NO180282B - Ekstruderbar elastisk gel til anvendelse som bærer for terapeutisk middel - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en bærer for et terapeutisk middel som omfatter ekstruderbare elastiske orale farmasøytiske gelsammensetninger.

US-patent 4.708.834, 24. november 1987, beskriver farmasøy-tiske gelsammensetninger som fyll i gelatinkapsler. Fyllsam-mensetningene er beskrevet som "å omfatte en vandig oppløs-ning eller dispersjon av en polysakkaridgummi eller en farmasøytisk-aktiv forbindelse". Mesteparten av vannet derav blir beskrevet som at det blir fjernet etter innkapsling ved tørking av kapslene. Acetaminofen- og niacin-fyllsammen-setninger og kapsler er særlig beskrevet.

Det er et behov for orale farmasøytiske sammensetninger til pediatrisk og voksen/geriatrisk anvendelse i en enkel måleanvendelsedoseringsform. Et forsøk på å fylle dette behov er vist i US-patent 4.639.367 som beskriver "stabilt, spiselig anhydrøst aerosolskum eller oppisking som har evne til å suspendere opp til 50 vekt-# av et dispergert faststoff fremstilt fra en skumbar, spiselig anhydrøs flytende olje; et skummingsmiddel; og bestemte mengder med matvare-drivmiddel som er tilstrekkelig til å fremstille et stabilt skum enn en spray". Slike produkter synes å være illustrert i Extra Strength MAALOX WHIP antacid av magnesium- og aluminium-hydroksider oral suspensjon, som er beskrevet av Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs (niende utgave 1988, s. 423 og 667). Disse sammensetningene har ulempen at de har høyt kaloriinnhold på grunn av den spiselige oljen, mulighet for mage- og tarmlidelser på grunn av aerosoldrivmidlet, unøyaktig måling og tendens til at aerosoldispensermunn-stykket tettes på grunn av sammensetningenes natur.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en bærer for et terapeutisk middel som omfatter en ekstruderbar elastisk oral farmasøy-tisk gel sammensetning som består i hovedsak ved vekt/volum av fra 5% til 4096 av et alkoholisk oppløsningsmiddel som er etanol, propylenglykol, glyserin eller polyetylenglykol som har strukturformelen H—(OCH2CH2)n-0H der n er et heltall fra 4 til 180 eller en blanding derav, fra 5% til 40$ av en heksitol som er sorbitol, mannitol eller hydrogenert maltosesirup eller en blanding derav, fra 25% til 85$ vann, og fra 0, 2% til 5% av et algepolysakkarid som er agar, algin, karragen eller furcelleran eller en blanding av disse, på basis av den samlede vekten av nevnte bærer og det terapeutiske midlet som den skal bli blandet med.

Den ovenfor beskrevne bæreren for ekstruderbare elastiske oralfarmasøytiske gel sammensetningen kan bli inneholdt i en manuell opererbar dispenser som har evne til å avlevere en avmålt dose med sammensetningen som et ekstrudat. Den ovenfor beskrevne bæreren for ekstruderbare elastiske oralfarmasøy-tiske gelsammensetningen blir fremstilt ved å blande ingrediensene sammen og deretter, hvis ønsket, fylle den ovenfor beskrevne manuell opererbare dispenseren med disse. Man kan deretter dispensere en avmålt dose med den ovenfor beskrevne ekstruderbare elastiske oralfarmasøytiske gelsammensetningen fra den ovenfor beskrevne manuell opererbare dispenseren.

Det terapeutisk aktive midlet kan være en hvilken som helst medisinsk forbindelse som er oppløselig i sammensetningen, stabil under blanding med de andre ingrediensene av sammensetningen og effektiv ved oral administrering av sammensetningen eller en kombinasjon av to eller flere slike forbindelser og er fortrinnsvis analgetikum, antihistamin, antihoste, slimdrivende middel eller oral nasal dekongestant. Analgetikumet er fortrinnsvis acetaminofen eller ibuprofen. Antihistaminet er fortrinnsvis bromfeniraminmaleat, klor-feniraminmaleat, doksylaminsuksinat, fenidamintartrat og pyrilaminmaleat. Antihostemidlet er fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av kodein eller et farmasøytisk aksepterbart syretilsetningssalt derav, dekstrometorfan eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav og difenhydraminhydroklorid. Det slimdrivende midlet blir fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av guafenesin og kaliumguaikakolsulfonat. Den orale nasale dekongestanten blir fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av fenylefrin eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, fenylpropanolamin eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav og pseudoefedrin eller et farma-søytisk aksepterbart syretilsetningssalt derav.

Polyetylenglykolen som har den strukturelle formelen H-(0CH2CH2 )n-0H der n er et helt tall fra 4 til 180, har molekylvekter i området fra henholdsvis 194 til 7948, og kan også bli definert på den måten, dvs. ved å ha molekylvekter i området fra 200 til 8000. En blanding av to eller flere slike polyetylenglykoler kan også bli anvendt. Navnene som som blir anvendt her er CTFA (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., 1110 Vermont Avenue, N.W., Washington, D.C. 20005) Adopted Names som definert i CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary (tredje utgave, 1982) og tilleggene til disse. Navnene som er angitt der for poly-etylenglykolene begynner alle med forkortelsen PEG og går fra PEG-4 (første forekomst) til PEG-90M (siste forekomst). PEG-4 definerer polyetylenglykolen med den foregående strukturelle formelen der "n har en gjennomsnittsverdi på 4". Siden polyetylenglykoler er syntetiske polymerer, er verdien for n ikke den samme for hvert molekyl i prøven og er derfor uttrykt som et gjennomsnitt. I PEG-90M "har n en gjennom-snittverdi på 90000". PEG-6-32 er definert som en blanding av PEG-6 der n har en gjennomsnittsverdi på 6 og PEG-32 der n har en gjennomsnittsverdi på 32. I henhold til CTFA Adopted Names for polyetylenglykoler reflekteres molekylstrukturen derav.

Hydrogenert maltosesirup er definert som substansen laget ved hydrogenering av en spesiell høy maltosesirup oppnådd fra enzymatisk hydrolyse av matstivelse. Substansen inneholder en vesentlig mengde sorbitol. LYCASIN som inneholder hydrogenert maltosesirup blir forhandlet av Roquette Corporation. Algepolysakkaridene er beskrevet generelt og spesielt i en bok med tittel "Industrial Gums" (undertittel, "Poly-saccharides and Their Derivatives", andre utgave; Roy L. Whistler, forfatter; James N. BeMiller, assistant editor; Academic Press, New York og London, 1973),- der de også er referert til som algeekstrakter (overskrift på kapitlene III-IX) og algegummi (kapittel I av Roy L. Whistler, side 8). Et separat kapittel blant kapitlene III-IX er viet hver av agarene (kapittel III ved E.H. Selby og W.H. Wynne), algin (kapittel IV av William H. McNeely og David J. Pettitt), karragen (kapittel V av Gordon A. Towle) og furcelleran (kapittel VII av E. Bjerre-Petersen, J. Christensen og P. Hemmingsen). Ever av disse substansene er også beskrevet i en monograf i Merck Index (10. utgave, 1983); agar i monograf 169, algin i monograf 228 (monograf 229 beskriver alginsyre), karragen i monograf 1848 og furcelleran i monograf 4177.

Konsentrasjonen til det terapeutisk aktive midlet i sammensetningen blir bestemt av den effektive doseringen med terapeutisk aktivt middel, mengden med sammensetning som skal bli avlevert i enkel dosering og antall doseringer som skal bli administrert i en gitt tidsperiode. En typisk enkel dose med sammensetning er ca. 2,5 ml. Evis f.eks. den effektive dosen med terapeutisk aktivt middel er 100 mg og dosen er 2,5 ml, er konsentrasjonen av det terapeutisk aktive midlet 4$ ved vekt-/volum. Tabell I viser området med effektive daglige doser av hver av de ovenfor nevnte foretrukne terapeutisk aktive midlene hvorved konsentrasjonene derav, avhenger av antall doser som skal administreres pr. dag, er bestemt.

I tillegg til de vesentlige ingrediensene kan sammensetningen inneholde en eller flere tilsetninger, som kan innbefatte konserveringsstoffer, farger og aromaer.

Sammensetningene i oppfinnelsen blir generelt fremstilt ved forsiktig blanding av ingrediensene ved en temperatur i området fra 0-10CPC, fortrinnsvis 20-70"C. Når oppløselig-heten til det terapeutisk aktive midlet i vann er lav, blir det først oppløst i det alkoholiske oppløsningsmidlet eller oppløsningsblandingen. For at det ikke skal utfelle, blir vann tilsatt langsomt og forsiktig. Algepolysakkaridet kan bli tilsatt i et hvert trinn av blandingen, men blir fortrinnsvis tilsatt til slutt for å unngå geldannelse under blandingen. Kraftig blanding blir unngått for å minimalisere omslutting av luftbobler i sammensetningen ved geldannelse. Den følgende sammensetningen som inneholder acetaminofen som terapeutisk aktivt middel hie fremstilt.

Eksempel

I denne sammensetningen er kaliumsorbat og benzosyre konserveringsmidler. PEG-6-32, propylenglykol, glyserin, sorbitoloppløsning og ca. 90$ av det rensede vannet ble plassert i en fremstillingskjele og oppvarmet til ca. 45°C med forsiktig blanding. Acetaminofen, kaliumsorbat, benzosyre og kalsiumsakkarid ble tilsatt med ytterligere blanding. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fargen og aromaen ble tilsatt med ytterligere blanding. Det gjenværende av renset vann ble tilsatt med ytterligere blanding. Den foretrukne pH er 4,5 og kan bli justert på dette trinn med saltsyre eller natriumhydroksid hvis det er nødvendig.

Blandingen ble oppvarmet til 65°C og karragenet ble tilsatt med ytterligere blanding inntil det ble oppløst. Den resulterende blandingen som en oppløsning ble helt i en manuelt opererbar dispenser med mulighet til avlevering av en målt dose av sammensetningen som et ekstrudat og fikk anledning til å avkjøles. Dispenseren dispenserte en avmålt dose på ca. 2 ml som inneholder ca. 64 mg acetaminofen.

Sammensetningene fra det foregående eksemplet er elastisk, dvs. de smelter sammen hvis de blir atskilt. De er ikke stive eller gummiaktige, men er myke og kan bli ekstrudert. De formuleres slik at de blir tatt via munnen. En dose derav kan bli målt manuelt ved vekt eller volum og administrert direkte, f.eks. med skje fra en krukke, men foretrukket anordning for administrering er ved målt dose fra en manuelt opererbar dispenser tilsvarende den typen som blir anvendt til dispensering av tannpasta og generelt beskrevet i US-patent 4.511.068 og US-patent 4.685.593. Den målte dosen kan bli dispensert på en skje, eller tatt oralt og således unngå manuell utmåling av dosen og således frembringe en hensikts-messig doseringsform for personer i alle aldersgrupper.

En foretrukket manuell opererbar dispenser blir forhandlet av Calmar Inc. (40 Stirling Road, Watchung, NJ 07060) under navnet High Viscosity Dispenser (HVD) og er beskrevet i to brosjyrer, en med tittel Product Dispenser News og den andre med tittel FACT SHEET. Den sistnevnte siterer US-patent 4.511.608.

En annen foretrukket manuell opererbar dispenser blir forhandlet av The English Glass Company Limited (Scudamore Road, Leicester LE31UG, England) under navnet VARIO-dispenser og er beskrevet i brosjyren med tittel "The New Vario Dispenser from englass".

Claims (5)

1. Bærer for et terapeutisk middel, karakterisert ved at den omfatter en ekstruderbar elastisk oral farmasøytisk gelsammensetning som i hovedsak består ved vekt/volum av fra 5% til 40$ av et alkoholisk oppløsnings-middel som er etanol, propylenglykol; glyserin eller polyetylenglykol som har den strukturelle formelen H—(OCH2-CH2)n-0H der n er et helt tall fra 4 til 180 eller en blanding derav, fra 5% til 40$ av en heksitol som er sorbitol, mannitol eller hydrogenert maltosesirup eller en blanding derav, fra 25% til 85% vann, og fra 0, 2% til 5% av et algepolysakkarid som er agar, algin, karragen eller furcelleran eller en blanding av disse, på basis av den samlede vekten av nevnte bærer og det terapeutiske midlet som den skal bli blandet med.

2. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at det alkoholiske oppløsningsmidlet er en blanding av propylenglykol, glyserin og polyetylenglykol og der polyetylenglykol er en blanding av polyetylenglykol der n er 6, og polyetylenglykol der n er 32.

3. Bærer ifølge krav 2, karakterisert ved at heksitolen er sorbitol.

4. Bærer ifølge krav 3, karakterisert ved at algepolysakkaridet er karragen.

5 . Bærer ifølge krav 4, karakterisert ved at den i hovedsak består ved vekt/volum av 5% propylenglykol, 5% glyserin, 28% sorbitol, 20% av polyetylenglykolblandingen, 1, 5% karragen og 36% vann.