KR20070056119A

KR20070056119A - 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템

Info

Publication number: KR20070056119A
Application number: KR1020077006739A
Authority: KR
Inventors: 폴 제이. 쉬스키; 콜린 엠. 키어리
Original assignee: 다우 글로벌 테크놀로지스 인크.
Priority date: 2004-09-23
Filing date: 2005-08-25
Publication date: 2007-05-31
Also published as: CN101027042B; US20070243141A1; EP1796639A1; CN101027042A; JP2008513450A; JP5208507B2; WO2006036417A1; IL181664A; EP1796639B1; US8685373B2; IL181664A0; KR101222903B1

Abstract

본 발명은 가스 구동 포말 디스펜서(gas-driven foam dispenser)(a) 및

단지 발포제로서 하나 이상의 폴리사카라이드, 젤라틴, 중량평균분자량이 10,000 이상인 에틸렌 옥사이드 단독중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 합성 중합체, 및 아크릴산, 아크릴산 염, 아크릴아미드, 비닐알콜, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈 또는 비닐피리딘을 중합된 형태로 포함하는 단독중합체 및 공중합체, 또는 이들의 배합물(i),

액체 희석액(ii) 및

점막 또는 피부 의약 치료 또는 위생용 활성 성분(iii)을 포함하는 유체 조성물(b)을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템에 관한 것이다.

점막, 피부 의약, 위생 시스템, 가스 구동 포말 디스펜서, 발포제, 액체 희석액, 유체 조성물.

Description

점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템{Mucosal or cutaneous medicinal or hygiene system}

본 발명은 점막 또는 피부 의약 또는 위생 조성물을 포말 형태로 전달하기 위한 시스템에 관한 것이다.

경구 약물 또는 경구 위생 제품은 정제, 캡슐제, 액제 또는 분무제와 같이 각종 다양한 형태로 존재한다. 경구 의약 또는 경구 위생 제품을 액체 형태로 적용하는 경우, 통상적으로 측정한 양의 제품을 스푼을 사용하여 경구 구강에 적용한다. 불행하게도, 특히 유아 또는 노인이 사용하는 경우, 이러한 액체를 종종 엎지른다. 엎지르면 사용 복용량이 틀려질 수 있다. 따라서, 많은 연구는 액체 경구 의약 또는 경구 위생 제품을 적용하는 신규한 방식을 개발하는 데 시간을 들였다.

유럽 공개특허공보 제1 210 935 A1호에는 활성 성분 및 포말 발생 장치(foam-developing device)로부터 배출된 하나 이상의 발포제를 포함하는 경구 의약 조성물이 기재되어 있다. 당해 의약 조성물은 삼키기가 어려운 노인, 유아 또는 환자에게 유용한 것으로 알고 있다. 발포제로서 각종 단량체성 및 중합체성 저 분자량 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트와의 혼합물 또는 폴리에틸렌 글리콜과 나트륨 라우릴 설페이트와의 혼합물이 기재되어 있다. 폴리에틸렌 글리콜(예: 분자량 6,000의 폴리에틸렌 글리콜)이 발포제로서 사용되는 경우, 생성된 자가 지속성 포말(self-sustainable foam)의 지속시간은 짧다. 나트륨 라우릴 설페이트 또는 폴리솔베이트(예: 분자량 약 13,000의 폴리솔베이트 80)가 발포제로서 사용되는 경우, 생성된 자가-지속성 포말의 지속시간은 길다. 유럽 공개특허공보 제1 210 935 A1호에는 생성된 자가 지속성 포말이 발포제의 평균분자량에 의해 영향을 받는 것이 교시되어 있다. 이러한 특성을 사용하고, 블렌드 비 또는 블렌드 양을 추가로 변화시켜 적용가능한 약물 또는 환자에 따라 생성된 자가 지속성 포말의 지속시간을 조절함으로써, 복수의 발포제의 배합물을 제조하는 것이 제안되어 있다. 자가 지속성 포말의 지속시간이 더 긴 의약 조성물은 발포제 이외에 적합한 점성 제제를 첨가함으로써 성취될 수 있음도 교시되어 있다. 점성 제제로서 프로필렌 글리콜 알기네이트, 각종 셀룰로스 에테르, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 황밀랍과 같은 각종 중합체성 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 복수의 발포제 및 몇몇 경우 복수의 발포제 이외의 점성 제제와의 블렌딩에 의해 생성된 자가 지속성 포말의 지속기간을 변화시키는 것은 불편하다. 또한, 상이한 유형의 발포제와 증점제가 경구 의약 조성물 내로 혼입될수록, 불혼화성 위험이 더 커진다.

미국 특허 제6,086,856호에는 발포 계면활성제를 포함하는 경구 위생 제형이 기재되어 있다. 경구 위생 제형은 공기 구동 분사제가 적은 디스펜서를 사용하여 포말 형태로 분산된다. 제형은 경구 계면활성제, 경구 위생용으로 유효한 화합물 및 물(에탄올을 기준으로 25중량% 이하 함유)을 포함한다. 음이온성 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트)가 단독으로 사용되거나 음이온성 계면활성제[예: 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체]와 함께 사용된다.

불행하게도, 바람직한 발포제로서 상기한 특허 공보 둘 다에서 추천한 나트륨 라우릴 설페이트는 적당한 독성 물질[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition page 569]이다.

미국 특허 제5,369,131호에는 분사제 비함유 전달 장치를 사용하여 포말로서 투여될 수 있는, 경구, 피부 및 질내 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 약제학적 조성물은 계면활성제, 용매, 활성 성분 및 임의로 점막점착성 중합체를 포함한다. 계면활성제로서 알킬아미도베타인, 4급 암모늄 염, 폴리옥사머 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌) 공중합체 및 인지질이 기재되어 있다. 불행하게도, 이러한 계면활성제의 사용은 이러한 계면활성제와 혼화성이며 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 활성 성분의 유형을 제한한다.

발포성 의약 또는 위생 시스템의 다수의 상이한 특정 적용 관점에서, 소수의 공지된 시스템이 모든 요구를 충족시킬 수 없음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 한가지 목적은 점막 또는 피부 의약 또는 위생 조성물을 포말 형태로 전달하기 위한 또 다른 시스템을 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 목적은, 스푼을 수평 위치로 유지하지 않을지라도 엎지르지 않고 스푼을 사용하여 투여할 수 있는 점막 또는 피부 의약 또는 위생 조성물을 포말 형태로 전달하기 위한 또 다른 시스템을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은, 복수의 발포제를 혼합할 필요 없이 지속시간을 조절할 수 있으며, 경우에 따라, 변경할 수 있는 자가 지속성 포말을 전달할 수 있는 이러한 시스템을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명의 한 측면은,

가스 구동 포말 디스펜서(gas-driven foam dispenser)(a) 및

액체 희석액(ii) 및

점막 또는 피부 의약 치료 또는 위생용 활성 성분(iii)을 포함하는 유체 조 성물(b)을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 가스 구동 포말 디스펜서(a) 및 개별 포장 용적(packed volume)의 상기한 유체 조성물(b)을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템 전달용 키트이다.

"점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템"이라는 용어에는 경구 의약 또는 위생 치료용, 피부의 의약 또는 위생 치료용, 및 귀, 생식기, 질 또는 항문 의학 치료용 시스템이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 경구 의약 또는 위생 치료용 시스템이 바람직하고, 구강용 구강 시스템, 예를 들면, 구강 처리용 약제학적 조성물 또는 구강 위생 제품[예: 가글(gargle), 구강청정제(mouthwash) 또는 치아 세정 제형]이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.

유체 조성물은 단지 발포제로서 하나 이상의 폴리사카라이드, 하나 이상의 젤라틴, 중량평균분자량 10,000 이상의 에틸렌 옥사이드 단독중합체 및 에틸렌 옥사이드 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 합성 중합체, 및 아크릴산, 아크릴산 염, 아크릴아미드, 비닐알콜, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈 또는 비닐피리딘을 중합된 형태로 포함하는 단독중합체 및 공중합체, 또는 하나 이상의 폴리사카라이드, 하나 이상의 젤라틴 및/또는 하나 이상의 당해 합성 중합체의 배합물을 포함한다. 수용성 중합체가 바람직하다.

폴리사카라이드의 예에는 아라비아 고무, 크산탄 고무, 가라야 고무, 트라가칸트 고무, 가티 고무, 카라기닌, 덱스트란, 알기네이트, 한천, 젤라틴 고무, 갈락토만나스, 예를 들면, 구아 고무, 펜틴, 전분, 전분 유도체, 구아 유도체 및 크산탄 유도체가 포함된다. 전분 유도체, 구아 유도체 및 크산탄 유도체는 유럽 특허공보 제0 504 870 B호(제3면 25 내지 56라인 및 제4면 1 내지 30라인)에 보다 상세히 기재되어 있다. 유용한 전분 유도체는, 예를 들면, 전분 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필 전분 또는 카복시메틸 전분이다. 유용한 구아 유도체는, 예를 들면, 카복시메틸 구아, 하이드록시프로필 구아, 카복시메틸 하이드록시프로필 구아 또는 양이온화 구아이다. 바람직한 하이드록시프로필 구아 및 이의 제품은 미국 특허 제4,645,812호(4 내지 6컬럼)에 기재되어 있다. 바람직한 폴리사카라이드는 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르이다. 바람직한 셀룰로스 에테르는 카복시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스; 카복시-C₁-C₃-알킬 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스; C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 메틸셀룰로스; C₁-C₃-알킬 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스; 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스; 혼합된 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 알콕시 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이다. 가장 바람직하게는, 유체 조성물은 수용성 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 메틸 몰 치환율(DS_메톡실)이 0.5 내지 3.0, 바람직하게는 1 내지 2.5인 메틸셀룰로스 또는 DS_메톡실이 0.5 내지 3.0, 바람직하게는 1 내지 2.5이고 MS_{하이드록시프로폭실}이 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.1 내지 1.5인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.

폴리사카라이드 및 상기한 합성 중합체는 일반적으로 중량평균분자량이 10,000 이상, 바람직하게는 12,000 이상, 보다 바람직하게는 15,000 이상이다. 중량평균분자량의 바람직한 상한은 주로 중합체 유형에 따른다. 일반적으로, 중합체(i)의 중량평균분자량은 1,000,000 이하, 바람직하게는 500,000 이하, 보다 바람직하게는 100,000 이하이다. 가장 바람직하게는, 폴리사카라이드 및 상기한 합성 중합체의 중량평균분자량은 12,000 내지 100,000이다.

폴리사카라이드 및 상기한 합성 중합체는 단지 발포제이다. 이것은 유체 조성물이 공지된 단량체성 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트) 또는 중량평균분자량이 8,000 미만, 특히 10,000 미만인 저분자량 중합체성 계면활성제(예: 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리소르베이트)를 공기와의 접촉시 유체 조성물의 발포를 조절하기에 충분한 양으로 함유하지 않음을 의미한다. 보다 바람직하게는, 유체 조성물은 이러한 계면활성제를 검출가능한 양으로 포함하지 않는다.

유체 조성물은 유체 조성물의 총량을 기준으로 하여, 상기한 발포제를 바람직하게는 0.001 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 8%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5% 포함한다. 상기한 발포제, 바람직하게는 셀룰로스 에테르의 분자량 또는 유체 조성물 내의 이의 농도, 또는 이의 둘 다를 조절하고, 경우에 따라, 변경함으로써, 유체 조성물은 지속시간을 조절하고, 경우에 따라, 변경할 수 있는 자가 지속성 포말을 전달할 수 있다. 언급한 중합체는 각종 분자량으로 사용할 수 있다. 또한, 각종 농도의 용액을 제조할 수 있다. 유체 조성물이 2개 이상의 상기한 발포제를 포함할 수 있지만, 자가 지속성 포말의 지속시간은 복수의 발포제를 혼합할 필요 없이 조절하고/하거나 변경할 수 있다. 본 발명의 실질적인 이점은 환자맞춤형 포말(tailor-made foam)을 의도하는 최종 용도에 따라 제공될 수 있다는 점이다. 가장 바람직하게는, 유체 조성물은 하나의 단일 발포제를 포함한다. 단일 발포제를 사용하는 경우일지라도, 본 발명에 따라, 빠르게 붕괴되는 포말을 제조할 수 있지만, 본 발명에 제공된 교시에 따라 발포제의 분자량 및 농도를 선택함으로써 장기간 지속되는 포말을 제조할 수 있다. 발포제의 농도 및 분자량은, 일반적으로 20℃에서의 유체 조성물의 점도가 0.1 내지 500mPa·s, 바람직하게는 0.5 내지 400mPa·s, 보다 바람직하게는 1 내지 200mPa·s, 가장 바람직하게는 2 내지 50mPa·s이도록 선택한다. 점도는 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있다. 20℃에서의 점도가 2 내지 50mPa·s인 유체 조성물을 스푼 또는 유사한 장치를 사용하여 측정하는 경우, 최적의 내적하성(optimum spilling resistance)을 갖는 포말을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명은 스푼으로 투여되는 포말을 제조하기 위한 시스템으로 제한되지 않은 것으로 이해될 것이다. 또는, 포말은 디스펜서로부터 사람 또는 동물에세 직접 투여될 수 있다. 포말은 처리될 개인 또는 동물의 구강 또는 표면에 쉽게 적용할 수 있는데, 여기서 포말은 점진적으로 초기 액체 형태를 되찾는다.

유체 조성물은 액체 희석액을 추가로 포함한다. "액체 희석액"이란 용어는 정상압 및 25℃에서 액체인 희석액을 의미한다. 액체 희석액은 바람직하게는 분자량이 500 이하, 바람직하게는 300 이하인, 단량체성 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 유용한 유기 액체에는 알콜, 바람직하게는 단일관능성 알콜(예: 에탄올) 또는 오일(예: 파라핀 오일, 동물성 오일 또는 식물성 오일)이 있다. 액체 희석액은 바람직하게는 수계(water-based)이다. 수계는, 조성물 내의 액체 희석액의 총 중량을 기준으로 하여, 물 함량이 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상임을 의미한다. 가장 바람직한 액체 희석액은 물 도는 물-에탄올 혼합물이다.

유체 조성물은 피부 또는 점막 의약 치료 또는 위생용 활성 성분을 추가로 포함한다.

본 발명의 바람직한 양태는 사람 또는 동물용 경구 의약 시스템이다. 의약 치료제의 경구 전달을 위한 바람직한 활성 성분은 아세트아미노펜[타이레놀(Tylenol)^TM 및 상표 없는 상품], 이부프로펜[애드빌(Advil)^TM, 모트린(Motrin)^TM], 비타민, 허브 및 무기질 보충물[센트럼(Centrum)^TM 및 상표 없는 상품], 나프록센 나트륨[알레브(Aleve)^TM], 제산제, 디펜하이드라민 HCl[베나드릴(Benadryl)^TM 및 상표 없는 상품]; 기침, 감기, 알러지 및 공동(空洞) 약물(sinus medication), 설사약[이모듐(Imodium)^TM]; 클로르페니라민 말레에이트; 시메티딘; 덱스트로메토르판 HBr; 및 시메티콘이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 사람용 경구 위생 시스템이다. 경구 위생용 활성 성분은, 예를 들면, 경구 항균(항균성, 항진균성 및 방부성을 포함함)제, 치석제거제(anti-plaque agent) 및 충치방지제(anti-carious agent)이다. 경구 위생용으로 유용한 활성 성분은 미국 특허 제6,086,856호(컬럼 6, 라인 14 내지 67 및 컬럼 7, 라인 1 내지 9)에 기재되어 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 수의 과학에서 사용하기 위한 피부 의약 또는 위생 시스템이다. 포말 형태로 통상의 유체 조성물을 적용하는 것은 동물을 치료하는데 특히 유용하다. 액체 의약 또는 위생 시스템에 적용하는 경우, 동물의 피부 위로 액체를 도포하는 것은 당해 시스템이 신속하게 적하되는 것을 방지하기 위해 필요하다. 동물에 따라, 이렇게 도포시키는 것이 매우 어렵거나 위험할 수도 있다. 포말의 도포에 의해, 이러한 단점을 방지할 수 있다. 수의 과학에서 동물을 치료하기에 유용한 활성 성분은 당해 기술분야에 공지되어 있다.

활성 성분의 농도는 주로 최종 용도와 활성 성분의 특정 형태에 좌우된다. 통상, 활성 성분의 농도는 유체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.005 내지 5%이다.

유체 조성물은 하나 이상의 추가의 고체 또는 액체 성분, 예를 들면, 충전제, 안료, 착색제, 염료, 방향제 또는 향료를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 이들의 총량은, 유체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 보다 바람직하게는 2.5% 이하이다. 유체 조성물이 분사제를 포함할 수 있지만, 분사제의 함유는 일반적으로 필요하지도 바람직하지도 않다. 바람직하게는, 유체 조성물은 분사제를 함유하지 않는다.

점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템은 가스 구동 포말 디스펜서 속에 상기한 유체 조성물을 포함한다. 바람직한 가스는 산소, 질소, 이산화탄소, 보다 바람직하게는 공기이다. 공기 구동 포말 디스펜서가 바람직하며, 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 이는 미국 특허 제5,048,750호에 기재되어 있다. 각종 공기 구동 포말 디스펜서는 네덜란드의 에어스프레이 엔.브비(Airspray N. V.) 또는 미국의 에어스프레이 인터내셔녈 인코포레이티드(Airspray International Inc.)가 시판중이다. 디스펜서는 바람직하게는 펌프 용기이다. 충분한 구동력을 제공함으로써 간단히 압축시킴으로써, 당해 용기 내의 공기를, 요구할 때 즉시 증가된 압력 상태로 만들어서, 장치로부터 포말을 제조하고 분배시킬 수 있다. 디스펜서는 용기를 감압시킴으로써 공기 공급이 자동으로 보충되도록 디자인된다. 유리하게는, 포말 디스펜서는 단지 공기 구동되며, 분사제의 부재하에 기능한다. 디스펜서는 다구획화되어 비혼화성 또는 반응성 성분을 사용할 수 있으며, 이러한 장치에서, 성분들은 단지 포말로서 디스펜서로부터의 방출시 서로 접촉한다. 유체 조성물은 포말 디스펜서에서 가스와 접촉하여 조성물을 발포시키고, 발포된 조성물을 디스펜스로부터 방출시킨다.

가스 구동, 바람직하게는 공기 구동 포말 디스펜서에서 제조된 포말은, 발포제, 활성 성분, 임의의 첨가제 및 경계 액체(bound liquid)를 포함하는, 불연속 가스 상 및 연속식 유체 상, 바람직하게는 수성 상을 포함한다. 일반적으로, 가스 버블로 이루어진 얇은 판(lamella) 또는 유체 필름은, 선택한 발포제의 존재로 인해 점성이다. 물은 가스 버블의 얇은 판에 유지된다. 얇은 판으로부터 액체의 배수를 최소화하거나, 감소시키거나 방지하고, 이러한 포말은 당해 기술분야에서 "비-배수 포말"로서 디자인된다. 놀랍게도, 고품질의 포말을 성취할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 성취된 포말 품질은 52 내지 95%, 바람직하게는 60 내지 90%이다. 포말 품질(FQ)은 대기압 및 25℃에서 %로 주어지며, 다음과 같이 정의된다.

FQ(%) = [가스 용적/(가스 용적 + 유체 용적) ×100]

포말 품질은 대기압 및 25℃에서 소정의 유체 용적으로부터 생성된 포말 용적을 측정함으로써 평가할 수 있다.

포말의 밀도는 일반적으로 0.01 내지 0.5g/cm³, 통상적으로 0.1 내지 0.5g/cm³이다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명되며, 다음 실시예는 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 부와 %는, 달리 언급하지 않는 한, 중량 기준이다. 아래 실시예에 기재되어 있는 셀룰로스 에테르의 메틸 및 하이드록시프로필 치환은 ASTM D3876에 따라 측정하고 계산한다. 아래 실시예에 나타낸 겉보기 점도는 20℃에서 우벨로드 점도계(Ubbelohde viscometer)를 사용하여 측정하고 수용액 2중량%로 표준화한다. 표 1에 기재되어 있는 셀룰로스 에테르를 다음 실시예에서 발포제로서 사용한다.


E3PLV	28 내지 30% 메톡실 치환되고 7 내지 12% 하이드록시프로폭실 치환되며 점도가 약 3mPa·s인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company)가 상표명 메토셀(METHOCEL) E3PLV로 시판중이다.
K3PLV	19 내지 24% 메톡실 치환되고 7 내지 12% 하이드록시프로폭실 치환되며 점도가 약 3mPa·s인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니가 상표명 메토셀 K3PLV로 시판중이다.
E6PLV	28 내지 30% 메톡실 치환되고 7 내지 12% 하이드록시프로폭실 치환되며 점도가 약 6mPa·s인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니가 상표명 메토셀 E6PLV로 시판중이다.
A15PLV	28 내지 31% 메톡실 치환되고 점도가 약 15mPa·s인 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니가 상표명 메토셀 A15PLV로 시판중이다.
K100PLV	19 내지 24% 메틸 치환되고 7 내지 12% 하이드록시프로폭실 치환되며 점도가 약 100mPa·s인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니가 상표명 메토셀 K100PLV로 시판중이다.
E4MP	28 내지 30% 메톡실 치환되고 7 내지 12% 하이드록시프로폭실 치환되며 점도가 약 4,000mPa·s인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니)가 상표명 메토셀 E4MP로 시판중이다.
K4MP	19 내지 24% 메틸 치환되고 7 내지 12% 하이드록시프로폭실 치환되며 점도가 약 4,000mPa·s인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스. 더 다우 케미칼 캄파니가 상표명 메토셀 K4MP로 시판중이다.

각종 셀룰로스 에테르를 물에 용해시켜 포말 디스펜서 내의 수용액을 평가하기 위한 화학약품 및 점도 범위를 제공한다. 아래 표 2는 특정 셀룰로스 에테르, 및 수용액의 총 중량을 기준으로 한 이들의 농도가 기재되어 있는데, 이들을 사용하여 목적하는 용액의 점도 100mPa·s, 50mPa·s, 25mPa·s 및 3mPa·s를 각각 성취한다. 포말이 이들 수성 셀룰로스 에테르 용액으로부터 생성되고, 실시예 1 내지 15에 기재되어 있는 바와 같이 시험한다.

실시예 1

농도 0.16% 또는 0.86%의 수성 K4MP 용액을, 고밀도 폴리에틸렌으로 제조되고 용적이 250㎖이며 상표명 테이블 탑(Table Top) 250㎖ HDPE하에 에어스프레이 엔. 브이. 인터내셔널 인코포레이티드가 시판중인 공기 구동 포말 디스펜서 내로 충전시킨다. 분배된 포말의 밀도 변화를 측정하고, 용액의 점도에 의해 어떻게 영향을 받는지를 알기 위해, 55.36cm³ 용적의 표준 용기를 디스펜서로부터 방출된 포말로 충전시킨다. 이후, 충전된 용기를 칭량한다. 포말 중량을 용기의 용적으로 나누어, 포말 밀도를 측정한다. 포말 품질은 위에서 추가로 기재한 제형에 따라 측정한다. 실험을 8회 반복한다. 결과는 표 3에 나타낸다.

실시예 2

농도가 0.16%, 0.54%, 0.69% 및 0.86%인 수성 E4MP 용액이 포말 디스펜스 내로 충전되는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다.

실시예 3

농도가 0.38%, 1.27%, 1.62% 및 2.0%인 수성 K100PLV 용액이 포말 디스펜스 내로 충전되는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다. 결과를 표 5에 나타낸다.

실시예 4

농도가 0.73%, 2.46%, 3.13% 및 3.86%인 수성 A15PLV 용액이 포말 디스펜스 내로 충전되는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다. 결과를 표 6에 나타낸다.

실시예 5

농도가 1.17%, 3.95%, 5.02% 및 6.20%인 수성 E6PLV 용액이 포말 디스펜스 내로 충전되는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다. 결과를 표 7에 나타낸다.

실시예 6

농도가 2.0% 및 10.57%인 수성 K3PLV 용액이 포말 디스펜스 내로 충전되는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다. 결과를 표 8에 나타낸다.

실시예 7

농도가 2.0%, 6.73%, 8.57% 및 10.57%인 수성 E3PLV 용액이 포말 디스펜스 내로 충전되는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다. 결과를 표 9에 나타낸다.

실시예 8

포말 디스펜서로부터 방출된 포말 양의 변화는 각종 셀룰로스 에테르 수용액 다양한 농도로 준비하고, 포말의 반복 단일 방출을 수행함으로써 평가한다. 각각의 방출량을 칭량하고, 결과를 표 10에 나타낸다.

실시예 9

공지된 항히스타민제인 디페닐하이드라민 하이드로클로라이드가 디스펜서로부터 방출된 포말의 성능에 미치는 영향을 평가하기 위해, 표 11에 나타낸 바와 같이 수개의 용액을 제조한다. 품질 평가도 표 11에 기재되어 있다. 이들은, 각종 발포된 제형의 외관 및 유동 특성에 상당한 영향을 미치지 않으면서, 약물 물질이 적어도 50mg/㎖ 이하로 유체 조성물에 포함될 수 있음을 입증한다.

	+2.5mg/㎖ 디페닐하이드라민 하이드로클로라이드	+10mg/㎖ 디페닐하이드라민 하이드로클로라이드	+25mg/㎖ 디페닐하이드라민 하이드로클로라이드	+50mg/㎖ 디페닐하이드라민 하이드로클로라이드
2% E3PLV	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조함	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 25mg/㎖ 샘플보다 외관이 더 축축해 보임 포말 내에 더 큰 버블이 존재함
2% K3PLV	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 10mg/㎖ 샘플보다 외관이 더 축축해 보임	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 25mg/㎖ 샘플보다 외관이 더 축축해 보임
0.73% A15PLV	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조

실시예 10

아세트아미노펜이 디스펜서로부터 방출된 포말의 성능에 미치는 영향을 평가하기 위해, 표 12에 나타낸 바와 같이 수개의 용액을 제조한다. 정성학적으로 관찰한 것도 표 12에 기재되어 있다. 이들은, 각종 발포된 제형의 외관 및 유동 특성에 상당한 영향을 미치지 않으면서, 약물 물질이 적어도 14.28mg/㎖ 이하로 유체 조성물에 포함될 수 있음을 입증한다.

	+2.5mg/㎖ 아세트아미노펜	+10mg/㎖ 아세트아미노펜	+14.28mg/㎖ 아세트아미노펜
2% E3PLV	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조함	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조
2% K3PLV	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 10mg/㎖ 샘플보다 외관이 더 축축해 보임
0.73% A15PLV	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조	훌륭한 포말 형태를 잘 유지함 외관이 약간 건조

실시예 11

발포된 제형의 가장 중요한 특정 중의 하나는 엎지름 내성에 대한 이들의 능력으로서, 엎지름 내성은 스푼의 자리를 바꿀때 스푼 또는 유사 도구로부터 즉시 떨어져서는 안됨을 의미한다. 사용가능한 무한한 각종 스푼과 관련된 변화를 제거하기 위해, 100㎖들이 측정용 실린더의 상부 내에 설치된 플라스틱 여과 깔데기로 구성된 낙하 시험 기구(drop test apparatus)가 개발되었다. 측정용 실린더는 여과 깔데기로부터 액적이 측정용 실런더 내로 떨어지는 것을 감지하기 위한 측정 모션 센서(motion sensor)를 갖추고 있다. 액적의 존재에 의해 트리핑되면 모션 센서는 타이머를 정지시킨다. 측정 과정은 발포 디스펜서로부터 분취량의 포말을 측정용 실린더 내로 방출시킨 다음, 타이머를 개시한다. 포말을 주위 조건에서 배수 또는 중단한다; 액체의 제1 적하의 통과를 측정한다. 측정된 적하 시간은 각종 포말의 상대적 안정성을 표시한다. 표 13은 각종 화학약품의 셀룰로스 에테르로부터 제조된 4가지 포말 및 두 가지 점도에 대해 이러한 실험의 적하 시간 결과를 나타낸다. 적하 시간은, 스푼이 완전히 뒤집히는 극단적인 경우에서, 발포된 제형이 스푼으로부터 떨어질 것으로 예상되기 전에 이용가능한 시간과 관련될 수 있다.

실시예 12

디페닐하이드라민 하이드로클로라이드의 존재가 포말의 내적하성에 미치는 영향은 표 14에 나타낸 일련의 적하 시험 실험에서 평가된다.

실시예 13

아세트아미노펜의 존재가 포말의 내적하성에 미치는 영향은 표 15에 나타낸 일련의 적하 시험 실험으로 평가된다.

실시예 14

E3PLV를 각각 0.01%, 7%, 10%, 11% 및 12% 포함하는 수용액을 제조한다. 무수 분말의 디페닐하이드라민 HCl 0.25%를 각각의 수용액에 가한다. 생성된 용액 20㎖를 실시예 1에 기재되어 있는 공기 구동 포말 디스펜서 내로 부어넣는다. 실시예 14A 및 실시예 14B에서, 포말 디스펜서를 5회 압착시켜 5개의 포말 부분을 방출시킨다. 다른 모든 실시예에서, 포말 디스펜서를 2회 압착시킨다. 시간 경과에 따른 팁(tip over time)을 금속 스푼과 플라스틱 스푼 위에서 측정한다. 시간 경과에 따른 팁은, 포말을 거꾸로 쥔 스푼에서 적하 제거하는 데 걸리는 시간으로서 정의된다. 결과를 아래 표 16에 기재한다.

실시예 번호	% E3PLV	시간 경과에 따른 팁 (금속 스푼 상의 포말)	시간 경과에 따른 팁 (플라스틱 스푼 상의 포말)	포말 중량(g)
14A	0.01	얇은 포말	얇은 포말	3.2
14B	0.01	얇은 포말	얇은 포말	3.5
14C	7	108초	126초	1.5
14D	10	우수한 포말이지만, 흐르는 경향이 있음	평가하지 않음	3.1
14E	10	우수한 포말이지만, 흐르는 경향이 있음	평가하지 않음	3.1
14F	10	우수한 포말이지만, 흐르는 경향이 있음	평가하지 않음	3.0
14G	11	포말 형성되지 않음
14H	12	포말 형성되지 않음

실시예 15

1% E3PLV 수용액 20g을 유아 기침 및 감기 치료용 경구 약물 조성물 30g과 혼합한다. 경구 약물 조성물은 맥네일 컨슈터 앤드 스페셜티 파마슈티칼스(McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals)로부터 심플리 스투피(Simply Stuffy)라는 명칭으로 시판중이다. 생성된 수용액 중의 E3PLV 농도는 0.4%이다. 수용액을 실시예 1에 기재되어 있는 공기 구동 포말 디스펜서 내로 부어넣는다. 각각의 실험에서, 포말 디스펜서를 2회 압축시켜 포말 2부분을 방출시킨다. 시간 경과에 따른 팁을 실시예 14에서와 같이 측정한다.

실시예 번호	% E3PLV	시간 경과에 따른 팁 (금속 스푼 위의 포말)	시간 경과에 따른 팁 (플라스틱 스푼 위의 포말)	포말 중량 (g)
15A	0.4	70초	79초	1.6
15B	0.4	85초	70초	1.6

실시예 16

아래 표 18에 기재되어 있는 2%의 중합체 수용액을 실시예 1에 기재되어 있는 공기 구동 포말 디스펜서 내로 충전시킨다. 포말 품질은 실시예 1에서와 같이 측정한다. 결과를 표 19에 기재한다.

PVP	중량평균분자량이 약 50,000인 폴리비닐 피롤리돈
PVA	중량평균분자량이 약 13,000 내지 23,000이고 87 내지 89% 가수분해된 폴리비닐 알콜[알드리히(Aldrich)로부터 시판중임]
HPC	Nisso-HPC, 타입 M으로서 시판중인, 2중량% 수용액으로서 20℃에서 측정한 점도 150 내지 400mPa·s의 하이드록시프로필 셀룰로스

2% PVP			2% PVP			2% HPC

중량 (g)	밀도 (g/cm³)	품질	중량 (g)	밀도 (g/cm³)	품질	중량 (g)	밀도 (g/cm³)	품질

1.45	0.03	97%	1.49	0.03	97%	1.54	0.03	97%
1.53	0.03	97%	1.54	0.03	97%	1.48	0.03	97%
1.45	0.03	97%	1.53	0.03	97%	1.62	0.03	97%
1.51	0.03	97%	1.53	0.03	97%	1.34	0.03	97%
1.50	0.03	97%	1.48	0.03	97%	1.55	0.03	97%
1.49	0.03	97%	1.54	0.03	97%	1.50	0.03	97%
1.54	0.03	97%	1.57	0.03	97%	1.52	0.03	97%

	평균 밀도:	평균 품질:		평균 밀도:	평균 품질:		평균 밀도:	평균 품질:
	0.03	97%		0.03	97%		0.03	97%

포말 품질의 육안 조사			포말 품질의 육안 조사			포말 품질의 육안 조사
거품이 일어나는 소리가 나는 포말, 거품이 일어나는 소리를 들을 수 있다; 이의 형태가 빠르게 소실된다; 포말을 칭량 보트(weight boat)밖으로 나오도록 쉽게 부을 수 있다.			외관이 약간 젖어 보이는 우수한 포말; 칭량 보트를 위 아래로 기울일 경우 발포체가 이의 형태를 유지한다.			외관이 약간 젖어 보이는 우수한 포말; 칭량 보트를 위 아래로 기울일 경우 발포체가 이의 형태를 유지한다.

2%의 중합체 수용액을 실시예 1에 기재되어 있는 공기 구동 포말 디스펜서로 충전시킨다. 포말 디스펜서로부터 방출된 포말의 적하 시간은 실시예 10에 기재되어 있는 바와 같이 측정한다. 결과를 표 20에 기재한다.

2%의 중합체 수용액을 실시예 1에 기재되어 있는 공기 구동 포말 디스펜서로 충전시킨다. 각각의 수용액을 약물로서 디페닐드라민 하이드로클로라이드(HCl) 4.17mg/㎖를 추가로 함유한다. 포말 디스펜서로부터 방출된 포말의 적하 시간은 실시예 10에 기재되어 있는 바와 같이 측정한다. 결과를 표 21에 기재한다.

Claims

가스 구동 포말 디스펜서(gas-driven foam dispenser)(a) 및

단지 발포제로서 하나 이상의 폴리사카라이드, 젤라틴, 중량평균분자량이 10,000 이상인 에틸렌 옥사이드 단독중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 합성 중합체, 및 아크릴산, 아크릴산 염, 아크릴아미드, 비닐알콜, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈 또는 비닐피리딘을 중합된 형태로 포함하는 단독중합체 및 공중합체, 또는 이들의 배합물(i),

액체 희석액(ii) 및

점막 또는 피부 의약 치료 또는 위생용 활성 성분(iii)을 포함하는 유체 조성물(b)을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제1항에 있어서, 발포제가 폴리사카라이드, 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐피롤리돈인, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제2항에 있어서, 폴리사카라이드가 셀룰로스 에테르인, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제3항에 있어서, 셀룰로스 에테르가 C₁-C₃-알킬 셀룰로스, C₁-C₃-알킬 하이드 록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스 또는 중량평균분자량이 12,000 내지 100,000인 혼합 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스인, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 20℃에서의 유체 조성물의 점도가 0.1 내지 500mPa·s인, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제5항에 있어서, 20℃에서의 유체 조성물의 점도가 2 내지 50mPa·s인, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 공기 구동 포말 디스펜서(a) 및 분사제가 적은 유체 조성물(b)을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 유체 조성물이 사람 또는 동물의 경구 의약 치료용, 또는 동물의 의약 피부 치료용 활성 성분을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템.
가스 구동 포말 디스펜서(a) 및

단지 발포제로서 하나 이상의 폴리사카라이드, 젤라틴, 중량평균분자량이 10,000 이상인 에틸렌 옥사이드 단독중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 합성 중합체, 및 아크릴산, 아크릴산 염, 아크릴아미드, 비닐알콜, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈 또는 비닐피리딘을 중합된 형태로 포함하는 단독중합체 및 공중합체, 또는 이들의 배합물(i),

액체 희석액(ii) 및

점막 또는 피부 의약 치료 또는 위생용 활성 성분(iii)을 포함하는 개별 포장 용적(packed volume)의 유체 조성물(b)을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템 전달용 키트.
제9항에 있어서, 제2항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 기재한 유체 조성물을 포함하는, 점막 또는 피부 의약 또는 위생 시스템 전달용 키트.