JP6043356B2 - 医薬製剤用の特定粒径分布範囲および比表面積範囲を有するn−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−n−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドメシレート一水和物 - Google Patents
医薬製剤用の特定粒径分布範囲および比表面積範囲を有するn−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−n−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドメシレート一水和物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医薬組成物からの増加した長期間の安定性および放出動態を示す明確な粒径分布範囲および比表面積範囲のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドの結晶性モノメシレート一水和物塩に関すると共に、そのような粒径分布範囲および比表面積範囲を有する上記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドモノメシレート一水和物を含む医薬組成物に関する。
[発明の背景]
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドの合成は、EP1244641B1の記載から公知であり、微粉化されたN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドを含む錠剤の製剤のためのメタンスルホン酸を含む酸化合物の使用は、WO2006/103011A1に開示されている。
[発明の説明]
室温において、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドの遊離塩基の4つの多形および非晶質形がある。さらに、溶媒に依存するが、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドの遊離塩基のための種々の溶媒和物を検出することができる。室温でのN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドの遊離塩基の上述された形の存在に基づいて、熱的安定性に対する結論を導き出すことはできない。したがって、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドの遊離塩基の長期間特性を決定することはできないので、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドの遊離塩基は、長期間安定な製剤には適切でない。さらに、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドの遊離塩基の低い溶解性は、そのメシレート一水和物塩と比較して、好ましくない薬物放出、および好ましくない吸収特性の原因になる。
R2は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。
ここで、中間体ボロン酸誘導体を、後に、対応するカルボン酸塩のアルカリ性溶液として(4−ピリジン−2−イルフェニル)酢酸を得るために塩基性条件下で次の一般式B*のピリジン化合物Bと反応させる。
薬学的に許容できる担体、賦形剤、および/または希釈剤として、好ましくはラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体充填カプセル)のような不活性担体などの担体を使用することができ、適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス、例えばスクロースなどのような糖、小麦コーン米およびジャガイモ由来のデンプン、例えばアカシアなどのような天然ゴム、ゼラチンとトラガカント、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアンモニウムカルシウムアルギネートなどのような海草の誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのようなセルロース材、ポリビニルピロリドン、および例えばマグネシウムアルミニウムシリケートなどのような無機化合物;ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム、ステアリン酸、高融点ワックスなどのような潤滑剤、ならびに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびD,L−ロイシンなどのような他の水溶性潤滑剤;例えば、デンプン、メチルセルロース、グアーゴムなどのような崩壊剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどのような修飾デンプン、例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などのような天然および合成ゴム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのようなセルロース誘導体、微結晶セルロース、ならびに例えば、クロスカルメロースナトリウムなどのような架橋微結晶セルロース、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのようなアルギネート、例えばベントナイトなどのような粘土ならびに発泡性混合物;着色剤、甘味料、香料、防腐剤を含み;グリデント(glidents)は、例えば二酸化ケイ素およびタルクなどであり;適切な吸着剤は、粘土、酸化アルミニウムであり、適切な希釈剤は非経口的注射のための水または水/プロピレングリコール溶液、ジュース、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖、小麦、コーンライス、およびジャガイモ由来のデンプン、ならびに、例えば微結晶セルロースなどのようなセルロースである。
[実施例1]:本発明のPSD、PSR、およびSSAを有するN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の合成
[ステップ1(鈴木−宮浦カップリングおよび鹸化)]
不活性反応容器に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.010eq)を充填し、再不活性化する。その後、トルエン(1.65vol.)を加える。40℃に加熱後、トリエチルアミン(3.00eq.)を加える。トルエン(0.82vol.)中にエチル−4−ブロモフェニルアセテート(1.00eq.)を有する溶液を加える。結果として生じる懸濁液を90〜95℃に加熱し、ピナコールボラン(1.30eq.)を60〜90分間にわたって投与する。90〜95℃で少なくとも後2時間撹拌を続け、HPLCによって反応の変化を検査する。10℃に冷却後、2−クロロピリジン(1.00eq.)を、反応混合物に充填する。その後、30%NaOH(6.00eq.)を加え、続いて55〜60℃に加熱する。この温度で少なくとも4時間撹拌を続け、HPLCによって反応の変化を検査する。反応の変化が完結したとみなされた時点で、反応混合物を、0.8vol.(vol.各ステップにおける出発物質(=1.00当量)のkgに関する、すなわちL/kg出発物質)の蒸留物が集められるまで、約300mbarで濃縮する。反応混合物を水(2.72vol.)で希釈し、20℃に冷却し、層を分離する。有機層を捨て、水層のpHを20℃で33%のHClの添加によってpH1に調整する。MIBK(2.30vol.)およびセライト(165g/kg)を加え、結果として生じる混合物を少なくとも15分間20℃で撹拌し、固体を濾過によって取り除く。反応溶液およびフィルターケーキを連続して水でリンスし、混合した濾液を反応容器に再び移す。層を分離し、水層をMIBKで二回より多く洗浄する。水で希釈後、水性酸性生成物溶液を55℃に加熱し、底にはセライト、上部には活性化されたチャコールで満たされたプラグに通してろ過する。セライト/チャコールプラグを予熱水(0.5vol.、55℃)でもう一度洗浄し、混合した濾液を反応容器に再び充填した。20℃で、30%NaOHの添加によってpHを〜3.0に調整し、生成溶液を60℃まで加熱した。さらにpHを4.1〜4.3に調整するようにNaOHを投与した。結果として生じる懸濁液を1〜1.5時間60℃で撹拌し、20℃まで冷却した。この温度で少なくとも1時間さらに撹拌した後、生成物をろ過し、水で2回洗浄し、N2の気流で予備乾燥し、50〜65℃で真空で最終的に乾燥させた。標準的収率:38〜42%。
[ステップ2(アミドカップリング)]
反応溶液をステップ1からの生成物(1.00eq.)、および4−メチル−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド(1.02eq.)で充填する。THF(7.08vol.)およびNMP(1.11vol.)を加える。結果として生じる懸濁液を、0℃まで冷却し、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.23eq.)を>90分間にわたって等量ずつ4回で加える。0℃で少なくとも2時間後、反応混合物を20℃まで暖める。この温度で、さらに2時間撹拌を続け、HPLCによって反応の変化を検査する。その後、10〜15℃で反応混合物の約2%(0.2vol.)を、少なくとも5分以内に水(12.3vol)に加える。結果として生じる薄い懸濁液を少なくとも1時間10〜15℃で撹拌し、残存する大半の反応混合物を>4時間にわたって投与する。10〜15℃で少なくとも0.5時間撹拌し、溶液をろ過し、水で洗浄し、十分な乾燥と見なされるまでN2の定流でヌッチェ(nutsche)フィルターで乾燥させた(LOD<45%w/w;LOD:乾燥減量)。
[ステップ3(塩形成)]
反応容器をステップ2からの生成物(1.00eq.)、エタノール(4.96vol.)、および水(4.96vol.)で充填する。結果として生じる懸濁液を50〜55℃に加熱後、メタンスルホン酸(1.15eq.)を15分以内で加える。出発物質の完全な溶解を、添加の最後に通常通り観察する。次の5分以内にすぐに、撹拌速度を最小の許容速度に減らし反応混合物を、前述の実施例で所望の多形で調製されたN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドメタンスルホン酸一水和物(0.005eq.)により種付けをする。50〜55℃で緩やかな撹拌を60〜90分間続け>2.5時間の間に20〜25℃に冷却する。1時間を超える時間撹拌後、溶液をろ過し、エタノール/水5:2V/V(3.10vol.)で洗浄し、窒素の気流で予備乾燥させ、20〜60℃で真空で最終的な乾燥のために、コニカルドライヤに移す。標準収率:>95%。
[粒子解析および検出]
分散ユニットマルバーンハイドロ2000S(Malvern Hydro 2000s)を有するマルバーンマスターサイザー2000(Malvern Mastersizer 2000)を液体分散のために使用した。分散剤は、n−ヘプタン中で0.1%(体積/体積)の濃度でスパン(Span)TM80を使用した。撹拌速度は、2,500回転数/分であった。一般的に50ミリグラムのN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のスラリーを、4〜5mLの分散剤を含むバイアル中で調製した。いくつかの凝集体が発生していた場合、それらを10秒間超音波処理によって一次粒子に変換した。超音波処理は、凝集体をより小さな粒子に変換することにおいてありふれたことであることは、当業者は理解し得る。懸濁液が発生すると、懸濁液を、最適な濃度範囲に到達するまで、分散ユニットマルバーンハイドロ2000S(Malvern Hydro 2000s)を有するマルバーンマスターサイザー2000(Malvern Mastersizer 2000)に、ピペッティングによって移した。最適な濃度範囲を、マルバーンマスターサイザー2000(Malvern Mastersizer 2000)によって表示される不透明(obscuration)値によって評価した。一般的に最適な不透明(obscuration)値は、約10〜約20%の範囲にある。続いて測定を、バックルラウンドの自動減算で行った。データをフラウンホーファー回折式を用いて自動的に分析した。顕微鏡検査のために、粒径分析に使用されたスラリーまたは新しいバッチのどちらかを使用した。観察された粒径を、ソフトウェアanalySIS start 5.0(オリンパスソフトイメージングソリューションズ(Olympus Soft Imaging Solutions)GmbH)を用いて決定した。上述の手順は、USP 429(粒径の光回折測定)およびPh.Eur.2.9.31(レーザー光回折による粒径分析)に従う。レーザー光回折による粒径分析に加えて、顕微鏡を用いての最適な調査を行った。放出測定の場合、システム適合性試験を分散前に行わなければならず、システム適合性試験は当業者にとって慣例である。
[実施例2]
実施例2によって開示される試験を、錠剤コアの溶解特性における活性医薬成分(API)の粒径分布(PSD)の影響を調査するために行った。粉末の、または粒状材料の、または液体中に分散された粒子の「粒径分布」という用語は、本願で使用される通り、値の列挙、または粒子存在の相対的な量を定義する数学関数であり、サイズに従って分類される。d(0.1)、d(0.5)、およびd(0.9)値は、測定された粒子の10%、50%、90%が、定められたサイズより小さいかまたは同等であったということを示す。例えばd(0.1)=52、d(0.5)=129、およびd(0.9)=257の値は、10%の粒子は52μmより小さいかまたは同等、50%の粒子は129μmより小さいかまたは同等、90%の粒子は257μmより低いまたは同等であったということを意味する(参照、表1、試験バッチ数G05)。本発明のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の異なるPSDを有する錠剤コアの溶解特性を試験するために、129mg、および32.3mgの量中に本発明のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含む100mg、および25mg(遊離塩基形として算出される)の錠剤コアをそれぞれ調製した。
[錠剤コアの型およびサイズ]
−100mg錠剤コア、直径11mm
−25mg錠剤コア、直径7mm
[器具]
混合:ガラス管を有するボーレ(Bohle)MC5
錠剤化:
・チャンバー供給シュー(chamber feed shoe)を有するキリアン(Kilian)回転式圧縮
・用具(Tooling)100mg有効性成分含量:ある部位で切断スコアを有する11r11、または12r11
・用具(Tooling)25mg有効性成分含量:7r6
[分析]
・溶解(1000ml、0.1MHCl、USP装置2によるパドル装置、パドルスピード50回転数/分、n=6)
[化合物(API、活性医薬成分)]
API:N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、ここで少なくとも65v/v%N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子は、2〜500マイクロメーター(μm)の粒径範囲に入る。
異なるAPIバッチを有する5つの最終混合物(バッチG01〜G05)を調製した。コアの製剤(25mgおよび100mgの有効性成分含量、遊離塩基形として算出される)を表2に示す。
[錠剤化]
バッチG01〜G04からの最終混合物、および最終混合物バッチG05の一部分を、100mg有効性成分含量として圧縮した。最終混合物バッチG05の他の部分を25mg有効性成分含量として圧縮した。
驚くべきことに、錠剤重量はバッチG03の圧縮中に変動していたことが明らかになった。予想外に重量の均一性の問題が起こった。さらに、錠剤の塊は用具に付着していた。両方の問題は、微粉化されたAPIの使用によって引き起こされることは明らかであった。したがって、錠剤化の微粉化ステップを除くことは有利であり、取扱いがより良くなり、生成時間をより少なくすることになるだろう。
バッチG01〜G05のIPC(工程内チェック(in process checks)データを表4、および表5に示す。
経口で投与される錠剤、またはカプセルは利用可能な治療の最も効果的な手段の一つである。当該投与形態の効果は、体循環への吸収前に消化管の液体で溶解する薬剤に依存する。したがって、錠剤、またはカプセルの溶解速度は、重要である。
溶解における粒径分布の影響:
バッチG01〜G05からのコアの溶解を行った。溶解結果を図8および表6に示す。
[結論]
APIの粒径分布は、最終混合物のバルク特性、および錠剤化特性に影響を及ぼす。微粉化されたAPIを含むバッチG03はより悪い流動性を有する。したがって、均一性重量の問題が圧縮中に起こった。さらに、付着問題が観察され、コアのCU結果は、非微粉化APIを有するコアの結果ほどよくない。非微粉化APIの使用によって、重量の均一性および得られるCUに対する粒径分布の影響はなかった。ここで、非微粉化APIの粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。結果は、すべて所定の範囲内であるというように、コアの溶解に対して粒径分布の顕著な影響を示さない。
[実施例3]
60mgのN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミド(76.9mgの本発明に係る結晶性N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物に相当する)を含む錠剤、ここで、少なくとも65v/v%はN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子であり、活性化合物約59%の含有量(塗装されていない(nonvarnished)錠剤に基づく)であり、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。
結晶性N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドメタンスルホン酸一水和物 76.9mg
アビセルPH 101 118.0mg
ラクトース、微粉 40.0mg
Ac−Di−Sol 20.0mg
ポリイニルピロリドン(Polyinylpyrrolidone) 25
10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
総重量 266.9mg
[実施例4:]
50mgのN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミド(64mgの結晶性N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物に相当する)を含む錠剤、ここで、少なくとも65v/v%は、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子であり、活性化合物約59%の含有量(塗装されていない(nonvarnished)錠剤に基づく)であり、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。
結晶性N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドメタンスルホン酸一水和物 64.0mg
ポリイニルピロリドン(Polyinylpyrrolidone) 25
゜゜3.5mg
微結晶性セルロース 20.0mg
クロスカルメロースナトリウム 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.9mg
任意のHPMCバーニッシュ(varnish) 3.0mg
総重量 101.4mg
[実施例5]
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶構造
式C19H24N4O7S3、M=516.62、F(000)=540
無色プレート、サイズ0.02 0.13 0.15mm3、三斜昌系、空間群 P−1、Z=2、a=9.4908(7)Å、b=9.5545(7)Å、c=14.4137(9)Å、α=86.130(3)゜、β=72.104(3)゜、γ=68.253(4)゜、V=1153.68(15)Å3、Dcalc.=1.487Mg m−3。結晶を、λ=0.71073Å、Θmax=30.065゜でグラファイト単色化されたMoKα−放射線を用いて、293Kでノニウスカッパ(Nonius Kappa)CCD回折計で測定した。最小の/最大の伝達 0.95/0.99、μ=0.370mm−1。コレクト(COLLECT)スィート(suite)を、データ収集、および統合のために使用した。合計43492反射から、6761は、独立であった(マージング(merging)r=0.026)。これらから、4955を、観察されると考え(I>3.0σ(I))、298パラメータを精密化するために使用した。構造を、プログラムSIR92を用いてダイレクト法によって解析した。Fに対する最小二乗法リファインメントを、プログラムCRYSTALSを用いてすべての非水素原子で行った。R=0.0313(観察データ)、wR=0.0432(全データ)、GOF=1.0736。最小の/最大の残差電子密度=−0.28/0.33eÅ−3。チェビシェフ(Chebychev)多項式重みを、リファインメントを完了するために使用した。
単回投与漸増および薬物動態
本発明に係る錠剤の利点は、錠剤が、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶形の粒径分布に基づいて最適溶解速度を有するだろうということであり、したがって、薬物は、結晶性塩基形としてN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドと比較して、より速く血流に吸収され得る。ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。さらに、本発明に係る錠剤により得られる驚くべき分散時間は、内服用錠剤に有利である。更なる実施形態において、本発明に係る錠剤を水中での分散のために提示することができる。
表9:20頁に記載される製剤化による製剤におけるN−[5−(アミノスルホニル)4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのモノメシレート一水和物塩の漸増単回経口投与後の薬物動態パラメーター、ここでN−[5−(アミノスルホニル)4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのモノメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。
AUC0〜∞:投与時間から最大無限大時間までの分析物と時間濃度との関係を示した面積、
MRT:平均滞留時間;AUMCをAUCで割って算出され、ここでAUMCは、終末相のゼロ時間から無限大時間まで外挿の1次モーメント濃度−時間曲線下面積であり、AUCは、終末相のゼロ時間から無限大時間まで外挿の濃度−時間下面積である。
[実施例6の結果の要約]
5mg〜400mgおよび480mgの用量はそれぞれ、投与と共にAUC∞およびCmaxにおける直線的、すなわち用量に比例した増加を示し、より高い用量は曝露をさらに増加させなかった。平均終末消失半減期(t1/2z)は52時間〜85時間に及んだ。曝露において臨床的関連のある性による差異がないことは、80mgの単回投与で検出された。
[実施例7]
・複数回用量漸増および薬物動態
実施例1、表2に係る製剤においてN−[5−(アミノスルホニル)4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのメシレート一水和物塩の三回の投与を調査し(5mg、25mg、および100mg;1日に1度経口投与、20日)、1日でのN−[5−(アミノスルホニル)4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドの個々の濃度−時間曲線は、単回投与漸増試験において得られたプロファイルに一般的な形および傾きにおいて非常に類似していた(実施例6参照)。ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。実施例6で示された単回投与漸増試験のように、1日でのAUC∞およびCmaxにおいて用量に比例した増加を示した。
ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。
Cトラフ:21日に投与する直前の(定常状態での投与間隔の終わりに)測定された血漿濃度;AUCT、すなわち24時間の投与間隔内の定常状態AUC(曲線下面積)、Cmax,ssは、定常状態での最大観察分析物濃度を示す。Cavは、定常状態でN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのモノメシレート一水和物塩を投与する間の平均血漿濃度として定義され、R−AUCは、AUCの蓄積比、すなわちAUCT/AUC0−24時間、1日を示し、R−Cmaxは、Cmaxの蓄積比、すなわちCmax,ss/Cmax,1日を示し、t1/2zは上記の通り定義される。
Cmax,ssに達する時間は、3つの投与で類似した(0.5〜4.5時間)。定常状態でのピークトラフ変動は59〜64%の間に及んだ。消失半減期は、82.6時間(5mg)、68.6時間(25mg)、および59.8時間(100mg)を有し、単回投与適用と同じ範囲内であった。明確な総クリアランス(CL/F)は、全ての投与調査に対して同様になると推定された(0.99〜1.08L/h)。
[実施例7の要約]
定常状態条件下、実施例2、表2による製剤化におけるN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのモノメシレート一水和物塩の用量の増加は、結果としてN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドに曝露されることの比例的な増加をもたらした。ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは1.0m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μmによって定義され、より好ましくは0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有するd(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される。一般的に、定常状態での血漿濃度は、同じ用量の単回用量投与後より約5倍高く推定されることができ、このことは半減期および投与間隔を反映することになる。定常状態曝露の個人間変動は、例えば、最小濃度または「トラフ」濃度、およびピークトラフ変動の低い変動係数によって明らかにされるように、かなり低くなった。定常状態での消失半減期および終末半減期の速度は、単回投与の場合に匹敵した。
Claims (13)
- 次の式
ここで、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、1〜500μmの粒径範囲を有し、d(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μm、ならびに1.0m2/g未満の粒子の比表面積によって定義される粒径分布を有する、
前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。 - 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、2μm〜400μmの粒径範囲を有する、請求項1に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
- 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、d(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される粒径分布を有する、請求項1又は請求項2に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
- 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有する、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
- アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、および/またはバルガンシクロビルと組み合わせる、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
- 感染症の治療用および/もしくは予防用ならびに/または感染症の伝染の予防用の請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子を含む医薬組成物。
- 前記感染症は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症である請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子が、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤、溶媒および/または希釈剤と共に、1〜500μmの粒径範囲を有し、d(0.1)2〜100μm、d(0.5)30〜210μm、およびd(0.9)70〜400μm、ならびに1.0m2/g未満の粒子の比表面積によって定義される粒径分布を有する、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子を含む医薬組成物。
- 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、2μm〜400μmの粒径範囲を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、d(0.1)10〜75μm、d(0.5)100〜175μm、d(0.9)200〜350μmによって定義される粒径分布を有する、請求項8または請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、0.3m2/g未満の粒子の比表面積を有する、請求項8〜請求項10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、および/またはバルガンシクロビルと組み合わせる、請求項8〜請求項11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物を、一日に三度、一日に二度、一日に一度、一週間に三度、一週間に二度、または一週間に一度投与することができる請求項6〜請求項12に記載の医薬組成物。
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MX2017003916A (es) * | 2014-09-26 | 2017-06-30 | Millendo Therapeutics Inc | Forma de medicamento solido de clorhidrato de n-(2,6 bis (1 metiletil)fenil)-n'-((1-(4-(dimetilamino)fenil)ciclopentil) metil)urea y composiciones, metodos y kits relacionados con la misma. |
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US6348503B1 (en) | 1996-02-12 | 2002-02-19 | Meryl J. Squires | Method and topical treatment composition for herpesvirus hominis |
US6355684B1 (en) * | 1990-10-11 | 2002-03-12 | Meryl J. Squires | Antimicrobial treatment for herpes simplex virus and other infectious diseases |
US9662360B2 (en) | 2008-10-09 | 2017-05-30 | Meritus Corporation | Treatment of herpes, pseudomonas, staph, and hepatitis |
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DE10129716A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung |
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GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
DE102005014248A1 (de) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
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