KR20140066705A

KR20140066705A - 약제 제제에 사용하기 위해 특정한 입자 크기 분포 범위와 비표면적 범위를 갖는 ｎ-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-ｎ-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물

Info

Publication number: KR20140066705A
Application number: KR1020147004027A
Authority: KR
Inventors: 빌프리드 슈와브; 알렉산더 벌크만; 케르스틴 파울루스; 쿠르트 뵈그틀리; 디터 하그; 슈테판 마스; 크리스티안 루에프
Original assignee: 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2014-06-02
Also published as: WO2013045491A1; MX364094B; ZA201401774B; MX2014003623A; CN103842360A; US20160008341A1; AU2012314473B2; US9592225B2; RU2606628C2; USRE49697E1; JP6043356B2; US9119786B2; US20150366849A1; RU2014116621A; AU2012314473A1; US20170348297A1; IN2014DN01992A; US10137117B2; US20140065224A1; US9889124B2

Abstract

본 발명은, 증가된 장기간의 안정성과 약제 조성물로부터의 방출 동역학(release kinetics)을 입증한 명확한 입자 크기 분포와 비표면적 범위(specific surface area range)의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 결정성 메실레이트 일수화물 염뿐만 아니라, 앞서 언급한 입자 크기 분포와 비표면적 범위를 갖는 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

약제 제제에 사용하기 위해 특정한 입자 크기 분포 범위와 비표면적 범위를 갖는 Ｎ-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-Ｎ-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물{N-[5-AMINOSULFONYL)-4-METHYL-1,3-THIAZOL-2-YL]-N-METHYL-2-[4-(2-PYRIDINYL)PHENYL]ACETAMIDE MESYLATE MONOHYDRATE HAVING A SPECIFIC PARTICLE SIZE DISTRIBUTION RANGE AND A SPECIFIC SURFACE AREA RANGE FOR USE IN PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}

본 발명은, 증가된 장기간의 안정성과 약제 조성물로부터의 방출 동역학(release kinetics)을 입증한 명확한 입자 크기 분포와 비표면적 범위(specific surface area range)의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 결정성 모노 메실레이트 일수화물 염뿐만 아니라, 앞서 언급한 입자 크기 분포와 비표면적 범위를 갖는 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 합성은 EP 1244641 B1으로부터 알려져 있고, 미분화된(micronized) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 함유하는 정제의 제제화(formulation)를 위해 메탄설폰산을 포함하는 산성 성분을 사용하는 것이 WO 2006/103011A1에 의해 개시되어 있다.

본 발명의 목적은, 안정성과 생물학적 이용 가능성(bioavailability)에 관해 향상된 특성을 나타내어 특정 형태(specific form)의 염을 약제 조성물의 제조에 바람직하도록 하는 화합물 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 특정 형태의 염을 제공하고, 이러한 약제 조성물이, 함유된 특정 형태의 화합물 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 염의 안정성과 생물학적 이용 가능성에 관해서 향상된 특성을 나타내도록, 이러한 특정 염을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은, 독립항의 교시(敎示)에 의해 해결된다. 본 발명의 유리한 추가 특징, 양상, 및 상세 내용은 본 출원의 독립항, 상세한 설명, 도면, 및 예로부터 명백하다.

실온에서는, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 네 개의 다형태(polymorphic form)와 무정형 형태가 있다. 또한, 용매에 따라 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기에 대한 여러 용매화합물(solvate)이 발견될 수 있다. 실온에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 앞에서 언급한 형태의 존재를 기초로 하여, 열 안정성에 대한 결론이 이루어질 수 없다. 따라서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기는 장기간의 안정한 제제(formulation)에 적합하지 않은데, 이는, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 장기간 특성이 결정될 수 없기 때문이다. 또한, 낮은 용해도는 메실레이트 일수화물 염과 비교해서 좋지 않은 약물 방출 및 재흡수 특성의 원인이 된다.

놀랍게도, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염은, 그 메실레이트 일수화물이 염이 특정(specific) PSD(입자 크기 분포), PSR(입자 크기 범위), 및 SSA(비표면적)를 가지면, 유리 염기 또는 이와 다른 염의 모든 결점을 극복하는 것으로 밝혀졌다.

그래서, 본 발명은, 다음 식의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물에 관한 것으로,

상기 식에서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는, 1 내지 500㎛의 입자 크기 범위와, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정된 입자 크기 분포와, 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 합성은 아래 도시된다.

상기 합성은, 약 40%의 전체 이론 수율로 단일 단계에서 기본 중간체(key intermediate)인 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산을 얻기 위해 에틸-4-브로모페닐아테이트와 반응되는 보론산 유도체, 보롤란(borolane) 또는 보리난(borinane) 시약을 사용한다. (4-피리딘-2-일페닐)아세트산은 4-메틸-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-5-설폰아미드와 반응되어 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드{본 명세서에서 "유리 염기(free base)"라고도 명명된}가 되고, 이는 다음으로, 특정 PSD, PSR, 및 SSA를 나타내는 명확한 모노 메실레이트 일수화물 염(본 명세서에서 "메실레이트 일수화물" 또는 "메실레이트 일수화물 염"으로 또한 명명된)으로 변환된다. N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물을 합성하기 위한 단일 반응 단계는 아래 요약된다.

단계 A: 다음 일반식 A^*의 화합물 A를,

(R¹은 이탈기를 나타내고,

R²는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기를 나타낸다)

R¹-H 또는 R¹-B(OR)₂의 제거 및 화합물 A의 중간체 보론산 유도체의 형성 하에, 보론산 유도체, 보롤란, 보리난 또는 디보론산 시약과 반응시키는 단계로서,

반응을 위한 바람직한 촉매는, 트리에틸아민과 트리페닐포스핀을 갖는 팔라듐 아세테이트 또는 트리에틸아민을 갖는 PdCl₂(PPh₃)₂와 같은 시약 물질(reagent system)이고,

중간체 보론산 유도체는 다음으로 다음 일반식 B^*의 피리딘 화합물 B와,

(R³은 이탈기를 나타낸다)

해당 카르복시레이트 염의 알칼리성 용액으로서 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산을 얻기 위해 염기성 조건 하에, 반응된다.

생성된 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산은, 서로 다른 pH에서의 간단한 세척 및 깨끗한 여과 단계에 이은 침전 또는 결정화에 의해, 바람직하게는 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산 수용액의 pH를 적절한 양의 염기로 3.5 ~ 5.0, 바람직하게는 3.8 ~ 4.7로 적절히 조절하여, 정제되었다. 간단한 세척 및 여과 단계 외에, 예를 들어, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한(4-피리딘-2-일페닐)아세트산 또는 임의의 중간체의 추가 정제가 요구되지 않는다.

단계 B: 단계 A로부터 얻어진 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산을 4-메틸-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-5-설폰아미드와 반응시켜,

다음 식의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 얻는 단계.

이후, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드는 가장 바람직하게는 (단계 C로서) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 염의 지금까지 알려지지 않은 일수화물로 변환된다. 얻어진 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물은, 다음으로, 1㎛ 내지 500㎛ 범위의 입자 크기와, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정된 입자 크기 분포와, 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖고, 더 바람직하게는, 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 SSA와 함께 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정된 PSD를 갖는 입자로 제제화된다.

상기 합성에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "이탈기"라는 용어는, 불균질 결합 분해에서 전자쌍과 함께 이탈하는 분자 조각이다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자일 수 있다. 공통 음이온 이탈기는, Cl^-, Br^-, 및 I^-과 같은 할로겐화물(halide)과, 파라-톨루엔설포네이트("토실레이트", TsO^-), 트리플루오로메탄설포네이트{"트리플레이트(triflate)", TfO^-, CF₃SO₂O^-}, 벤젠설포네이트{"베실레이트(besylate)", C₆H₅SO₂O^-} 또는 메탄설포네이트{"메실레이트(mesylate)", MsO^-}와 같은 설포네이트 에스테르이다.

아래 도시된 바와 같은 일반식 A^*는,

위치 4의 페닐 잔기에 이탈기를 갖는 모든 페닐 아세트산 에스테르를 포함한다.

그래서, R¹은 -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf, 및 -OTs를 나타내는 것이 바람직하다. "-OMs"라는 기(group)는 -O메실레이트를 나타내고, "-OTf"라는 기는 -O트리플레이트를 나타내며, "OTs"라는 기는 -O토실레이트를 나타낸다.

기 R²는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기를 나타내고, 바람직하게는, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, 시클로-C₃H₅, 시클로-C₄H₇, 시클로-C₅H₉, 시클로-C₆H₁₁을 나타낸다. -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, C(CH₃)₃, 및 -C₅H₁₁이 더 바람직하다. 특히, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, 및 -CH(CH₃)₂이 바람직하다.

여러 보론산 유도체, 보롤란, 및 보리난뿐만 아니라, 해당하는 디보론산 유도체가 본 명세서에 개시된 본 발명의 합성의 단계 A에 사용될 수 있다. 다음 일반식의 보롤란이 바람직하다:

상기 식에서,

R'과 R"는 독립적으로 서로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의의 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 가지형 알킬기 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이거나, 또는 R'과 R"는 붕소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 또한 형성할 수 있고, R'과 R"는 함께 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 가지형 알킬렌기를 형성한다. R'과 R"는 독립적으로 서로 -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃, 및 -C₅H₁₁를 나타내는 것이 바람직하다. 시클릭 보롤란이 바람직하다.

다음의 보롤란, 보리난, 및 디보론산 유도체가 바람직하다.

상기 식에서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e 및 R^f는 독립적으로 서로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 가지형 알킬기 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 잔기가 바람직하고, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ 및 -CH(CH₃)₂가 가장 바람직하다.

상기 보론 함유 화합물에 특히 바람직한 예는, 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 {피나콜보란(pinacolborane)}, [1,3,2]디옥사보롤란, [1,3,2]디옥사보리난, 5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난, 4,6,6-트리메틸[1,3,2]-디옥사보리난, 4,4,6,6-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보리난, 4,4,5,5,6,6-헥사메틸[1,3,2]-디옥사보리난, 디이소프로폭시보란, 헥사하이드로벤조[1,3,2]디-옥사보롤, 9,9-디메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로-[6.1.1.6^2,6]데칸, 6,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.6^2,6]데칸, B₂Pin₂(비스(피나콜라토)디보란), 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론, 및 카테콜보란(catecholboran)이다.

단계 A에서, 보론산 유도체, 보롤란, 보리난 또는 디보론산 시약은 일반식 A^*의 화합물 A와 반응되어, 분리 및 정제되지 않은 중간체 보롤란 또는 보리난 시약을 얻는다. 이 반응은, 트리에틸아민(Et₃N), NaOAc, KOAc, 및 K₃PO₄와 같은 여러 유기 및 무기 염기의 존재 하에, [Pd(OAc)₂] 및 PdCl₂와 같은 팔라듐 염과 트리페닐포스핀(PPh₃), 트리-오르쏘-톨릴포스핀{P(o-Tol)₃}, 트리시클로헥실포스핀(PCy₃), 트리-tert-부틸포스핀, 1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄(dppb), 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 dppf의 결합에 의해 원위치에 제조된 촉매 또는 Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, 화이버캣(Fibrecat) 1032, 및 Pd(dppf)Cl₂와 같은 예비형성 촉매(prformed catalyst) 중 하나를 사용하는 것으로 지지될 수 있다. 이 반응을 위해, 70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃, 더 바람직하게는 90℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 또한, 비양성자성(aprotic) 및 바람직하게는 무극성(apolar) 용매와, 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 용매가 사용된다.

중간체 보론산 시약은 이후 일반식 B^*의 피리디닐 화합물과 반응되고, 상기 식에서, R³은 이탈기를 나타낸다. 그래서, R³은 -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf, 및 -OTs를 나타내고, 바람직하게는 -Cl 또는 -Br을 나타낸다.

대응하는 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산 에스테르는 에스테르 결합을 분해하기 위해 원위치에서 수성 염기로 처리된다. 커플링/비누화 단계 동안 반응 혼합물을 적절한 온도로 가열하고, 바람직하게는 40℃ 내지 90℃, 더 바람직하게는 45℃ 내지 80℃, 보다 더 바람직하게는 50℃ 내지 70℃, 가장 바람직하게는 55℃ 내지 65℃의 온도로 가열하는 것이 유리할 수 있을 것이다.

기본 중간체인 (4-피리딘-2-일페닐)아세트산의 정제 및 분리 후에, (4-피리딘-2-일페닐)아세트산은, 오직 하나의 분리 및 정제 단계를 포함하는 적어도 40%의 이론 수율로 얻어졌다.

이후, (4-피리딘-2-일페닐)아세트산은, EP 1244641 B1에 개시된 합성에 따라 제조된 다음 식의 4-메틸-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-5-설폰아미드와 반응되어,

다음 식의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 얻었다.

이러한 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드는 이후 결정성 메실레이트 일수화물 염으로 변환되었고, 전형적인 입자 크기 범위는 1 내지 500㎛이고 입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되며, 결정성 입자는 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖고, 더 바람직하게, PDS는 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되며, 입자의 SSA는 0.3 ㎡/g 미만이다.

파라미터 d(0.1)는 샘플의 전체 모든 입자 중 10%가 통과하도록 허용하는 개념상의 단일 시브(single notional sieve)의 메시(mesh) 크기를 나타낸다. 그래서, d(0.1) = 2 - 100㎛는, 샘플에서 가장 작은 입자의 10%를 한정하는 입자 크기 범위의 상한이 2㎛ 내지 100㎛임을 의미한다. 그래서, 전체 입자 중 10%는 d(0.1) 이하의 입자 크기를 갖고, 이는, 이 경우 2㎛ 내지 100㎛의 최대 크기를 갖는 것을 의미한다.

따라서, 파라미터 d(0.5)는 샘플의 전체 모든 입자 중 50%가 통과하도록 허용하는 개념상의 단일 시브의 메시 크기를 나타낸다. 그래서, d(0.5) = 30 - 210㎛는, 더 작은 입자를 함유하는 샘플의 개념상의 절반을 한정하는 입자 크기 범위의 상한이 30㎛ 내지 210㎛임을 의미한다. 그래서, 전체 모든 입자의 50%는 d(0.5) 이하의 입자 크기를 갖고, 이는, 이 경우 30㎛ 내지 210㎛의 최대 크기를 갖는 것을 의미한다.

따라서, 파라미터 d(0.9)는 샘플의 전체 모든 입자 중 90%가 통과하도록 허용하는, 즉, 샘플의 10%만이 보유되는 개념상의 단일 시브의 메시 크기를 나타낸다. 그래서, d(0.9) = 70 - 400㎛는, 샘플에서 가장 큰 입자의 10%를 한정하는 입자 크기 범위의 하한이 70㎛ 내지 400㎛임을 의미한다. 그래서, 모든 입자의 90%는 d(0.9) 이하의 입자 크기를 갖고, 이는, 이 경우 70㎛ 내지 400㎛의 최대 크기를 갖는 것을 의미한다.

결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물 입자의 입자 크기는 1㎛ 내지 500㎛의 범위 내인 것이 또한 바람직하고, 1.5㎛ 내지 450㎛의 범위인 것이 바람직하며, 2㎛ 내지 400㎛의 범위인 것이 더 바람직하다. 그래서, 메실레이트 일수화물의 입자 크기 범위(PSR)는 1.0㎛ 내지 500㎛이고, 바람직하게는 1.5㎛ 내지 450㎛이며, 더 바람직하게는 2.0㎛ 내지 400㎛이고, 더욱 더 바람직하게는 2.5㎛ 내지 300㎛이며, 가장 바람직하게는 3.0㎛ 내지 250㎛이다. PSR이 전혀 언급되지 않거나, PSR에 대한 참조가 명확한 값을 기재하지 않고 이루어지면, 1㎛ 내지 500㎛의 입자 크기 범위가 참조될 것이다.

또한, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물 입자의 입자 크기 분포는, d(0.1)(4 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛), 더 바람직하게는 d(0.1)(6 내지 95㎛), d(0.5)(50 내지 200㎛), 및 d(0.9)(100 내지 390㎛), 더욱 더 바람직하게는 d(0.1)(7 내지 90㎛), d(0.5)(70 내지 190㎛), 및 d(0.9)(130 내지 380㎛), 더욱 더 바람직하게는 d(0.1)(8 내지 85㎛), d(0.5)(80 내지 185㎛), 및 d(0.9)(160 내지 370㎛), 더욱 더 바람직하게는 d(0.1)(9 내지 80㎛), d(0.5)(90 내지 180㎛), 및 d(0.9)(180 내지 360㎛), 더욱 더 바람직하게는 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛), 가장 바람직하게는 d(0.1)(11 내지 70㎛), d(0.5)(110 내지 170㎛), 및 d(0.9)(220 내지 340㎛)를 특징으로 한다.

또한, 결정성 입자의 비표면적은, 1.0 ㎡/g 미만이고, 더 바람직하게는 0.9 ㎡/g 미만이며, 더욱 더 바람직하게는 0.8 ㎡/g 미만이고, 더욱 더 바람직하게는 0.7 ㎡/g 미만이며, 더욱 더 바람직하게는 0.6 ㎡/g 미만이고, 더욱 더 바람직하게는 0.5 ㎡/g 미만이며, 더욱 더 바람직하게는 0.4 ㎡/g 미만이고, 가장 바람직하게 입자의 SSA는 0.3 ㎡/g 미만인 것이 바람직하다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "메실레이트 일수화물", 또는 "결정성 메실레이트 일수화물", 또는 "메탄설폰산 일수화물", 또는 "결정성 메탄설폰산 일수화물", 또는 "N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물", 또는 "N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물"이라는 용어는, 본 명세서에 한정된 바와 같은 PSD, PSR, 및 SSA를 갖는 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 가리킨다.

본 발명에 따른 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물은, 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 트리플루리딘(trifluridine), 이독수리딘(idoxuridine), 포스카넷(foscarnet), 시도포비르(cidofovir), 간시클로비르(ganciclovir), 아시클로비르(aciclovir), 펜시클로비르(penciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 팜시클로비르(famciclovir) 및/또는 발간시클로비르(valganciclovir)와 조합되고, 조합되어 사용되는 것이 바람직하다. 아세틸살리실산 또는 아시클로비르 또는 펜시클로비르 또는 아세틸살리실산과 아시클로비르 또는 아세틸살리실산과 펜시클로비르와의 조합이 특히 바람직하다.

본 발명의 메실레이트 일수화물 또는 앞서 언급한 약물 조합(drug combination)은, 감염 질병의 치료 및/또는 예방과, 감염 질병 및 특히 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus)에 의해 일어난 감염 질병의 전염(transmission)을 방지하기 위해 약제 조성물을 제조하는데 사용되는 것이 바람직하다.

다음으로, 상기 기재된 합성에 따라 얻어질 수 있는 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물은 약제 조성물을 제조하기 위해 사용되고, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물은, 본 명세서에 한정된 바와 같은 입자 크기 분포(PSD), 비표면적(SSA), 및 입자 크기 범위(PSR)를 갖는다. 이러한 약제 조성물에, 아세틸살리실산, 트리플루리딘, 이독수리딘, 포스카넷, 시도포비르, 간시클로비르, 아시클로비르, 펜시클로비르, 및/또는 그 각각의 프로드러그(prodrug) 발라시클로비르, 팜시클로비르 및/또는 발간시클로비르가 첨가될 수 있다. 일부 공급업자는 아시클로비르(aciclovir) 대신 아시클로비르(acyclovir)라는 명칭을 사용한다. 또한, 이러한 약제 조성물은, 활성 약제 성분에 대한 가용성을 나타내는 용매, 희석제, 또는 액체를 함유하지 않아서, 입자가 용해되지 않고 그 입자 분포, 입자 크기 범위, 및 비표면적에 관해서 변화없이 유지되는, 고형의 약제 조성물인 것이 바람직하다.

WO 2006/103011A에서 정제 제조를 위한 습식 과립화 공정은 메탄설폰산을 포함한 다양한 산을 사용하는 염기 형태에 대해 기술된다. N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드와 벤조산, 락트산, 및 황산으로부터 시작하는 일련의 결정화 실험에서, 결정성 염(명백하게 서로 다른 다형태에서 발생하는)은 오직 황산으로 분리될 수 있었다. 그럼에도, 습식 과립화 공정에서 황산을 사용하는 것은 유리하지 않은 용해성을 나타내는 정제를 생성했다 (WO 2006/103011A의 표 3 참조). 1 당량의 메탄설폰산을 산성 성분으로 사용하여 습식 과립화 공정을 반복하는 것(WO 2006/103011A의 예 5 참조)은 과립을 생성했고, 이 과립은 결정성 유리 염기와 메실레이트 일수화물 염의 혼합물을 함유했다 {X-선 분말 회절 스펙트럼의 비교를 통해 검출 가능한, 약(ca) 90:10으로, 40℃에서 4주 동안 크게 변하지 않는다 (도 1 참조)}. 이러한 메실레이트/유리 염기 혼합물은 정제 제제로는 적합하지 않은 것으로 밝혀졌는데, 이는, 낮은 용해도와 용해 거동, 적어도 네 개의 다형태의 발생, 및 장기간 저장 하에 염기와 염 형태 사이에서 추가 상호변환의 추가 위험 때문이다 {정제 혼합물의 물 함량과 흡습성(hygroscopicity)에 또한 의존하여}. 그래서, 매우 놀랍게도, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 명확한 메실레이트 일수화물 염이 얻어질 수 있고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 특징적인 PSR, PSD, 및 SSA를 갖는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 이러한 명확한 메실레이트 일수화물 염이 현재 기술 상태의 모든 문제를 극복했으며, 고형 제제에 대해 분명한 이점을 보여준 안정하고, 장기간 안정하며, 약제학적으로 적용 가능한 약제 조성물을 제조할 기회를 제공하였다.

정제 성형(tabletting)을 위해, 본 명세서에 기재된 바와 같은 특징적인 PSR, PSD, 및 SSA를 갖는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물과 일반적인 약제 성분의 혼합물의 유동성은, 더 큰 입자와 더 좁은 입자 크기 분포로 향상된다. 입자 크기가 감소함에 따라, 기계적인 연동(interlocking), 수소 결합, 정전기, 및 반 데르 발스력과 같은 여러 입자간의 힘이 중력보다 클 수 있다. 이러한 힘은 입자의 표면에 작용하고 더 작은 입자는 더 큰 입자보다 그 질량에 관하여 더 큰 표면적을 갖는다. 또한, 이러한 변화 결과는 유동성 측정 셋업, 공기의 습도, 및/또는 원래 입자 크기와 같은 입자 특성의 차이 때문일 수 있다. 광범위한 입자 크기 분포는, 정제 성형력(tabletting force), 정제 검량(tablet weigh), 및 정제의 함량 균일성에 영향을 미치는 분리(segregation)를 유발한다. 광범위한 입자 크기 분포는, 한정된 범위 내에서 더 작은 크기 분포를 갖는 과립 배치(granule batch)보다 정제 성형 중 분리 문제를 더 일으킨다. 그래서, 여러 기술에 의해 조절 가능한, 여러 가능한 입자 크기 범위, 입자 크기 분포, 및 비표면적 때문에, 본 명세서에 한정된 바와 같은 PSD, SSA, 및 PSR에 대한 범위가 약제 조성물을 제조하는데 가장 적합하다는 것을 당업자가 예측할 수 없었다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 결정 형태의 좁은 입자 크기 분포는, 예를 들어, 주어진 평균 입자 크기에 대해, 더 적은 수의 큰 입자와 작은 입자를 갖기 때문에, 정제 제조 방법으로서 직접 압축을 위해 유리하다. 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 생성된 입자 크기 분포는, {PSR, PSD, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같고, 바람직하게 입자 크기 분포는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 특히, 습식 또는 건식 과립화 단계 없이 직접 압축에 의한 제조를 허용할 수 있도록 조절된 물리적 특징을 갖는다.

본 발명에 따라, 적어도 65 v/v%, 더 바람직하게는 적어도 70 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95 v/v%, 가장 바람직하게는 적어도 99 v/v%의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 2 내지 400㎛의 입자 크기 범위에 속하는 것이 바람직하다. 또한, 40 v/v%의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물 입자는 2 내지 250㎛의 입자 크기 범위에 속하는 것이 바람직하다.

놀랍게도, 미립자 형태의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 사용하여, {최종 혼합물에서, PSR, PSD, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같고, 바람직하게 입자 크기 분포는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 향상된 자유 유동과 응집 분말 특징을 보이고, 응집 단광(cohesive briquetting)과 건식 과립화 거동을 나타내며, 이러한 효과는 효율적이고 강력한 직접 압축을 위해 중요하다. 그 입자 크기가 약 4㎛ 미만인, 지나치게 많은 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자가 존재하면, 피킹(picking)과 스티킹(sticking)이 추후 가공에서 일어나는 경향이 있다. 그 입자 크기가 약 400㎛ 이상인, 지나치게 많은 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자가 존재하면, 압축성(compressibility)이 지나치게 나빠진다. 따라서, 적어도 65 v%/v%의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물은 2 내지 400㎛의 입자 크기 범위에 속하고, 입자 크기 분포는 바람직하게 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는 것으로 관찰된다. 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 처리시, 그 입자 크기 분포는 실질적으로 변화없이 유지되고, 전형적으로 전혀 변화없이 유지된다. 향상된 전체 특징을 고려하면, 적어도 65 v/v%, 더 바람직하게는 적어도 70 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90 v/v%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95 v/v%, 가장 바람직하게는 적어도 99 v/v%의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 본 명세서에 한정된 바와 같은 PSR, PSD, 및 SSA를 갖고 더 바람직하게는 2 내지 400㎛의 입자 크기 범위에 속하는 것이 바람직하고, 입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다.

본 발명에 따른 정제의 추가 이점은, 정제가 본 명세서에 한정된 바와 같은 PSD, PSR, 및 SSA를 갖는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 결정 형태의 그 입자 크기 분포를 기초로 최적화된 용해 속도를 가져서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 또는 그 염에 비해서 약물이 훨씬 더 빨리 혈류 안으로 흡수될 수 있다는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 정제로 얻어진 놀라운 분산 시간은 삼킬 수 있는 정제에 유리하다. 추가 실시예에서, 본 발명에 따른 정제는 물에서의 분산을 위해 제공될 수 있다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정성 메실레이트 일수화물 염은, (PSR, PSD, 및 SSA는 본 명세서에 한정된 바와 같은), 증가된 장기간 안정성 특성과, 약제 조성물로부터의 요구된 방출 동역학 및 장기간 안정성을 나타내고, 이는, 다른 메실레이트 염을 또한 포함한 현재 기술 상태에 알려져 있는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 다른 염에 비해서 우수하다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 단결정 X-선 구조 분석을 도시하는 도 4로부터 명백한 바와 같이, 염은 메실레이트와 양성자화 피리디닐 고리 사이에 형성된다. 또한, 정확히 1 몰 당량의 메탄설폰산과 1 몰 당량의 물이 결정 구조 안으로 통합되고, 물 분자의 수소 원자는 두 개의 서로 다른 메실레이트 분자의 산소 원자와 수소 다리를 형성한다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 결정화하기 위한 바람직한 조건은, 약 10 vol.(vol. = 유리 염기의 ℓ/㎏) 에탄올/물(1:1)에 염기의 현탁액을 제조하고, 5분 미만 동안 50 내지 55℃에서 1.15 당량의 메탄설폰산을 첨가하며, 0.5 몰%의 최종 생성물로 시딩(seeding)하고, 50℃에서 1 내지 1.5시간 동안 에이징(ageing)하며, 2.5시간 동안 20 내지 25℃에서 냉각하는 것이다.

1시간 동안 추가 교반 후, 최종 생성물은 여과 및 진공 내에서 건조에 의해 분리되어, 95% 초과 수율을 일으킬 수 있다. 이러한 절차를 사용하여, 한정된 바와 같은 PSR, PSD, 및 SSA를 갖고, 바람직하게는 2 내지 400㎛의 입자 크기 범위를 갖는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물은, {입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 순도는 99%를 초과하고, 2ppm 미만의 잔류 Pd를 함유하는}, 아래 기술된 바와 같은 제어 조건 하에 결정화에 의해 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 과포화 용액으로부터 수율, 순도, 다형태, PSD, PSR, 및 SSA에 관하여 재현성 있게 제조될 수 있었다.

과포화 용액으로부터의 자연 결정화는 유리 염기의 공침(co-precipitation)을 일으킨다. 이러한 공정을 모의하기 위해서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 샘플이 50℃에서 에탄올과 물(1:1)의 혼합물에 용해된 다음, 냉각되고 0℃에서 약 5시간 동안 교반되었다. 프리즘으로 결정화되는 (도 3b) 메실레이트 일수화물에 비해서, 주로 작은 침상결정(needle)을 나타내는 (도 3a) 현미경 검사(microscopy)를 위해 침전물 샘플이 취해졌다. ¹H NMR(핵 자기 공명)을 적용하여, 분리된 침상결정을 검사해서는 메실레이트가 검출될 수 없었고, 주로 유리 염기 형태의 존재를 나타내었다. 이러한 침전물의 현탁액을 0℃ 또는 실온에서 유지하는 것은 침상결정을 소모하는 프리즘의 느린 성장을 보여주고 (도 3c), 이는 메실레이트 염 형태로의 매우 느린 변환을 입증한다. 이 실험은 명확한 결정화 조건의 중요성을 증명한다.

요구된 PSD, PSR, 및 SSA의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 얻기 위해, 이러한 혼합물의 적절한 내지 느린 교반과 이 혼합물의 실온으로의 평탄한 냉각 경사(flat cooling ramp)가 바람직하다. 또한, 상승된 온도에서 5 내지 15분 동안 메탄설폰산을 첨가하고, 메탄설폰산의 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 이러한 상승 온도에서 1 내지 2시간 동안 유지하는 것이 바람직하다. 실온으로의 냉각은 2 내지 3시간 내에 수행되고, 혼합물은 이후 실온에서 1시간 더 천천히 교반된다. 다음으로, 결정이 여과되고, 알코올/물로 세척되며, 진공 하에 20℃ 내지 60℃의 온도에서 (바람직하게는 20℃에서 시작하고 60℃에서 종료하는) 건조된다.

요구된 PSD, PSR, 및 SSA의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 얻기 위한 변형된 방법은 결정화를 위한 다음 조건을 적용한다. 메탄설폰산은 상승 온도에서 첨가되고, 바람직하게는 30℃ 내지 90℃, 더 바람직하게는 35℃ 내지 80℃, 더욱 더 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 더욱 더 바람직하게는 45℃ 내지 60℃, 가장 바람직하게는 50℃ 내지 55℃에서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드를 함유하는 유기 용매와 물의 혼합물에 첨가되어, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 메실레이트의 과포화 용액을 산출한다. MeOH, EtOH, n-PrOH, I-PrOH, 아세토니트릴, THF, 아세톤과 같이 물과 혼화성이 있거나 공용성이 있는(consolute) 유기 용매가 바람직하다. 또한, 이 과포화 혼합물에, 30℃ 내지 90℃, 바람직하게는 35℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 더욱 더 바람직하게는 45℃ 내지 60℃, 및 가장 바람직하게는 50℃ 내지 55℃와 같이 상승된 온도에서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 시드 결정(seed crystal)을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 이 혼합물의 적절한 내지 느린 교반과 이 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하는 것이 바람직하다. 또한, 5 내지 15분 동안 상승된 온도에서 메탄설폰산을 첨가하고, 메탄설폰산의 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 이러한 상승된 온도에서 0.5 내지 5시간 동안, 더 바람직하게는 1 내지 2시간 동안 유지하는 것이 바람직하다. 실온으로의 냉각은 1 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 3시간 내에 수행되고, 혼합물은 이후 바람직하게는 다시 1시간 동안 실온에서 천천히 교반된다. 다음으로, 결정이 여과되고, 알코올/물로 세척되며, 바람직하게는, 진공 하에 20℃ 내지 60℃의 온도에서 (바람직하게는 20℃에서 시작하고 60℃에서 종료하는) 건조된다.

본 명세서에 한정된 바와 같은 PSD, PSR, 및 SSA를 갖는, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물은, 약제 조성물로부터의 최적화된 방출 동역학과 향상된 생물학적 이용 가능성을 나타낸다. 또한, 활성 약제 성분(API)뿐만 아니라, 약제 제제의 저장 특성, 특히 장기간 안정성이 훌륭하다. 실온에서 24개월 후 필름 코팅 정제의 X-선 분말 회절 스펙트럼 {위약(placebo)과 비교하여 측정을 위해 분말화된, 강도 5㎎, 25㎎, 100㎎}은 결정도의 변화를 나타내지 않았다 (도 5 내지 7 참조).

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 메실레이트 염과 비교해서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 메실레이트 염의 일수화물은, {입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만, 바람직하게는 0.6 ㎡/g 미만, 및 가장 바람직하게는 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는}, 놀랍고 예상치 못하게, 170℃ 이하의 더 큰 열안정성을 갖는다. N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물의 분명한 이점은, {PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에 한정된 바와 같은}, 그 증명된 장기간 안정성이다. 따라서, 본 명세서에 한정된 바와 같은 PSD, PSR, 및 SSA를 특징으로 하는, 본 발명의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물은, 유리 염기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드에 비해 장기간 안정한 정제를 제조하는데 더 적합하다.

본 발명에 따른 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물은, 감염 질병의 치료 및/또는 예방 및/또는 감염 질병의 전염을 방지하기 위한 유용한 화합물이다.

결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물은, 헤르페스 바이러스와 헤르페스 바이러스에 의해 일어난 감염증 및/또는 헤르페스 바이러스(들)의 전염에 대해 약효가 크다. 따라서, 본 발명의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물은, 헤르페스 바이러스에 의해 일어나거나 헤르페스 바이러스(들)의 전염에 의해 일어난 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물의 제조에 특히 유용하다.

본 발명의 메실레이트 일수화물 염은, 단순 헤르페스 바이러스에 의해 일어난 질병의 치료 및/또는 예방, 또는 헤르페스 바이러스(들)의 전염을 방지하기 위해 특히 유용하다. 단순 헤르페스 바이러스(HSV, 서브타입 1과 2)로 인한 감염증은 감염 부위를 기준으로 여러 개별 장애 중 하나로 분류된다. 그 가시적인 증상이 구어로 입병(cold sore) 또는 단순 포진(fever blister)으로 불리는 구강 안면(orofacial) 단순 헤르페스 감염증은 얼굴과 입에 영향을 미친다. 구강 안면 헤르페스는 가장 일반적인 형태의 감염증이다. 음부 헤르페스(genital herpes)는 두 번째로 일반적인 형태의 단순 헤르페스 감염증이다. 음부 헤르페스는 대부분 HSV-2에 의해서만 일어나는 것으로 생각되지만, 음부 HSV-1 감염증이 증가하고 있다. 헤르페스성 표저(herpetic whitlow), 헤르페스 글라디아토룸(herpes gladiatorum), 안구 헤르페스(ocular herpes){각막염(keratitis)}, 뇌 헤르페스 감염 뇌염(cerebral herpes infection encephalitis), 몰라렛 뇌수막염(Mollaret's meningitis), 신생아 헤르페스(neonatal herpes), 및 아마도 벨 마비(Bell's palsy)와 같은 다른 장애는 또한 단순 헤르페스 바이러스에 의해 일어난다.

그래서, 본 발명의 메실레이트 일수화물 염은 단순 헤르페스 바이러스에 의해 일어난 감염증의 치료 및/또는 예방 및/또는 단순 헤르페스 바이러스의 전염을 방지하기 위해 유용하다.

본 발명의 메실레이트 일수화물 염은 결합되고, 아세틸살리실산 및 아세트아미노펜과 같은 항염증제와 함께 투여될 수 있다. 그래서, 본 발명의 메실레이트 일수화물과 아세틸살리실산 및/또는 아세트아미노펜의 조합뿐만 아니라, 이러한 조합을 함유하는 약제 조성물이 바람직하다.

또한, 본 발명의 메실레이트 일수화물은 결합될 수 있고, 항바이러스제와 공동으로 사용될 수 있다. 항바이러스제는 항대사물질(antimetabolite)인 것이 바람직하고, 핵염기(nucleobase) 유사체, 뉴클레오티드 유사체, 또는 뉴클레오시드 유사체 약물인 것이 가장 바람직하다. 항바이러스제가 헤르페스 바이러스 및/또는 헤르페스 바이러스(들)의 전염을 방지하는데 유용하고, 트리플루리딘, 이독수리딘, 포스카넷, 시도포비르, 간시클로비르, 아시클로비르, 또는 펜시클로비르, 또는 각각의 프로드러그 발라시클로비르, 팜시클로비르, 또는 발간시클로비르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 약물 그룹 또는 이로 이루어진 약물 그룹으로부터 선택되는 것이 더 바람직하다.

본 발명의 메실레이트 일수화물과, 추가 활성제(active agent){항염증제, 면역조절제, 또는 항바이러스제, 예를 들어, 치료 백신, siRNAs, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 나노입자 또는 바이러스 섭취 억제제(virus uptake inhibitor)(n-도코산올(docosanol)과 같은)와 같은}의 조합이 하나의 단일 약제 조성물 또는 하나 이상의 약제 조성물로 동시에 투여될 수 있고, 각각의 조성물은 적어도 하나의 활성제를 포함한다.

본 발명의 약제 조성물은, 적절한 투여량의 종래의 고형 및 종래의 약제학적으로 제조된 보조제(adjuvant)로, 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 바람직한 제조물(preparation)은 경구 적용을 위해 조절될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 알약(pill), 정제(tablet), 필름 정제(film tablet), 코팅 정제, 방출 지속 제제, 및 캡슐을 포함한다.

본 발명에 따른 약제 조성물은, 바람직하게는 5 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물을 포함하고 (모든 백분율 데이터는 약제 제조물의 중량을 기준으로 한 중량%이다), PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에 한정된 바와 같다. 약제 조성물은, 일반적으로 2 내지 600㎎의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물, 바람직하게는 5 내지 500㎎, 더 바람직하게는 10 내지 300㎎, 특히 바람직하게는 20 내지 200㎎을 포함하고, PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에 한정된 바와 같다.

본 발명에 따른 약제 조성물은, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 섬유 셀룰로오스, 인산 칼슘, 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 충전제(filler)를 선택적으로 포함한다. 본 발명에 따라, 미정질 셀룰로오스와 만니톨이 사용되는 것이 바람직하다. 약제 조성물은, 유리하게는, 20 내지 80%, 바람직하게는 40 내지 80%, 특히 바람직하게는 45 내지 70%의 미정질 셀룰로오스와, 1 내지 40%, 바람직하게는 5 내지 30%, 특히 바람직하게는 10 내지 20%의 만니톨을 포함한다. 본 발명에 따른 약제 제조물은, 예를 들어, 전분, 예비겔화 전분(pregelatinized starch), 전분 글리콜산염, 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨{=크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)}, 및 카르복시메틸셀룰로오스의 다른 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 분해 보조제(disintegration auxiliary)를 포함할 수 있다. 두 개의 분해 보조제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 크로스카멜로스 나트륨의 사용이 바람직하다. 약제 조성물은, 유리하게는, 3 내지 35%, 바람직하게는 5 내지 30%, 특히 바람직하게는 5 내지 10%의 분해 보조제(들)를 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은, 지방산과 그 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라, 스테아르산 나트륨의 사용이 특히 바람직하다.

본 발명의 약제 조성물은, 콜로이드성 무수 실리카 또는 활석 분말일 수 있는 유동제(flow agent)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라, 콜로이드성 무수 실리카의 사용이 특히 바람직하다. 유동제는, 유리하게는, 0.3 내지 2.0%, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.5%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1%의 양만큼 사용된다.

본 발명의 특히 바람직한 약제 조성물은, 5% 내지 30%의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물, {PSR, PSD, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같고, 바람직하게 입자 크기 분포는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 5% 내지 10%의 크로스카멜로스 나트륨, 0.5 내지 0.7%의 스테아르산 마그네슘, 40% 내지 70%의 미정질 셀룰로오스, 10% 내지 20%의 만니톨, 및 0.5% 내지 1%의 콜로이드성 무수 실리카를 포함한다.

본 발명에 따른 추가 약제 조성물은, 바람직하게는 30 내지 90 중량%, 더 바람직하게는 50 내지 70 중량%의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물, {PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같고, 바람직하게 입자 크기 분포는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다} (모든 백분율 데이터는 약제 제조물의 중량을 기준으로 한 중량%이다). 약제 조성물은, 일반적으로 20 내지 750㎎의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 포함하고, {PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같다}, 단일 투여량을 기준으로, 바람직하게는 50 내지 500㎎, 특히 바람직하게는 50 내지 250㎎을 포함한다.

본 발명에 따른 약제 조성물은, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 섬유 셀룰로오스, 인산 칼슘, 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 건식 결합제(dry binder)를 선택적으로 포함한다. 미정질 셀룰로오스가 사용되는 것이 바람직하다. 이것은, 예를 들어, 아비셀(Avicel) B라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다. 약제 조성물은, 유리하게는, 1 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10%, 특히 바람직하게는 1 내지 5%의 건식 결합제(들)를 포함한다. 본 발명에 따른 약제 제조물은, 예를 들어, 전분, 예비겔화 전분, 전분 글리콜산염, 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(=크로스카멜로스 나트륨), 및 카르복시메틸셀룰로오스의 다른 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 분해 보조제를 포함할 수 있다. 두 개의 분해 보조제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 크로스카멜로스 나트륨과 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 이 두 개의 혼합물의 사용이 바람직하다. 약제 조성물은, 유리하게는, 3 내지 35%, 바람직하게는 10 내지 30%, 특히 바람직하게는 15 내지 25%의 분해 보조제(들)를 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은, 지방산과 그 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다. 스테아르산 나트륨의 사용이 특히 바람직하다.

25㎎의 활성 약리학적 성분(염기 형태로 계산된)을 갖는 정제용 약제 조성물은, 32.3㎎의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물, {PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같고, 바람직하게 입자 크기 분포는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 60.9㎎의 미정질 셀룰로오스, 9.8㎎의 크로스카멜로스 나트륨, 20.0㎎의 만니톨, 1.3㎎의 콜로이드성 무수 실리카, 및 0.9㎎의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 혼합물(blend)의 전체 중량은 125.0㎎이다.

100㎎의 활성 약리학적 성분을 갖는 정제용 추가 약제 조성물은, 129.0㎎의 본 발명의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물, 243.4㎎의 미정질 셀룰로오스, 39.0㎎의 크로스카멜로스 나트륨, 80.1㎎의 만니톨, 5.0㎎의 콜로이드성 무수 실리카, 및 3.5㎎의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 혼합물의 전체 중량은 500.0㎎이다.

또한, 본 발명은 설하 적용(sublingual application)을 위한 약제 조성물을 또한 포함하고, 제조물은 전형적인 운반체(vehicle) 외에, 적어도 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 {PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같다}, 활성 성분으로 함유한다.

본 발명의 약제 조성물은 다음 방부제, 즉, 페녹시에탄올, 포름알데히드 용액, 파라벤, 펜탄디올 또는 소르브산(sorbic acid)을 함유할 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 운반체, 부형제 및/또는 희석제로서, 바람직하게는 비활성 운반체(inert carrier)와 같은 운반체, 예를 들어, 락토오스, 전분, 수크로오스, 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알코올(액체 충전 캡슐)이 사용될 수 있고; 적절한 결합제(binder)는, 전분, 젤라틴, 천연 당(natural sugar), 곡물 감미료(corn sweetener), 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아(acacia), 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 왁스, 당, 예를 들어, 수크로오스, 밀, 옥수수, 쌀, 및 감자에서 얻어진 전분, 천연 검, 예를 들어, 아카시아, 젤라틴, 및 트라가칸트, 해조(seaweed)의 유도체, 예를 들어, 알긴산, 알긴산 나트륨, 및 알긴산 암모늄 칼슘, 셀룰로오스 물질, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 무기 화합물, 예를 들어, 규산 마그네슘 알루미늄; 윤활제, 예를 들어, 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 또는 스테아르산 칼륨, 스테아르산(stearic acid), 고융점 왁스, 및 이와 다른 수용성 윤활제, 예를 들어, 염화 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 올레산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 및 D,L-류신; 분해제(disintegrating agent)(disintegrates), 예를 들어, 전분, 메틸셀룰로오스, 구아 검, 변성 전분, 예를 들어, 카르복시메틸 나트륨 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 로커스트 콩(locust bean), 카라야(karaya), 구아, 트라가칸트, 및 아가, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 메틸셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 및 가교 미정질 셀룰로오스, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 알긴산염, 예를 들어, 알긴산과 알긴산 나트륨, 클레이(clay), 예를 들어, 벤토나이트, 및 발포성 혼합물(effervescent mixtures); 착색제, 감미제, 착향제, 방부제를 포함하고; 글라이던츠(glidents)는, 예를 들어, 이산화규소와 활석이고; 적절한 흡착제(adsorbent)는 클레이, 산화 알루미늄이고, 적절한 희석제는 물 또는 비경구 주사용의 물/프로필렌 글리콜 용액, 주스(juice), 당, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 및 소르비톨, 밀, 옥수수, 쌀, 및 감자에서 얻어진 전분, 및 셀룰로오스, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스이다.

다음의 예는 본 발명의 바람직한 실시예를 증명하기 위해 포함된다. 다음에 이어지는 예에 개시된 기술은 본 발명의 실행에서 잘 작용하도록 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 이에 따라 그 실행을 위한 바람직한 방식(mode)을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 당업자가 인식해야만 한다. 그러나, 당업자는, 본 발명의 명세서에 비추어, 개시된 특정 실시예에서 많은 변화가 이루어질 수 있지만 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않으면서 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야만 한다.

본 발명에 따른 약제 조성물은, 단일 투여량을 기준으로, 약 20 내지 750㎎, 바람직하게는 50 내지 500㎎, 특히 바람직하게는 50 내지 250㎎의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 매일 1회 투여량으로, 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있고, PSD, PSR, 및 SSA는 본 명세서에서 한정된 바와 같고, 바람직하게 입자 크기 분포는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 1주일에 3회, 1주일에 2회, 또는 1주일에 1회 투여될 수 있다. 1주일에 3회, 1주일에 2회, 또는 1주일에 1회 기준 투여가 바람직하고, 1주일에 1회 투여, 즉, 400㎎ 내지 500㎎의 본 발명의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 함유하는 약제 조성물의 1주일에 1회 투여가 특히 바람직하다. 또한, 높은 도입 투여량(loading dose), 예를 들어, 400㎎ 내지 800㎎의 초기 단일 투여량으로 본 발명의 메실레이트 일수화물의 투여를 시작하고, 치료 기간 동안, 1일 또는 1주일마다 100㎎ 내지 150㎎의 더 낮은 투여량으로 투여를 지속하는 것이 바람직하다.

본 발명의 여러 양상의 추가 변형예와 대안적인 실시예는 이러한 설명에 비추어 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 이러한 설명은 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 본 발명을 실행하는 일반적인 방법을 당업자에게 교시하기 위한 것이다. 본 명세서에 도시되고 기술된 본 발명의 형태는 실시예의 예로 간주되어야 함을 이해해야 한다. 구성요소와 재료는 본 명세서에 예시되고 기술된 것으로 치환될 수 있고, 부분과 공정은 반대로 될 수 있으며, 본 발명의 특정한 특징은 독립적으로 사용될 수 있고, 이 모든 것은 본 발명의 이러한 설명의 이득을 가진 후 당업자에게 명확할 것이다. 변화는, 다음 청구항에 기술된 바와 같이 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 기술된 구성요소에서 이루어질 수 있다.

본 발명은, 안정성과 생물학적 이용 가능성에 관해 향상된 특성을 나타내어 특정 형태의 염을 약제 조성물의 제조에 바람직하도록 하는 화합물 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 특정 형태의 염을 제공하고, 이러한 약제 조성물이, 함유된 특정 형태의 화합물 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 염의 안정성과 생물학적 이용 가능성에 관해서 향상된 특성을 나타내도록, 이러한 특정 염을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 효과를 갖는다.

도 1은, 과립화 실험 후 얻어진 X-선 분말 회절의 오버레이(overlay)를 도시하는 도면으로, 위에서 아래 방향으로:
N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물,
N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 (유리 염기),
N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드, WO 2006/103011, 예 5에 따라 1 당량의 메탄설폰산을 사용하는 유리 염기의 과립화; 가장 아래쪽의 곡선은 블랭크 과립화 매트릭스(blank granulation matrix)를 도시한다.
유리 염기와 메실레이트 일수화물의 1:1 (중량당 중량) 혼합물은, 유리 염기 대 염의 비의 캘리브레이션(calibration)으로서 X-선 분말 회절을 이용하여 분석되었다. 비(ratio)는 적분을 기초로 계산되었고, 8 내지 12 퍼센트의 메실레이트 일수화물 염의 함량을 갖는 과립화 혼합물을 보여준다.
도 2는, 4주 동안 40℃에서 밀폐 저장 후 (위), 4일 동안 40℃에서 밀폐 저장 후 (중간) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산과 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 혼합물과, 초기 샘플, 즉, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산과 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 혼합물의 과립의 X-선 분말 회절 스펙트럼의 오버레이를 도시하는 도면.
도 3은,
A) 유리 염기 형태,
B) 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물, 및
C) 메탄설폰산 첨가 후 자발적인 결정화 물질의
현미경 사진을 도시하는 도면.
도 4는, 표시된 수소 다리를 갖는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 X-선 구조를 도시한다. 피리디닐 고리의 질소 원자(우측 하부)가 양성자화되고, 피리디닐 고리를 양성자화하는 수소와 메실레이트 음이온의 하나의 산소 사이에 수소 다리가 형성되고, 메실레이트 음이온의 다른 산소와 물 분자의 수소 사이에 다른 수소 다리가 형성되는 반면, 물 분자의 다른 수소는 다른 메실레이트 음이온의 산소와 수소 다리를 형성하는 것이 도시되어 있다.
도 5는, 25℃에서 24개월 후, 5㎎의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 함유한 필름 코팅 정제, {입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 위약 정제(placebo tablet), 및 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 도면.
도 6은, 25℃에서 24개월 후, 25㎎의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 함유한 필름 코팅 정제, {입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 위약 정제, 및 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 도면.
도 7은, 25℃에서 24개월 후, 100㎎의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 함유한 필름 코팅 정제, {입자 크기 분포는 바람직하게는 d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고 1.0 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고 0.3 ㎡/g 미만인 입자의 비표면적을 갖는다}, 위약 정제, 및 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 도면.
도 8은, 표 7에 기재된 6개의 서로 다른 정제의 용해 곡선을 도시하는 도면.
도 9는, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 함유하는 정제의 6개의 투여량(5㎎ ~ 600㎎)과, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드로 측정된 AUC_∞의 관계를 도시하는 도면.

예

예 1: 본 발명의 PSD , PSR , 및 SSA 를 갖는 N-[5-( 아미노설포닐 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일]-N- 메틸 -2-[4-(2- 피리디닐 ) 페닐 ] 아세트아미드 메탄설폰산 일수화물의 합성

단계 1 (스즈키- 미야우라 커플링 및 비누화 )

비활성화 반응기(inertized reactor)는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.010 당량)로 충전되고 비활성화된다. 다음으로, 톨루엔(1.65 vol.)이 첨가된다. 40℃로 가열한 다음, 트리에틸아민(3.00 당량)이 첨가된다. 톨루엔(0.82 vol.) 용매의 에틸-4-브로모페닐아세테이트(1.00 당량) 용액이 첨가된다. 생성된 현탁액은 피나콜 보란(1.30 당량)을 투여하기 전에 60 내지 90분 동안 90 내지 95℃로 가열된다. 90 내지 95℃에서의 교반은 HPLC에 의해 변환이 확인되기 전 적어도 2시간 이상 동안 계속된다. 10℃로 냉각한 후, 2-클로로피리딘(1.00 당량)이 반응 혼합물에 가해진다. 다음으로, 30% NaOH(6.00 당량)가 첨가된 다음, 55 내지 60℃로 가열된다. 이 온도에서의 교반은 HPLC에 의해 변환이 확인되기 전 적어도 4시간 동안 계속된다. 일단 변환이 완료된 것으로 판단되면, 반응 혼합물은 0.8 vol. {vol.은 각 단계에서 출발 물질(=1.00 당량)의 ㎏, 즉, ℓ/㎏ 출발 물질을 가리킨다} 증류액이 모일 때까지 약 300 mbar에서 농축된다. 반응 혼합물은 물(2.72 vol.)로 희석되고, 20℃로 냉각되며, 상(phase)이 분리된다. 유기 층이 버려지고, 수성 층의 pH는 20℃에서 33% HCl을 첨가하여 pH 1로 조절된다. MIBK(2.30 vol.)와 셀라이트(165 g/㎏)가 첨가되고, 생성된 혼합물은 고형물이 여과로 제거되기 전에 20℃에서 적어도 15분 동안 교반된다. 반응기와 필터 케이크(filter cake)는 물로 연속적으로 세척되고, 결합된 여과액은 반응기로 다시 운반된다. 상이 분리되고 수성 층은 MIBK로 2회 이상 세척된다. 물로 희석한 후, 산성 생성물 수용액은 55℃로 가열되고, 하부는 셀라이트, 상부는 활성 목탄으로 채워진 플러그를 통해 여과된다. 셀라이트/목탄 플러그는 예비 가열된 물(0.5 vol., 55℃)로 다시 한 번 세척되고, 결합된 여과액은 반응기 안으로 다시 충전된다. 20℃에서, pH는, 생성물 용액이 60℃로 가열되기 전에 30% NaOH를 첨가하여 ~3.0으로 조절되었다. pH를 4.1 내지 4.3으로 조절하기 위해 더 많은 NaOH가 투여되었다. 생성된 현탁액은 20℃로 냉각되기 전에 60℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반되었다. 이 온도에서 적어도 1시간 동안 추가 교반 후, 생성물이 여과되고, 물로 두 번 세척되며, N₂ 유동에서 예비 건조되고, 50 내지 65℃에서 진공 내에서 최종 건조되었다. 전형적인 수율: 38 ~ 41%.

단계 2 (아미드 커플링)

반응기는 단계 1의 생성물(1.00 당량)과 4-메틸-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-5-설폰아미드(1.02 당량)로 충전된다다. THF(7.08 vol.)와 NMP(1.11 vol.)가 첨가된다. 생성된 현탁액은 90분이 넘는 시간 동안 4개의 동일한 부분으로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.23 당량)를 첨가하기 전에 0℃로 냉각된다. 0℃에서 적어도 2시간 이상 후에, 반응 혼합물은 20℃로 데워졌다. 이 온도에서, 교반은 HPLC에 의해 변환이 확인되기 전 추가 2시간 동안 계속된다. 다음으로, 10 내지 15℃에서, 약 2%(0.2 vol.)의 반응 혼합물이 적어도 5분 내에 물(12.3 vol.)에 첨가된다. 생성된 묽은 현탁액은, 잔여 부피의 반응 혼합물을 4시간 넘어 투여하기 전에 적어도 1시간 동안 10 내지 15℃에서 교반된다. 10 내지 15℃에서 교반이 적어도 0.5시간 동안 계속된 후, 고형물이 여과되고, 물로 세척되며, 충분히 건조된 것으로 판단될 때까지 (LOD < 45 %w/w; LOD: 건조 감량) N₂의 정상 유동(steady flow)에서 누체 필터(nutsche filter) 상에 건조된다.

급송 반응기(feed reactor)는 미정제 생성물, THF(8.15 vol.), 및 물(미정제 생성물의 건조 감량에 따라 1.17 vol. 이하)로 충전된다. 생성된 현탁액은 60 내지 65℃로 가열되고, 이 온도에서 1시간 동안 교반된다. 60℃로 가열된 가열 가능한 렌즈 필터를 사용하여 광택 여과(polish filtration)를 거친 거의 투명한 용액이 얻어진다. 급송 반응기, 이동 라인(transfer line), 및 필터는, 60 내지 65℃에서 THF(0.44 vol.)와 정제수(0.06 vol.)의 혼합물로 연속적으로 세척된다. 결합된 여과액은 개별 반응기에 모이고 50 내지 55℃로 가열된다. 반응기 함유물에, 물(3.23 vol.)이 적어도 30분 동안 투여된다. 50 내지 55℃에서의 교반이 1 내지 1.5시간 동안 계속된 다음, 물의 다른 부분(8.93 vol.)이 2시간 내에 천천히 첨가된다. 50℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반 후, 생성된 현탁액은2.5시간 동안 5℃로 냉각되고 추가 0.5시간 동안 교반된다. 다음으로, 고형물이 여과되고, 물(3 × 2.96 vol.)로 세척되며, N₂의 정상 유동에서 누체 필터 상에 예비 건조된다. 최종 건조는 원뿔 건조기를 사용하여 50 내지 65℃에서 진공 내에서 이루어진다. 전형적인 수율: 78 ~ 83%.

단계 3 (염 형성)

반응기는 단계 2의 생성물(1.00 당량), 에탄올(4.96 vol.), 및 물(4.96 vol.)로 충전된다. 생성된 현탁액을 50 내지 55℃로 가열한 후, 메탄설폰산(1.15 당량)이 15분 미만 내에 첨가된다. 출발 물질의 완전한 용해는 첨가의 가장 마지막 부분에 일반적으로 관찰된다. 즉시, 다음 5분 이내에, 교반은 최소 허용 가능 속도로 감속되고, 반응 혼합물은 이전 실험에서 원하는 다형성 형태로 제조된 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산염 일수화물(0.005 당량)으로 시드된다. 50 내지 55℃에서의 느린 교반은, 2.5시간을 초과하는 동안 20 내지 25℃로 냉각하기 전에 60 내지 90분 동안 계속된다. 1시간 이상 교반 후, 고형물은 여과되고, 에탄올/물 5:2 V/V(3.10 vol.)로 세척되며, 질소 유동에서 예비 건조되고, 20 내지 60℃에서 진공 내에서 최종 건조를 위해 원뿔 건조기 안으로 운반된다. 전형적인 수율: > 95%

입자 분석과 검출

액체 분산을 위해, 분산 유닛 말번 하이드로(Malvern Hydro) 2000S를 구비한 말번 입도분석기(Malvern Mastersizer) 2000이 사용되었다. 분산제는 n-헵탄에 0.1%(부피/부피)의 농도로 사용된 Span™ 80이었다. 교반 속도는 분당 2,500회이었다. 전형적으로, 50 밀리그램의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 슬러리는 4 내지 5㎖ 분산제를 함유하는 바이얼(vial)에서 제조되었다. 임의의 덩어리(agglomerate)가 생기면, 이것은 10초 동안 초음파 처리에 의해 일차 입자로 변환되었다. 당업자는, 초음파 처리가 덩어리를 더 작은 입자로변환시키는 일반적인 관행임을 인지할 수 있다. 일단 현탁액이 생성되면, 최적의 농도 범위에 도달할 때까지, 현탁액은 피펫을 사용하여 분산 유닛 말번 하이드로 2000S를 구비한 말번 입도분석기 2000으로 운반되었다. 최적의 농도 범위는 말번 입도분석기 2000에 의해 표시된 차폐 값(obscuration value)으로 평가되었다. 전형적으로, 최적의 차폐 값은 약 10 내지 약 20 퍼센트의 범위에 있다. 다음으로, 백그라운드의 자동 삭감으로 측정이 수행되었다. 프라운호퍼 회절 방정식(Fraunhofer diffraction equation)을 사용하여 데이터가 자동 분석되었다. 현미경 검사를 위해, 입자 크기 분석을 위해 사용된 슬러리 또는 새로운 배치(batch) 중 어느 하나가 사용되었다. 관찰된 입자의 크기는 소프트웨어 애널리시스 스타트 5.0(올림퍼스 소프트 이미징 솔루션 게엠베하)에 의해 결정되었다. 상술된 절차는, USP 429(입자 크기의 광 회절 측정)와 유럽 약전 2.9.31(레이저 광 회절에 의한 입자 크기 분석)에 따른다. 레이저 광 회절에 의한 입자 크기 분석 외에, 현미경을 사용하는 광학 검사가 실행되었다. 방출 측정의 경우, 시스템 적합성 시험(system suitability testing)이 분산 전에 수행되어야만 하는데, 이는 당업자에게 일반적인 관행이다.

예 2:

예 2에 의해 개시된 시험은, 정제 코어(tablet core)의 용해 특성에 대한 활성 약제 성분(API)의 입자 크기 분포(PSD)의 영향을 조사하기 위해 실행되었다.

이 출원서 내에서 사용된 바와 같이, 분산된 분말, 또는 과립상 물질, 또는 입자의 "입자 크기 분포"라는 용어는, 크기에 따라 분류된, 존재하는 입자의 상대적인 양을 정의하는 값의 목록 또는 수학적 함수이다. d(0.1), d(0.5), 및 d(0.9)는, 측정된 입자 중 10%, 50%, 및 90%가, 기재된 크기 이하임을 나타낸다. 예를 들어, d(0.1)=52, d(0.5)=129, 및 d(0.9)=257의 값은, 입자의 10%가 52㎛ 이하이고, 50%가 129㎛ 이하이며, 90%가 257㎛ 이하임을 의미한다 (표 1, 시험 배치 번호 G05 참조). 본 발명의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물의 서로 다른 PSD를 갖는 정제 코어의 용해 특성을 연구하기 위해, 각각 129㎎과 32.3㎎의 양으로 본 발명의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물을 함유하는 100㎎과 25㎎(유리 염기 형태로 계산된)의 정제 코어가 제조되었다.

정제 코어의 유형과 크기

- 100㎎ 정제 코어, 직경 11㎜

- 25㎎ 정제 코어, 직경 7㎜

장비

블렌딩: 유리관을 구비한 볼(Bohle) MC5

정제 성형( Tabletting )

● 챔버 급송 슈(chamber feed shoe)를 구비한 킬리안 회전 프레스(Kilian rotary press)

● 100㎎ 투여 강도 압형(Tooling): 하나의 위치에 파단 스코어(break score)를 갖는 11r11 또는 12r11

● 25㎎ 투여 강도 압형: 7r6

분석

● 용해 {1000㎖, 0.1M HCl, USP 장치(apparatus) 2에 따른 패들 장치, 패들 속도 분당 50회, n=6}

화합물 ( API , 활성 약제 성분)

API: N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물, 여기에서, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자의 적어도 65 v/v%는 2 내지 500 마이크로미터(㎛)의 입자크기 범위에 속한다.

G01, G02, G03, G04, G05는, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물의 5개의 서로 다른 정제 시험용 배치로서, 여기에서, 입자 크기는 1 내지 400㎛ 범위에 있고, 표 1에 도시된 d(0.1), d(0.5), 및 d(0.9)의 입자 크기 분포를 갖는다.

API 배치 번호	시험용 배치 번호	입자 크기 분포			비표면적
		d(0.1)[㎛]	d(0.5)[㎛]	d(0.9)[㎛]	[㎡/g]
BXR4FLS	G01	3	51	102	0.7
BXR3NC1	G02	43	118	254	0.1
NE-023932-A-4-26 crude 1#1 M1	G03	1	4	11	2.4
NE-023932-A-4-27 IPC 1#1	G04	22	66	143	0.2
NE-023932-배치- 02-2010	G05	52	129	257	0.1

표 1: N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물의 서로 다른 배치의 입자 크기 분포(PSD).

최종 블렌드의 제조

서로 다른 API 배치를 갖는, 다섯 개의 최종 블렌드(배치 G01 내지 G05)가 제조되었다. 코어(유리 염기 형태로 계산된, 25㎎과 100㎎ 투여 강도)의 제제가 표 2에 도시된다.

성분	25㎎ 정제당 ㎎	100㎎ 정제당 ㎎
N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물	32.3(염)	129.0(염)
미정질 셀룰로오스	60.9	243.4
크로스카멜로스 나트륨	9.8	39.0
만니톨	20.0	80.1
실리카, 콜로이드성 무수물	1.3	5.0
스테아르산 마그네슘	0.9	3.5
최종 블랜드 합	125.2	500.0

표 2: 25㎎과 100㎎ 투여 강도 제제(유리 염기 형태로 계산된)

최종 블랜드는 1.0㎜ 체(sieve)를 사용하여 원재료를 체로 걸러서 제조되었다. N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물, 즉, API, 입자 크기 분포는 1 내지 400㎛ 범위에 있고, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 만니톨, 및 실리카 콜로이드상 무수물은 30분 동안 자유 낙하 블렌더(free fall blender)에서 30분 동안 혼합되었다. 스테아르산 마그네슘이 첨가되고, 블렌드는 추가 5분 동안 혼합되었다. 공정 동안 문제는 발견되지 않았다.

배치 G01 내지 G05의 벌크 특성은 표 3과 표 4에 도시된다.

파라미터	G01	G02	G03	G04	G05
부피 밀도 [g/㎖]	0.413	0.435	0.385	0.403	0.440
압축 밀도 [g/㎖]	0.510	0.526	0.563	0.500	0.550
유동성 [cot]	1.25	1.16	0.893	1.09	1.28

표 3: 최종 블렌드의 벌크 특성

부피 밀도(bulk density)의 상당한 차이가 배치 G03에 대해 관찰되었다. 이것은 미분화된 API를 함유하는 최종 블렌드이었다. 따라서, 부피 밀도는, 더 거친 API를 함유하는 브렌드에 비해 더 낮았다.

배치 G03은 또한 모든 최종 블렌드 중에서 가장 좋지 않은 유동성을 가졌다. 이는 또한 미분화된 API의 사용으로 설명될 수 있다.

정제 성형

배치 G01 내지 G04의 최종 블렌드와 최종 블렌드 배치 G05의 일부는 100㎎ 투여 강도로 압착되었다. 최종 블렌드 배치 G05의 다른 부분은 25㎎ 투여 강도로 압착되었다.

100㎎ 투여 강도 배치 G01, G02, G04, 및 G05를 압착하는 동안, 추가 문제는 일어나지 않았다.

놀랍게도, 정제의 중량은 배치 G03을 압착하는 동안 변동이 있는 것으로 밝혀졌다. 예상치 못하게, 중량 균일성에 대한 문제가 일어났다. 또한, 정제 덩어리가 기구(tool)에 붙어있었다. 이 양쪽 문제는 미분화된 API의 사용에 의해 일어난 것이 분명하였다. 따라서, 정제 성형에 대해 미분화 단계를 생략하는 것이 유리하고, 이는, 더 나은 취급과 더 적은 생산 시간을 일어나게 할 것이다.

25㎎ 투여 강도 배치 G05의 압착은 문제없이 행하여 졌다.

배치 G01 ~ G05의 IPC {진행중 검사(in progress check)} 데이터는 표 4와 표 5에 도시된다.

파라미터	명목 값	G01	G02	G03	G04	G05
중량 [㎎]	485 - 515	498	500	497	506	516
직경 [㎜]	10.8 - 11.2	12.1	12.1	12.1	12.1	12.1
높이 [㎜]	결정	5.7-5.8	5.7	5.7-5.8	5.7	5.6-5.7
경도 [N]	>50	73	70	67	74	87
분해 [분]	<5	20-30초	15-25초	20-30초	20-25초	15-25초

표 4: IPC 데이터 100㎎ 강도

파라미터	명목 값	G05
중량 [㎎]	122 - 128	127
직경 [㎜]	6.8 - 7.2	7.1
높이 [㎜]	결정	3.6 - 3.7
경도 [N]	>50	56
분해 [분]	<5	20 - 28초

표 5: IPC 데이터 25㎎ 강도

분석

경구 섭취된 정제 또는 캡슐은, 이용 가능한 가장 효과적인 치료 수단 중 한 가지로 남아있다. 이러한 제형(dosage form)의 유효성(effectiveness)은, 체순환 안으로 흡수되기 전에 위장관의 체액에 용해되는 약물에 의존한다. 따라서, 정제 또는 캡슐의 용해 속도는 중요하다.

용해: pH 1의 매질에서 용해에 대한 기준은, 45분 후 Q=75이다.

용해에 대한 입자 크기 분포의 영향:

배치 G01부터 G05까지 코어의 용해가 수행되었다. 용해 결과는 도 8과 표 6에 나타나 있다.

배치	15			30			45
배치	평균 [%]	최소 [%]	최대 [%]	평균 [%]	최소 [%]	최대 [%]	평균 [%]	최소 [%]	최대 [%]
G01 100㎎	90	83	97	93	85	99	96	90	99
G02 100㎎	82	80	84	90	88	91	91	90	94
G03 100㎎	100	98	101	100	97	102	100	98	102
G04 100㎎	99	97	100	100	98	102	101	101	102
G05 100㎎	90	87	93	99	98	102	103	102	105
G05 25㎎	102	101	104	104	102	105	104	102	105

표 6: 배치 G01 ~ G05에 대한 용해 결과

배치 G01 ~ G05의 용해 결과는 본 명세서에 따른다. 더 미세하거나 더 거친 API를 함유하는 코어의 용해에서 큰 차이는 없다.

함량 균일성(CU): 배치 G01 내지 G04의 함량 균일성이 시험되었다. 결과는 표 7에 나타나 있다.

배치	분석 평균(%)	표준 편차	허용 값
G01	98.2	1.1917	3.2
G02	101.2	1.2599	3.0
G03	97.9	3.1110	8.1
G04	103.3	1.3640	5.1

표 7: 배치 G01 ~ G04의 CU 결과

모든 결과는 유럽 약전 2.9.40을 따른다. 배치 G03의 함량 균일성은 다른 배치의 함량 균일성에 비해 떨어진다. 이는 미분화된 API를 기초로 압축 동안의 문제와 관련이 있음이 명백하다.

결론

API의 입자 크기 분포는, 최종 블렌드의 벌크 특성 및 정제 성형 특징에 대한 영향을 갖는다. 미분화된 API를 함유하는 배치 G03은 더 좋지 않은 유동성을 갖는다. 따라서, 균일한 중량에 대한 문제가 압착 동안 일어났다. 또한, 들러 붙는 문제가 관찰되었고, 코어의 CU 결과는 미분화되지 않은 API를 갖는 코어의 결과처럼 좋지는 않았다. 미분화되지 않은 API를 사용하여, 입자 크기 분포의 영향은 없었고, 여기에서, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 갖는다 (얻어진 CU 및 중량의 균일성에 대해서). 결과는, 모두 미리 한정된 범위 내에 있기 때문에, 코어의 용해에 대한 입자 크기 분포의 두드러진 영향을 나타내지는 않는다.

예 3:

60㎎의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드{76.9㎎의 본 발명에 기재된 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물에 대응}를 포함하는 정제로서, 여기에서, 적어도 65 v/v%는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자이고, 여기에서, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며; 활성 화합물의 함량 약 59% (무첨가 정제 기준):

결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물 76.9㎎

아비셀(Avicel) PH 101 118.0㎎

락토오스, 고순도(fine) 40.0㎎

Ac-Di-솔(Sol) 20.0㎎

폴리인일피롤리돈 25 10.0㎎

스테아르산 마그네슘 2.0㎎

전체 중량 266.9㎎

예 4:

50㎎의 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드{64㎎의 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물에 대응}를 포함하는 정제로서, 여기에서, 적어도 65 v/v%는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자이고, 여기에서, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며; 활성 화합물의 함량 약 59% (무첨가 정제 기준):

결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메탄설폰산 일수화물 64.0㎎

폴리인일피롤리돈 25 3.5㎎

미정질 셀룰로오스 20.0㎎

크로스카멜로스 나트륨 10.0㎎

스테아르산 마그네슘 0.9㎎

선택적으로 HPMC 바니시(varnish) 3.0㎎

전체 중량 101.4㎎

예 5:

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 결정 구조

식 C₁₉H₂₄N₄O₇S₃, M = 516.62, F(000) = 540,

무색 플레이트, 크기 0.02ㆍ0.13ㆍ0.15 mm³, 삼사정계(triclinic), 공간 군(space group) P-1, Z = 2, a = 9.4908(7)Å, b = 9.5545(7)Å, c = 14.4137(9)Å, α = 86.130(3)°, β = 72.104(3)°, Y = 68.253(4)°, V = 1153.68(15)Å³, D_calc. = 1.487 Mgm^-3. 결정은, λ = 0.71073Å, θ _max = 30.065°인 흑연-모노크롬화(graphite monochromated) MoK _α -선을 이용하여 293K에서 노니우스 카파CCD 회절계(Nonius KappaCCD diffractometer) 상에서 측정되었다. 최소/최대 투과(transmission) 0.95/0.99, μ = 0.370㎜^-1. 콜렉트 스위트(COLLECT suite)는 데이터 수집과 통합(integration)을 위해 사용되었다. 총 43492개 반사로부터, 6761개는 독립적이었다 {합병(merging) r = 0.026}. 이러한 것으로부터, 4955개는 관찰된 것으로 간주되고 (I>3.0σ(I)) 298개 파라미터를 개선하기 위해 사용되었다. 구조는, 프로그램 SIR92를 사용하는 직접 방법에 의해 해결되었다. F에 대한 최소 자승 개선(Least-square refinement)은 프로그램 CRYSTAL을 사용하여 모든 비-수소 원자 상에서 실행되었다. R = 0.0313 (관찰된 데이터), wR = 0.0432 (모든 데이터), GOF = 1.0736. 최소/최대 잔류 전자 밀도 = -0.28/0.33 eÅ^-3.상기 개선을 완료하기 위해 셰비체프 다항식 중량(Chebychev polynomial weights)이 사용되었다.

표 8은, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 단결정 구조 파라미터를 보여준다.

파라미터	값
화학식	C₁₉H₂₄N₄O₇S₃
화학식량	516.62 g/mol
Z, 계산 밀도	2, 1.487 Mg×m^-3
F(000)	540
결정의 설명과 크기	무색 플레이트, 0.02×0.13×0.15 mm³
흡수 계수	0.370 mm^-1
최소/최고 투과	0.95/0.99
온도	293 K
방사선(파장)	Mo K _α (λ=0.7103Å)
결정 시스템, 공간 군	삼사정계(triclinic), P - 1
a	9.4905(7)Å
b	9.5545(7)Å
c	14.4137(9)Å
α	86.130(3)°
β	72.104(3)°
Y	68.253(4)°
V	1153.68(15)Å³
최소/최대 Θ	2.426°/30.065°
모인 반사의 수	43492
독립 반사의 수	6761 (병합 r=0.026)
관찰된 반사의 수	4955 (I>3.0σ(I))
정제된 파라미터의 수	298
r	0.0313 (관찰된 데이터)
rW	0.0432 (모든 데이터)
적합도	1.0736
잔류 전자 밀도	-0.28/0.33 eÅ^-3

표 8: N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 단결정 구조 파라미터.

예 6:

단일 투여량 증가와 약동학( pharmacokinetics )

본 발명에 따른 정제의 이점은, 정제가 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물의 결정성 형태의 입자 크기 분포를 기준으로 최적의 용해 속도를 가질 것이고, 여기에서, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가져서, 약물이 결정성 염기 형태와 같은 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드에 비해 훨씬 더 빨리 혈류 안으로 흡수될 수 있다는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 정제로 얻어진 놀라운 분산 시간은 삼킬 수 있는 정제에 유리하다. 추가 실시예에서, 본 발명에 따른 정제는 물에서의 분산을 위해 제공될 수 있다.

따라서, 인간 피실험자에서 약동학(pharmacokinetic) 연구는, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염의 단일 및 다중 투여량 투여 후에 시작되었고, 여기에서, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 갖는다.

예 2, 표 2에 따른 제제를 사용하는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염의 단일 경구 투여량은, 복용 단계(dose step)마다 여섯 명의 지원자에게 투여되었다. 플라스마 농도 대(對) 시간 프로파일의 전체 모양은 모든 투여량 전반에서 유사하였다.

현저히 더 느린 흡수 속도의 기간(period)으로 바뀌는 플라스마 농도의 빠르고 연속적인 증가 및 노출시 플래토 효과(plateau effect)의 증거가 있었다. 이후, 조사된 모든 투여량에 대해서, 투여 후 4.0 내지 4.5 시간이 지나서 시작되는 농도의 감소가 있었다. 이 단계에 이어서 연장된 노출의 단계가 오고, 연장된 노출 단계는 감염성 질병의 치료를 위해 유리한 긴 반감기를 특징으로 했다. 평균 말단 제거 반감기(t₁ _/2z)는 52h 내지 85h 범위였다.

5㎎ 내지 480㎎ 투여량에 대해서, AUC_∞(AUC, 곡선 아래 면적)의 투여량에 비례하는 증가가 있었고; 600㎎의 단일 투여량은 AUC₀ _-∞에 의해 도시된 바와 같이 노출의 임의의 추가 상승을 전혀 일으키지 않았다 (도 9 참조).

최대 플라스마 농도는 5㎎ 내지 400㎎의 투여량에 선형 관련되었다. 600㎎ 이하의 더 높은 투여량에서 C_max와 AUC₀ _-∞모두에 의해 도시된 바와 같이 노출의 추가 증가는 얻어지지 않았다. 중간(median) t_max는, 투여량과 어떠한 뚜렷한 관련 없이 1.5 내지 4.25 시간이었다. 단일 투여량 약동학의 요약은 표 9에 나타나 있다.

표 9: 원문 20 페이지에 기술된 제제에 따른 제제에 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염의 단일 경구 투여량을 증가시킨 후 약동학적 파라미터로서, 여기에서, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 갖는다.

다음에, 표 9에 사용된 약어가 정의된다.

AUC₀ _-∞: 투여 시간부터 무한대까지 분석물 대(對) 시간 농도 아래의 면적으로, 다음과 같이 계산되고,

상기 식에서, AUC₀ _- _last는, 선형 업/선형 다운 합(linear up/ln down summation)으로 계산된, 최종 자격 농도(last qualifiable concentration) 시간까지 분석물 대(對) 시간 농도 아래의 면적으로 정의되고, C_last는 최종 자격이 있는 관찰된 분석물 농도로 정의된다. λ _z는, ln-선형 분석물 농도-시간 곡선의 말단 점의 선형 후퇴에 의해 결정된, 명백한 말단 제거 속도 상수이다.

C_max는 관찰된 최대 분석물 농도이고, t_max는 C_max에 도달하기 위한 시간이며;

t₁ _/2z는, 다음과 같이 계산된, 명백한 말단 제거 반감기로 정의되고,

상기 식에서, λ _z는 앞에서 정의된 바와 같다.

MRT: 평균 체류 시간; AUC로 나누어진 계산된 AUMC, 여기에서, AUMC는, 말단 단계(terminal phase)의 외삽(extrapolation)으로 0부터 ∞까지 농도-시간 곡선의 제 1 모멘트 아래의 면적이고, AUC는, 말단 단계의 외삽으로 0부터 ∞까지 농도-시간 곡선 아래의 면적이다.

CL/F는 약물의 경구 투여 후 클리어런스(clearance)를 가리키고, A_e는 소변으로 배출되는 약물의 양을 가리킨다.

투여량[㎎]	파라미터 (평균; n=6 지원자/투여량)
투여량[㎎]	AUC₀ _-∞ [ngㆍh/㎖]	C_max [ng/㎖]	t_max ^a [h]	t₁ _/2z [h]	MRT [h]	CL/F [L/h]	A_e [투여량%]
5	5800	74	4.00	80	117	0.89	0
10	11670	170	1.50	85	116	0.87	0
20	18540	234	2.77	76	105	1.10	0
40	40680	608	3.50	72	94	1.00	0
80, 남성	87220 (99790)^b	1306 (1499)^b	2.50	74	94	0.94	0.16
80, 여성	96230 (90050)^b	1999 (1853)^b	4.00	58	77	0.85	0.31
160	130800	2613	3.50	63	83	1.28	0.15
240	216900	3600	4.00	64	82	1.15	0.21
320	241100	4648	2.25	57	70	1.47	0.16
400	320300	6926	4.25	57	64	1.31	0.15
480	387200	6921	3.25	53	72	1.33	0.26
600	320800	6442	4.25	52	65	2.00	0.09

^a: t_max에 대하여 중앙값이 제공되고, ^b: 70㎏ 피실험자에 대한 체중으로 표준화된 값;

80㎎의 투여량에 대한 데이터를 기준으로, 여성은 AUC_∞와 C_max에 따라 남성에 비해 더 높은 노출을 나타내는 것으로 나타났다 (표 9 참조). 그러나, 체중으로의 표준화는, 이러한 명백한 차이가 남성에 비해 여성 지원자들의 더 적은 체중으로 설명될 수 있음을 보여주었다. 따라서, 약동학의 성과 관련된 임의의 차이의 임상 관련성은 예상되지 않아야 한다.

예 6의 결과의 요약: 5㎎ 내지 400 및 480㎎의 투여량에 대해, 각각, 투여량에 따른 AUC_∞와 C_max의 선형, 즉, 투여량에 비례하는 증가가 있었고; 더 많은 투여량이 노출을 더 증가시키지는 않는다. 평균 말단 제거 반감기(t₁ _/2z)는 52h 내지 85h였다. 노출의 임상적으로 관련된 성 관련 차이는 80㎎의 단일 투여량에 대해서는 발견되지 않았다.

예 7:

다중 투여량 증가와 약동학

예 1, 표 2에 따른 제제에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염의 세 개의 투여량에 대해, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 조사되고 (5, 25, 및 100㎎; 하루 한 번 경구 투여, 20일), 1일째 (제 1 투여 후) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 개별 농도-시간 곡선은, 단일 투여량 증가 시험에서 얻어진 프로파일과 그 일반 형태 및 기울기가 매우 유사하였다 (예 6 참조). 예 6에 제공된 단일 투여량 증가에 관해서, 1일째, AUC₀ _-24h와 C_max의 투여량에 비례하는 증가가 있었다.

N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물의 투여로 20일 처리하는 동안, 입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 매일 한 번, 정상 상태 조건의 달성은, 9일과 13일 사이에 이루어진 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 실질적으로 동일한 최소(minimal) 또는 "골(trough)" 농도에 의해 입증되었다. 정상 상태에서는, 16.7 내지 21.7%의 (21일째) CVs(변동 계수)를 갖는 최소 또는 "골" 농도의 개체간(inter individual) 낮은 가변성(variability)이 있었다. 모든 투여량에 대해, 21일째에, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 개별 및 평균 농도는 1일째 얻어진 프로파일과 그 일반 형태 및 기울기가 매우 유사하였다.

표 10은, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 정상 상태 약동학을 요약한다.

표 10: 예 2, 표 2에 따른 제제에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염의 5, 25, 또는 100㎎의 매일 투여 후, 입자 크기 분포는, 건강한 지원자에게 (n = 투여량당 12), 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 갖는다.

다음에, 표 10에 사용된 약어가 정의된다.

C_trough: 21일째 투여 바로 전 측정된 플라스마 농도 (정상 상태에서 투여 간격의 종료시); AUC_T, 즉, 24시간의 투여 간격(dosing interval) 내에서 정상 상태 AUC (곡선 아래 면적), C_max _, _ss는 정상 상태에서 관찰된 최대 분석물 농도를 가리킨다. C_av는, 정상 상태에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 간격 동안 평균 플라스마 농도로 정의되고, R-AUC는 AUC의 축적비(accumulation ratio), 즉, AUC_T/AUC₀ _-24h,1일째를 가리키고, R-C_max는 C_max의 축적비, 즉, C_max _, _ss/C_max _,1일째를 가리키며; t₁ _/2z는 상기와 같이 정의된다.

투여량 [㎎]	C_trough [ng/㎖]	AUC_T [ngㆍh/㎖]	C_max _, _ss [ng/㎖]	C_av [ng/㎖]	R-AUC	R-C_max	t₁ _/2z [h]
5	187	5094	301	213	5.2	5.0	82.6
25	832	23430	1358	977	5.3	5.3	68.6
100	3743	108800	6358	4540	5.1	5.3	59.8

적용된 세 개의 투여량에 대해서, 정상 상태에서는 노출의 모든 측정에 대해 투여량에 비례하는 증가가 있었다 (C_trough, AUC_T, C_max _, _ss, 및 C_av) (표 10 참조).

AUC와 C_max 모두에 대해, 적용된 모든 투여량의 축적비는 대략 5의 인자인 것으로 매우 유사했다 (표 10 참조).

C_max _, _ss에 도달하는 시간은 세 개의 투여량에 대해 유사했다 (0.5 ~ 4.5h). 정상 상태에서 피크-골 변동(peak-trough fluctuation)은 59 내지 64%였다.

제거 반감기는, 82.6h(5㎎), 68.6h(25㎎), 및 59.8h(100㎎)로 단일 투여량 투여 후와 동일 범위에 있었다. 명백한 전체 클리어런스(CL/F)는 조사된 모든 투여량에 대해 유사할 것으로 예측되었다 (0.99 ~ 1.08 L/h).

예 7의 결과의 요약: 정상 상태 조건에서, 예 2, 표 2에 따른 제제에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염의 투여량의 증가는, {입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 갖는다}, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드에 대한 노출의 비례 증가를 일으켰다. 일반적으로, 정상 상태에서 플라스마 농도는 동일 투여량의 단일 투여량 투여 후보다 약 5배 더 높을 것으로 예상되고 이는 반감기 및 투여 간격의 반영이다. 정상 상태 노출의 개체간 가변성은, 예를 들어, 최소 또는 "골" 농도 및 피크-골 변동에 대한, 낮은 변동 계수에 의해 드러난 바와 같이 매우 낮았다. 정상 상태에서 제거 속도 및 말단 반감기는 단일 투여량 상황에 필적되었다.

이러한 결과는, 상술한 바와 같이 제제에, N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 메실레이트 일수화물 염을 사용하면, {입자 크기 분포는, 바람직하게, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되고, 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 가지며, 더 바람직하게, d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되고, 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적을 갖는다}, 매일 한 번 투여량(또는 심지어 이보다 덜 빈번한 투여)가 바이러스성 질병, 예를 들어, 헤르페스 바이러스(들)에 의한 감염증을 치료하기 위한 적절한 플라스마 농도에 도달하는데 충분하다는 것을 분명하게 입증한다. 추가 인간 시험에서, 400㎎ 내지 600㎎의 더 많은 투여량과 바람직하게는 약 500㎎의 본 발명의 메실레이트 일수화물 염의 투여가 바이러스성 질병, 예를 들어, 헤르페스 바이러스(들)에 의한 감염증을 치료하기 위한 적절한 플라스마 농도에 도달하는데 또한 충분한 것으로 밝혀졌다.

Claims

다음 식을 갖는 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물로서,

상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 1 내지 500㎛의 입자 크기 범위, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되는 입자 크기 분포, 및 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적(specific surface area)을 갖는, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
제 1항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 2㎛ 내지 400㎛의 입자 크기 범위를 갖는, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되는 입자 크기 분포를 갖는, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 0.3 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 트리플루리딘(trifluridine), 이독수리딘(idoxuridine), 포스카넷(foscarnet), 시도포비르(cidofovir), 간시클로비르(ganciclovir), 아시클로비르(aciclovir), 펜시클로비르(penciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 팜시클로비르(famciclovir) 및/또는 발간시클로비르(valganciclovir)와 조합된, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 질병의 치료 및/또는 예방 및/또는 감염 질병의 전염(transmission)을 방지하는데 사용하기 위한, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
제 6항에 있어서, 상기 감염 질병은 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus)에 의한 감염증인, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물.
약제 조성물에 있어서,
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 운반체, 부형제, 용매 및/또는 희석제와 함께, 결정성 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자를 함유하고, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 1 내지 500㎛의 입자 크기 범위, d(0.1)(2 내지 100㎛), d(0.5)(30 내지 210㎛), 및 d(0.9)(70 내지 400㎛)로 한정되는 입자 크기 분포, 및 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는, 약제 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 2㎛ 내지 400㎛의 입자 크기 범위를 갖는, 약제 조성물.
제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 d(0.1)(10 내지 75㎛), d(0.5)(100 내지 175㎛), 및 d(0.9)(200 내지 350㎛)로 한정되는 입자 크기 분포를 갖는, 약제 조성물.
제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄설폰산 일수화물 입자는 0.3 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는, 약제 조성물.
제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸살리실산, 트리플루리딘, 이독수리딘, 포스카넷, 시도포비르, 간시클로비르, 아시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르 및/또는 발간시클로비르와 조합된, 약제 조성물.
제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 질병의 치료 및/또는 예방 및/또는 감염 질병의 전염을 방지하는데 사용하기 위한, 약제 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 감염 질병은 단순 헤르페스 바이러스 감염증인, 약제 조성물.
제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 약제 조성물은, 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 1주일에 3회, 1주일에 2회, 또는 1주일에 1회 투여될, 약제 조성물.