KR20070084341A - 치료 및/또는 진단용으로 부가할 수 있는 중합체 입자 및이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

치료 및/또는 진단용으로 부가할 수 있는 중합체 입자 및이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료 및/또는 진단 과정에 사용하기 위한 입자에 관한 것이다. 당해 입자는 입자 전반에 걸쳐 또는 입자의 외부 피복물내에 존재할 수 있는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함한다. 당해 입자는 또한 아크릴계 중합체로부터 형성된 하이드로겔을 갖는 코어를 포함한다. 황산바륨은 입자의 코어에 피복물로서 제공되거나 입자 코어내에 흡수될 수 있다. 당해 입자를 사용하여 포유동물 혈관의 적어도 일부를 차단하여 포유동물 조직으로의 혈류를 최소화하거나 국부 영역을 하나 이상의 입자와 접촉시킴에 의해 포유동물 체내의 국부 영역에 활성제를 전달할 수 있다. 추가로, 입자는 포유동물의 혈류로 주입하거나 증진된 초음파 이미지화에 사용하기 위한 추적 입자로서 경구 투여용 활성제를 포함하는 서방성 제제에 유용하다. 당해 입자는 현탁액중에 유용한 부력을 성취하기 위한 밀도를 증가시키는 제제를 포함할 수 있다.
미세입자, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠], 조영제, 아크릴계 중합체, 황산바륨

Description

치료 및/또는 진단용으로 부가할 수 있는 중합체 입자 및 이의 제조 및 사용 방법{LOADABLE POLYMERIC PARTICLES FOR THERAPEUTIC AND/OR DIAGNOSTIC APPLICATIONS AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME}
(관련 출원에 대한 상호 참조)
본 출원은 미국 법규[35 U.S.C.§119(e)]하에 2005년 5월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/684,307호 및 2004년 10월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/621,729호의 우선권을 주장하고 이들의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
미소구 및 나노구를 포함하는 소형 입자는 진단 및 치료 과정에서 많은 의학적 용도를 갖고 있다. 의학용으로 사용되는 선행 기술 입자 대부분은 이들이 조직과 접촉했을 때의 염증 및 부작용적인 면역 반응의 개시를 포함한 많은 단점을 특징으로 하고 있다.
추가로, 선행 기술 입자를 제조하는데 사용되는 물질 대부분은 포유동물 체내에서 비교적 신속하게 분해됨으로써, 온전한 입자가 장기간 존재할 필요가 있는 특정 과정에서의 이들의 유용성이 손상된다. 더욱이, 선행 기술 물질의 분해로 인해 독성 또는 염증성 화합물이 방출되어 환자에서 부작용을 유발할 수 있다.
또한, 당해 분야에서 특정 유형의 선행 기술 입자의 문제점은 치료될 체내 부위로 주입하기 위한 전달 현탁액에 입자가 혼입될때 바람직한 현탁 성질을 성취하기가 곤란하다는 것이다. 수회에 걸쳐 입자는 침강하거나 용액에 부유하는 경향이 있어 균일하게 현탁되지 않음으로 고루게 전달될 수 없다. 추가로, 당해 입자는 전달 용액내에서 응집하거나 응고하는 경향이 있고/있거나 전달 장치 일부에 접착하는 경향이 있어 이들 접착력/인력을 상쇄시킬 필요가 있다.
안정한 분산을 성취하기 위해 적합한 분산제를 첨가하는 것은 공지되어 있고 이는 입자의 인력 상호작용을 파괴시키는 계면활성제를 포함할 수 있다. 입자 상호작용의 특성에 따라, 하기의 물질이 사용될 수 있다: 양이온, 음이온 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, TweenTM 20, TweenTM 80, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실 설페이트, 천연에 존재하는 다양한 단백질(예: 혈청 알부민) 또는 전달 제제내에 임의의 기타 거대분자 계면활성제. 추가로, 증점제를 사용하여 용액 점도를 증가시켜 입자가 침전에 의해 침강하는 것을 예방할 수 있고, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 슈가 또는 덱스트란이 있다. 또한 밀도 부가제를 사용하여 부력을 성취할 수 있다.
또한, 수성 현탁액내에서 청명하고 투명한 중합체 아크릴레이트 하이드로겔 비드를 사용하는 경우 용액내 미세입자를 가시화하여 이의 현탁도를 결정하기가 곤란할 수 있다. 불활성 침전물을 사용하기 위한 시도에서 입자 형태의 황산바륨은 골 세멘트, X-선 조사동안에 대상물을 가시화할 수 있는 실리콘 및 중합체 아크릴 레이트 입자에 방사선불투과성을 제공하기 위한 첨가제로서 공지되어 있다[문헌참조: Jayakrishnan et al., Bull. Mat. Sci., Vol. 12, No. 1, pp. 17-25(1989)]. 또한, 황산바륨은 유동성을 개선시키는 것으로 공지되어 있고 흔히 무기 충전제로서 사용되어 수분성 응집 입자에 대한 항-부착 작용을 부여한다. 미세입자의 가시화를 증가시키기 위한 기타 선행 기술 분야의 시도는 골드의 사용을 포함하고 예를 들어, Embosphere GoldTM 는 소량의 골드를 사용하여 아크릴레이트 미세입자에 자홍색을 부여한다.
따라서, 선행 기술 분야에서는, 포유동물 계통의 자연계에 의해 분해되지 않고 생물적합성이고 응집에 내성이 있고 사용중에 현탁물에서의 가시화가 용이하고/하거나 허용되는 물성 및 현탁 성질을 입증하는 소형 입자로서, 일반적으로 다양한 치료 및 진단 과정과 같은 특정 응용 분야에서 선호되는 구형을 형성할 수 있는 소형 입자가 요구되고 있다.
(발명의 요약)
본 발명은 치료 및/또는 진단 과정에 사용하기 위한 입자를 포함한다. 당해 입자는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함한다.
또한 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 입자를 사용하여 포유동물 혈관의 적어도 일부를 폐색시킴을 포함하는, 포유동물에서 조직으로의 혈류를 최소화시키는 방법을 포함한다.
본 명세서에서는 추가로 국부 영역을, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체 하나 이상 및 활성제와 접촉시켜 유효량의 활성제를 국부 영역에 노출시킴을 포함하는, 활성제를 포유동물 체내의 국부 영역에 전달시키는 방법을 기술한다.
또한, 본 발명은, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 중합체 캅셀제 및 활성제를 포함하는 제제로서, 경구 투여용 활성제의 서방성 제제를 포함한다.
본 발명은 추가로, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체 및 조영제를 포함하는 하나 이상의 추적 입자를 포유동물 혈류에 주사하고 입자 경로를 이미지화함을 포함하는, 포유동물내의 혈류를 통한 입자의 경로를 추적하는 방법을 포함한다.
추가로, 증진된 초음파 이미지화 방법이 본원에서 기술된다. 당해 방법은 초음파 대상체의 영역에, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 중공 미세캅셀제를 투여하여 초음파를 사용한 대상체의 영역을 이미지화시킴을 포함한다.
본 발명은 또한 국부 영역을 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체 및 활성제와 접촉시켜 유효량의 활성제를 국부 영역에 노출시킴을 포함하는 포유동물 체내의 국부 영역에 활성제를 전달시키는 방법을 포함하고, 이때, 입자는 밀도를 증가시키기 위한 제제를 포함한다.
추가로, 아크릴계 중합체로부터 형성된 입자의 응집 및/또는 응고를 최소화 시키는 방법이 본원에서 기술되고 당해 방법은 황산바륨을 입자 코어 및/또는 입자 표면에 제공함을 포함한다.
앞서의 발명의 요약은 하기의 발명의 상세한 설명뿐만 아니라 첨부된 도면과 연계하여 검토될 때 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 도면에는 현재 바람직한 양태를 보여준다. 그러나, 본 발명은 제시된 정확한 배열 및 장치 구성에 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
도 1은 본 발명의 한 양태에 따른 입자를 제조하는데 사용되는 일반적인 냉동추출 체계를 도시하고 있다.
도 2는 중합체 용액을 본원의 실시예 1의 미소구를 제조하기 위해 액체 질소에 공급하는 수동 적하 기술을 도시하고 있다.
도 3A 및 도 3B는 본원에 기재된 바와 같은 냉동추출법의 한 양태에 의해 제조된 부가되지 않은 폴리포스파젠 입자(미소구)를 도시한다. 도 3A는 4x 광학 현미경 사진을 도시하고 도 3B는 100x 스캐닝 전자 현미경 사진을 도시한다.
도 4는 소 인슐린(20%(wt/wt))이 부가된, 본 발명의 한 양태에 따라 형성된 입자(미소구)를 100x 배율 SEM으로 도시한다.
도 5A 및 도 5B는 부가되지 않은 폴리포스파젠 미소구의 표면 형태를 도시한다. 도 5A는 원자력 현미경을 사용하여 수득된 이미지이고 도 5B는 5000 x 배율에서 부가되지 않은 폴리포스파젠의 표면을 보여주는 스캐닝 전자 현미경 사진이다.
도 6 및 7은 본 발명의 한 양태에 사용하기 위한 냉동추출 셋업을 도시하고 여기서, 도 6은 냉동추출 용기이고 도 7은 주사기 펌프이다.
도 8은 본원의 실시예 14에서 미세입자의 미세카테터 시험에 사용하기 위한 장치의 횡단면도이다.
도 9A 및 도 9B는 수화/탈수 주기 직후 샘플 C 미세입자의 표면을 1.0KX로 확대시킨 SEM 및 각각 실시예 14의 평가에 사용된 실시예 12의 샘플 C에 따라 형성된 미세입자의 필름 두께를 50.00KX로 확대시킨 SEM을 도시한다.
도 10A, 10B, 10C 및 10D는 카테터를 통과한 후 실시예 14의 평가에 사용된 실시예 12의 샘플 C에 따라 제조된 미세입자의 SEM이고 1.0KX 및 5.0KX로 확대(도 10D)시킨 표면 특징(도 10A, 10B 및 10C)을 보여준다.
도 11A, 11B, 11C 및 11D는 실시예 14에서 열 스트레스 시험 후 실시예 12의 샘플 C에 따라 형성된 미세입자의 SEM이다. 도 11A는 진백색 대조 부분에서 최소량의 탈적층을 50X 확대시킨 것이다. 도 11B는 도 11A의 미세입자를 200X 확대시킨 것이다. 도 11C 및 11D는 각각 단지 최소 흠을 보여주는 기타 샘플 C 미세입자를 200X 및 1.0KX로 확대시킨 SEM이다.
본 명세서에서는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 사용하여 제조될 수 있는 입자 및 이의 제조 방법을 기술하고 있다. 추가로, 본원에서는 입자를 사용하는 폐색 방법, 입자를 사용한 활성제의 전달 방법, 입자를 사용하여 체내의 혈액 또는 기타 생물학적 유체를 추적하거나 가시화하는 방법 및 입자를 사용한 증진된 초음파(소노그래피(sonography)) 방법을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 입자를 사용하는 치료 및/또는 진단 방법 및 과정을 기술하고 있다.
또한, 활성제의 위장계로의 국부 전달 및/또는 활성제의 전신성 전달용 입자를 포함하는, 경구용 서방성 약물 전달 제제 및 활성제의 국부 전달을 위한 피하 또는 정맥내로 주사될 수 있는 서방성 약물 전달 제제가 포함된다.
본 발명의 모든 방법, 조성물 및 제제는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 입자를 사용한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "입자" 및 "입자들"은 미소구(들) 및 나노구(들), 비드 및 당업계에 공지된 유사한 성질을 갖는 기타 형태를 포함하는, 하기에 기재된 특정 방법 및 응용에 사용하기에 적합한 임의의 직경을 갖는 중공 또는 고체인 실질적으로 구형이거나 타원형인 제품(들)을 의미한다.
본 명세서에 기재된 한 양태에 따른 본 발명의 바람직한 입자는 전체적으로 또는 부분적으로 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 또는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]의 유도체로서 공지된 특정 폴리포스파젠 중합체로 구성된다. 당해 특정 중합체의 사용은, 무기 중합체 골격을 포함하고 또한 포유동물(사람 및 동물 포함)로 도입될때 생물적합성이어서 특정 또는 비특정 면역계의 반응을 실질적으로 일으키지 않는, 적어도 부분적으로 무기물인 입자를 제공한다. 본 발명의 범위는 또한 혈관 및 기타 기관의 가시화를 위한 조절성 약물 전달 비히클 또는 추적 입자의 용도를 포함한다.
당해 입자는 혈관을 폐색시키기에 충분한 크기 뿐만 아니라 보다 소형의 혈관을 용이하게 통과하기에 충분히 작은 크기로 제조될 수 있기 때문에 부분적으로 다양한 치료 및/또는 진단 과정(예를 들어, 가시화 또는 약물 전달 목적)에 유용하다. 추가로, 중합체의 생물적합한 성질 때문에, 당해 입자는, 일반적으로 외래 물질이 포유동물 체내로 도입되는 경우 발생되는 면역원성 반응(예를 들어, "이식 거부" 또는 "알레르기 쇼크") 및 기타 면역계 부작용을 회피하거나 배제할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 입자는 생체내 생분해가 감소되어 생물학적 환경내에서 입자의 장기 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 몇몇 분해가 입자내 중합체에 의해 진행되는 상황에서, 분해로부터 방출되는 생성물은 단지 비독성 농도의 인, 암모니아 및 트리플루오로에탄올을 포함하고 이들은 유리하게도 포유동물 조직과 접촉할때 소염 반응을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 입자 각각은 부분적으로 중합체인 폴리[비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스파젠] 또는 이의 유도체(본원에서는 "폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]" 또는 "PTFEP"로서 추가로 언급됨)로 구성된다. 바람직한 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체는 하기 화학식 I의 반복 단량체로 구성된다.
Figure 112007036511793-PCT00001
상기식에서, R1 내지 R6은 모두 트리플루오로에톡시(OCH2CF3) 그룹이고 n은 약 100 이상의 분자량 길이로 다양할 수 있고, 바람직하게 n은 약 4,000 내지 약 300,000이고, 보다 바람직하게, n은 약 4,000 내지 약 3,000이고 가장 바람직하게, n은 약 13,000 내지 약 30,000이다. 또한, 본 발명의 입자를 제조하는데 당해 중합체의 유도체를 사용할 수 있다. "유도체"란 화학식 I의 구조를 갖는 단량체로 구성된 중합체이지만 여기서, R1-R6 기능성 그룹 또는 골격 원자 하나 이상이 상이한 원자 또는 기능성 그룹으로 치환되어 있는 중합체를 의미하고 여기서, 당해 중합체의 생물학적 불활성은 실질적으로 변화되지 않는다. 기능성 그룹의 예는 에톡시(OCH2CH3), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필옥시(OCH2CF2CF3), 2,2,2,2',2',2'-헥사플루오로이소프로필옥시(OCH(CF3)2), 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸옥시(OCH2CF2CF2CF3), 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-트리데카플루오로옥틸옥시(OCH2(CF2)7CF3), 2,2,3,3,-테트라플루오로프로필옥시(OCH2CF2CHF2), 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부틸옥시(OCH2CF2CF2CF3), 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-도데카플루오로옥틸옥시(OCH2(CF2)7-CHF2)를 포함한다. 추가로, 몇몇 양태에서, R1 내지 R6 그룹중 1% 이하는 가교결합을 보조하여 보다 탄성의 포스파젠 중합체를 제공하는, OCH2CH=CH2, OCH2CH2CH=CH2 또는 알릴페녹시 그룹을 포함하는 알케녹시 그룹일 수 있다.
본 발명의 입자를 제조하는데 사용되는 중합체의 분자량은 상기 화학식을 기초로 한 분자량을 갖는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 분자량이 약 70,000g/mol 이상이고 보다 바람직하게는 약 1,000,000 g/mol 이상이고 보다 더 바 람직하게는 분자량이 약 3 x 106g/mol 내지 약 20 x 106 g/mol이다. 약 10,000,000g/mol 이상의 분자량을 갖는 중합체가 가장 바람직하다.
본 발명에 따라 형성되는 입자의 직경은 근본적으로 입자가 사용될 최종 응용 분야에 따라 다양하다. 당해 입자의 직경은 바람직하게 약 1 내지 약 5,000㎛이고 약 1 내지 약 1,000㎛의 직경이 가장 바람직하다. 또 다른 일반적인 크기는 약 200 내지 약 500㎛, 약 1 내지 약 200㎛ 및 약 500㎛ 초과의 직경을 포함하지만 이러한 기재를 근거로 약 1 내지 약 5,000㎛의 광범위한 범위내에서 다양한 조합의 입자 크기 및 다양한 범위가 본 발명의 기재 범위내에 있음을 이해해야만 한다. 하나 이상의 입자가 바람직한 입자를 사용하는 방법에서, 모든 입자가 동일한 직경 또는 형태를 가질 필요는 없다. 그러나, 본 발명에 따라, 다음과 같은 예시된 범위를 갖는 정확한 구경의 입자가 제조될 수 있다:
100㎛ ± 25㎛
250㎛ ± 50㎛
400㎛ ± 50㎛
500㎛ ± 50㎛
700㎛ ± 50㎛
900㎛ ± 50㎛
또한, 본 발명의 범위내에서 상기된 바와 같은 다양한 범위의 입자가 제조될 수 있고 혼합 응용을 위해 조합될 수 있고, 예를 들어, 입자는 500 내지 700㎛ 범위에 있다.
입자는 또한 이의 제조동안에 또는 이의 치료 및/또는 진단 용도에서 중합체 또는 입자의 작용을 증진시키거나 변화시키거나 달리 변경시키는 기능을 하는 기타 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩타이드, 단백질, 호르몬, 탄수화물, 폴리사카라이드, 핵산, 지질, 비타민, 스테로이드 및 유기 또는 무기 약물과 같은 활성제는 입자내에 혼입될 수 있다. 덱스트란, 기타 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 글루코스 및 예를 들어, 키토산 글루타메이트를 포함하는 다양한 염과 같은 부형제가 입자내에 포함될 수 있다.
추가로, 경우에 따라, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체 이외의 중합체가 입자에 포함될 수 있다. 중합체의 예는 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(카프롤락톤), 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트 및 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 기타 중합체는 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트 및 이의 유도체, 분해성 또는 비분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 이미 형성된 입자 매트릭스에 추가의 화합물을 확산시키거나 삽입하거나 포집시킴을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 본원에 기재된 바와 같은 입자를 제조하기 위해 중합체 용융물 또는 중합체 용매에 추가의 화합물을 첨가함에 의해 선별된 화합물을 혼입할 수 있다.
부가되거나 부가되지 않은 입자는 상기 언급된 바와 같은 중합체를 포함하는 추가의 중합체 층 또는 층들로 피복될 수 있다. 추가로, PTFEP 또는 이의 유도체를 사용하여, 본원에 기재된 바와 같은 입자를 형성하는데 사용되는 공지되거나 개발된 기타 적합한 중합체 또는 공중합체로 구성된 입자상에 피복물을 형성시킬 수 있다. 바람직하게, 미세입자와 같은 입자를 피복시키는 경우, PTFEP는 하기에 추가로 상세하게 제시되는 아크릴계 중합체로 구성된 미세입자(들)상에 피복물로서 적용된다.
피복물은 예를 들어, 입자가 서방성, 경구 투여용, 약물 전달 제제(장용피)로 사용되어야만 하는 경우 또는 입자가 잠재적으로 독성인 조영제(비-생분해성 피복물)와 함께 부가되어야만 하는 경우 이로울 수 있다.
미소구는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 포함하는 입자의 제조에 적합한, 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 본원의 양태에 따른 과정에서, "중합체 용액"은 하나 이상의 중합체 용매(들) 및 PTFEP 및/또는 이의 유도체를 중합체가 용해될때까지 혼합하여 제조된다.
중합체 용액의 제조용으로 적합한 용매는 중합체 PTFEP 및/또는 이의 유도체가 용해되는 임의의 용매를 포함한다. 용매의 예는 에틸-, 프로필-, 부틸-, 펜틸-, 옥틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 사이클로헥사논, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 에테르, 헥사플루오로벤젠 또는 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
중합체 용액은 약 1중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 약 5중량% 내지 10중 량%의 농도로 PTFEP 및/또는 이의 유도체 중합체를 포함한다. 상기 논의된 바와 같은 기타 중합체는 용액내에 존재할 수 있거나 최종 입자에 중합체를 포함시키고자 하는 경우 제2 용액 분말 또는 기타 형태로 용기에 첨가될 수 있다.
당해 과정을 수행하는데 있어서, 중합체 용액은 이어서 바람직하게 적가 형태로 또는 에어로졸 형태로 비용매를 포함하는 용기에 분배된다. "비용매"란 PTFEP 중합체를 실질적으로 용해시키지 않고 중합체가 용해되는 용매("중합체 용매")의 융점 보다 상대적으로 낮은 융점을 가져 용매가 항온처리 단계 과정에서 용해되기 전에 비용매가 용해되는 임의의 유기 또는 무기 용매를 의미한다. 바람직하게, 비용매와 중합체 용매의 융점간의 차이는 약 10℃이고 보다 바람직하게는 약 15℃이고 가장 바람직하게는 약 20℃ 초과이다. 특정 조건하에 수득한 입자의 구조적 통합성은 중합체 용매 및 비용매의 융점의 차이가 15℃ 초과인 경우 증진될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 비용매 융점은 중합체 용매의 융점보다 단지 약간 낮아도 충분하다.
비용매/중합체 용매 배합물은 약 1일 내지 5일동안 또는 중합체 용매가 입자로부터 완전히 제거될 때까지 항온처리된다. 특정 이론에 구애받지 않으면서, 항온처리동안에 비용매는 입자 기원의 미시적 중합체 용액 소적(droplet)로부터 중합체 용매를 추출하여 중합체가 최소한 겔 형태가 되도록 작용하는 것으로 추정된다. 항온처리 기간이 경과함으로써, 소적은 축소되고 용매는 추가로 추출하게 되어 겔화된 중합체 코어를 포함하는 경질의 외부 중합체 쉘을 유도하고 최종적으로 항온처리가 완료된 후 잔류 용매가 완전히 제거된다. 중합체 소적이 항온처리 기간동 안에 실질적으로 구형을 확실히 유지하도록 하기 위해 이들은 항온처리 전체 기간동안은 아닐지라도 대부분동안에 동결되거나 실질적으로 겔화된 상태로 있어야만 한다. 따라서, 비용매 온도는 냉동추출 과정동안에 용매의 융점 미만으로 유지할 수 있다.
도 1에 나타낸 바와 같이, (a)로 표시된 용기에서, 중합체 용액 소적은 액체 질소의 최상층으로 조절된 속도로 주사기 또는 기타 장치를 통해 분산되고 있음을
보여준다. 질소 층은 궁극적으로 동결된 중합체 용액 소적으로부터 용매를 추출하는 작용을 하는 선택된 비용매로 이루어진 최저층 상으로 위치된다. 비용매층은 중합체 용액 분산 전에 미리 액체 질소로 동결되었다. (b)로 표시된 용기는 동결된 중합체 소적이 함몰할 동결된 비용매의 방울 형성 개시를 보여준다. (c)로 표시된 용기는 약 3일의 항온처리 후의 냉동추출 과정을 보여주고 여기서, 비용매 내에서 항온처리된 중합체 용액 소적으로부터 상당한 양의 용매가 고갈되어 있다. 당해 결과는 경질의 외부 쉘을 갖는 비드 형태의 겔화된 중합체 입자이다. 도식에서 알 수 있는 바와 같이, 용기내 비용매 정도가 비용매의 약간의 증발로 인해 약간 감소한다. 비드 크기는 당해 공정 동안에 중합체 용액내 중합체의 초기 농도에 따라 실질적으로 매우 수축할 것이다.
본 발명에 따른 PTFEP-함유 입자를 제조하기 위한 방법의 한 양태에서, 당해 입자는 당업계에 공지되어 있거나 개발될 임의의 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 이를 성취하기 위한 2가지 예시적인 바람직한 방법은 (i) 상기된 방법 양태에서 용기에 잔류하는 비용매를 이의 빙점에 인접할때까지 냉각시키거나 중합체 용액을 첨 가하기 전에 이의 빙점까지 냉각시켜 중합체 소적이 미리 냉각된 비용매와 접촉하는 즉시 동결되도록 하는 방법 또는 (ii) 미리 동결된 비용매 베드상에 위치한(도 2 참조) 질소와 같은 액화 가스와 중합체 소적이 접촉하도록 하여 중합체 소적을 동결시키는 방법을 포함한다. 방법 (ii)에서, 질소를 증발시킨 후, 비용매를 서서히 해동시키고 이의 동결된 상태의 미소구는 추출 공정(중합체 용매의 제거)이 수행될 액체 냉각 비용매로 수축한다.
당해 일반적인 공정을 변화시킴에 의해, 중공 또는 거의 중공 또는 다공성인 입자를 제조할 수 있다. 예를 들어, 비드로부터 용매의 제거가, 예를 들어, 항온처리 최종 단계동안에 진공을 걸어 신속하게 수행되는 경우 다공성 비드가 수득될 것이다.
본 발명의 입자는 목적하는 임의의 크기로 제조될 수 있다. "미소구"는 압출 노즐 또는 예를 들어, 각각 제조원[Sono[.tek] Corporatoin, Milton, New York, U.S.A. 및 Lechler GmbH, Metzingen, Germany]로부터 시판되는 Sonotek 8700-60ms 또는 Lechler US50 초음파 노즐과 같은 초음파 노즐을 사용하여 중합체 용액을 중합체 에어로졸로 분무함에 의해 수득될 수 있다. 대형 입자는 주사기 또는 기타 적가 형성 장치를 사용하여 소적을 비용매 용액으로 분배함에 의해 수득될 수 있다. 더욱이, 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 입자 크기는 또한 중합체 용액내 중합체의 초기 농도의 증가 또는 감소에 의해 변화되거나 변경될 수 있는데 보다 고농도는 구형 입자의 직경을 증가시킨다.
본 명세서에 기재된 입자의 또 다른 양태에서, 입자는 PTFEP의 쉘을 갖는 아 크릴 중합체 또는 공중합체 계열의 표준 및/또는 바람직한 코어를 포함할 수 있다. 당해 입자는 폐색용 조영 매질 현탁액에 사용하기 위해 바람직한 구형 및 개선된 비중을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 PTFEP 쉘을 갖는 아크릴 중합체 계열의 중합체는 실질적으로 구형이고 기계적 유연성 및 압착성, 개선된 비중 성질을 제공한다. 본원에 참조로서 인용되는 문헌["Preparation of Hydrogel Beads from Crosslinked Poly(Methyl Methacrylate) Microspheres by Alkaline Hydrolysis," J. Appl. P. Sci., Vol. 38, 1153-1161(1990)]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 임의의 허용되는 기술을 사용하여 코어 중합체가 형성될 수 있다. 당해 아크릴계 중합체는 바람직하게, 제한 없이 메틸 아크릴레이트(MA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 에틸메타크릴레이트(EMA), 헥사메틸(HMMA) 또는 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 및 유도체, 변형체 또는 당해 아크릴산 유도체의 공중합체를 포함하는 비가수분해된 전구체를 중합함으로써 형성된다. MMA가 가장 바람직하다. 당해 중합체는 수화되거나 부분적으로 수화된(하이드로겔) 형태로 코어에 존재해야만 한다. 당해 중합체는 증진된 비-생분해능과 같은 적합한 하이드로겔 성질 및 구조를 제공하고 물에 의한 용해에 저항하여 중합체 구조의 기계적 안정성을 유지하는데 도움을 주도록 바람직하게 가교결합된다.
바람직하게, 코어 전구중합체는 현탁액 또는 유액 중합 유형일 수 있는 분산 중합에 의해 형성된다. 유액 중합은 실질적으로 약 10nm 내지 약 10마이크론의 구형 입자를 생성시킨다. 현탁액 중합은 유사한 입자를 생성시키지만 크기는 약 50 내지 1200 마이크론의 대형이다.
현탁액 중합은 수성 또는 보다 바람직하게는 단량체 상에 용해될 수 있는 열 개시제로 개시될 수 있다. 단량체 상 조성물용으로 적합한 개시제는 벤조일 퍼옥사이드, 라우로일 퍼옥사이드 또는 당업계에 공지되어나 개발될 기타 유사한 퍼옥사이드 계열의 개시제를 포함하고 가장 바람직한 개시제는 라우로일 퍼옥사이드이다. 개시제는 바람직하게 단량체 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5중량%, 보다 바람직하게는 단량체 중량을 기준으로 약 0.3 내지 약 1중량%의 양으로 존재한다. 상기된 바와 같이, 가교 결합 공단량체는 수화된 중합체 형성용으로 바람직하다. 중합 입자 코어를 제조하는데 사용되는 아크릴 계열 원리 단량체용으로 적합한 가교 결합 공단량체는 다양한 글리콜계 물질, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA), 디에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(DEGDMA)를 포함하고 가장 바람직하게는 트리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(TEGMDA)이다. 경우에 따라, 쇄 전이제가 제공될 수 있다. 임의의 적합한 MA 중합 쇄 전이제가 사용될 수 있다. 본원의 바람직한 양태에서, 도데실머캅탄은 특정 중합 반응을 위해 허용되는 양의 쇄 전이제로서 사용될 수 있다.
수성상 조성물은 바람직하게 착화제 뿐만 아니라 계면활성제/분산제를 포함하고 최적의 완충액이 필요하다. 계면활성제/분산제는 Cyanamer® 370M, 폴리아크릴산 및 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜 계면활성제, 예를 들어, 4/88, 26/88, 40/88을 포함하는, 본원에 사용되는 단량체와 융화성이어야만 한다. 분산제는 분산제중 물의 양을 기준으로 약 0.1 내지 약 5중량%의 양, 보다 바람직하게는 분산제중의 물의 양을 기준으로 약 0.2 내지 약 1중량%의 양으로 존재해야만 한 다. 경우에 따라 최적의 완충 용액을 사용하여 pH를 적당히 유지한다. 바람직한 완충 용액은 인산나트륨(Na2HPO4/NaH2PO4)을 포함한다. 적합한 착화제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)이고 이는 약 10 내지 약 40ppm EDTA 및 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 30ppm의 농도로 수성상에 첨가될 수 있다. 수성상 조성물에서 물에 대한 단량체 비는 약 1:4 내지 약 1:6이다.
중합은 약 1시간 또는 2시간의 겔화 시점까지 약 주위 조건, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃에서 수행되어야만 한다. 입자 형성을 위해 100 내지 500rpm의 교반 속도가 바람직하고 보다 저속의 교반은 대형 크기의 입자에 적용하고 보다 고속의 교반은 보다 작은 크기의 입자에 적용한다.
미세입자와 같은 PMMA 입자가 일단 형성되면, 바람직하게, PMMA 몰당 약 1 내지 10 몰 과량의 수산화칼륨의 사용을 포함하는, 당업계에 전형적인 가수분해 조건을 여기에 적용한다. 당해 수산화칼륨은 에틸렌 글리콜중에 약 1 내지 15% 수산화칼륨의 농도로 제공된다. 이어서 용액은 바람직하게 약 150 내지 185℃의 온도에서 수시간동안 가열한다. 또한, 반응물 양 및 비용을 최소화하기 위해, PMMA 몰당 약 5몰 미만의 과량의 수산화칼륨, 보다 바람직하게는 약 3몰 이하의 과량인 보다 적은 양의 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 당해 가수분해 반응을 위해, 에틸렌 글리콜중 약 10 내지 15%의 수산화칼륨 농도가 또한 바람직하게 사용되고 보다 바람직하게는 약 14% 내지 약 15%이다. 당업자는 보다 높은 온도에서의 가열 조건이 전체 반응 시간을 감소시키는데 사용될 수 있음을 이해한다. 반응 시 간은 수득한 입자의 전체 직경에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 하기의 조건은 약 35%의 압착력 및 목적하는 안정성을 갖는 입자를 제공할 수 있다. 약 200 내지 300 ㎛의 직경에 대해서는, 당해 용액은 약 7.5 내지 약 8.5시간동안 가열해야만 하고, 약 300 내지 355㎛의 직경에 대해서는, 약 9.5 내지 약 10.5시간동안 가열해야만 하고, 약 355 내지 400㎛ 직경에 대해서는 약 11.5 내지 약 12.5시간동안 가열해야만 하고 약 400 내지 455㎛에 대해서는 약 13.5 내지 약 14.5시간동안 가열해야만 한다. 입자 크기는 중합 공정에서, 예를 들어, 교반 속도 및 수성상에 대한 단량체의 비율을 변화시키는 변법을 사용하여 조정할 수 있다. 추가로, 소형 크기는 계면활성제/분산제 비율을 증가시켜 성취할 수 있다.
가수분해 후, 입자는 반응 혼합물로부터 분리되고 이의 pH는 추가의 공정 단계 또는 의도된 용도에 적합한 임의의 범위로 조정될 수 있다. 입자 코어의 pH는 생리학적 응용을 위해 의도된 경우, 약 1.0에서 약 9.4로, 바람직하게는 약 7.4로 조정될 수 있다. 하이드로겔 코어 물질의 크기, 팽윤 비율 및 탄성력은 pH값에 의존하기 때문에, 보다 낮은 pH 값을 사용하여 건조 동안에 입자 응집 및/또는 구조 손상을 예방하는 이로운 효과를 가질 수 있다. 입자는 바람직하게 의도된 용도에 따라 상이한 크기 분획으로 체질된다. 입자의 건조는 바람직하게 임의의 표준 건조 공정을 사용하여 수행하고 수시간에서 약 1일동안 약 40℃ 내지 80℃ 온도의 오븐 사용을 포함한다.
친수성 하이드로겔 입자에 PTFEP 피복물을 수용하는 접착력을 제공하는 목적하는 표면 성질을 부여하기 위해, 하이드로겔 표면에 임의의 적합한 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 테트라알킬암모늄 염, 폴리알콜 및 유사한 물질을 처리할 수 있다. 접착 성질의 보다 영구적인 변화는 폴리메타크릴산 그룹을 적합한 반응물과 반응시켜 입자 표면에 소수성을 부여함으로써 유발된다. 적합한 반응물은 소수성 알콜, 아미드 및 카복실산 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않고 보다 바람직하게 이들은 트리플루오로에탄올과 같은 할로겐화된 알콜을 포함한다. 당해 표면 처리는 또한 피복물이 일단 적용된 코어로부터 피복물의 탈적층을 예방한다. 바람직한 표면 처리는 제한없이 티오닐 클로라이드를 사용한 초기 처리에 이어서 트리플루오로에탄올과 반응시킴을 포함할 수 있다. 또한, 표면은 황산 및 소수성 알콜, 예를 들어, 트리플루오로에탄올의 혼합물중에 입자를 현탁시켜 처리할 수 있다. 당해 처리는 피복물의 임의의 탈적층을 최소화하도록 입자가 피복되어야만하는 경우 바람직하다.
또한, 가장 바람직하게는, PMA 코어 입자는 황산바륨의 표면 층으로 피복되고/되거나 황산바륨이 주입될 수 있다. 황산바륨은 방사선불투과성이고 사용되는 경우, 최종 가공된 입자의 가시화를 도와준다. 또한 이것은 입자에 증진된 유동화 성질을 부여하여 특히 건조동안에 응집을 감소시키고 PTFEP의 외부 피복을 갖는 PMA 입자의 유체 베드 피복을 허용하여 PTFEP 외부 코어 및 중합체 아크릴레이트 코어 입자간의 개선된 접착력을 제공한다. 코어 입자가 팽윤될때에도 유동화를 허용하여 황산바륨은 또한 전체 피복 및 접착 성질을 개선시킨다. PTFEP와의 팽윤 상태에서도 코더 입자를 피복할 수 있어, 황산바륨은 또한 PTFEP가 건조 상태에서 입자를 피복함에 이어서 입자 코어가 팽윤하여 PTFEP의 쉘상에 힘을 발휘하는 현탁 액에 입자를 노출시키는 것과 비교하여 균열 또는 붕괴하는 잠재적 경향을 감소시킨다. 코어 입자상의 황산바륨 피복은 바람직하게 PMA 비드의 하이드로겔 표면상에 불투명한 피복 형태로 황산바륨을 접착시켜 적용한다. 황산바륨은 추가로 입자 크기를 제한하는 정전 효과의 감소를 도와줄 수 있다.
PMA 입자에 단지 느슨하게 접착된 황산바륨 결정은 PMA 입자상으로 충분한 양의 아미노실란 접착 촉진제를 분무피복하여 입자 표면에 공유적으로 가교결합되거나 화학적으로 접목될 수 있다. 이것은 입자의 수화 후 용액내 황산바륨 미립자를 효과적으로 감소시키는데 일조한다. 입자의 예는 3-아미노프로필-트리메톡시실란 및 유사한 실란계열의 접착 촉진제를 포함한다.
본 명세서에 주지된 바와 같이 제조된 미세입자의 가시화를 개선시키기 위한 또 다른 방법은 하이드로겔 코어 입자내에 수용성 유기 염료를 흡착시킴을 포함한다. 예시적인 염료는 바람직하게 사람용으로 승인되고 체내에서 안전하고 비독성인 사용을 위해 공지되거나 개발되고 허용되는 대비를 제공할 수 있는 FDA 염료이다. 유기 염료는 D&C Violet no.2와 같은 염료 및 바람직하게, 예를 들어, 콘택트렌즈 및 흡수가능한 봉합선용의 의학 장치 용도로 승인된 염료를 포함한다. 황산바륨은 무기 충전제 및 소형 결정 크기 때문에 광 산란에 의해 입자를 가시화시키는 미세 분산된 안료로서 작용하는 반면에 염료는 입자에 함침되는 경우 가시적인 색상 스펙트럼에 상보적인 부분을 흡수한다.
코어 하이드로겔 중합체를 형성하기 위한 이전의 공정에 따라 제조된 미세입자를 포함하는 입자는 이어서 PTFEP 및/또는 이의 유도체로 피복한다. 용매 유동 화 베드 및/또는 분무 기술을 포함하는 임의의 적합한 피복 공정을 사용할 수 있다. 그러나. 바람직한 결과는 입자가 기류를 통해 통과하여 기류내에 이들이 회전하는 동안 분무를 통해 피복되는 유동화 베드 기술을 사용하여 성취될 수 있다. PTFEP 또는 유도체 중합체는 분무용 희석 용액으로 제공되어 노즐의 막힘을 방지한다.
당해 용액에 사용하기 위한 예시적 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 헥사플루오로벤젠, 메틸 에틸 케톤 및 유사한 용매 및 이의 혼합물 및 배합물을 포함하고 가장 바람직한 용매는 단독의 에틸 아세테이트 또는 이소아밀 아세테이트와 배합된 에틸 아세테이트이다. 전형적인 바람직한 농도는 용액중에 약 0.01 내지 약 0.3 중량%의 PTFET 또는 이의 유도체, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 0.2 중량%의 PTFEP 및 가장 바람직하게는 약 0.075 내지 약 0.2중량%를 포함한다. 이러한 기재를 기초로 하이드로겔 코어의 유형은 입자를 피복하기 위한 기술과 같이 다양할 수 있는 것으로 이해되지만 본 명세서에 기재된 처리 기술 및 적용에 유용한 코어가 형성되고 이어서 본원에 기재된 바와 같은 PTFEP 및/또는 이의 유도체로 피복되는 것이 바람직하다.
앞서 논의된 바와 같이, 당해 입자는 폐색, 약물 전달, 이미징(초음파), 및 추적 입자로서 다양한 의학 및 치료 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 특정 조직으로의 혈류를 감소시키는 방법을 포함한다. 일반적으로 폐색으로 언급되는 당해 과정은 적어도 혈관 일부 또는 전체 혈관을 본 발명의 하나 이상의 입자로 폐색시키거나 차단하는 것을 포함한다. 당해 과정은 특히 바람직하지 못한 혈관 형성 조직, 예를 들어, 종양 조직 또는 특정 세포의 제어되지 않는 증식을 포함하는 장애, 예를 들어, 자궁내막증을 포함하는 질환 및 병리의 치료에 유용하다. 당해 과정에서 입자는 상기된 과정에 따라 제조하고 카테터, 주사기 또는 수술 절개와 같은 당해 분야에서 공지되어 있거나 개발된 임의의 침습 또는 비침습 의학적 관행에 의해 혈관으로 삽입될 수 있다. 폐색은 혈관의 일부를 차단시키거나 전체 혈관을 차단하여 수행될 수 있다. 경우에 따라, 당해 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 세포증식 억제제, 소염제, 신호전달 어제제 또는 세포 증식 활성제, 호르몬, 임의의 기타 바람직한 활성제와 같은 활성제가 부가된 입자를 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 폐색 입자는 개선된 광학적 가시화능, 추가의 방사선불투과성 및 약 1.17g/cm3의 특정 밀도를 입증할 수 있다. 본 발명에서 폐색 입자는 입자 크기에 대해 상기된 바와 같은 마커로서 상이한 염료, 국부 약물 전달 및 조절된 약물 용리 특성을 갖는 매립된 약제와 함께 사용될 수 있다.
폐색 치료에 사용하기 위해, 바람직하게 입자 밀도가 고려되어 입자 전달을 위한 이로운 성질을 보장한다. 카테터 이용 전달 시스템의 가능한 막힘은 밀도 불일치 전달 매질를 사용하는 경우 일어날 수 있다. 추가로, 전달 매질내 특정 소량의 조영제를 포함하여 수술동안에 충분한 수준의 형광 대비를 성취하는 것이 바람직할 수 있다. 현재, 폴리메타크릴레이트 하이드로겔 밀도는 평형수 함량에 따라 1.05g/cm3 내지 1.10g/cm3이다. ml당 300mg의 요오드를 갖는 가장 일반적인 요오드 화된 비이온성 조영제 매질은 1.32-1.34g/cm3의 밀도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "부력"은 입자의 밀도가 이것이 현탁되는 매질과 실질적으로 동일한 경우 발생하는 용액내 자유 부유하는 입자의 능력을 언급한다. 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따라 형성된 피복 입자는 전달 매질에 약 30%의 조영제가 존재하는 경우 부력을 가질 수 있지만 당해 수준은 본원에 기재된 기술에 따른 당해 바람직한 용도를 위해 조정될 수 있다.
입자의 밀도를 증가시키는 한가지 방법은 중수 또는 산화중수소(D2O)를 사용하는 것이다. 중수가 입자를 팽윤시키는데 사용되는 경우, D2O는 H2O를 대체하여 보다 양호한 분산 및 부력 수준을 위해 입자의 중량을 증가시킨다. 전형적으로 이것은 당해 기술을 사용하여 약 5% 이상의 보다 고량의 조영제가 첨가될 수 있도록 한다. 그러나, 입자가 조영제 수용액과 접촉되는 경우 시간이 경과함에 따라 약간의 평형 효과가 나타날 수 있다. 따라서, 당해 목적을 위해 D2O를 사용하는 경우 현탁시간이 최소로 유지되거나 보다 바람직하게는 조영제가 D2O를 또한 사용하는 용액내 제공되는 것이 바람직하다.
또한, pH 1의 입자는 세슘 수산화물로 중화될 수 있고/있거나 최종 중화된 입자가 염화세슘과 평형화될 수 있다. 당해 화합물은 세슘을 입자에 확산시켜 폴리메타크릴산의 세슘 염이 형성되거나 폴리메타크릴산이 확산됨에 의해 염화세슘이 집적된다.
당해 세슘은 입자의 밀도를 증가시켜 보다 고량의 조영제가 첨가될 수 있는 능력을 증가시킨다. 전형적인 부력 수준은 세슘 기술을 사용하여 조정되어 약 45 내지 약 50%의 조영제가 폐색에 요구되는 바와 같이 전달 매질에 첨가될 수 있다. 세슘 염은 비독성이고 형광기에서 입자를 가시화시킨다. 세슘의 원자량 132.9g/mol은 요오드 원자량보다 약간 높아 전체 밀도를 증가시키고 조영제 부재하에서도 X선 대비 가시능을 증진시킴을 포함하는 이로운 효과를 제공한다. 세슘의 방사선 동위원소가 요구되는 특정 암 치료를 위해, 당해 활성제는 또 다른 세슘 공급원으로서 사용하여 폐색 용액에서 입자에 부력을 부여하고 활성 처리 공급원으로서 사용될 수 있다.
용액내 밀도 및/또는 부력이 적용 가능한 성질인 폐색 또는 기타 응용을 위한 미세입자와 같은 입자의 밀도를 개선시키기 위한 상기된 기술은 본원에 기재된 바람직한 입자에 적용될 수 있고/있거나 기타 유사한 입자에 대해 적용될 수 있다. 당해 기재는 본원에 바람직한 입자의 세슘 및/또는 D2O 처리에 제한되지 않고 당해 기술이 기타 아크릴계 하이드로겔 및 기타 중합체 입자와 같은 기타 입자에 보다 광범위한 관련성을 가질 수 있다.
상기된 바와 같이, 황산바륨은 코어 입자와 바람직한 PTFEP 피복물 사이에 사용될 수 있거나 당업계에 공지되거나 개발된 임의의 기술을 사용하여 코어 입자 내부에 도입될 수 있다. 또한, 유기 염료는 유사하게 입자 코어에 포함될 수 있다. 이들 물질, 특히, 황산바륨은 또한 밀도 증가 및 방사선불투과성에 기여한다. 상기된 D2O 또는 세슘 화합물에 의해 제공되는 바와 같은 일반적인 밀도 증가 뿐만 아니라, 황산바륨은 실질적이고/이거나 완전한 수화시에도 당해 이득을 허용하여 현탁액중 입자는 등장성이 되도록 한다. 따라서, 황산바륨 분말 피복물은 생리학적 몰삼투압 농도에 어떠한 효과를 갖지 않는 불활성 침전물을 제공할 수 있다.
당해 기재를 기초로, 상기된 바와 같이 다양한 부력 첨가제를 단독으로 또는 배합 사용하여 소정의 코어 입자와 피복물 배합에 대해 가장 이로운 효과를 제공하는 것으로 이해되어야만 한다.
본 발명은 또한 포유동물 체내에서 국부 영역에 활성제를 전달하는 방법을 포함한다. 당해 방법은 국부 영역을 상기된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 입자와 접촉시켜 유효량의 활성제가 당해 영역에 국부적으로 방출되도록 함을 포함한다. 상기 방법에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병리는 약물의 전신 흡수와는 반대로 활성제의 국부 또는 국소 적용함으로써 이득을 볼 수 있는 임의의 질환을 포함한다. 적합한 활성제는 NSAIDS, 스테로이드, 호르몬, 핵산, 궤양, 크론 질환, 궤양성 대장염 및 염증 장 증후군과 같은 위장관의 장애 치료에 사용되는 제제를 포함한다. 기타 활성제는 타크롤리무스, 시롤리무스, 파클리탁셀, 시스-/카보플라틴스, 항신생물 제제, 독소루비신 및/또는 수용체 차단제, 예를 들어, 세포 접착을 억제하는 avβ3 인테그린 차단제를 포함할 수 있다.
국부 영역으로의 활성제의 전달을 위해 제형화된 입자의 직경이 약 1 내지 약 1,000㎛인 경우, 약물 부가된 미소구는 전달 장치로서 주사기 및/또는 카테터를 사용하여 포유동물 체내에서 의도하지 않은 폐색을 유발하지 않으면서 포유동물 체내의 국부 영역에 적용할 수 있다. 예를 들어, 조영제를 사용하여, 카테터는 서혜부 동맥내로 삽입될 수 있고 이의 움직임은 국부 투여가 요구되는 영역에 이것이 도달할때까지 모니터된다. 적합한 주사 매질내 분산된 입자는 카테터를 통해 주입될 수 있고 체내의 특정 영역만이 약물 부가된 비드(입자)로 처리될 수 있도록 보장한다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 주입 매질은 당업계에 공지되거나 개발된 약제학적으로 허용되는 매질, 예를 들어, 식염수, PBS 또는 임의의 기타 적합한 생리학적 매질을 포함한다. 본원에 기재된 추가의 양태에 따라, 본 발명은 입자가 실질적으로 용액내에 분산되어 있는, 입자 및 조영제를 포함하는 주입가능한 분산제를 포함한다. 바람직한 양태에서, 입자는 또한 형광기를 통해 검출가능하다.
본 발명의 중합체 입자를 사용하여 경구 투여용 활성제의 서방성 제제를 제조할 수 있다. 당해 제제는 활성제가 부가된 상기된 바와 같은 입자를 포함한다. 사용되는 중합체 입자는 중공일 수 있고 실질적으로는 중공 또는 고형물일 수 있다. 입자에는 분무 적가를 통한 마이크로 크기의 입자 제조 전에 중합체 용액내에 활성제의 분산 또는 용매화, 용융된 중합체의 파스틸화 또는 냉동추출 과정의 수행에 의해 활성제가 부가될 수 있다. 또한, 부가되지 않은 중합체 입자가 제조되고 이어서 활성제를 함유하는 용액에 침지될 수 있다. 이어서 당해 입자는 활성제가 중합체 매트릭스로 확산되기에 충분한 시간동안 당해 용액내에서 항온처리된다. 입자를 건조시킨 후, 활성제는 중합체 입자내 유지된다. 이러한 부가 기작이 사용되는 경우, 약물 부가는 항온처리 매질의 약물 농도를 조정하고 평형 조건이 도달 되었을때 항온처리 매질로부터 입자를 제거함에 의해 조절될 수 있다.
더욱이, 공동상승작용 형태로 입자의 작용을 보충하도록 활성제가 선별될 수 있고, 특히, 입자가 차단 또는 폐색 과정에 사용되는 경우에 그러하다. 예를 들어, 혈류를 최소화하고 싶은 조직이 종양 조직인 경우, 세포증식 억제 약물 또는 세포분열 억제 약물과 함께 차단에 사용되는 입자를 부가할 수 있다.
또한, 포유동물 체내에서 혈관 또는 기타 강을 통과하는 입자의 경로를 추적하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 혈관, 강 또는 당해 강 또는 혈관에 인접한 도관으로 주입함을 포함하고 추저 입자는 상기된 바와 같은 과정에 따라 제조되는 하나 이상의 입자이다.
추적 입자는 이것이 체강, 혈관 및/또는 기타 국부 영역을 통과하면서 입자의 가시화를 도와줄 수 있는 조영제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본원에서는 특히 입자가 혈류로 주입되는 경우 약 1 내지 약 10㎛ 범위의 소형 입자가 바람직하다. 그러나, 입자는 당해 목적을 위해 긴 임의의 크기일 수 있고 이들은 혈관, 체강 또는 이들 과정이 적용되는 곳에 인접한 체강 또는 혈관을 차단하기에 충분히 크지 않다.
입자에 조영제가 부가되는 경우, 이의 움직임은 X선 기계 또는 사용되는 조영제에 의존하는 임의의 다른 조영 과정을 사용하여 가시화될 수 있다. 그러나, 입자가 조영제를 함유하지 않는 경우, 입자의 흐름은 19F-NMR 사용 컴퓨터 단층촬영을 사용하여 가시화될 수 있다.
경우에 따라, 조영제를 함유하는 추적 입자를 중합체 피복물로 피복할 수 있다. 중합체 피복물은 임의의 포스파젠 중합체를 포함하여, 당업계에 공지되어 있거나 개발된 임의의 중합체를 포함할 수 있다. 조영제와 관련하여 임의의 독성 또는 독성에 대한 우려가 있는 경우, 하나 이상의 피복물은 비-생분해성인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 증진된 초음파 이미징 과정(소노그래피)을 수행하는 방법을 포함한다. 이를 위해, 가시화하고자 하는 초음파 대상 영역에 하나 이상의 중공 미세캅셀을 투여해야만 한다. 당해 투여는 주사기, 카테터 또는 다른 침습성 또는 비침습성 의학 장치의 사용 및/또는 수술 절개를 포함하는, 당업계에 공지되거나 개발된 임의의 수단에 의해 성취될 수 있다. 당해 방법에서, 중공 또는 거의 중공, 즉, 전체 입자 용적의 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상과 동일한 내부 공간을 갖는 중공 입자를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 중공 입자는 이미지화하고자 하는 초음파 대상체의 일부에 투여된다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 입자가 주변 조직과 비교하는 경우 이의 돌발적인 밀도 변화로 인해 초음파 "에코"를 증가시킴에 의해 초음파 이미지를 증진시키는 것으로 사료된다. 입자의 중공 공간은 초음파를 반사시켜 이미지를 증진시키는 작용을 한다.
실시예 1
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 중합체 용매 에틸 아세테이트중에 3 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 펜탄의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 공기 건조켰다.
실시예 2
직경이 약 350 내지 450㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 에틸 아세테이트중에 3 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 1%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 펜탄의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 공기 건조시켰다.
실시예 3
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 메틸이소부틸케톤중에 12 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml 의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 1:9(v/v) 에탄올/펜탄 혼합물의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 공기 건조시켰다.
실시예 4
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 이소아밀케톤중에 9 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 펜탄의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 감압하에 건조시켰다.
실시예 5
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 사이클로헥사논중에 16 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 1:1 (v/v) 에탄올/디에틸 에테르 혼합물의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 감압하에 건조시켰다.
실시예 6
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 에틸 아세테이트중에 3 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 헥산의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 감압하에 건조시켰다.
실시예 7
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 에틸아세테이트중에 3 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 펜탄의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 공기 건조시켰다. 입자는 명백히 겔형이었고 건조후의 형태는 타원체이다.
실시예 8
직경이 약 500 내지 600㎛인 미소구를 제조하였다. 먼저, 중합체 용액은, 에틸아세테이트중에 3 x 106g/mol의 분자량을 갖는 PTFEP 중합체를 용해시켜 2%(wt/v) 중합체 용액을 수득함으로써 제조하였다. 4ml의 당해 중합체 용액은 5ml의 주사기를 사용하여 액체 질소에 수동으로 적가하였다. 당해 분산액을 150ml의 디에틸에테르의 동결 층상으로 분배하였다(도 2 참조). 냉동추출은 3일 동안 진행시켰다. 이어서, 중합체 입자를 반응 용기로부터 회수하고 21℃에서 공기 건조시켰다. 수득한 입자는 건조후 조밀하였고 균일하게 구형이었다.
실시예 9
도 6에 나타낸 바와 같은 2리터 냉동용기에 비용매로서 100ml의 디에틸 에테르를 충전하였다. 냉동용기는 하기 표 1에 기재된 바와 같은 특징 및 전형적인 크기를 가졌다.
해설 전형적인 치수
A 적가 이격 거리 5 내지 10cm
B 액체 질소 층 깊이 5 내지 10cm
C 비용매 층 깊이 1 내지 2cm
D 비용매 --
E 용매 --
F 주사 바늘 말단 25G - 33G
G 드워(Dewar) 1 - 2ℓ 용적
H 뚜껑 --
I 테플론 튜브 0.8mm 직경, 40cm 길이
비용매가 동결할 때까지 액체 질소를 서서히 첨가하였다. 이어서 액체 질소의 양이 비용매 층에 대해 수직으로 측정되는 경우 약 5 내지 10cm가 될때까지 용기에 추가의 액체 질소를 충전시켰다. 용기를 절연된 뚜껑으로 닫고 테플론 튜브를 통해 주사기 펌프로 연결된 주사 바늘을 뚜껑내 소형 구멍을 통해 삽입하였다.
도 7에 나타낸 바와 같은 주사기 펌프를 사용하여 에틸 아세테이트중의 5 내지 15ml의 5 내지 40mg/ml의 중합체 용액을 냉동용기에 분배하였다. 주사기 펌프는 하기의 특징을 갖는다: 펌프 하우징(J), 주사기(K) 및 TeflonR 튜브가 부착된 TeflonR. 펌프 속도는 시간당 약 10ml의 분배 용적으로 조정하였다. 한개의 입구 및 1 내지 8개의 출구를 갖는 TeflonR 실린더를 사용하여 분배된 용적을 평행하게 여러 용기에 할당하였다. 비용매 용적에 대한 용매의 비율은 10%(v/v) 미만인 것이 바람직할 수 있다. 한편, 입자는 서로 부착할 수 있다. 중합체 용액이 완전히 용기에 분배된 후, 다른 100ml의 비용매를 액체 질소 최상부에 서서히 부었다.
당해 과정을 수행하는데 있어서, 분배를 위해 사용되는 바늘 말단이 G33 크기와 같이 작은 것이 바람직할 수 있음을 주지한다. 추가로, 적가 거리는 5cm 초과하여 중력에 의한 적가물이 표면을 가열하는 즉시 액체 질소로 수축하도록 해야만 한다.
용기내 액체 질소가 서서히 증발하도록 방치하고 약 하루 정도 소요된다. 비용매는 서서히 용융되기 시작하고 여전히 동결된 중합체 용액 적가물은 냉각 비용매로 수축하였다. 다시 하루동안 항온처리한 후, 현재 겔화된 중합체 비드(입자)를 단순 여과에 의해 용기로부터 회수하였다. 이들은 약 30분동안 실온에서 건조시킴에 이어서 본원에 기재된 응용에 사용될 준비가 되었다.
실시예 10
실시예 1의 방법에 의해 제조된 미소구의 형태 및 표면 형태는 광학 현미경, 스캐닝 전자 현미경(SEM) 및 원자력 현미경으로 조사하였다. 이들 분석 결과는 도 3A 및 3B에 나타낸다. 도 3A는 이들이 4배 배율의 광학 현미경을 사용하여 관찰되는 바와 같이 미소구임을 보여준다. 도 3B는 100X 배율에서 스캐닝 전자 현미경으로 관찰되는 바와 같이 미소구임을 보여준다.
부가되지 않은 미소구의 표면 형태가 유리 전이 온도 이상에서 전형적인 반결정 중합체임이 관찰될 수 있다. 결정 영역 뿐만 아니라 무정형이 샘플 표면 전반에 분포한다. 당해 표면은 천연적으로 미세 다공성이고 공극 크기는 직경이 나노미터에서 마이크로미터인 범위에 있다.
소 인슐린이 부가된 입자는 또한 스캐닝 전자 현미경(100X 배율)을 사용하여 분석하였다. 이들 분석 결과는 도 4A 및 4B에 나타낼 수 있다.
실시예 11
PMMA 및 3개의 상이한 가교 결합 단량체(EDGMA, DEGDMA 및 TEGDMA), 상이한 라디칼 개시제(벤조일 퍼옥사이드(BPO) 및 퍼옥사이드(LPO)), 착화제로서 EDTA 및 다양한 분산제(Cyanamer 370M, 폴리아크릴산(PAA)) 및 다양한 유형의 폴리비닐 알콜(PVA)의 다양한 배합물을 사용하여 여러 중합화를 수행하여 바람직한 코어 입자를 수득하였다. 몇몇 중합에서, 인산나트륨 완충액(Na2HPO4/NaH2PO4)을 사용하였다. 일부 반응 과정은 선택된 분산제 유형 및 농도로 인해 성공적이지 못하였음이 관찰되었다. 분산제의 실패는 조기 발열 반응의 개시, 수성 및 유기상의 합체 및 미성숙한 투명상의 발생으로 입증되었다. 성공된 예만을 나타낸다. 성공적인 시험은 하기 표 2에 나타내고 표는 샘플(1-6)에 대한 성분, 농도 및 반응 조건을 포함한다.
샘플 1 2 3 4 5 6
단량체 PMMA 99.0g PMMA 190.0g PMMA 182.0g PMMA 200.2g PMMA 200.2g PMMA 200.2g
가교결합제 EGDMA (1중량%/단량체) EGDMA (1중량%/단량체) EGDMA (1중량%/단량체) DEGDMA (0.5몰%/단량체) TEGDMA (0.5몰%/단량체) TEGDMA (0.5몰%/단량체 7.5mMol DDM)
라디칼 개시제 LPO (0.3중량% 단량체) LPO (0.3중량% 단량체) LPO (0.3중량% 단량체) LPO (0.3중량% 단량체) LPO (0.3중량% 단량체) LPO (0.3중량% 단량체)
착화제 EDTA 22mg EDTA 44mg EDTA 44mg EDTA 56mg EDTA 56mg EDTA 56mg
단량체/물 비율 1:5 1:5 1:5 1:6 1:6 1:6
분산제 PVA 4/88 35% PVA 26/88 65% 1중량%/물 PVA 4/88 35% PVA 26/88 65% 0.5중량%/물 PVA 26/88 0.25중량%/물 PVA 26/88 0.23중량%/물 PVA 26/88 0.23중량%/물 PVA 26/88 0.23중량%/물
완충액 부재 부재 부재 존재 존재 존재
반응 온도/시간 1시간 67℃ 2시간 70℃ 1시간 80℃ 1시간 67℃ 2시간 70℃ 1시간 80℃ 1시간 67℃ 2시간 70℃ 1시간 80℃ 1시간 67℃ 2시간 70℃ 1시간 80℃ 1시간 67℃ 2시간 70℃ 1시간 80℃ 1시간 67℃ 2시간 70℃ 1시간 80℃
결과 분산제 농도로 인해 1 내지 50㎛ 분산제 농도로 인해 20 내지 200㎛ 분산제 농도로 인해 100 내지 200㎛ 400rpm에서 초기 교반으로 인한 1 내지 100㎛ 400rpm에서 초기 교반으로 인한 1 내지 100㎛ 130rpm에서 초기 교반으로 인한 50 내지 1000㎛
실시예 12
본원에 기재된 과정에 따라 형성된 하이드로겔 미세입자는 폐색용으로서의 부력 및 현탁 성질에 대해 평가하였다. 미세입자는 변형되지 않은 폴리메타크릴산 칼륨 염 하이드로겔 입자를 사용한 샘플(샘플 A); 트리플루오로에틸 에스테르화된 폴리메타크릴산 칼륨 염 하이드로겔(샘플 B) 및 샘플 B와 동일한 하이드로겔을 사용하였지만 입자가 PTFEP로 피복된 샘플(샘플 C)을 포함하였다. 0.05용적%의 TweenTM 20을 갖는 pH 7.4의 등장성 인산 완충 식염 용액은 5개의 인산 완충 식염수 정제(FlukaR)를 milliQ 초순수 999.5ml중에 용해시켜 제조하였다. 0.5ml의 Tween20TM 계면활성제를 용액에 첨가하였다. 이어서, 등장성 완충 식염 용액중에 20 내지 50용적%의 Imeron300R의 조영제를 평가용으로 준비하였다.
이어서 제조된 조영제 용액을 각각 2ml의 분획물로 4ml의 바이엘에 첨가하였다. 바이엘에 50 내지 80mg의 수화된 하이드로겔 샘플 A 내지 C를 첨가하였다. 처음에 각각의 샘플을 100mg의 무수 하이드로겔 미세입자에 900mg의 등장성 인산 완충 식염 용액 또는 D2O를 첨가하여 수화시킴으로써 1ml의 팽윤된 하이드로겔을 수득하였다. 부력 성질을 즉시 측정하고 이후 부력 평형이 성취되고/되거나 초과할때까지 10분 마다 측정하였다.
모든 입자는 5분 이내에 30 내지 40%의 조영제를 갖는 조영제 용액중에서 평형 밀도에 도달하였다. D2O로 팽윤된 입자는 처음 10분 이내에 더 무게가 나갔지만 D2O는 침지한지 15 내지 20분 이내에 시간이 경과함에 따라 입자로부터 확산되어 빠져 나갔다. D2O를 대체할 수 있는 추가의 물이 첨가되지 않는 경우, D2O로 수화된 미세입자는 5% 정도의 적당한 부력을 갖는 조영제의 %를 증가시킨다. 입자는 조영제가 40% 내지 50%로 첨가되는 경우 시간이 경과함에 따라 상부에서 부유하기 시작한다.
평형 부력(밀도 일치)은 용액내 조영제 31±1 용적 %에 대해서 성취되었다. 샘플 A 및 B와 관련하여, 팽윤 작용 및 이에 따른 밀도는 전형적으로 가교결합 함량, pH, 이온 강도 및 사용되는 양이온의 원자가에 의존한다. 그러나, 본원에서는 폴리메타크릴산 하이드로겔 물질의 스폰지 같은 성질때문에 부력에 영향을 주지 않는 것으로 추정된다. 당해 물질을 샘플 C에서와 같이 PTFEP로 피복시킨 후에는 팽윤 시간 지체가 관찰되고 부력 평형으로의 도달이 지연되었다.
실시예 13
이어서, 시간 지체를 고려하고 보다 바람직한 밀도를 성취할 뿐만 아니라 입자의 형광성 가시능을 증진시키기 위해, 실시예 12의 샘플 B 및 C에 사용된 미세입자의 유형에 대해 세슘 처리를 수행하였다.
100mg의 샘플 C 및 샘플 B를 각각 염화나트륨 30중량%에서 10분동안 수화하였다. 평형 후 상등액 액체를 버리고 미세 입자를 탈이온수로 완전히 세척하였다. 이어서 이들을 10분동안 다시 평형화시키고 버리고 pH7.4의 계면활성제 부재 등장성 인산 완충액 3ml중에 현탁시켰다. 이어서 20 내지 50용적%의 다양한 ImeronR 300의 조영제를 사용하여 부력에 대한 효과를 평가하였다. 본 실시예에서, 샘플 B 및 C의 미세입자 0.1g을 사용하였다. 3.5ml의 Imeron 300 조영제를 4.0ml의 등장성 인산 완충액/TweenTM 20 용액을 포함하는 초기 완충액 용액에 부가하였다.
염화세슘을 사용한 평형 과정으로 밀도가 증가된 입자를 수득하였다. 미세입자 샘플 둘다는 TweenTM 20 계면활성제 유무에 상관없이 45 내지 50%의 조영제 농도의 ImeronR 300 조영제 용액에서 최종 부력을 보여주었다. 포화 조건은 당해 과정 동안 및 입자중에 메타크릴산으로의 상응하는 포화에 사용된 입자의 초기 pH에 따라 다양하게 나타났다. pH 3.6 미만에서, 양성자와 양이온의 계속적인 교환이 관찰되었다. 결과로서, 세슘의 양을 경감시키는 약 3.6 이상 및 약 6.6 미만의 pH에서 보다 이로운 결과가 나타났다. 바람직한 범위 내에서, 부력을 다양하게 할 수 있다. 이상적인 중성 수준에서, pH 7.4에서의 시험을 기준으로 미세입자는 밤새 조영제 완충액에서 저장 후 이의 부력을 상실하지 않았다.
실시예 14
추가의 압착능 및 기계적 성질 시험을 실시예 12의 샘플 B 및/또는 C에 따른 미소구에 대해 수행하였다. 추가의 평가를 위해 사용된 압력 시험 스탠드는 도 8 에 나타낸다. 0 내지 250mm/h의 다양한 공급 속도를 제공하기 위해 모터(4) 및 기어 박스(6)을 갖는 자동화 주사기 플런저(2)에 추가로, 0 내지 500N 범위의 힘을 측정할 수 있는 로렌즈 압력 변환기(8)을 장착하였다. 주사기 플런저(2)는 나타낸 바와 같이 주사기 몸체(10)와 교통하였다. 변환기의 디지탈 출력 정보를 퍼스널 컴퓨터를 사용하여 기록하였다. 주사기 몸체(10)에 약 30 내지 32 용적 %의 조영제 농도의 등장성 인산 완충액/계면활성제(TweenTM 20) 용액중의 조영제 용액 5ml을 충전시켰다. 56mg의 무수 질량으로 미세입자를 주사기에 제공하였다. 이어서 주사기 내용물을 주사기의 원거리 말단(14)에 부착된 마이크로카테터(12)를 통해 주입하였다. 마이크로카테터의 내강 직경은 533㎛이었다. 카테터를 통해 미세입자를 평판 접시(16)(미세입자 용액을 수용하는 것으로 나타남)에 밀어넣는데 필요한 힘을 측정하고 압력으로서 기록하였다.
특정 계산을 위해, 폐색용의 전형적인 미소구를 근거로 하기 정보를 적용하였다. 전형적으로 당해 미세입자는 물량 약 90%이어서 폐색용 바이엘은 9.8ml의 주입 액체에 0.2mg의 폐색 입자(8ml의 상등액 액체중 수화된 미세입자 2 ml)를 함유한다. 표준 제조 과정은 ImeronR 300 조영제 8ml을 단일 바이엘 내용물에 첨가하는 단계를 포함한다. 이것은 주입 용액내에 8ml/(9.8ml + 8ml) 조영제 평형 농도가 44.9 용적 %가 되도록한다. 당해 용액은 최종 전달을 위해 1ml 주사기에 빨아드린다. 따라서 주입 밀도는 동일하다:
p = VEmb /VTot= 2ml/18ml = 0.111의 용적 분획당 폐색제.
샘플 C 미소구는 전형적인 폐색 구형과 거의 동일한 평형수 함량을 입증하였다. 전형적인 수술 과정에 대해 요구되는 동일한 주입 밀도를 성취하기 위해, 56mg의 샘플 C 미소구를 상기된 바와 같은 등장성 인산 완충액중의 31 용적%의 조영제 용액 및 계면활성제 5ml에 첨가하였다.
샘플 B 및 C 미소구를 pH7.4에서 동일한 내강 직경을 갖는 상이한 마이크로카테터에서 평가하였다. 수평 및 수직 방향의 주입을 상이한 부력 수준하에서 및 상이한 팽윤 수준을 사용하여 수행하였다(pH 7.4와는 대조적으로 pH 6.0을 기초로 함). 당해 결과는 미소구의 직경이 마이크로카테터의 내부 직경 미만인 한, 미세입자가 표준 용액과 동일한 방식으로 추가의 마찰력 없이 카테터를 통과함을 입증하였다. 미세입자 직경이 내강 직경과 동일한 직경에 도달하는 경우 약 1.0 내지 1.4kg의 인력 증가가 관찰되었다. 대략 20% 압착에서, 카테터내 마찰력을 극복하기 위해 약 1.5 내지 2.3kg의 힘이 필요하였다. 5kg 초과의 힘은 적당한 압력 내지 높은 주입 압력에 대한 기준으로서 사용하였다. 입자가 주입 매질 보다 무거운 경우, 수직 방향으로 주사하는 경우 막힘이 관찰되었다. 수평 방향으로 미세입자를 주입하는 경우, 심각한 막힘 현상이 약해지고 대형 용적이 시간 경과에 따라 주사가능한 것으로 관찰되었다.
추가로, 보다 낮은 pH(감소된 팽윤)를 수평 주입과 병용하는 경우 주입 압력이 주입 매질 자체에 상응하도록 함으로써 주입 압력은 최소화되었다. 추가로, 샘플 C 미세입자의 주입은 또한 생리학적 pH에서 양호한 주입 압력 패턴을 나타내었다. 카테터 입구는 막히지 않았고 곡선내 각각의 피크는 카테터를 통과하는 단일 미세입자 또는 다수의 입자에 상응하였다.
다양한 카테터 모의 시험 결과는 본 발명이 폐색용 주입 매질의 밀도와 실질적으로 일치하는 밀도를 갖는 주입용 미세입자를 형성하는데 사용될 수 있음을 보여준다. 입자의 압착능은 추가로 이것이 주사기 플런저상에서 약 5kg 이상의 힘 없이 주사될 수 있는 것일 수 있다. 주입 매질 pH는 약 6 이하일 수 있거나 주입은 수평으로 수행하여 샘플 B 및 C 미세입자의 카테터에 대한 통과 용이성을 증가시킬 수 있다. 일단 혈류내에서는 당해 입자가 pH7.4 환경에서 이의 본래의 크기로 확장할 수 있다.
추가의 팽윤 시험은 샘플 C의 미세입자에 대해 수행하였고 이온 농도가 낮은 경우 팽윤이 증가하는 것으로 관찰되었다. 보다 높은 농도의 용액에서, 팽윤은 감소하였다. 완충액에서 샘플 C의 미세입자의 계속적인 희석은 미세입자 크기를 17%에서 20%로 증가시켰다. 등장성 인산 완충액 용액으로 혼합되는 경우, 초기에 미세입자는 83.8% 내지 97%의 크기로 증가하고 탈이온수에서 크기 증가는 무수 입자에 대해 약 116.2 내지 약 136.6%이다.
샘플 C의 미세입자의 압착능을 평가하기 위한 추가의 시험에서, 도 8의 주사기 압력 시험을 사용하였지만 이들이 점점 좁혀지는 피펫을 통해 통과하는 미세입자를 평가하는데는 광학 현미경을 사용하였고 이때 피펫은 샘플 C의 미세입자의 인산 완충액 현탁액을 함유하는 주사기에 연결된 폴리에틸렌 튜브에 부착되었다. 피펫은 내부직경 490㎛로 좁혀지고 피펫은 평판 접시에 탑재하여 가장 좁은 부분이 인산 완충액에 침지되도록 하여 광학적 오류를 피하고 측정동안에 피펫으로부터 방출되는 액체를 수거하였다. 광학 현미경 사진은 압착 전 및 압착 동안에 피펫을 통과하는 미세입자를 촬영한 것이다. 미세입자를 관찰하는데 있어서, 이들중 어떠한 것도 균열되지 않았고 좁은 부위를 통과한 후에 이들이 파편 또는 피복물 탈적층을 형성하지 않았다. 좁은 부위(약 40%의 압착에 대해)에 비해 고의적으로 너무 크게 선택된 미세입자는 파괴되거나 붕괴되지 않았지만 대신 좁은 부위에 막힘 현상을 유발하였다. 미세입자가 카테터를 통과하는 동안에 미세입자에 대한 합당한 양의 힘하에서 최대 압착능은 약 38.7%였다. 이들 평가를 기준으로, 샘플 C에 따른 미세입자는 환자에게 잠재적인 피해를 유발하는 것 보다는 카테터를 막을 만큼 큰 입자를 허용하는 성질을 입증한다. 제공된 시험 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 폐색용 샘플 C 미세입자에 대한 바람직한 용도 파라미터를 제안하였다.
입자 반경(㎛) 압축(㎛) 압착(%) 요구되는 힘(kg)
340 540 25.9 및 26.5 2.58 및 1.92
360 540 33.3 3.19
330 540 22.2 2.83
330 540 22.2 2.14
370 540 37.0 및 37.3 3.59 및 2.77
330 540 22.2 2.08
320 540 18.5 및 18.4 1.61 및 1.38
330 540 22.2 1.71
샘플 C 미세입자는 추가로 기계적 및 열적 스트레스 안정성 시험에 적용하였다. Terumo Progreat Tracker 카테터를 통과한 후의 미세입자는 탈이온수로 세척하여 조영제와 함께 잔류 완충액을 제거하였다. 이들은 60℃에서 12시간동안 탈수시킴에 이어서 표면 분석을 위해 SEM으로 이동시켰다. 이들을, 동일한 수화/탈수 주기를 milliQ 초순수중에서 적용받았지만 카테터를 통과하지 않은 본래 욕조의 미세입자 기원의 입자와 비교하였다. 도 9A 및 9B는 각각 수화/탈수 주기 직후 샘플 C 미세입자의 표면 및 예시된 샘플 C 미세입자의 필름 두께를 보여준다. 다양한 배율로 카테터를 통과한 후의 SEM(도 10A, 10B, 10C 및 10D)은 피복물이 탈적층되지 않았음을 보여준다(도 10A). 몇몇 미세입자는 피복 필름에서 돌출됨을 입증하였다(도 10B 및 10C). 그러나, 도 10D에서와 같은 보다 세부적인 확대는 피복층 형태가 여전히 온전함을 입증한다.
멸균기에 2ℓ의 탈이온수 및 10개 바이엘(바이엘 각각은 등장성 인산 완충액/계면활성제(TweenTM 20) 용액 3.3g중에 56mg의 샘플 C를 함유함)을 채우고 가동시켰다. 멸균을 개시한지 약 15분 후에 물 끓는점에 도달하였고 온도는 3분동안 유지하고 수증기로 공기를 제거한다. 이것은 약 10분이 소요되었다. 이어서 온도를 15분동안 유지하고 이어서 용기를 냉각 단계동안 닫아 놓았다. 약 30분 후에 60℃의 온도에 도달한 후 용기를 배출시키고 샘플을 꺼내고 용기를 굳게 닫는다. 샘플 바이엘을 개방하고 상등액을 버린다. 미세입자를 탈이온수로 세척하였다. 탈수 후, SEM을 사용하여 이들을 측정하였다. 당해 결과는 당해 열적 스트레스하에 미세입자상에 소수의 피복물이 탈적층되었음을 입증한다(진백색 대비 부분에 대해 도 11A 참조). 당해 미세입자의 전체 %는 단지 약 5 내지 10%였다. 세밀하게 관찰한 결과, 발생된 필름 탈적층은 PTFEP 피복물에서 결정 무정형 도메인 경계를 따라 발생된 것으로 나타난다(도 11B 참조). 미세입자의 대부분은 단지 소수의 결점(소수의 환 패치가 소실됨)을 보여주었지만 미세입자의 외피는 손상되지 않았다(도 11C 및 11D 참조).
실시예 15
미세입자는 본원의 바람직한 양태에 따라 형성되었다. 폴리비닐 알콜(PVA)의 탈이온수 용액은 중량 평균 분자량이 약 85,000 내지 124,000인 약 23g의 PVA 및 1000g의 물을 사용하여 제조하였고 여기서, PVA는 약 87 내지 89%로 가수분해되어 있다. 인산 완충액은 900g의 탈이온수, 4.53g의 인산수소이나트륨, 0.26g의 인산이수소나트륨 및 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 0.056g을 사용하여 제조하였다. 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체는 사용전에 진공 증류하였다.
KPG 기계적 교반 장치를 장착한 3목 환저 2000ml 플라스크에서 중합을 수행하였다. 당해 플라스크에는 온도계, 환류 응축기 및 질소 입구와 함께 압력 방출 밸브가 장착되어 있다. 중합 공정은 추가로 상기와 같이 제조된 PVA 100ml, 인산완충액 900ml, 디라우로일 퍼옥사이드 0.65g, 메타크릴산 메틸 에스테르 200.2g 및 2.86g의 트리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 사용하였다.
PVA 및 완충액은 반응기 플라스크에 제공하였다. 증류된 MMA 및 트리에틸렌 글리콜 디메틸아크릴레이트를 도입함에 이어서 디라우로일 퍼옥사이드를 동일한 플라스크에 첨가하고 성분을 교반하여 고체를 확실히 용해시켰다. 반응 플라스크를 아르곤으로 세정하고 교반기 속도를 150rpm으로 설정하여 주요 입자 크기가 300 내지 355㎛ 범위가 되도록 한다. 약 5분동안 계속 교반한다. 이어서 교반기를 100rpm으로 설정하고 아르곤 세정을 중단하였다. 이어서 반응 플라스크를 70℃로 가열된 수욕조에 적용하고 약 2시간동안 온도를 유지하였다. 이어서 욕조의 온도를 73℃로 증가시키고 1시간동안 유지한 다음 수욕조 온도를 다시 85℃로 증가시키고 1시간동안 다시 유지하였다. 교반 및 가열을 중단하였다. 용액을 여과하고 수득한 폴리메틸아크릴레이트 미세입자를 70℃의 오븐에서 약 12시간동안 건조시켰다. 미세입자를 체질하고 100 내지 150; 150-200; 200-250; 250-300; 300-355; 355-400 및 400-450㎛의 크기 분획물에 수거하였고 최대 수율은 300 내지 355㎛이다.
다음으로, 그렇게 형성된 PMMA 미세입자를 가수분해시켰다. 200-300㎛ 크기의 미세입자 100g, 150g의 수산화칼륨 및 1400g의 에틸렌 글리콜을 건조 튜브가 연결된 환류 응축기인 2000ml의 플라스크에 첨가하고 혼합물을 8시간동안 165℃에서 가열하여 완전히 가수분해시킨다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치하고 용액을 버리고 미세입자를 탈이온수로 세척하였다. 당해 과정을 기타 계산된 크기의 미세입자에 대해 반복하였다(하기의 반응 시간이 적용됨: 300 내지355 마이크론 입자: 10시간; 355-400 마이크론 입자: 12시간 및 400 내지 455 마이크론 입자: 14시간).
미세입자를 염산을 사용하여 최종적으로 pH 7.4로 산성화시키고 약 70℃에서 오븐에 건조시켰다.
실시예 16
이어서 실시예 15에 따라 형성된 미세입자를 본 실시예에서 에스테르화하였다. 에스테르화 표면 처리를 위하여, 실시예 15 기원의 800g의 건조된 미세입자를 환류 응축기를 장착한 2L 반응 용기로 칭량하여 첨가하였다. 1.5L 디에틸 에테르중의 250g의 티오닐 클로라이드를 교반하에 첨가하였다. 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용매 및 증발된 반응물을 여과로 제거함에 이어서 진공 건조시켰다. 이어서 1.5L 에테르중의 500g의 트리플루오로에탄올을 도입하였고 현탁액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 입자는 최종적으로 진공하에 건조시켰다.
실시예 17
실시예 16에 대한 또 다른 표면 치료에서, 실시예 15 기원의 건조된 미세입자를 800g을 1140g의 트리플루오로에탄올과 반응시키고 44g의 황산을 촉매로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고 진공 건조시켰다.
실시예 18
실시예 15 및 16에서 기재된 바와 같이 트리플루오로에탄올로 부분적으로 에스테르화된 800g의 무수 PMMA 칼륨 염 미세입자를 MP-1 Precision CoaterTM 유동화 베드 피복 장치(제조원: Aeromatic-Fielder AG, Bubendor, Switzerland)에서 PTEFP로 분무 피복시켰다. 입자를 기류(40 내지 60m3/h, 55℃ 입수 온도)에 의해 선별하고 공기 유체 동축 노즐로부터 PTFEP 용액 미세적가물로 분무 피복시켰다. 용액 조성은 0.835g의 PTFEP, 550g의 에틸 아세테이트 및 450g의 이소펜틸 아세테이트이다. 노즐의 1.3mm의 광범위 내부 공극을 통해 10 내지 30g/분의 속도로 공급하였다. 노즐 헤드에서, 가압 공기(2.5bar)를 분무하였다. 분무 용액 총량(3kg)을 계산하여 150nm 두께의 PTFEP 필름으로 입자를 피복시켰다.
실시예 19
상기된 바와 같이 트리플루오로에탄올로 부분적을 에스테르화된 실시예 15 내지 16의 무수 칼륨 염 미세입자를 시판되는 유동화 베드 피복 장치(실시예 16 참조)에서 에틸 아세테이트중에 희석된 PTFEP 용액으로 분무 피복시켰다. 트리플루오로에탄올로 부분적으로 에스테르화된 100mg의 피복되지 않은 무수 PMA 칼륨 염 미세입자 뿐만 아니라 100mg의 당해 피복된 건조된 미세입자를, 30.0g의 염화세슘을 100ml의 탈이온수에 용해시켜 제조된 약 30% 수성 염화세슘 용액에 침지시켰다. 상등액을 10분 평형 시간후에 버리고 미세입자를 탈이온수로 완전히 세척하고 10분 동안 다시 평형화시키고 버리고 pH 7.4의 3ml의 계면활성제 부재 인산 완충액중에 현탁시켰다. 용액중 입자의 밀도를 조영제 용액의 밀도와 일치시키기 위해 측정하였다. 미세입자 각각의 유형에, 3.5ml의 ImeronR 300 조영제(밀도 1.335g/ml) 및 4ml의 인산 완충 식염수(밀도 1.009g/ml)를 함유하는 조영제 용액을 첨가하였다. 하이드로겔 2개 유형은 용액중 45 내지 50% 조영제 수준에서 부력을 나타내었다. 이것은 증가된 1.16g/ml의 미세입자 밀도에 상응한다.
실시예 20
미세입자는 외부 황산바륨 피복물이 입자의 중화 후 미세입자상에서 제조되고 미세입자가 황산바륨 피복 단계 전에 중화 후 건조되지 않는 것을 제외하고는 실시예 15의 과정에 따라 형성하였다. 황산바륨 피복물을 제조하기 위해, 2500ml의 수화된 입자를 2000ml의 0.5M 황산나트륨(Na2SO4) 용액에 적용하고 4 내지 12시간동안 포화시켰다. 이어서 입자 현탁액에 1950ml의 0.5M 염화바륨(BaCl2) 용액을 실온에서 교반하에 서서히 첨가하였다. 과량의 탈이온수로 세척한 후, 팽윤된 상태의 수득한 입자는 황산바륨 분말 피복된 표면을 포함하였다. 이어서 당해 입자를 건조시키고 실시예 16에서 기재된 방식으로 에스테르화시켰다. 이어서 입자를 하기 실시예 21의 유동화 베드 과정을 사용하여 피복시켰다. 수득한 미세입자를 비접착성 황산바륨 분말로 외부적으로 피복하였다. 본 발명 및 과정에 따라 제조된 황산바륨 피복물은 건조동안에 입자 응집을 예방할 수 있고 또한 밀도를 증가시킨다. 황산바륨의 농도 및 비율은 상이한 결과를 제공하기 위해 다양할 수 있고 과량의 황산나트륨의 사용은 잔류 염화바륨을 최소화할 수 있다. 당해 실시예에 따라 형성된 입자는 온수를 사용하여 효과적으로 세척하여 바이엘등을 오염시킬 수 있는 과량의 황산바륨 분말을 최소화한다. 황산바륨은 수화된 미세입자의 유동화를 돕기 위해 건조 전 입자의 접착을 효과적으로 차단하는 작용을 한다.
실시예 21
황산바륨 분말 비드의 유동화 베드 피복은 실시예 20에 따라 형성된 황산바륨의 표면 층으로 포릴메타크릴레이트 비드를 사용하여 수행하였지만 과량의 염화바륨을 사용하여 바륨 이온이 코어 내부에서 확산되도록 하고 하이드로겔 코어 내부에 침전물이 형성되도록 하였다.
입자를 제조하는데 있어서, 실시예 20에 제시된 황산바륨 피복된 입자에 대한 동일한 과정을 반복하였고 단, 첨가 순서를 역순으로 하였다. 따라서, 2500ml의 수화된 미세입자는 2500ml의 탈이온수에 현탁시키고 5몰%(200ml)의 0.5M(BaCl2)를 교ㅗ반하에 서서히 첨가하였다. 3분의 시간내에 첨가를 수행하여 비가역적인 바륨 아크릴레이트 형성을 차단하였다. 이어서 현탁액을 실온에서 교반하에 0.5M 황산나트륨(Na2SO4) 용액의 2배량(400ml)을 사용하여 즉시 켄칭시켰다. 이후, 입자를 각각 2L의 탈이온수로 3회 세척하였다. 당해 과정은 입자 내부에 황산바륨을 침전시켰다.
수득한 침전물은 하이드로겔 코어의 공극내에 침전하였고 물을 사용한 다수 세척에 의해 제거될 수 없었다. 따라서, 형성된 입자는 변형되지 않은 입자와는 대조적으로 밀도가 영구적으로 증가된 것으로 밝혀졌다. 밀도 증가는 사용되는 염화바륨의 몰량에 의해 조절할 수 있었다. 염화바륨 0 내지 15몰% 범위의 양이 본 과정에서 재현적으로 사용되었다. 당해 과정의 평가 동안에 첨가 시간이 5분을 초과하면 입자내 염화바륨 확산 속도를 기준으로, 하이드로겔 코어 외부 공극이 비가역적으로 가교결합됨에 의해 내부의 황산바륨 침전물이 누출되는 것을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 당해 효과는 황산바륨의 "확산 전선"이 입자 내부에 백색 밴드로서 명백하게 나타나기 때문에 광학 현미경으로 확인할 수 있지만 표면은 청명하게 남아있다.
실시예 20 및 21은 모두 건조 동안에 응집하는 경향이 없어 표면 손상을 회피하는 항-접착 성질을 갖는 입자를 제공하였다. 일반적으로, 당해 잇점은 입자가 완전히 건조되는 것 없이 유동화될 수 있음으로 유동화 베드 과정동안 요구되는 입자의 양을 최소화하는데 도움을 준다. 잔류 수함량은 응집없이 무수 중량을 기준으로 1:1까지 증가될 수 있다. 당해 실시예는 또한 증가된 밀도 성질을 갖는 입자를 제조하고 여기서, 밀도 변화는 영구적인 것으로 나타난다.
본 기재에 따라, 일반적으로 본원에 명시된 과정을 적용할때, 황산바륨은 0 내지 약 100몰% 및 바람직하게는 0 내지 약 15몰%의 범위로 본 발명에 따라 도입되어 바람직한 탄성, 밀도 및 기계적 안정성을 갖는 입자를 제공하는 것으로 이해되어야만 한다.
코어 내부에 황산바륨 부가량을 갖는, 본 실시예에 따라 형성된 입자를 이어서 실시예 16에 따라 에스테르화시키고 진공 건조시켰다. 300g의 무수 비드를 1분 미만 내에 폴리메타크릴레이트에 의해 완전히 흡수되는 300g의 물에 현탁시키고 황산바륨 분말 입자 표면은 건조 상태로 나타나고 입자는 응집하는 경향이 없는 것으로 나타났다.
내부에 50중량%(wt%) 물을 갖는 입자(현재 600g)는 실시예 18에 따른 MP-1 Precision CoaterTM 유동화 베드 피복 장치에서 APTMS/PTFEP로 분무 피복하였지만 단, 추가의 아미노실란 접착 촉진제를 사용하였다. 사용된 공정 장치는 실시예 18의 장치와 동일하였지만 제공된 피복물은 3개의 상이한 층을 포함했다. 3-아미노프로필트리메톡시실란(APTMS) 접착 촉진제의 최하부 피복물이 제공되고 이의 바로 위에 APTMS 및 PTFEP 혼합물의 제2 피복층이 제공되고 최상부에 PTFEP의 제3 피복층이 제공된다. 모든 3개의 분무 용액은 피복 물질을 1:1 중량% 비율의 혼합물로서 이소펜틸 아세테이트와 에틸 아세테이트중에 용해시켜 제조하였다. 제1 용액은 200g의 아세테이트 혼합물에 용해된 35㎕의 APTMS를 포함했다. 제2 용액은 150mg의 아세테이트 혼합물중에 25㎕의 APTMS와 125mg의 PTFEP를 포함했고 제3층은 아세테이트 혼합물 60g중에 50mg의 PTFEP를 포함했다. 분무 용액 양과 농도는 350㎛이 입자와 함께 300g 욕조의 피복물을 언급한다. 흡수된 물은 5 내지 10g/분의 속도로 증발시켰다. 당해 공정은 피복 두께가 100nm에 도달하고 잔류 수함량이 18.4중량%인 경우 30분후에 종료하였다.
실시예 22
유기 염료의 흡수는 실시예 15에 따라 형성된 미세입자에 대해 시험하였다. 1ml의 수화된 비드를 함유하는 인산 완충 식염수 용액 2ml에 에탄올중의 10mM 용액으로서 5 내지 10㎕ 양의 각각의 염료를 제공하였다. 샘플을 실온에서 바이엘의 약한 진탕하에 30 내지 60분동안 항온처리하였다. 상등액을 버리고 입자를 광학 및 형광성 현미경으로 가시화하기 전에 2ml의 탈이온수, 식염수 또는 PBS 완충액으로 3회 세척하였다. 시험된 염료는 DiI와 같은 카보시아닌계 염료와 함께 평가된 플루오에세인 디아세테이트 및 로다민 6G와 같은 트리페닐메탄 유래 염료를 포함했다. 트리페닐메탄 계열 플루오레세인 및 로다민 염료는 이온 상호작용을 통해 친수성 PMMA 하이드로겔 코어에 대한 특이적 친화성을 나타내었다. 이들은 실질적인 누출 없이 반복된 세척 및 증기 살균의 엄격한 조건을 쉽게 견딜수 있었다.
한편, 카보시아닌 염료 DiI는 친수성 PMAA 코어 물질에 침투하는 것 없이 소수성 PTFEP 외피에 대해 고친화성을 나타내었다. 따라서, DiI 및 플루오레세인 디아세테이트의 배합물을 사용한 후속 염색과 함께, 코어 및 외피 둘다는 형광성 광학 현미경을 사용하여 동시에 가시화될 수 있었다. 결과로서, 당해 과정은 코어 및 외피가 실제 적용에서 접하는 조건하에 동시에 가시화되게 하면서 PMAA 입자에 대한 신속하고 민감한 형광성 염색 분석을 제공한다. 추가로, PTFEP 외피에 대한 기계적 탄성 스트레스 또는 손상을 평가할 수 있다. 추가로, 다양한 입자 성분에 대한 특정 부류의 염료의 친화성을 나타낸다.
당업자는 본 발명의 광범위한 개념으로부터 벗어나지 않고 상기된 양태를 변화시킬 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 기재된 특정 양태에 제한되지 않고 첨부된 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위내에서의 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는, 치료 및/또는 진단 과정에서 사용하기 위한 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자는 다공성인 입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자는 아크릴계 중합체로부터 형성된 하이드로겔을 포함하는 코어 및 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 외부 피복물을 포함하는 입자.
  4. 제3항에 있어서, 상기 코어는 황산바륨을 더 포함하는 입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 코어는 황산바륨의 내부 피복물에 의해 둘러싸여 있고 외부 피복물이 황산바륨 내부 피복물을 둘러싸는 입자.
  6. 제4항에 있어서, 상기 황산바륨이 코어로 흡수되는 입자.
  7. 제3항에 있어서, 상기 입자는 입자 밀도를 증가시키기 위한 제제를 더 포함하는 입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제제는 산화중수소, 세슘, 하나 이상의 유기 염료, 황산바륨 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 입자.
  9. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 입자를 사용하여 포유동물 혈관의 적어도 일부를 차단시킴을 포함하는, 포유동물에서 조직으로의 혈류를 최소화시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 입자는 코어 및 외부 피복물을 포함하고, 상기 코어는 아크릴계 중합체로부터 형성된 하이드로겔을 포함하며, 상기 외부 피복물은 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 입자 코어는 피복물로서 및/또는 코어 내에 흡수되는 것으로서의 황산바륨을 더 포함하는 방법.
  12. 국부 영역을, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 입자와 접촉시켜 유효량의 활성제를 국부 영역에 노출시킴을 포함하는, 포유동물 체내의 국부 영역으로 활성제를 전달하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 입자는 코어 및 외부 피복물을 포함하고, 상기 활성 제는 상기 외부 피복무를 통해 전달되며, 상기 외부 피복물은 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 입자 코어가 피복물로서 및/또는 코어내에 흡수되는 황산바륨을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 입자가 하이드로겔 아크릴계 중합체 코어 및 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 외부 피복물을 포함하고, 상기 활성제는 코어 내에서 전달되며 외부 피복물을 통해 확산되는 방법.
  16. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 중합체 캅셀제 및 활성제를 포함하는, 활성제의 경구 투여용 서방성 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 중합체 캅셀제가 아크릴계 중합체 하이드로겔을 포함하는 코어 및 상기 코어를 둘러싸는, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 피복물을 포함하는 서방성 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 입자 코어가 피복물로서 및/또는 코어 내에 흡수되는 황산바륨을 추가로 포함하는 방법.
  19. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체 및 조영제를 포함하는 하나 이상의 추적 입자를 포유동물의 혈류에 주입하고 입자 경로를 이미지화하는 것을 포함하는, 포유동물내 혈류를 통한 입자의 경로를 추적하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 추적 입자는 아크릴계 중합체 하이드로겔을 포함하는 코어 및 상기 코어를 둘러싸는, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 피복물을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 입자 코어가 피복물로서 및/또는 코어내에 확산되는 황산바륨을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 조영제가 황산바륨, 탠탈륨 화합물, 가돌리늄 화합물 및 요오드 함유 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 중공 미세입자를 초음파 대상체의 영역에 투여하고 초음파를 사용하여 대상체의 영역을 이미지화함을 포함하는, 초음파 이미지화를 증진시키는 방법.
  24. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하고 밀도를 증가시키는 제제를 포함하는 하나 이상의 입자 및 활성제를 국부 영역과 접촉시켜 유효량의 활성제를 국부 영역에 노출시킴을 포함하는, 포유동물의 체내의 국부 영역에 활성제를 전달하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 밀도를 증가시키는 상기 제제가 산화중수소, 세슘, 하나 이상의 유기 염료, 황산바륨 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 입자가 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 외부 피복물 및 아크릴계 중합체 하이드로겔을 포함하는 코어를 포함하고 염화세슘으로 전처리하여 입자에 세슘을 제공하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 입자가 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 외부 피복물 및 아크릴계 중합체 하이드로겔 및 황산바륨을 포함하는 코어를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 황산바륨이 코어상에 피복물로서 존재하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 황산바륨이 코어내에서 확산되는 방법.
  30. 황산바륨을 입자의 코어 및/또는 표면에 제공함을 포함하는. 아크릴계 중합체로부터 형성된 입자의 응집 및/또는 응고를 최소화하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 입자가 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 및/또는 이의 유도체를 포함하는 외부 피복물을 포함하고 외부 피복물에 대한 손상을 최소화함을 포함하는 방법.
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