合物并用甲醇(2×20mL)研磨。通过急骤硅胶色谱法(使用2-20％MeOH∶DCM洗脱)纯化残余物，得到0.522g(51％)白色泡沫状的1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮。

实施例1.4.4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(4-甲磺酰基-苄基)- 双环[3.2.1]-2.4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷- 8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺

向40mg(0.1mmol)3-(4-甲磺酰基苄基)-双环[3.2.1]-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮盐酸盐溶于1.7mL无水DCE的溶液中连续加入24mg(0.1mmol)4，4-二氟-环己烷羧酸((S)-3-氧代-1-苯基-丙基)-酰胺和17μL(0.12mmol)三乙胺。加入26mg(0.125mmol)三乙酰氧基氢硼化钠之前，室温搅拌反应混合物10分钟。搅拌过夜后，加入2mL碳酸氢钠饱和溶液。然后用DCM(2×2mL)萃取该溶液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过Bond Elut(乙酸乙酯-5％甲醇/DCM)纯化粗混合物，得到白色固体的4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[3-(4-甲磺酰基-苄基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1α，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺(40mg，62.3％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]8.61(s，1H)，8.49(d，1H)，7.87(d，2H)，7.43(d，2H)，7.30-7.24(m，4H)，7.19-7.16(m，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.62(s，2H)，3.18(s，3H)，3.22-3.16(m，2H)，2.40-2.26(m，3H)，2.20-2.13(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.88-1.70(m，9H)，1.60-1.50(m，4H)。

实施例2.4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环 [3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷- 8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺

向32mg(0.13mmol)1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮和38.4mg(0.13mmol)4，4-二氟-环己烷羧酸((S)-3-氧代-1-苯基-丙基)-酰胺中加入2.2mL无水DCE和34mg(0.17mmol)三乙酰氧基氢硼化钠。搅拌过夜后，加入2mL碳酸氢钠饱和溶液。然后用DCM(2×2mL)萃取该溶液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过Bond Elut(乙酸乙酯-5％甲醇/DCM)纯化粗混合物，得到42mg(60.9％)4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]8.24(d，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.21-7.17(m，1H)，4.99-4.97(m，1H)，3.34-3.29(m，2H)，3.24-3.17(m，4H)，2.30-2.24(m，3H)，2.04-1.90(m，6H)，1.78-1.55(m，12H)，1.15(t，3H)，1.02(t，3H)。

实施例3.4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环[3.2.1]-2- 氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷- 8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺盐酸盐

向19mg(0.08mmol)1，3-二乙基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2-酮和23.6mg(0.08mmol)4，4-二氟-环己烷羧酸((S)-3-氧代-1-苯基-丙基)-酰胺中加入1.5mL无水DCE和26.7mg(0.12mmol)三乙酰氧基氢硼化钠。搅拌过夜后，加入2mL碳酸氢钠饱和溶液。然后用DCM(2×2mL)萃取该溶液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过半-制备型HPLC(方法A)纯化粗混合物，得到17.7mg(40％)4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1，3-二乙基-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺盐酸盐。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm] 10.3(br s，1H)，8.47(d，1H)，7.3(m，4H)，7.23(m，1H)，4.82(m，1H)，4.02(br d，2H)，3.39(s，2H)，3.15(q，2H)，3.04(q，2H)，2.87(m，2H)，2.31(m，3H)，2.19-2.0(m，8H)，1.85-1.50(m，8H)，0.98(m，6H)。

表1的化合物举例说明本发明的某些化合物，其是使用方案1所述的程序合成的。

方案2

一般程序：使游离胺2-1与预活化羧酸R₈COOH在溶剂如DMF中的聚合4-羟基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨基(TFP)树脂(见J.M.Salvino等人，J.Comb.Chem.2000，2，691-697中的制备)上稠合，或与酰基氯R₈COCl在有碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在的溶剂如DCM中稠合，或与羧酸R₈COOH在含偶联剂如HOBt、DIC、HATU、BOP、PyBOP或支持偶联剂如PL-EDC的溶剂如DMF、DCM或DCE中稠合，从而提供酰化的化合物2-2。

实施例4.[(S)-3-(1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代 -1β，3，8- 三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)-1-苯基-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯

向无水DCE(30mL)中的300mg(1.19mmol)1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮中加入309mg(1.24mmol)((S)-3-氧代-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯。搅拌反应混合物30分钟并一次性加入380mg(1.79mmol)三乙酰氧基氢硼化钠。然后室温搅拌反应混合物过夜，用DCM稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤并用硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱法(使用乙酸乙酯∶己烷(0-100％)，然后用DCM∶甲醇(9∶1)洗脱)纯化残余物，得到509mg(85％)[(S)-3-(1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)-1-苯基-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。

实施例5.8-((S)-3-氨基-3-苯基-丙基)-1-异丙基-3-甲基- 双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮

向6mL无水DCM中的495mg(1.02mmol)[(S)-3-(1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)-1-苯基-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯中加入2mL TFA。室温搅拌反应混合物3小时，用DCM稀释，用1N NaOH洗涤两次并用硫酸钠干燥，真空浓缩后得到370mg(94％)8-((S)-3-氨基-3-苯基-丙基)-1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4-5]十二烷-2，4-二酮。

实施例6.环丁烷羧酶{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]- 2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)- 1-苯基-丙基]-酰胺盐酸盐

向0.5mL DCE中的85mg预膨胀的PL-EDC树脂(PolymerLaboratories，装载1.42mmol/g)中加入溶于1mL DCE的23mg(60μmol)8-((S)-3-氨基-3-苯基-丙基)-1-异丙基-3-甲基-双环[3-2.1]-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-2，4-二酮和6mg(60μmol)环丁烷羧酸。室温搅拌反应混合物过夜，过滤，用DCM洗涤并真空浓缩。通过半-制备型HPLC(方法B)纯化粗物质，冷冻干燥后得到22.8mg(75.5％)环丁烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)-1-苯基-丙基]-酰胺盐酸盐。

表2的化合物举例说明本发明的某些化合物，其是使用方案2所述的程序合成的。

方案3

一般程序：使游离胺2-1与预活化的磺酰氯R₈SO₂Cl在溶剂如DMF中的聚合4-羟基-2，3，5，6-四氟苯甲酰氨基(TFP)树脂(见J.M.Salvino等人，J.Comb.Chem.2000，2，691-697中的制备)上稠合，或与磺酰氯R₈SO₂Cl在有碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在的溶剂如DCM中稠合，从而提供磺酰胺3-1。

方案4

一般程序：使游离胺2-1与异氰酸酯在溶剂如THF中反应，或与氨基甲酰氯衍生物或与阳离子氨基甲酰基咪唑中间体4-1(见R.A.Batey等人，Comb.Chem.High Throughput Screening 2002，5，219-232)在有碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在的溶剂如DCM中稠合，从而提供脲4-2。

方案5

一般程序：使游离胺2-1与氯甲酸酯或对称酸酐在有碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在的溶剂如DCM或1，2-二氯乙烷中稠合，从而提供氨基甲酸酯5-1。

表1

表2

表3

实施例7

趋化因子结合测定法：室温下，在有溶于缓冲液(50mM Hepes，pH7.3/5mM MgCl₂/1mM CaCl₂/0.5％BSA)中的不同浓度试验化合物(10000-0.01nM)存在的条件下，用0.1nM¹²⁵I-标记的MIP-1α(Amersham)培养来自表达人CCR5的人胚肾(HEK-293)细胞的膜(1μg/孔)90分钟。通过Multiscreen GFB滤器(Millipore)过滤反应混合物(100μL)并用冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes，pH 7.3/0.5M NaCl，0.1％BSA)洗涤六次。通过液体闪烁计数量化结合的¹²⁵I-MIP-1α。¹²⁵I-标记的MIP-1α与膜的非特异性结合是基于加入100nM非-放射性标记的MIP-1α的孔的放射性而测定的。通过使用GRAPHPAD PRISM软件(Intuitive Software for Science，San Diego)，计算IC₅₀和K_D值。

PBMC培养物中的HIV-1复制。用5μg/ml植物凝集素和50个单位/ml IL-2体外刺激分离的PBMC共3天。以4×10⁶ml将细胞重悬浮于完全培养基(RPMI，10％FBS/50个单位/ml IL-2)中，接种在96-孔平板(2×10⁵/孔)中，37℃下用抑制剂培养1小时，并一式三份用25-100组织培养物50％感染剂量(TCID₅₀)/孔的R5 HIV-1_JR-FL株感染3-4小时。在PBS中洗涤该细胞两次，从而除去残余的病毒，并在有抑制剂存在的条件下培养4-6天。通过所采集上清液中病毒RT活性的存在而测定HIV-1复制。通过使用GRAPHPAD PRISM软件，测定病毒的IC₅₀值。

可通过用本发明一般或具体描述的反应物和/或操作条件来代替前面实施例中所用的那些，而同样成功的重复前面的实施例。

根据上面所述，本领域的技术人员可很容易地确定本发明的必要特征且，在不偏离其精神和范围的前提下，可对本发明进行各种改变和改进，从而使它适于各种用途和情况。

Claims

1.由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中：

是

R₁是NR₇R₉，

R₂是任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基、任选被取代的C_2-10炔基、任选被取代的C_6-12芳基或任选被取代的3至10元杂环；

R₄、R₅、R′₅、R″₅、R₆和R′₆各自独立地是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基、任选被取代的C_2-10炔基、任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的3至10元杂环、任选被取代的C_7-12芳烃基或任选被取代的杂芳烃基(例如，其中杂芳基部分具有3至10个成员且烃基部分具有1至6个碳原子)；

R₇和R″₈各自独立地是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基或任选被取代的C_2-10炔基；

R₈是H、任选被取代的C_1-10烃基、任选被取代的C_2-10烯基、任选被取代的C_2-10炔基、任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的3至10元杂环、任选被取代的或任选被取代的杂芳烃基(例如，其中杂芳基部分具有3至10个成员且烃基部分具有1至6个碳原子)；或

R″₈和R₈可共同形成任选被取代的3至10元杂环；并且

R₉是H或任选被取代的C_1-10烃基。

2.权利要求1所限定的化合物，其中所述化合物呈R异构体的形式。

3.权利要求1所限定的化合物，其中所述化合物呈S异构体的形式。

4.权利要求1至3任意一项所限定的化合物，其中R₂是未取代的苯基或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

5.权利要求4的化合物，其中R₂是未取代的苯基或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

6.权利要求1至5任意一项所限定的化合物，其中R₁选自：

其中：

R₇是H；并且

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

7.权利要求6的化合物，其中R₈是3至10元杂环或4-16元杂芳烃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

8.权利要求6的化合物，其中R₈是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

9.权利要求6的化合物，其中R₈是任选被取代的C_5-7环烃基。

10.权利要求6的化合物，其中R₈选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

11.权利要求6的化合物，其中R₈是环己基、环戊基或环丁基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独立选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃Rf、SO₂Rf、PO₃R₆₅R₆₆、CONRgRh、C_1-6烃基、C_7-18芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、C(O)NHRf、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

12.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中，所述化合物由式(Ia)表示。

13.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中，所述化合物由式(Ib)表示。

14.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中，所述化合物由式(Ic)和(Ic′)表示。

15.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中，所述化合物由式(Id)和(Id′)表示。

16.根据权利要求1至15任意一项所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是任选被取代的C_1-12烃基、任选被取代的C_7-12芳烃基、任选被取代的C_6-12芳基、任选被取代的3至10元杂环或任选被取代的4-16元杂芳烃基。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是C_1-12烃基、C_6-12芳基、C_7-12芳烃基、3至10元杂环或任选被取代的，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是苯基或苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

19.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是苯基或苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

20.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地选自苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃、噻唑和吡唑，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

21.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是苄基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-3烃氧基、SO₂C_1-3烃基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、CN和吡唑基。

22.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NR₆₃R₆₄、硝基、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃氧基、C(O)OR₆₂、氰基和叠氮基；

或R₆₃和R₆₄与氮共同形成3至10元杂环。

23.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-哌嗪基、CH₂-哌啶基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-吗啉基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、CF₃、COOH、COOC_1-6烃基、氰基、NH₂、硝基、NH(C_1-6烃基)、N(C_1-6烃基)₂和3-8元杂环。

24.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

25.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是CH₂-氧杂环丁烷基、CH₂-四氢吡喃基、CH₂-四氢呋喃基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C_1-6烃基、NH₂、硝基、C(O)OC_1-6烃基、COOH、C_1-6烃氧基、氰基和叠氮基。

26.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的任意一个可未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

27.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是未被取代的甲基或被一个或多个卤素取代的甲基。

28.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是未被取代的甲基或被一个或多个氟取代的甲基。

29.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地选自甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基或叔-丁基。

30.根据权利要求16所述的化合物，其中R₄或R₅独立地是异丙基或异丁基。

31.根据权利要求1至13任意一项所述的化合物，其中R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R₇和R″₈独立地是H或C_1-12烃基，该C_1-12烃基未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、硝基、亚硝基、SO₃R₆₂、PO₃R₆₅R₆₆、CONR₆₃R₆₄、C_1-6烃基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烃基、C_6-12芳基、C_1-6烃氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-12芳氧基、C(O)C_1-6烃基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_6-12芳基、C(O)C_7-12芳烃基、3-10元杂环、4-16元杂芳烃基、羟基、氧代、肟、NR₆₃R₆₄、C(O)OR₆₂、氰基、叠氮基、脒基和胍基；

或R₆₅和R₆₆与氧原子共同形成5至10元杂环，

或R₆₃和R₆₄与氮原子共同形成3至10元杂环。

32.选自下列的化合物

10 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-乙基-3-(4-甲磺酰基-苄基)-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1 β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

15 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1 β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

17 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环己基甲基-3-甲基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

33 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-苄基-3-异丙基-双环[3.2.1]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

37 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-环丙基甲基-3-苄基-双环[3.2.1 ]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

69 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丁基-3-(2-甲氧基-乙基)-双环[3.2.1]-2-氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基)-1-苯基-丙基]-酰胺；

98 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-(2-甲氧基-丙基)-双环[3.2.1 ]-2，4-二氧代-1β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

101 4，4-二氟-环己烷羧酸{(S)-3-[1-异丙基-3-氧杂环丁烷-2-基甲基-双环[3.2.1]-2-氧代-1 β，3，8-三氮杂-螺[4.5]十二烷-8-基]-1-苯基-丙基}-酰胺；

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

33.一种调节受治疗者中趋化因子受体活性的方法，它包括给予该受治疗者有效量的权利要求1至32任意一项的化合物。

34.一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗特定炎性疾病、免疫调节疾病、器官移植反应并预防和治疗感染性疾病如HIV感染的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的权利要求1至32任意一项的化合物。

35.一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节CCR5趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者治疗有效量的权利要求1至32任意一项的化合物。

36.一种在受治疗者中阻断HIV进入细胞的方法，它包括给予有此需要的受治疗者有效量的权利要求1至32任意一项的化合物，以在所述受治疗者中阻断HIV进入细胞。

37.一种在有此需要的受治疗者中预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的方法，它包括给予该受治疗者一种药物组合，该药物组合含有权利要求1至32任意一项的至少一种化合物和至少一种其它治疗剂。

38.一种药物制剂，它含有权利要求1至32任意一项的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

39.权利要求1至32任意一项的化合物在制备用于预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的药剂中的用途。

40.适用于预防或治疗与调节趋化因子受体活性有关的疾病的组合，其含有治疗有效量的权利要求1至32任意一项所限定的化合物和治疗有效量的至少一种其它治疗剂。

41.权利要求40的药物组合，其中所述组合含有至少一种其它抗病毒剂，该其它抗病毒剂选自3TC(拉米夫定，Epivir^)、AZT(齐多夫定，Retrovir^)、Emtricitabine(Coviracil^，以前称为FTC)、d4T(2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-胸腺嘧啶核苷，司他夫定和Zerit^)、替诺福韦(Viread^)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI，地达诺新，Videx^)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC，扎西他宾，Hividu^)、Combivir^(AZT/3TC或齐多夫定/拉米夫定组合)、Trivizir^(AZT/3TC/阿波卡韦或齐多夫定/拉米夫定/阿波卡韦组合)、阿波卡韦(1592U89，Ziagen^)、SPD-754、ACH-126、443(β-L-Fd4C)、阿洛夫定(MIV-310)、DAPD(amdoxovir)、Racivir、9-[(2-羟甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤、2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤、奈韦拉平(Viramune^，NVP，BI-RG-587)、地拉夫定(Rescriptor^，DLV)、依非韦伦(DMP 266，Sustiva^)、(+)-香豆素类化合物A、卡普韦林(AG1549，以前称为S-1153)、DPC083、MIV-150、TMC120、TMC125或BHAP(地拉夫定)、香豆素类化合物、L-697，661(2-吡啶酮3苯并唑MeNH衍生物奈非那韦(Viracept^，NFV)、安泼那韦(141W94，Agenerase^)、茚地那韦(MK-639，IDV，Crixivan^)、沙奎那韦(Invirase^，Fortovase^，SQV)、利托那韦(Norvir^，RTV)、洛匹那韦(ABT-378，Kaletra^)、Atazanavir(BMS232632)、mozenavir(DMP-450)、福沙那韦(GW433908)、RO033-4649、替拉那韦(PNU-140690)、TMC114、VX-385、T-20(enfuvirtide，Fuzeon^)、T-1249、Schering C(SCH-C)、Schering D(SCH-D)、FP21399、PRO-140、PRO 542、PRO 452、TNX-355、GW873140(AK602)、TAK-220、TAK-652、UK-427，857或可溶性CD4、CD4片段、CD4-杂交分子、BMS-806、BMS-488043、AMD3100、AMD070、KRH-2731、S-1360、L-870，810、L-870，812、JTK-303、C-2507、成熟抑制剂、锌指抑制剂、反义药物、白细胞介素-2(IL-2，阿地白介素，Proleukin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素、白细胞介素注射剂、聚肌胞、thymomodulin、胸腺喷丁、膦甲酸、HE2000、Reticulose、莫拉丁酯、白藜芦醇、HRG214、HIV-1免疫原(Remune)、EP HIV-1090、2′，3′-二脱氧腺苷、3′-脱氧胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胞苷、利巴韦林、无环核苷类(如阿昔洛韦或更昔洛韦)；干扰素(如α-、β-和γ-干扰素)、葡萄糖醛酸化抑制剂(如丙磺舒)TIBO药物、HEPT或TSAO衍生物。

42.根据权利要求1至32任意一项的化合物，其用于医学治疗中。

43.根据权利要求1至32任意一项的化合物，其用于调节趋化因子受体活性。

44.根据权利要求38的药物制剂，其用于调节趋化因子受体活性。