KR20070062500A - 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법 - Google Patents

안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070062500A
KR20070062500A KR1020077002950A KR20077002950A KR20070062500A KR 20070062500 A KR20070062500 A KR 20070062500A KR 1020077002950 A KR1020077002950 A KR 1020077002950A KR 20077002950 A KR20077002950 A KR 20077002950A KR 20070062500 A KR20070062500 A KR 20070062500A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
candesartan cilexetil
stable
candesartan
cilexetil
desethyl
Prior art date
Application number
KR1020077002950A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100978592B1 (ko
Inventor
지브 쿠간
마이클 페사쇼비치
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37101528&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070062500(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20070062500A publication Critical patent/KR20070062500A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100978592B1 publication Critical patent/KR100978592B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸로서, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸이 약 55℃의 온도에서 적어도 2주 동안 유지될 때, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸 내의 데스에틸-칸데사탄(데스에틸-CNS)은 HPLC로 측정시 칸데사탄 실렉세틸의 초기량에 대하여 약 0.1% w/w를 초과하여 증가하지 않는 것인 안정한 칸데사탄 실렉세틸, 이것의 제조 방법 및 이것의 약학 조성물을 포함한다.

Description

안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법{STABLE MICRONIZED CANDESARTAN CILEXETIL AND METHODS FOR PREPARING THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2005년 5월 10일에 출원된 미국 가출원 제60/679,952호; 2005년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 제60/680,115호; 2005년 5월 24일에 출원된 미국 가출원 제60/684,455호; 2005년 8월 10일에 출원된 미국 가출원 제60/707,417호; 2005년 8월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/709,954호; 2005년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제60/716,995호; 2005년 9월 29일에 출원된 미국 특허 제60/722,388호의 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원들은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸, 이것의 제조 방법 및 이것의 약학 조성물을 포함한다.
칸데사탄(CNS)은 강력하고 장기 작용성이며 선택성이 있는 AT1 아류형 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 칸데사탄은 순환계 질환, 예컨대 특히 고혈압성 질환, 심장 질환[예, 하이퍼카디아(hypercardia), 심부전, 심경색 등], 발작, 뇌졸중 및 신장염을 치료하기 위한 유용한 치료제이다. 칸데사탄은 고효능 요건은 충족시키나 이것은 경구 투여 시 흡수율이 불량하다. 따라서, 전구약물 칸데사탄 실렉세틸이 개발되었다. 칸데사탄 실렉세틸은 위장관으로부터 흡수되는 동안 신속하고 완전하게 칸데사탄으로 가수분해된다. 칸데사탄에 대한 화학명은 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산이다. 칸데사탄 실렉세틸에 대한 화학명은 (±)-1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸-2-에톡시-1- [[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'비페닐]-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다.
칸데사탄 실렉세틸은 백색 내지 회백색의 분말로서 물과 메탄올에 거의 용해되지 않는다. 칸데사탄 실렉세틸이 분자의 에스테르 부분에서 비대칭 중심을 포함하고 있긴 하지만, 이것은 라세미체 혼합물로서 시판된다.
Figure 112007011300253-PCT00001
안지오텐신 II는 안지오텐신 전환 효소(ACE, 키니나제 II)에 의해 촉진되는 반응으로 안지오텐신 I으로부터 형성된다. 안지오텐신 II는 레닌-안지오텐신 시스템의 주요 기능 촉진제로서 혈관수축, 알도스테론의 합성 및 분비의 자극, 심장 자극 및 나트륨의 신장 재흡수를 포함하는 효과를 나타낸다. 안지오텐신 II는 개인의 수화 상태, 나트륨 섭취 및 기타 생리학적 변수의 변동에도 불구하고 일정한 혈압 을 유지하도록 돕는다. 안지오텐신 II는 또한 신장에 의한 나트륨 분비의 억제, 노르에페드린 재흡수의 억제 및 알도스테론 생합성의 자극을 조절하는 역할을 수행한다. 칸데사탄은 혈관 평활근 및 부신과 같은 많은 조직에서 AT1 수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합을 선택적으로 차단함으로써 안지오텐신 II의 혈관수축 효과 및 알도스테론 분비 효과를 차단한다. 칸데사탄은 AT1 수용체에 대한 안지오텐신 II 결합을 억제함으로써 AT1 수용체에 의해 매개되는 혈관 수축을 파괴한다. 안지오텐신 II에 의한 혈관 수축의 차단은 고혈압 환자에게 이익이 되는 것으로 확인되었다. 미국 식품 의약국(FDA)은 칸데사탄을 고혈압 치료에 단독 사용하거나 다른 항고혈압제와 조합하여 사용하는 것을 승인하였다.
미국 특허 제5,196,444호(이하, 444호 특허)는 다양한 피크 강도를 가지며 다음과 같은 격자 간격, 즉 3.5, 3.7, 3.8, 4.0, 4.1, 4.3, 4.4, 4.6, 4.8, 5.1, 5.2, 6.9, 7.6, 8.8, 9.0 및 15.9 Å을 갖는, 칸데사탄 실렉세틸의 결정형 중 하나, 즉 C-형 결정체에 관한 것이다. 상기 C-형 결정체는 상기 미국 444호 특허가 청구하는 것으로서 이것은 가열에 의해 안정한 것으로 기재되어 있으나, 이를 뒷받침하는 데이터는 제시되어 있지 않다.
상기 결정형은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 47 (2), 182-186 (1999)]에서도 언급되어 있는데, 이 문헌에서는 이것이 I형이라고 언급되어 있으며, 상기 444호 특허의 C-형 결정체와 동일한 X-선 특징을 나타낸다.
시판되는 정제: Atacand(등록상표)는 작은 입자 크기에 활성 성분을 함유하 도록 제조된다. 작은 입자 크기는 일반적으로 제분 또는 미분화 공정으로 얻는다. 그러나 칸데사탄 실렉세틸의 입자 크기 축소는 그 화학적 안정성에 불리한 효과를 미치는 것으로 확인되었다.
전술한 사항을 고려할 때 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 제조할 것이 요망된다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 포함하는데, 이때 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸이 약 55℃의 온도에서 적어도 2주 동안 유지될 때, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸 내의 데스에틸-칸데사탄(데스에틸-CNS)은 HPLC로 측정시 칸데사탄 실렉세틸의 초기량에 대하여 약 0.1% w/w를 초과하여 증가하지 않는다.
바람직하게는, 칸데사탄 실렉세틸은 약 5.6, 9.8, 17.0, 18.5 및 22.2±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 I형이다. 미립자 크기의 안정한 상기 칸데사탄 실렉세틸은 약 158.O℃ 이상의 피크 온도와, 이어서 분해에 기인한 발열 피크를 갖는 흡열 곡선을 포함하는 DSC 열분석도를 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸의 샘플을 적절한 용매 중에서 적절한 시간 동안 현탁시키는 단계 및 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 회수하는 단계를 포함하는, 미립자 크기의 안정한 미세 분말(미분화된) 칸데사탄 실렉세틸의 제조 방법을 포함하며, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세 틸이 약 55℃의 온도에서 적어도 2주 동안 유지될 때, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸 내의 데스에틸-칸데사탄(데스에틸-CNS)은 HPLC로 측정시 칸데사탄 실렉세틸의 초기량에 대하여 약 0.1% w/w를 초과하여 증가하지 않는다.
바람직하게는, 용매는 C1-C4 알콜이며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다. 현탁은 약 15℃ 이상의 온도에서 수행한다. 이 과정은 칸데사탄 실렉세틸을 추가로 안정화시키기 위해 이용될 수도 있다.
본 발명은 또한 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 이것을 사용하여 순환계 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는 상기 칸데사탄 실렉세틸은 I형이다.
도 1은 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸 I형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 예시한다.
도 2는 적절한 용매에 현탁시킨 후의 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸 I형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 예시한다.
도 3은 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸 I형에 대한 DSC 열분석도를 예시한다.
도 4는 현탁 후 수득된 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸 I형에 대한 DCS 열분석도를 예시한다.
입자 크기는 칸데사탄 실렉세틸과 같은 화합물의 용해도 특성에 영향을 미칠수 있다. 입자 크기 축소는 칸데사탄 실렉세틸과 같은 용해도가 낮은 물질을 제형화하는 방법 중 하나이다. 입자 크기 축소는 또한 화합물의 용해율을 증가시키고, 이로써 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 향상된 용해율은 입자 크기 축소에 기인한 표면적 증가로 달성된다. 용해도가 낮은 약물의 용해율은 종종 체내 흡수율에 있어서 속도 제한 인자가 된다. 그러나, 이러한 약물들을 미분된 상태로 투여한다면 더 쉽게 생체에 흡수될 수 있다.
입자 크기는 또한 약물의 결정체 또는 분말 형태가 서로에 대하여 얼마나 자유롭게 유동하는지에 영향을 줄 수 있으며, 이는 이 약물을 함유하는 약품의 제조 공정에도 영향을 준다.
본원에서 사용되는 "미립자 크기"란 용어는 최대 직경이 약 20 ㎛ 이하인 입자를 포함하는 샘플을 의미한다.
본원에서 사용되는, 칸데사탄 실렉세틸과 관련하여 "안정한"이란 용어는 약 55℃의 온도에서 적어도 2주 동안 유지될 때, 데스에틸-칸데사탄(데스에틸-CNS) 불순물의 수준이 HPLC로 측정시 칸데사탄 실렉세틸에 대하여 약 0.1% w/w를 초과하여 증가하지 않는 칸데사탄 실렉세틸을 의미한다.
본 발명은 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 제공한다. 바람직하게는, 칸데사탄 실렉세틸은 결정질 I형이다.
바람직하게는, 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸은 적어도 4주 동안 유지된다.
칸데사탄 실렉세틸 I형은 약 5.6, 9.8, 17.0, 18.5 및 22.2±0.2°2-θ에서 주요 X-선 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. I형은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같다. 미립자 크기의 안정한 상기 칸데사탄 실렉세틸은, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같이, 약 158.0℃ 이상의 피크 온도와, 이어서 분해에 기인한 발열 피크를 갖는 흡열 곡선을 포함하는 DSC 열분석도를 추가 특징으로 한다.
본 발명은 또한 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 제조하는 방법을 포함한다. 이 방법은
a) 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸의 샘플을 제공하는 단계;
b) 상기 샘플을 1종 이상의 C1-C4 알콜 중에서 약 16 시간 내지 약 48 시간 동안 현탁시키는 단계;
c) 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 회수하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 수득된 칸데사탄 실렉세틸은 결정질 I형이다.
바람직하게는, 상기 C1-C4 알콜은 메탄올 또는 에탄올이다. 바람직하게는, 단계 b)에서의 현탁은 약 15℃ 이상의 온도에서, 더 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 샘플은 약 20 내지 약 30 시간 동안 현탁시킨다.
미립자 크기의 안정한 상기 칸데사탄 실렉세틸은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대, 샘플을 냉각시키고, 용매로부터 여과하고, 바람직하게는 단계 a)에서 첨가된 용매를 사용하여 입자를 세척하고, 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 감압 하에 입자를 건조시키는 방법에 의해 회수할 수 있다.
단계 a)에서 제공된 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸은 칸데사탄 실렉세틸의 합성으로부터 직접 수득하거나 또는 칸데사탄 실렉세틸 샘플을 분쇄하여 최대 직경이 약 20 ㎛ 이하가 되도록 그 크기를 축소시킴으로써 수득할 수 있다.
미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸의 분쇄는 결정질 또는 비정질 칸데사탄 실렉세틸의 결정체, 분말 응집체 및 거친 분말로부터 출발하여 미립자 크기를 축소시키는 임의의 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 통상의 크기 축소법의 기본 조작은 공급 원료 물질의 제분과 제분된 물질을 크기로 분류하는 것이다.
유체 에너지 제분기(mill), 또는 분쇄기는, 좁은 크기 분포로 작은 크기의 입자를 제조할 수 있는 능력에 있어서 특히 바람직한 유형의 제분기이다. 공급 원료는 평균 입자 크기 범위가 약 12∼20 ㎛가 되도록 제공되어야 하며, 이것은 필요에 따라 통상적인 볼, 롤러 또는 해머 제분기를 사용하여 달성할 수 있다. 당업자라면, 유체 에너지 제분기가 빠르게 이동하는 유체류(일반적으로 기류)에 현탁된 입자들 간의 충돌 역학 에너지를 이용하여 입자를 절단한다는 것을 알고 있다. 현탁된 입자들은 가압 하에 재순환 기체류에 주입된다. 더 작은 입자는 제분기 내부의 위로 운반되어 배출구를 일소하여 수집된다. 배출구는 사이클론 등의 입자 크기 분립기에 연결될 수 있다. 유체 에너지 제분기는 입자들이 질량에 의해 분류되도록 설계된다. 특정 범위의 운동량을 갖는 입자만이 배출구에 진입하여 수집된다. 원심분리력은 유체 에너지 제분기에서 입자를 분류하는 역할을 한다. 다른 유형의 제분기에서 제분될 경우 본 발명에 따른 분말 조성물은 사이클론 분리 또는 원심 분리 기법을 이용하여 제조할 수 있다.
미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸 샘플은 전술한 바와 같이 현탁시켰다. 현탁된 샘플의 피크 온도 및 안정성은 2주 동안 조사하였다. 그 결과는 하기 표 1에 요약하였다. 그 값은 HPLC로 측정한 중량 퍼센트(w/w%)로서 기록하였다.
[표 1]
칸데사탄 실렉세틸 샘플의 안정성 결과와 이들의 피크 온도(DSC로 측정) 간의 상관관계
제제 피크 온도 [℃] 시간 CNS 데스에틸 1-N-에틸 CNS 2-N-에틸 CNS
미립자 크기 153.9 T = 0 0.24 0.04 0.17
2주 0.41 0.08 0.29
현탁된 미립자 크기 샘플 158.9 T = 0 0.08 0.02 0.06
2주 0.10 0.02 0.07
미립자 크기 155.7 T = 0 0.04 LTDL LTDL
2주 0.14 LTDL 0.09
현탁된 미립자 크기 샘플 158.4 T = 0 0.03 LTDL LTDL
2주 0.06 LTDL LTDL
표 1의 결과는 미립자 크기 샘플의 피크 온도 및 안정성이 현탁 후 현저히 증가한다는 것을 입증한다.
현탁 시간 역시 하기 표 2에 제시된 바와 같이 칸데사탄 실렉세틸의 안정성에 있어서 중요한 인자이다. 이 값은 HPLC로 측정한 중량 퍼센트(w/w%)로서 기록하였다.
[표 2a]
DSC 및 안정성에 의해 측정된, 칸데사탄 실렉세틸의 현탁 시간과 피크 온도 간의 상관관계
현탁 시간[hr] 피크 온도[℃] 시간 CNS-데스에틸
2 157.3 T = 0 0.03
2주 0.07
20 160.2 T = 0 LTDL
2주 0.03
[표 2b]
DSC 및 안정성에 의해 측정된, 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸의 현탁 시간과 피크 온도 간의 상관관계
현탁 시간[hr] 피크 온도[℃] 시간 CNS-데스에틸
3 159.6 T = 0 0.07
2주 0.10
6 160.2 T = 0 0.06
2주 0.07
9 160.5 T = 0 0.05
2주 0.06
13 161.2 T = 0 0.05
2주 0.06
23 161.3 T = 0 0.04
2주 0.05
상기 표 2a 및 2b의 결과는, 현탁 시간을 증가시키는 것에 의해, 피크 온도 및 CNS-데스에틸 수준에 의해 측정된 샘플의 안정성이 증가한다는 것을 입증한다.
본 발명의 칸세사탄 실렉세틸 입자의 크기는 레이저 회절, 체 분석, 현미경 관찰, 침강 등의 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물을 이용하여 순환계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 약학 조성물 내의 안정한 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸은 안정한 약학 조성물을 산출한다. 바람직하게는, 칸데사탄 실렉세틸은 결정질 I형이다.
안정한 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸을 포함하는 약학 조성물은 담체, 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제 등과 같은 부형제 또는 희석제를 사용하여 제조할 수 있다. 이 약학 조성물은 1종 이상의 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약학 조성물의 경우, 다양한 유형의 투여 단위 형태, 예를 들어 정제, 환제, 분말제, 액제, 현탁제, 에멀션제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(용액제 및 현탁제) 등은 치료 목적에 따라 선택할 수 있다. 당업계에 일반적으로 알려져 있고 광범위하게 사용되는 임의의 부형제를 약학 조성물에 사용할 수 있다. 담체로는 락토스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 규산을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 붕괴제로는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미날리아(laminalia) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 솔비탄의 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산의 모노글리세라이드, 전분 및 락토스를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 붕괴 억제제로는 백설탕, 스테아린, 코코넛 버터 및 경화유를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 흡수 촉진제로는 4차 암모늄 염기 및 라우릴황산나트륨을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 습윤제로는 글리세린 및 전분을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 흡수제로는 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드 규산을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 사용된 윤활제로는 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 정제는 당의정, 젤라틴 필름 코팅정, 장용피 코팅정, 필름 코팅정, 이중층 정제 및 다중층 정제 등의 일반적으로 알려진 코팅 재료로 추가로 코팅할 수 있다.
약학 조성물을 타정할 때, 당업계에 일반적으로 알려진 임의의 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 담체로는 락토스, 전분, 코코넛 버터, 경화 식물유, 카올린 및 탈크를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 결합제로는 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 고무 분말, 젤라틴 및 에탄올을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 붕괴제로는 한천 및 라미날리아를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
약학 조성물을 좌제의 형태로 성형하기 위해, 당업계에 일반적으로 알려진 임의의 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 부형제로는 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
주사용 약학 조성물을 제조할 경우, 용액 및 현탁액을 멸균 처리하고, 바람직하게는 혈액과 등장성으로 만든다. 주사제는 당업계에 일반적으로 알려진 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 주사제용 담체로는, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄의 지방산 에스테르를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 당업자라면 약간의 실험만으로 또는 실험 없이 주사용 제제를 등장성으로 만드는 데 필요한 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 추가의 성분들, 예컨대 용해제, 완충제 및 진통제도 첨가할 수 있다. 필요에 따라, 착색제, 보존제, 방향제, 조미제, 감미제 및 기타 의약 역시, 순환계 질환의 치료 중에 원하는 제제에 첨가할 수 있다.
본 발명의 순환계 질환 치료용 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 다양한 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액제, 현탁제, 에멀션제, 과립제 및 캡슐제를 경구 투여할 수 있다. 주사제는 개별적으로 또는 글루코스 용액 및 아미노산 용액과 같은 주사 주입액와 함께 혼합하여 정맥 투여할 수 있다. 필요에 따라, 주사제는 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여한다. 좌제는 직장으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 순환계 질환을 치료하기 위해 약학 조성물에 함유된 칸데사탄 실렉세틸의 양은 특별히 제한되지는 않으나, 그 용량은 순환계 질환과 관련된 증상을 치료하거나 완화하거나 감소시키기에 충분하여야 한다. 본 발명에 따라 순환계 질환을 치료하기 위한 약학 조성물의 용량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 상태에 따라 달라진다. 통상적으로, 약 4 mg 내지 32 mg의 칸데사탄 실렉세틸이 투여 형태 단위 내에 함유될 수 있다.
지금까지 본 발명을 바람직한 특정 구체예와 관련하여 설명하였으나, 명세서를 숙고할 때 다른 구체예들도 당업자에게는 자명할 것이다. 이하에서는 본 발명을, 본 발명의 결정체 및 이것의 제조 방법을 상세히 설명하는 실시예와 관련하여 추가로 정의한다. 당업자에게는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 재료 및 방법 양자에 대한 다양한 변형예가 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
신태그(Scintag) X-선 분말 회절계 모델 X'TRA, Cu-튜브 고체 상태 검출기를 사용하여 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸 I형 결정체를 확인하였다. 샘플 홀더는 25(직경) x 0.5 mm(깊이)의 공동을 갖는 거친 제로 백그라운드의 석영판을 갖춘 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더였다. 스캐닝 파라미터는 2∼40°2-θ 범위였으며, 일부 경우에 2∼30°2-θ였고; 스캔 모드는 연속 스캔; 단계 크기는 0.05°; 속도는 3 deg/min이었다.
DSC 분석은 메틀러(Mettler) 821 Star e에서 수행하였다. 샘플의 중량은 약 5 mg이었으며; 샘플은 30℃에서 130℃까지는 10℃/min의 속도로, 130℃에서 180℃까지는 1℃/min의 속도로 스캔하였다. 오븐은 40 ml/min의 유량의 질소 가스로 지속적으로 퍼지하였다. 3개의 구멍이 있는 뚜껑으로 덮은 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
입자 크기 측정은 멜버른 마스터사이저 S(Malvern Mastersizer S) 장치에서 수행하였다. 측정을 위해 용매로서 실리콘 유체 실리카이드(Silicaid) F-10을 사용하였다. 샘플량은 약 0.1 g이었다. 현탁액은 10초 동안 와동시키고 2분 동안 초음파 처리하여 제조하였다. 측정은 2500 rpm의 속도로 15초 재순환시킨 후 행하였다.
HPLC 방법:
컬럼 & 충전: RP18 150 x 4.6 mm, 5 μ
완충제: 85% H3PO4로 pH 3.5로 조정한, 0.10%(v/v) 트리에틸아민 수용액
용출제 A: 완충제
용출제 B: 아세토니트릴
구배 시간 %용출제 A %용출제 B
최초 시간 30% 70%
10분 30% 70%
15분 10% 90%
30분 5% 95%
평형 시간: 10분
샘플 부피: 10 ㎕
유량: 1.0 mL/분
검출기: 215 nm
희석제: 아세토니트릴
검출 한계는 0.02%였다. 실시예 샘플 용액 제조는 0.8 mg/mL의 칸데사탄 용액을 정확히 제조하여 수행하였다.
실시예 1: 칸데사탄 실렉세틸의 제조
트리틸 칸데사틴 실렉세틸(TCS, 1000 g, 1172 mmol), 톨루엔(3000 mL), 메탄올(6000 mL) 및 물(50 mL)의 용액을 약 3∼4 시간 동안 환류시키고(HPLC 컨트롤), 이 용매를 감압 하에 50℃에서 증발시켜서 점성 오일로서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 50℃에서 톨루엔/메탄올(2960 g, 95:5, w/w)의 혼합물에서 용해시켰다. 그 후 이 혼합물을 (-5)℃ 내지 (5)℃로 냉각시키고 이 온도에서 약 12 시간 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과하고, 필터 상에서 냉각 톨루엔(1000 mL)으로 세척한 후, 감압 하에 60℃에서 건조시켜서 미정제 칸데사탄 실렉세틸 I형(∼600 g L.O.D = 17%)을 수득하였다.
실시예 2: 칸데사탄 셀렉세틸 I형의 제조
LOD < 15%인 CNS-Crude 601 g을 20∼30℃에서 무수 에탄올(3174 mL, 6V) 중 에 20∼30 시간 동안 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 냉각 무수 에탄올(550 mL)로 세척하여 습윤 물질(LOD = 30-40%∼80%) 644 g을 수득하였고, 그 후 429 g을 감압 하에 60℃에서 건조시켜서 칸데사탄 실렉세틸 I형(∼274.5 g L.O.D. = 0.12%)을 수득하였다.
실시예 3: 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸 I형의 제조
미분화된(미세 분말) CNS-Cryst 75 g을 25℃에서 무수 에탄올(50O mL, 6V) 중에 24 시간 동안 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과한 후, 감압 하에 60℃에서 건조시켜서 안정한 칸데사탄 실렉세틸 I형을 수득하였다. 데스에틸-CNS: 0.08%. 출발 물질의 안정성은 미분화된 CNS-Cryst를 함유하는 샘플을 55℃ 오븐에서 2주 동안 유지하여 테스트하였으며, 그 후 데스에틸-CNS의 수준은 HPLC로 측정시 0.24% w/w에서 0.41% w/w로 증가하였다.
유사하게, 수득된 생성물의 안정성을 테스트하였으며, 데스에틸-CNS의 수준은 HPLC로 측정시 0.10% w/w로 증가하였다.
실시예 4: 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸 I형의 제조
건조 CNS-Crude(LOD < 15%) 5.8 kg을 15∼25℃에서 무수 에탄올(3O L, 6V) 중에서 2∼3 시간 동안 현탁시켰다. 그 후 이 현탁물을 (-5)∼(5)℃로 냉각시키고 이 온도에서 2∼3 시간 동안 유지하였으며, 침전된 고체를 여과하고, 냉각 무수 에탄올(5 L)로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 건조시켜서 칸데사탄 실렉세틸 I형(∼4.15 kg, L.O.D = 0.76%)을 수득하였다. 데스에틸-CNS: HPLC로 측정시 0.03 면적%. 건조 생성물을 2주 동안 유지하자 데스에틸-CNS 수준이 HPLC로 측정시 0.07% w/w로 증가하였다.
수득된 물질 1.75 kg을 미분화하여 미분화된 물질 1.55 kg을 수득하였다. 데스에틸-CNS: HPLC로 측정시 0.04% w/w. 미분화된 생성물을 2주 동안 유지하자, 데스에틸-CNS 수준이 HPLC로 측정시 0.14% w/w로 증가하였다.
미분화된 물질 1.36 kg을 25℃에서 무수 에탄올(8.1 L, 6V) 중에 44 시간 동안 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 감압 하에 60℃에서 건조시켜서 미분화된 안정한 칸데사탄 I형(∼1.24 kg, L.O.D. = 0.10%)을 수득하였다. 데스에틸-CNS: HPLC로 측정시 0.03% w/w. 미분화된 생성물을 2주 동안 유지하자, 데스에틸-CNS 수준이 HPLC로 측정시 0.06 면적%로 증가하였다.
실시예 5:
미분화된 칸데사탄(70 g, 샘플 1)을 50℃에서 무수 에탄올(420 mL, 6 vol.) 중에 31 시간 동안 현탁시켰다. 그 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 감압 하에 60℃에서 건조시켜서 HPLC로 측정시 0.05% w/w의 데스에틸-CNS를 함유하는 미분화된 칸데사탄(생성물)을 수득하였다.
출발 물질 미분화 칸데사탄 및 생성물 칸데사탄으로 55℃의 오븐에서 2 시간 동안 안정성 테스트를 하였다. 하기 표 3은 그 결과를 요약한 것이다. 이 값은 HPLC로 측정한 중량 퍼센트(w/w%)로서 기록하였다.
[표 3]
미분화된 칸데사탄 안정성 테스트
샘플 설명 CNS 데스에틸 1-N- 에틸 CNS 2-N- 에틸 CNS
샘플 1 미분화된 출발 물질 0.04 LTDL LTDL
샘플 1B 55℃에서 2주 후 샘플 1 0.20 0.04 0.15
생성물 50℃에서 31 시간 동안 재현탁 후 0.05 LTDL 0.03
생성물 B 55℃에서 2주 후 생성물 0.05 LTDL 0.03
하기 표 4는 1N-Et 및 2N-Et 생성물로 부분적으로 분해된 출발 물질 미분화 칸데사탄을 예시한다.
비교예 6:
가속화된 안정성 시험은 시판되는 정제 Atacand(등록상표)의 활성 성분이 안정하지 않다는 것을 보여준다. Atacand(등록상표) 샘플을 안정성 조사에 사용하였다. 55℃에서 2주 후, 정제의 불순물 수준, 즉 CNS 데스에틸(1-N-에틸 CNS 및 2-N-에틸 CNS)이 현저히 증가하였다. 하기 불순물의 구조는 다음과 같다.
Figure 112007011300253-PCT00002
결과는 하기 표 4에 요약하였으며, 표에 기재된 값은 HPLC로 측정한 중량 퍼센트(w/w%)이다.
[표 4]
55℃에서 Atacand(등록상표) 32 mg 정제(로트 번호 5289)의 안정성 결과
시간 CNS 데스에틸 1-N-에틸 CNS 2-N-에틸 CNS
T = 0 0.11 LTDL 0.06
2주 0.22 0.07 0.21
*LTDL은 검출 한계 미만을 의미한다

Claims (14)

  1. 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸로서, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸이 약 55℃의 온도에서 적어도 2주 동안 유지될 때, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸 내의 데스에틸-칸데사탄(데스에틸-CNS)은 HPLC로 측정시 칸데사탄 실렉세틸의 초기량에 대하여 약 0.1% w/w를 초과하여 증가하지 않는 것인 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸.
  2. 제1항에 있어서, 약 5.6, 9.8, 17.0, 18.5 및 22.2±0.2°2-θ에서 X-선 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸.
  3. 제2항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 158.O℃ 이상의 피크 온도를 갖는 흡열 곡선을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸.
  5. 제4항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸의 제조 방법으로서,
    a) 미립자 크기의 칸데사탄 실렉세틸의 샘플을 제공하는 단계;
    b) 상기 샘플을 1종 이상의 C1-C4 알콜 중에서 약 16 시간 내지 약 48 시간 동안 현탁시키는 단계;
    c) 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸을 회수하는 단계
    를 포함하며, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸이 약 55℃의 온도에서 적어도 2주 동안 유지될 때, 상기 안정한 칸데사탄 실렉세틸 내의 데스에틸-칸데사탄(데스에틸-CNS)은 HPLC로 측정시 칸데사탄 실렉세틸의 초기량에 대하여 약 0.1% w/w를 초과하여 증가하지 않는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수득된 칸데사탄 실렉세틸이 약 5.6, 9.8, 17.0, 18.5 및 22.2±0.2°2-θ에서 X-선 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, C1-C4 알콜이 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)는 약 15℃ 이상의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 약 15℃ 내지 약 50℃인 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 약 25℃ 내지 약 35℃인 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)는 약 20 시간 내지 약 30 시간 동안 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 순환계 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 미립자 크기의 안정한 칸데사탄 실렉세틸의 용도.
KR1020077002950A 2005-05-10 2006-05-10 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법 KR100978592B1 (ko)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67995205P 2005-05-10 2005-05-10
US60/679,952 2005-05-10
US68011505P 2005-05-11 2005-05-11
US60/680,115 2005-05-11
US68445505P 2005-05-24 2005-05-24
US60/684,455 2005-05-24
US70741705P 2005-08-10 2005-08-10
US60/707,417 2005-08-10
US70995405P 2005-08-19 2005-08-19
US60/709,954 2005-08-19
US71699505P 2005-09-13 2005-09-13
US60/716,995 2005-09-13
US72238805P 2005-09-29 2005-09-29
US60/722,388 2005-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070062500A true KR20070062500A (ko) 2007-06-15
KR100978592B1 KR100978592B1 (ko) 2010-08-27

Family

ID=37101528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077002950A KR100978592B1 (ko) 2005-05-10 2006-05-10 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070082055A1 (ko)
EP (2) EP2210888B1 (ko)
JP (2) JP2008505935A (ko)
KR (1) KR100978592B1 (ko)
CA (1) CA2599415C (ko)
DE (1) DE202006020979U1 (ko)
ES (1) ES2429941T3 (ko)
IL (1) IL185106A0 (ko)
TW (1) TW200716615A (ko)
WO (1) WO2006122254A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2210888B1 (en) * 2005-05-10 2013-04-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof
JP5595820B2 (ja) * 2010-01-15 2014-09-24 株式会社トクヤマ カンデサルタンシレキセチルの製造方法
US8399501B2 (en) * 2010-03-04 2013-03-19 Theravance, Inc. Crystalline alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid and methods for preparing thereof
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
JP5930686B2 (ja) * 2011-12-07 2016-06-08 株式会社トクヤマ 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法
JP6007096B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 エルメッド エーザイ株式会社 安定化カンデサルタンシレキセチル含有物の製造方法
MX2014013320A (es) 2012-05-07 2015-08-10 Bayer Pharma AG Procedimiento de fabricacion de una forma de dosificacion farmaceutica que comprende nifedipina y candesartan cilexetilo.
JP6379043B2 (ja) 2013-01-30 2018-08-22 沢井製薬株式会社 カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物
JP2016106139A (ja) * 2016-03-07 2016-06-16 株式会社トクヤマ 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US6004989A (en) * 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
DE4023369A1 (de) * 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
TW284688B (ko) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2141175C (en) * 1994-01-28 2006-12-12 Yasushi Shida A process for the production of tetrazolyl compounds
JP2730501B2 (ja) 1994-01-28 1998-03-25 武田薬品工業株式会社 テトラゾリル化合物の製造法
JP3003030B2 (ja) * 1997-05-26 2000-01-24 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物の製造法
SE9901667D0 (sv) * 1999-05-07 1999-05-07 Astra Ab Method and device for forming particles
CN1204125C (zh) * 2000-12-27 2005-06-01 中国科学院上海药物研究所 坎地沙坦酯的合成新路线
WO2003014112A1 (fr) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cristal et procede de fabrication correspondant
MXPA06012702A (es) * 2004-05-05 2007-04-02 Teva Pharma Preparacion de candesartan cilexetil de alta pureza.
WO2005123720A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Fine particles of the angiotensin ii antagonist candesartan cilexetil and process for production thereof
MX2007008212A (es) 2005-01-06 2007-08-16 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de candesartan en nanoparticulas.
EP2210888B1 (en) * 2005-05-10 2013-04-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006122254A2 (en) 2006-11-16
DE202006020979U1 (de) 2011-08-05
IL185106A0 (en) 2007-12-03
TW200716615A (en) 2007-05-01
EP1763525A2 (en) 2007-03-21
EP2210888A3 (en) 2010-09-15
EP2210888A2 (en) 2010-07-28
CA2599415A1 (en) 2006-11-16
JP2008505935A (ja) 2008-02-28
EP2210888B1 (en) 2013-04-24
KR100978592B1 (ko) 2010-08-27
ES2429941T3 (es) 2013-11-18
JP2010270148A (ja) 2010-12-02
WO2006122254A3 (en) 2007-01-25
CA2599415C (en) 2011-07-19
US20070082055A1 (en) 2007-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100978592B1 (ko) 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법
US9139570B2 (en) Solid forms of an antiviral compound
US7692023B2 (en) Candesartan cilexetil polymorphs
JP6043356B2 (ja) 医薬製剤用の特定粒径分布範囲および比表面積範囲を有するｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物
JP2010116409A (ja) 高純度カンデサルタンシレキセチルの調製
JP2002518495A (ja) イルベサルタンの新規なフォーム、それを得る方法およびそれを含む医薬組成物
KR20160028489A (ko) 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법
US20240000750A1 (en) Method for preparing crystalline particles of 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid, and pharmaceutical composition comprising same
CN1155594C (zh) 作为抗偏头痛的药物的多晶形物的盐
CN1214029C (zh) 4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物
TWI607006B (zh) 細胞凋亡蛋白抑制劑之固體口服調配物及晶型
WO2005020979A1 (en) A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide
JP2005330277A (ja) カンデサルタンシレキセチル多形体
MX2007000523A (en) Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof
WO2007040231A1 (ja) キナゾリン誘導体及び医薬
US20090304797A1 (en) Process for the Preparation of Micronized Valsartan
EA042617B1 (ru) АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ТЕРАПИИ ВИЧа И СПИДа
JPH08208640A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびそれを含有する心不全治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
A302 Request for accelerated examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J501 Disposition of invalidation of trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20110422

Effective date: 20130227

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20110623

Effective date: 20130227

EXTG Ip right invalidated