KR20070027559A - 바륨 인회석 조영제를 포함하는 정형외과용 시멘트 - Google Patents

바륨 인회석 조영제를 포함하는 정형외과용 시멘트 Download PDF

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KR20070027559A
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브렌트 알. 콘스탄츠
데이비드 딜레이니
듀란 예트킨러
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스켈레탈 키네틱스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명에 따라, 인산 칼슘 생성물과 같은 고형 제품 내로 세팅되고, 바륨 인회석 조영제를 포함하는 페이스트들 또는 클레이들과 같은 세팅 가능 조성물을 생산하는 방법이 제공된다. 본원 방법들에서, 무수 반응물들 및 세팅 유체는 바륨 인회석 조영제와 조합되고, 조합된 반응물들은 혼합되어 세팅 가능 조성물을 생산한다. 또한, 그 조성물들 자체 뿐만 아니라 이를 제조하기 위한 키트들도 제공된다. 본원 방법들 및 그에 따라 생산된 조성물들은 경피적 척추 성형술 용도와 같은 경조직 재건 용도를 포함하는 각종 용도에 사용된다.

Description

바륨 인회석 조영제를 포함하는 정형외과용 시멘트{ORTHOPEDIC CEMENTS COMPRISING A BARIUM APATITE CONTRAST AGENT}
본원 발명은 2004년 5월 20일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제10/851,766호의 일부 계속 출원이며, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다.
정형 외과적/골 결함 충전 시멘트들은 정형외과 및 치과용 용도를 포함하는 각종 상이한 용도들에 사용된다. 각종 상이한 정형외과용 시멘트들이 오늘날까지 개발되어 왔으며, 그러한 시멘트들은 PMMA와 같은 중합체 기재 시멘트들 뿐만 아니라 예를 들면 칼슘 및(또는) 인산염 함유 시멘트들과 같은 미네랄 기재 시멘트들 모두를 포함한다. 관련 업계가 발달함에 따라, 훨씬 더 많은 화학적 제형들 및 용도들이 개발되고 있으며, 여기서 정형외과적 시멘트들이 사용되고 있다.
정형외과/골 결함 충전 시멘트 업계가 크게 발전되어 왔지만, 이 분야에서 개선의 필요성이 여전하다. 특히, 이식 중에 시멘트의 촬영에 조력하는 조영제를 포함하는 제형들의 개발에 관심이 모아진다.
관련 문헌들
관련 미합중국 특허는 다음과 같다: 6,375,935; 6,139,578; 6,027,742; 6,005,162; 5,997,624; 5,976,234; 5,968,253; 5,962,028; 5,954,867; 5,900,254; 5,697,981; 5,695,729; 5,679,294; 5,580,623; 5,545,254; 5,525,148; 5,281,265; 4,990,163; 4,497,075; 4,429,691; 4,161,511 및 4,160,012.
추가의 관련 미합중국 특허는 다음과 같다: 5,129,905; 6,231,615; 6,273,916; 6,309,420; 및 6,488,667. 또한 Shibata 등의 Chika Zairyo Kikai(1989) 8:77-82가 관심을 끈다.
본 발명에 따라, 인산 칼슘 생성물과 같은 고형 제품 내로 세팅되고, 바륨 인회석 조영제를 포함하는 페이스트들 또는 클레이들과 같은 세팅 가능 조성물을 생산하는 방법이 제공된다. 본원 방법들에서, 무수 반응물들은 세팅 유체 및 바륨 인회석 조영제와 조합되고, 조합된 반응물들은 혼합되어 세팅 가능 조성물을 생산한다. 본 발명의 특징은 조영제가 특수 바륨 인회석 조성물이라는 것으로 여기서 입자들은 촬영되었을 때, 예를 들면 방사선 촬영으로 이미지화되었을 때 시멘트에 "페퍼링된(peppered)" 외관을 제공하기에 충분한 크기를 갖는다. 또한, 그 조성물들 자체 뿐만 아니라 이를 제조하기 위한 키트들도 제공된다. 본원 방법들 및 그에 따라 생산된 조성물들은 경피적 척추 성형술 용도와 같은 경조직 재건 용도를 포함하는 각종 용도에 사용된다.
도 1은 바륨 인회석 조영제를 포함하는 인산 칼슘 시멘트로 충전된 추체의 이미지를 제공한다. 이 시멘트는 방사선 촬영 영상 하에 분명히 가시적인 "페퍼링된" 외관을 갖는다.
바륨 인회석 조영제를 포함하는 고형 생성물들 내로 세팅되는, 페이스트들 또는 클레이들과 같은 세팅 가능 조성물을 생산하는 방법이 제공된다. 본원 방법들에서, 무수 반응물들 및 세팅 유체는 바륨 인회석 조영제와 조합되고, 조합된 반응물들은 혼합되어 세팅 가능 조성물을 생산한다. 본 발명의 특징은 바륨 인회석 조영제가 특수 시약이라는 것으로 여기서 입자들은 촬영되었을 때, 예를 들면 방사선 촬영으로 이미지화되었을 때 시멘트에 "페퍼링된(peppered)" 외관을 제공하기에 충분한 크기를 갖는다. 또한, 그 조성물들 자체 뿐만 아니라 이를 제조하기 위한 키트들도 제공된다. 본원 방법들 및 그에 따라 생산된 조성물들은 경피적 척추 성형술 용도와 같은 경조직 재건 용도를 포함하는 각종 용도에 사용된다.
본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 발명은 개시된 특정 실시 형태들로만 제한되지 않고, 그러한 실시 형태들은 물론 변화될 수 있음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 특정 실시 형태들 만을 기재하기 위한 목적으로 제공된 것으로, 제한되도록 의도되지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허 청구의 범위에 의해서만 제한될 것임을 또한 이해해야 한다.
일정 범위의 값들이 제공되는 경우, 문맥에서 달리 분명히 명시하지 않는 한, 하한치 단위값의 십분의 일에 해당하는 각각의 개입값은 그 범위 및 임의의 다른 진술된 범위 또는 그 진술된 범위의 개입 값의 상한치와 하한치 사이에서 본 발명에 포함된다. 이들 유사한 범위의 상한치 및 하한치는 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 본 발명에 포함되기도 하며, 진술된 범위의 임의의 구체적으로 배제된 한계에 적용된다. 진술된 범위가 한계치중의 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계치들 중의 하나 또는 모두를 배제한 범위 역시 본 발명에 포함된다.
본원에 재인용된 방법들은 논리적으로 가능한 재인용된 사건들의 임의의 순서 뿐만 아니라 사건들의 재인용된 순서로 수행될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술을 가진 자들이 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법들 및 물질들이 본 발명을 실시 또는 시험하는데 사용될 수도 있더라도, 바람직한 방법들 및 물질들이 이하 기재된다.
본원에 언급된 모든 공고 문헌들은 참조 문헌으로서 본원에 인용되고, 그 공고 문헌들이 인용한 것들과 관련한 방법들 및(또는) 물질들을 기재한다.
본원 명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위에 사용된 바의, "하나의", "한 개의" 및 "그"라는 단수 형태는 문맥에서 달리 분명히 지적하지 않는 한 복수개의 참조물들을 포함하는 것에 주의해야 한다. 또한, 특허 청구의 범위는 임의의 요소들을 배제하도록 드래프트될 수 있음에 주의해야 한다. 그와 같이, 이러한 진술은 "단독으로", "단지" 및 특허 청구된 요소들의 재인용과 관련한 것들과 같은 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용에 대한 선행 원리로서 작용하도록 의도된다.
본원에서 고찰된 공고 문헌들은 본 발명의 출원일 이전에 이들의 개시 내용 에 대해 단독으로 제공된다. 본 발명이 선행 발명 덕에 그러한 공고 문헌에 선행하는 자격을 갖지 못한다는 승인으로서 어느 것도 해석되지 않아야 한다. 더욱이, 제공된 공고일들은 독립적으로 확인될 필요가 있는 실제 공고일들과 상이할 수 있다.
본 발명을 추가로 기재하는데 있어서, 본원 방법들이 먼저 기재되고, 이어서 그에 따라 생산된 조성물들, 이를 제조하는데 사용하기 위한 키트 및 경조직, 예를 들면 뼈 재건 방법들에서 본원 조성물들을 사용하는 방법들이 기재될 것이다.
방법들
본원 방법들에서, 무수 반응물들은 세팅 가능한 조성물, 예를 들면 바륨 인회석 조영제를 포함하고, 고체 생성물 내로 세팅되는 유동성 조성물을 생산하기에 충분한 조건 하에 세팅 유체 및 수용성 조영제와 조합된다.
광범위한 각종 골 결함 충전 시멘트들이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 대표적인 시멘트들은 다음: 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 등의 중합체 기재 시멘트류; 복합체 시멘트류(세라믹스와 관련한 아크릴계 시멘트류); 및 칼슘 및(또는) 인산염 기재 시멘트류(즉, 칼슘 및(또는) 인산염 이온들을 포함하는 시멘트류), 예를 들면 황산 칼슘(황산염) 시멘트류; 인산 암모늄 마그네슘 시멘트류, 인산 칼슘 시멘트류, 시멘트의 형광 가시화를 개선시키는 방사성의 불투명한 트레이서 입자를 함유하는 시멘트 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 그러나, 본원 방법들의 특정 실시 형태들에서, 사용된 정형외과용 시멘트는 20℃에서 약 1.0보다 큰 비중을 갖고, 예를 들면 약 1.5보다 크거나, 약 2.0보다 크거나, 약 2.5보다 크고, 예를 들면 약 3.0보다 큰 비중을 갖는 것이다.
특정한 대표적인 실시 형태들에서, 사용된 시멘트는 인산 칼슘 시멘트이다. 각종 인산 칼슘 시멘트들은 본 발명에 따라 타겟 부위로 전달될 수 있다. 관심을 끄는 대표적인 요소들은 전형적으로 때때로 유체 환경에 침지될 때조차 칼슘-인산염 함유 생성물 내로 세팅되는 세팅 가능한, 예를 들면 유동성 또는 몰딩 가능한 조성물을 생산하기에 충분한 조건 하에 세팅 유체와 조합된 칼슘 소스 및 인산염 소스를 포함하는 무수 반응물들을 포함한다.
시멘트가 인산 칼슘 시멘트인 경우, 무수 반응물들은 칼슘 소스 및 인산염 소스를 포함한다. 무수 반응물들은 전형적으로 입자 조성물들, 예를 들면 특정 조성물들의 성분들의 입자 크기가 전형적으로 약 1 내지 약 1000μ 범위, 보편적으로 약 1 내지 약 500μ, 보다 보편적으로는 약 1 내지 약 200μ 범위인 분말들이다.
상기한 바와 같이, 무수 반응물들은 칼슘 소스 및 인산염 소스를 포함한다. 칼슘 소스 및 인산염 소스는 단일 화합물로서 존재할 수 있거나 또는 2개 이상의 화합물들로 존재할 수 있다. 그것으로, 무수 반응물들에 존재하는 단일 인산 칼슘은 칼슘 소스 및 인산염 소스일 수 있다. 대안으로, 2개 이상의 화합물들이 무수 반응물들에 존재할 수 있고, 여기서 화합물들은 칼슘, 인산염 또는 칼슘 및 인산염을 포함하는 화합물들일 수 있다. 무수 반응물들에 존재할 수 있는 관심을 끄는 인산 칼슘 소스들은 다음: 즉, MCPM (인산 일칼슘 일수화물 또는 Ca(H2PO4)2ㆍH2O); DCPD (인산 이칼슘 이수화물, 블러샤이트 또는 CaHPO4ㆍ2H2O), ACP (무정질 인산 칼 슘 또는 Ca3(PO4)2H2O), DCP (인산 이칼슘, 모네타이트 또는 CaHPO4), α- 및 β-(Ca3(PO4)2)를 모두 포함하는 인산 삼칼슘, 인산 사칼슘(Ca4(PO4)2O 등을 포함한다. 관심을 끄는 칼슘 소스들은 탄산 칼슘(CaCO3), 산화 칼슘(CaO), 수산화 칼슘(Ca(OH)2) 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 관심을 끄는 인산염 소스들은 인산(H3PO4), 모든 가용성 인산염류 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
특정 실시 형태들에서, 시멘트의 무수 반응성 부분 또는 성분은 동시 계류중인 미합중국 특허 출원 제10/900,029호에 개시된 바와 같이 약 8㎛ 미만의 평균 입도 (Horiba LA-300 레이저 회절 입도 분석기(윈도우 95용 버전 3.30 소프트웨어)(캘리포니아주, 어바인)를 사용하여 측정한 바)를 갖는 칼슘 및(또는) 인산염 무수 반응물을 포함하고, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다. 그로써, 1개 이상의 독특한 무수 반응물들을 포함할 수 있는 시멘트의 무수 반응물 성분은 약 8㎛ 미만의 평균 입도 및 더 좁은 입자 크기 분포를 갖는 반응물을 포함한다. 이러한 반응물의 평균 입도는 대표적인 실시 형태들에서 약 1 내지 약 7㎛, 예를 들면 약 1 내지 약 5㎛를 포함하여 약 1 내지 약 6㎛ 범위로 변화할 수 있고, 특정 실시 형태들에서 평균 입도는 약 1, 약 2, 약 3 및 약 4㎛일 수 있고, 특정 실시 형태들에서 평균 입도는 약 3㎛이다.
본 발명의 시멘트 조성물들의 이러한 특정 반응물은 좁은 입도 분포를 갖는 것을 추가로 특징으로 한다. 좁은 입도 분포는 특정 반응물 모집단을 구성하는 입자들의 표준 편차가 (Horiba LA-300 레이저 회절 입도 분석기(윈도우 95용 버전 3.30 소프트웨어)(캘리포니아주, 어바인)를 사용하여 측정한 바) 약 4.0을 초과하지 않고, 특정 실시 형태들에서 약 3.0을 초과하지 않고, 예를 들면 약 2.0㎛를 초과하지 않는 것을 포함하여 약 2.5를 초과하지 않는다.
본 발명의 시멘트 조성물들의 특정 반응물은 (Horiba LA-300 레이저 회절 입도 분석기(윈도우 95용 버전 3.30 소프트웨어)(캘리포니아주, 어바인)를 사용하여 측정한 바) 모드가 약 8.0을 초과하지 않고, 특정한 대표적인 실시 형태들에서 약 6.0을 초과하지 않고, 약 3.0㎛를 초과하지 않는 것을 포함하여 약 5를 초과하지 않는 것을 추가로 특징으로 한다.
특정 실시 형태들에서, 상기 제1 반응물은 조성물의 전체 무수 반응물들을 구성하고, 그로써 조성물의 무수 성분의 100%를 구성한다.
특정 실시 형태들에서, 무수 반응물들은 제1 반응물 성분의 평균 입도보다 적어도 2배 큰 평균 입도를 갖는 제2 반응물을 포함하는 것을 추가로 특징으로 하고, 제2 반응물의 평균 입도는 (Horiba LA-300 레이저 회절 입도 분석기(윈도우 95용 버전 3.30 소프트웨어)(캘리포니아주, 어바인)를 사용하여 측정한 바) 적어도 약 9㎛, 적어도 약 10㎛, 적어도 약 20㎛, 적어도 약 25㎛, 적어도 약 30㎛ 또는 그 이상일 수 있다.
특정 실시 형태들에서, 무수 반응물 조성물의 제1 반응물 성분의 양은 상기한 바의 제2 반응물 성분과 같이 존재할 수 있는 다른 반응물 성분들의 전체량보다 크다. 이들 실시 형태들에서, 무수 반응물들의 전체 질량에 대한 제1 반응물 성분의 질량비는 약 1 내지 약 10, 예를 들면 약 9.5 내지 약 8.5를 포함하여, 약 9 내지 약 7과 같이 약 9 내지 6일 수 있다.
특정한 대표적인 실시 형태들에서, 제1 반응물 성분은 1.5와 같이 약 1.33 내지 약 1.67 범위를 포함하여 약 1.0 내지 약 2.0 범위의 칼슘 대 인산염 비율을 갖는 인산 칼슘 화합물이다. 특정 실시 형태들에서, 인산 칼슘 화합물은 α- 및 β-인산 삼칼슘 등의 인산 삼칼슘이고, 특정한 대표적인 실시 형태들에서, 인산 삼칼륨은 α-인산 삼칼슘이다.
특정 실시 형태들에서, 본 발명의 특징은 무수 반응물들이 동시 계류중인 특허 출원 제10/850,985호에 개시된 바와 같이 1가 양이온 인산 이수소염을 추가로 포함한다는 것이고, 이 문헌의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다. 1가 양이온 인산 이수소염은 인산 이수소 음이온 및 일가 양이온, 예를 들면 K+, Na+ 등의 염을 의미하고, 여기서 이 염은 예를 들면 무수물, 일수화물, 이수화물 등일 수 있는 수화 작용의 1개 이상의 물 분자들을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 본원 발명의 시멘트에 존재하는 1가 양이온 인산 이수소염은 다음 식으로 기재될 수 있다:
Y+H2PO4ㆍ(H2O)n
여기서,
Y+는 K+, Na+ 등의 1가 양이온이고;
n은 0 내지 2의 정수이다.
특정한 대표적인 실시 형태들에서, 염은 이인산 나트륨(즉, 1염기성 인산 나트륨, NaH2PO4) 또는 그의 일수화물(NaH2PO4ㆍH2O) 또는 이수화물(NaH2PO4ㆍ2H2O) 등의 인산 이수소 나트륨염이다.
무수 반응물들에 존재하는 1가 양이온 인산 이수소염의 양은 변화할 수 있지만, 아래 더욱 상세히 기재된 바와 같이 고속으로 세팅되는 고농도 획득 조성물을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 대표적인 실시 형태들에서, 이 염은 건조 반응물들의 총 중량의 약 0.5 내지 약 2.0중량%를 포함하여 약 0.2 내지 약 5.0중량% 등의 약 0.10 내지 약 10중량% 범위의 양으로 존재한다.
각종 인산 칼슘 시멘트 조성물들은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 그러한 시멘트들은 아래 개시되는 바와 같이 수용성 조영제를 포함시킴으로써 본 발명의 시멘트 내로 용이하게 개질될 수 있다. 당업계의 숙련자들에게 공지되고, 관심을 끄는 시멘트 조성물들은 다음 미합중국 특허: 즉, 6,027,742; 6,005,162; 5,997,624; 5,976,234; 5,968,253; 5,962,028; 5,954,867; 5,900,254; 5,697,981; 5,695,729; 5,679,294; 5,580,623; 5,545,254; 5,525,148; 5,281,265; 4,990,163; 4,497,075; 및 4,429,691에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않으며; 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다.
무수 반응물 혼합물 중의 이종의 칼슘 및(또는) 인산염 화합물들 각각의 비율 또는 상대적인 양들은 세팅 유체 및 후속 세팅 유체와 조합됨에 따라 목적하는 인산 칼슘 생성물을 제공하는 것이다. 많은 실시 형태들에서, 무수 반응물들 중의 인산염에 대한 칼슘의 전체적인 비율(즉, 무수 반응물들 중의 이종의 칼슘 및(또는) 인산염 화합물들 모두의 비율)은 약 4:1 내지 0.5:1, 보편적으로 약 2:1 내지 1:1, 더욱 보편적으로는 약 1.9:1 내지 1.33:1 범위이다.
대표적인 인산 칼슘 시멘트의 본원의 시멘트 조성물들의 제2 성분은 상기 요약된 바와 같이 세팅 유체이다. 이 세팅 유체는 당업계의 숙련자들에게 공지된 각종 세팅 유체들 중의 임의의 것일 수 있다. 세팅 유체들은 약 7 내지 약 7.5를 포함하여 약 7 내지 약 9 등의 약 6 내지 약 11 범위의 pH에서 약 0.05 내지 약 0.5M 등과 같이 약 0.01 내지 약 2M 범위의 농도로, 물(그의 정제된 형태들을 포함함), 알칸올 수용액, 예를 들면 글리세롤(여기서, 알칸올은 소량, 바람직하게는 약 20부피% 미만의 양으로 존재함); pH 완충되거나 또는 완충되지 않은 용액들; 수산화 알칼리 금속 아세트산염, 인산염 또는 탄산염의 용액, 특히 나트륨, 보다 특별하게는 인산 나트륨 또는 탄산 나트륨의 용액을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 각종 생리학상 적합한 유체들을 포함한다.
특정 실시 형태들에서 특히 관심을 끄는 것은 규산염 세팅 유체, 즉, 가용성 규산염 용액인 세팅 유체이다. 가용성 규산염 용액은 규산염 화합물이 용해 및(또는) 현탁된 수용액을 의미한다. 이 규산염 화합물은 생리학상 적합하고 물에 용해될 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. 물에 가용성이라는 것은 적어도 약 1%, 보편적으로 적어도 약 2%, 더욱 보편적으로는 적어도 약 5%의 농도를 의미하고, 여기서 사용된 규산염의 농도는 전형적으로 약 0-0.1 내지 20%, 보편적으로 약 0.01- 5 내지 15%, 더욱 보편적으로는 약 5 내지 10% 범위이다.
관심을 끄는 대표적인 규산염들은 규산 나트륨류, 규산 칼륨, 붕소 규산염, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄, 규산 지르코늄, 규산 알루미늄 칼륨, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 나트륨, 소듐 메틸규산염, 포타슘 메틸규산염, 소듐 부틸규산염, 소듐 프로필규산염, 리튬 프로필규산염, 트리에탄올 암모늄 규산염, 테트라메탄올아민 규산염, 아연 헥사플루오로규산염, 암모늄 헥사플루오로규산염, 코발트 헥사플루오로규산염, 철 헥사플루오로규산염, 포타슘 헥사플루오로규산염, 니켈 헥사플루오로규산염, 바륨 헥사플루오로규산염, 하이드록시암모늄 헥사플루오로규산염, 소듐 헥사플루오로규산염 및 칼슘 플루오로규산염를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 소듐 헥사플루오로규산염의 제법은 미합중국 특허 제4,161,511호 및 제4,160,012호에 개시되어 있으며; 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다. 많은 실시 형태들에서 특히 관심을 끄는 것은 규산 나트륨 용액이고, 무수 규산 나트륨(Na2SiO3, Na6Si2O7 및 Na2Si3O7)의 제법은 Faith의 Keyes & Clark's INDUSTRIAL CHEMICALS(1975) 제755-761페이지에 기재되어 있다.
특정 실시 형태들에서, 이 용액은 미합중국 특허 제10/462,075호에 개시된 바와 같이, 일정량의 인산염 이온을 추가로 포함하고; 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다.
상기 요약된 바와 같이, 본 발명의 시멘트 조성물의 특징은 조영제가 바륨 인회석 입자 조성물이라는 것이고, 여기서 조영제 조성물을 총체적으로 구성하는 바륨 인회석 입자들의 수거물, 모집단 또는 세트의 평균 입도는 예를 들면 형광 투시법을 통해 방사선 사진 촬영 프로토콜들을 사용하여 촬영하였을 때 시멘트에 "페퍼링된" 외관을 부여하도록 선택되거나 또는 선별된다. 바륨 인회석 입자 조성물의 평균 입도는 특정 실시 형태들에서 약 200 내지 약 400μ을 포함하여 약 50 내지 약 500μ과 같이 약 1 내지 약 1000μ 범위이다. 주어진 용도에 사용된 특정 조영제의 양은 특정 실시 형태들에서 약 10% 내지 약 35%를 포함하여 약 5% 내지 약 50% 등의 약 1% 내지 약 50% 범위일 수 있고, 특정 실시예들에서 이들 백분율은 중량%이고, 다른 실시 형태들에서 이들 백분율은 부피%이다. 본 발명에 따라 조영제로서 사용되는 바륨 인회석 입자 조성물은 상용 소스로부터 얻어질 수 있거나, 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법들을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
상기한 바의 바륨 인회석 조영제는 무수 반응물들 및 세팅 유체 성분들로부터 별개의 성분으로서 존재할 수 있거나, 또는 이들 초기의 이종 성분들 중의 하나 또는 모두와 조합될 수 있음으로써, 무수 반응물들 및 세팅 유체가 아래 개시되는 바와 같이 조합될 때 무수 반응물들 및(또는) 세팅 유체 중에 존재할 수 있다.
상기 액체 및 건조 반응물 성분들 중의 하나 또는 모두는 생성물의 특성을 조절하여 유동성 조성물이 본원 발명의 방법 세트들에 의해 제조되게 하는 활성제를 포함할 수 있다. 그러한 추가의 성분들 또는 시약들은 유기 중합체들, 예를 들면 재흡수 증진, 맥관 형성, 세포 도입 및 증식, 광화 작용, 골 형성, 파골세포 및(또는) 조골세포의 성장 등의 많은 특성들을 부여하는 뼈 관련 단백질들을 포함하는 단백질들 (관심을 끄는 특정 단백질들은 오스테오넥틴, 골 타액단백질(Bsp), α-2HS-당단백질, 뼈 Gla-단백질(Bgp), 매트릭스 Gla-단백질, 뼈 함인당단백질, 뼈 인단백질, 뼈 프로테오글리칸, 프로토리피드, 뼈 형태 형성 단백질, 연골 유도 인자, 혈소판 유도된 성장 인자, 골격 성장 인자 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않음); 특정 증량제; 무기 수용성 염, 예를 들면 NaCl, 황산 칼슘; 당류, 예를 들면 자당, 과당 및 포도당; 제약학적 활성제, 예를 들면 항생제; 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
본원 방법들을 실시하는데 있어서, 적절한 양의 무수 반응물들, 세팅 유체 및 조영제가 조합되어 세팅 가능한, 예를 들면 유동성 조성물을 생산한다. 다시 말하자면, 세팅 유체에 대한 무수 반응물들의 비율(즉, 액체 대 고체비)는 "세팅 가능한" 조성물을 제공하도록 선택되고, 여기서 "세팅 가능한" 조성물은 세팅 후에 제1의 비-고체(또한 비-가스) 상태로부터 제2의 고체 상태로 진행되는 조성물을 의미한다. 많은 실시 형태들에서, 액체 대 고체비는 제1의 비-고체 상태에서 제2의 고체 상태로 진행하는 유동성 조성물을 제공하도록 선택되고, 많은 실시 형태들에서 유동성 조성물은 유리의 점도로부터 모델링 점토의 그것에 이르는 범위의 점도를 갖는다. 그것으로, 본원 방법들에 사용된 액체 대 고체비는 전형적으로 약 0.2 내지 1.0, 보편적으로 약 0.2 내지 0.6 범위이고, 많은 실시 형태들에서 특히 관심을 끄는 것은 페이스트 조성물을 생산하는 방법들이고, 여기서 그러한 방법들에 사용된 액체 대 고체비는 약 0.25 내지 0.5, 보편적으로 약 0.3 내지 0.45 범위이다.
상기한 바의 무수 액체 성분들과 조합되는 조영제의 양은 촬영하는 동안 바람직한 양의 대조를 제공하기에 충분히 크지만, 이식 부위 너머로 이동할 수 있고, 예를 들면 호스트와 전신으로 접촉할 수 있는 인산 칼슘 생성물의 생산 이후에 임의의 과량의 시약이 유효한 경우 거의 사용되지 않도록 충분히 적다. 특정 실시 형태들에서, 조영제의 양은 전체 조성물의 약 1 내지 약 35부피%를 포함하여 약 1 내지 약 40부피% 등의 약 1 내지 약 50부피% 범위이다.
상기한 바와 같이, 필수량의 무수 반응물들, 세팅 유체 및 조영제(무수 반응물들 및 세팅 유체 중의 하나 또는 모두로부터 분리될 수 있거나, 또는 그에 존재할 수 있음)는 유동성 생성물 조성물을 생산하기에 충분한 조건 하에 조합된다. 그것으로, 무수 액체 성분들은 전형적으로 진탕 또는 믹싱 조건 하에 조합됨으로써, 균질한 조성물은 무수 액체 성분들로부터 생산된다. 혼합은 미합중국 특허 제6,005,162호에 개시된 바의 수동 혼합 수단 및 WO 98/28068호에 개시된 바의 자동 혼합 수단을 포함하는 임의의 편리한 수단을 사용하여 수행될 수 있고, 그의 개시 내용들을 참고 문헌으로 본원에 인용한다. 또한 관심을 끄는 것은 미합중국 특허 제5,980,482호에 개시된 디바이스로, 그의 개시 내용은 참고 문헌으로 본원에 인용된다.
특정 실시 형태들에서, 단순한 원통형 튜브는 저장 및 패키징 디바이스로서 및 혼합 및 전달 디바이스로서 모두 사용될 수 있다. 플라스틱 튜브 또는 유사한 용기 구조물은 적어도 2개의 섹션, 격벽 또는 부분으로 분리된다. 하나의 섹션 또는 부분은 상기한 바와 같이 분말 성분을 함유한다. 적어도 하나 이상의 격벽은 세팅 유체를 함유하고, 특정 실시 형태들에서, 세팅 유체 성분들에 대해 2개 이상의 격벽이 제공되고, 예를 들면 사용 전에 세팅 유체의 이종 성분들을 분리하여 유 지하는 것이 바람직하고(하거나) 사용되는 세팅 유체에서 인산염 및 규산염 이온들의 양을 결정하는 데 있어서 융통성을 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면, 하나의 격벽 내의 분말 및 나머지 격벽의 세팅 유체로 된 2-격벽 디바이스를 가질 수 있다. 다른 실시 형태들에서, 제1 격벽 내의 분말, 제2 격벽의 규산염 용액, 및 제3 격벽의 인산염 용액으로 된 3개의 격벽 디바이스를 가질 수 있다. 또 다른 실시 형태들에서, 제1 격벽 내의 분말, 제2 격벽의 하나의 성분 또는 모든 성분 이온들의 하나의 농도의 용액, 및 제3 격벽의 하나의 성분 또는 모든 성분 이온들의 제2 농도의 용액으로 된 다중-격벽 디바이스를 가질 수 있고, 여기서 이러한 유형의 실시 형태는 그 시멘트가 사용되어야 하는 특정 용도에 의존하여 사용되는 세팅 유체를 사람들이 "맞춤"할 수 있게 한다. 또 다른 실시 형태들에서, 중간 성분의 분말 및 2개의 다른 성분들의 세팅 용액으로 된 3-격벽 디바이스를 가질 수 있고, 각각의 세팅 용액은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 추가의 격벽들은 바람직한 경우 추가의 성분들, 예를 들면 수용성 조영제, 시멘트 개질제 등을 위해 제공될 수 있다.
2개 이상의 격벽들은 패키지 시멘트를 제조하는 동안 용이하게 제거될 수 있는 용이하게 제거 가능한 배리어에 의해 상호 분리된다. 임의의 편리한 제거 가능한 배리어가 디바이스 내에 존재할 수 있고, 여기서, 관심을 끄는 대표적인 배리어 수단은 투석 백 클립 또는 유사한 수단이다. 관심을 끄는 다른 대표적인 배리어 수단은 WO 98/28068호 및 5,362,654호에 개시된 바의 프랜지 가능한 배리어이고; 그의 개시 내용들은 참고 문헌으로서 본원에 인용된다. 누구나 용이하게 혼합할 수 있을 때, 영역들(액체(들) 및 분말) 사이의 클립 또는 기타 배리어 수단이 제거되고(예, 언클립되고), 그 내용물들은 수동으로 또는 다른 기술에 의해 함께 간단히 반죽된다. 상기 단계들은 멸균을 위해 제2 외부 커버링을 통해 수행될 수 있고 - 즉, 상기 패키지 요소들은 멸균을 위해 제2 외부 커버링 내에 존재할 수 있다. 이어서, 외부 커버링이 제거될 수 있고, 튜브로부터 혼합된 내용물들은 연동 작용을 사용하여 저장/혼합 튜브의 한쪽 단부로부터 전달될 수 있다.
상기 패키징은 생성물 조성물의 사용/전달 중에 사용되는 1개 이상의 추가의 성분들, 예를 들면 제거 가능한 전달 요소들, 생성물 시멘트를 부착된 전달 요소 내로 전달하기 위한 요소들, 성분들을 조합하는데 조력하여 목적하는 생성물 조성물을 생산하는 요소들 등을 포함하도록 추가로 개질될 수 있다.
무수 액체 성분들의 조합 또는 혼합이 발생하는 환경의 온도는 바람직한 세팅 및 강도 특성들을 갖는 생성물을 제공하기에 충분하고, 전형적으로 약 0 내지 50℃, 보편적으로 약 20 내지 30℃ 범위이다. 혼합은 유동성 조성물이 생산되기에 충분한 기간 동안 발생하고, 일반적으로 약 5 내지 120초, 보편적으로 약 10 내지 90초, 보다 보편적으로는 약 15 내지 60초 범위의 기간 동안 발생한다.
본원 발명의 특정 실시 형태들에서, 정형외과용 시멘트의 최소한의 제조와 관련하여 진동이 사용된다. 정형외과용 시멘트의 제조와 관련하여 사용된다는 것은 이 시멘트의 시멘트 전구체들, 예를 들면 액체 및 고체 시약들 또는 시멘트 성분들이 조합되어 유동성 시멘트 생성물 조성물을 생산하는 기간 동안의 일정 시점에 진동이 사용되는 것을 의미한다. 관심을 끄는 많은 정형외과용 시멘트들에 의 해, 무수 액체 전구 물질들, 예를 들면 분말 및 세팅 액체는 시간이 경과됨에 따라 고체 물질 내로 세팅되는 유동성 시멘트 조성물 생성물을 생산한다. 본원 발명의 특정 실시 형태들에서, 예를 들면 전구체들을 혼합하는 동안 유동성 조성물의 전구체들에 진동 동력, 예를 들면 초음파 또는 기계적 동력을 인가함으로써 진동이 사용된다. 예를 들면, 특정한 대표적인 실시 형태들에서, 용기 또는 맥관, 예를 들면 주사기에 진동이 인가될 수 있고, 여기서 유동성 시멘트 조성물이 제조되고, 그에 따라 제조되는 그대로 유동성 시멘트 조성물에 적용된다.
이들 대표적인 특정 실시 형태들에서, 시멘트에 인가되는 진동 동력은 약 100 Hz 내지 약 5000 Hz를 포함하여 약 5 Hz 내지 약 50,000 Hz 등과 같이 약 0.1 Hz 내지 약 100,000 Hz 범위의 주파수 및 약 10 미크론 내지 약 500 미크론을 포함하여 약 1 미크론 내지 약 1 mm와 같이 약 1 옹스트롱 내지 약 5 mm 범위의 진폭을 가질 수 있다.
진동 동력이 제조 기간 또는 그의 일부 동안, 예를 들면 초기 성분들이 조합되는 동안, 또는 부가제들이 초기 성분들의 혼합 생성물과 조합되는 동안 시멘트 성분들에 인가될 수 있다. 특정한 대표적인 실시 형태들에서, 약 15초 내지 약 30초를 포함하여 약 10초 내지 약 1분과 같이 약 1초 내지 약 5분 범위의 기간 동안 진동이 인가된다. 그러한 실시 형태들은 특허 출원 제10/661,356호 및 제10/797,907호에 추가로 기재되어 있고; 그의 기재 내용들을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다.
상기 프로토콜들은 이하 더욱 상세히 개시되는 바와 같이 인산 칼슘 미네랄 생성물 등의 생성물 내로 세팅될 수 있는 세팅 가능한 조성물을 초래하고, 여기서 유동성 조성물은 적어도 이식되는 동안 방사선 불투과성이다.
세팅 가능한 조성물들
상기 방법들에 의해 생산된 세팅 가능한 조성물들은 생물학적으로 적합하고, 종종 재흡수 가능하고(하거나) 리모델링 가능한 생성물 내로 세팅되는 방사선-불투과성 조성물들이고, 여기서 이 생성물은 초기 반응 물질들에 존재하지 않고, 즉 초기 반응물들 사이의 화학적 반응의 생성물인 인산 칼슘 분자들과 같은 성분들을 포함하고, 많은 실시 형태들에서 생성물인 인산 칼슘 분자들의 적어도 일부는 칼슘 원자들 이외의 방사선 불투과성 원자들, 예를 들면 바륨 원자들을 포함한다.
이 조성물의 특징은 이들이 뼈 재건 부위에 시멘트의 도입 및 이후의 배치 단계 동안 시멘트의 효과적인 촬영 및 이동을 제공하기에 충분한 양의 바륨 인회석 입자들을 포함하기도 한다는 것이다. 많은 실시 형태들에서, 조성물 범위에서 바륨 인회석 입자들의 농도는 약 10% 내지 약 35%를 포함하여, 약 5% 내지 약 40% 등의 약 1% 내지 약 50% 범위이고, 특정 실시 형태들에서, 백분율은 중량%이고, 다른 실시 형태들에서 백분율은 부피%이다. 상기 지시된 바와 같이, 주어진 부피의 시멘트 중의 바륨 인회석 입자들의 모집단의 수집은 많은 실시 형태들에서 약 200 내지 약 400μ을 포함하여 약 50 내지 약 500μ과 같이 약 1 내지 약 1000μ 범위의 평균 입도 직경을 가질 것이다.
많은 실시 형태들에서, 세팅 가능한 조성물들은 유동성이다. "유동성"이라는 용어는 페이스트형 조성물들 뿐만 아니라 더 많은 액체 조성물들을 포함하는 것 을 의미한다. 그것으로, 혼합 후 표준 Luer-lok 피팅을 통해 혼합된 조성물이 주입되는 기간으로서 정의되는 본 발명의 유동성 조성물의 점성 시간은 전형적으로 약 20분 이하, 보편적으로 약 10분 이하, 예를 들면 약 7분 이하의 범위이다. 많은 실시 형태들에서 특히 관심을 끄는 것은 약 10분 이하, 예를 들면 약 7분 이하의 범위의 기간에 주입되는 주사 가능한 점도를 갖는 페이스트 조성물들이다. 장기간 동안 페이스트-형으로 남아있는 페이스트들은 일단 체내로 이식된 뼈를 출혈시킴으로써 대체될 수 있고, 이는 시멘트 경화 전에 시멘트와 뼈 사이에 경계하는 혈액을 생성한다.
본 발명에 의해 생산된 조성물들은 인산 칼슘 미네랄 함유 생성물들 내로 세팅된다. "인산 칼슘 미네랄 함유" 생성물이라는 것은 1개 이상, 보편적으로 주로 1개의 인산 칼슘 미네랄을 포함하는 고체 생성물을 의미한다. 많은 실시 형태들에서, 인산 칼슘 미네랄은 생리학적인 부위로 이식되는 시간이 경과함에 따라 재흡수 가능하고, 종종 리모델링 가능하도록 일반적으로 불량한 결정성인 것이다. 생성물 중의 칼슘 대 인산염 비율은 특정 반응물들 및 그것을 생산하기 위해 사용된 그의 양에 의존하여 변화할 수 있지만, 전형적으로 약 2:1 내지 1.33:1, 보편적으로는 약 1.8:1 내지 1.5:1, 더욱 보편적으로는 약 1.7:1 내지 1.6:1 범위이다. 많은 실시 형태들에서 특히 관심을 끄는 것은 인회석 생성물로, 이 인회석 생성물들은 히드록시인회석 및 그의 칼슘 결함 유사체를 포함하고, 탄산염 치환 히드록시 인회석 (즉, 다알라이트(dahllite)) 등을 포함하여 약 2.0:1 내지 1.33:1 범위의 칼슘 대 인산염 비율을 갖는다. 본 발명의 조성물은 많은 실시 형태들에서, 탄산화된 히드 록신 인회석, 즉 다알라이트 등의 히드록시 인회석 생성물 내로 세팅될 수 있는 것으로, 최종 생성물의 약 2 내지 약 10%, 보편적으로 약 2 내지 약 8중량%의 탄산염 치환을 갖는다.
조성물들을 경화 또는 "세팅"시키는데 필요한 기간을 변화할 수 있다. 세팅이라는 것은 37℃의 생리적 염수 하에 침지된 시멘트에 의해 개질된 길모어 니들 테스트(ASTM C266-68)을 의미한다. 본원 발명의 시멘트들의 세팅 시간은 약 30초 내지 30분으로 변화할 수 있고, 보편적으로 약 2 내지 15분, 더욱 보편적으로는 약 4 내지 12분 범위일 것이다. 많은 실시 형태들에서, 유동성 조성물은 임상학적으로 관련 시간에 세팅된다. 임상학적으로 관련된 시간이란 페이스트형 조성물이 약 20분 미만 내에 세팅되고, 보편적으로는 약 15분 미만, 종종 10분 미만의 생리학적 조건들(예, 체내에서)에서 세팅되는 것을 의미하고, 여기서 이 조성물은 적어도 약 1분, 보편적으로 적어도 약 2분, 많은 실시 형태들에서 적어도 약 5분 동안, 예를 들면 특정 실시 형태들에서 전구체 액체 및 무수 시멘트 성분들의 조합 또는 혼합 후에 적어도 약 10분 또는 적어도 약 20분 유동 가능하게 남겨진다.
유동성 조성물이 세팅되는 생성물의 압축 강도는 그것을 생산하기 위해 사용된 특정 성분들에 따라 현저하게 변화할 수 있다. 많은 실시 형태들에서 특히 관심을 끄는 것은 적어도 망상 뼈 구조 물질로서 작용하게 하기에 충분한 압축 강도를 갖는 생성물이다. 망상 뼈 구조 물질은 적어도 정상적인 생리학적 조건들 하에 압축 골격에 의해 경험된 생리적 압축 부하를 견딜 수 있는 바의 망상 뼈 치환 물질로서 사용될 수 있는 물질을 의미한다. 그것으로, 본 발명의 유동 가능한 페이 스트형 물질은 Morgan, EF 등의 문헌(1997, Mechanical Properties of Carbonated Apatite Bone Mineral Sustitute: Strength, Frcture and Fatigue Behavior, J. Materials Science: Materials in Medicine, V. 8, 559-570페이지)에 개시된 분석에 의해 측정된 바와 같이 적어도 약 20, 보편적으로 적어도 약 30, 더욱 보편적으로 적어도 약 40 MPa의 압축 강도를 갖는 생성물 내로 세팅되는 것이고, 여기서 최종 인회석 생성물의 압축 강도는 60 MPa 이상 만큼 높을 수 있다. 세팅 유체에 규산염을 포함시킴으로써 사용되어야 할 액체대 고체 비율을 낮춤으로써 현저하게 높은 압축 강도를 초래한다. 압축 강도는 100 내지 200 MPa 만큼 높은 범위로 얻어질 수 있다. 특정 실시 형태들에서, 결과의 생성물은 아래 실험 부분에서 나타나는 인장 강도 분석에 의해 측정된 바, 적어도 약 5MPa, 적어도 약 10 MPa 이상, 예를 들면 약 0.5 내지 약 10 MPa을 포함하여 적어도 약 1 MPa와 같이 적어도 약 0.5 MPa의 인장 강도를 갖는다.
많은 실시 형태들에서, 결과의 생성물은 연장된 기간 동안 생체 내에서 안정하고, 이는 생체내 조건들 하에, 예를 들면 연장된 기간 동안 살아있는 생명체 내로 이식될 때 그것이 용해되지 않거나 또는 저하되지 않는 (파골 세포들의 리모델링 활성을 배제) 것을 의미한다. 이들 실시 형태들에서, 결과의 생성물은 적어도 6개월 동안, 적어도 1년, 적어도 약 1.5년 이상, 예를 들면 2.5년, 5년, 10년, 20년 안정할 수 있다. 특정 실시 형태들에서, 결과의 생성물은 연장된 기간 동안 수성 환경에 놓일 때 시험관 내에서 안정하고, 이는 연장된 기간 동안 수성 환경에서, 예를 들면 물에 침지될 때 용해되지 않거나 또는 저하되지 않는 것을 의미한 다. 이들 실시 형태들에서, 결과의 생성물은 적어도 약 6개월 동안, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년 이상, 예를 들면 2.5년, 5년, 10년, 20 동안 안정할 수 있다.
많은 실시 형태들에서, 이 조성물은 유체 환경에서, 예를 들면 뼈 재건 부위에서의 생체내 환경에서 세팅될 수 있다. 그것으로, 이 조성물은 습식 환경에서, 예를 들면 혈액 및 다른 생리적 유체로 충전된 환경에서 세팅될 수 있다. 따라서, 이 조성물이 사용 중에 투여되는 부위는 무수 상태에서 유지될 필요가 없다.
특정 실시 형태들에서, 본 발명의 시멘트 조성물들은 공개된 미합중국 특허 출원 제20020098245호에 개시된 바와 같이 각종 세포들 중의 임의의 것으로 접종될 수 있고, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다.
또한, 특정 실시 형태들에서, 이 조성물들은 전형적으로 동결된 형태 또는 겔 형태로 얻어질 수 있는 탈염된 뼈 매트릭스를 포함하고, 이식 전에 시멘트 조성물과 일부 조합된다. 각종 탈염된 뼈 매트릭스들은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 임의의 편리하고/적절한 매트릭스 조성물이 사용될 수 있다.
용도들
본원 발명의 방법들 및 그에 따라 생산된 조성물들은 상기한 바와 같이, 치과용, 두개악골안면용 및 정형외과용 용도 등의 관심을 끄는 생리학적 부위 내로 고체 인산 칼슘 생성물 내로 셋업할 수 있는 물질을 도입하는 것이 바람직한 용도들에 사용된다. 정형외과용 용도에서, 시멘트는 일반적으로 상기한 바와 같이 제조될 것이고, 망상 및(또는) 피층 뼈를 포함하는 뼈 부위 등의 뼈 재건 부위로 도입될 것이다.
본원 발명의 조성물들이 사용되는 하나의 특정 용도는 척추 형성술, 특히 피하 척추 형성술이다. 피하 척추 형성술은 X-선 가이던스 등의 촬영 가이던스 하의 피하 경로를 통해 척추체 내로 뼈 시멘트 또는 적절한 생체 적응 재료를 주입하는 것을 포함하는 잘 공지된 방법, 전형적으로 측면 투사 형광 투시법이다. 시멘트는 척추체 내로 통과되는 바늘을 통해 반-액체 물질로서, 일반적으로 경절 경유(transpedicular) 또는 후측면 접근법에 따라 주입된다. 3가지 주요 지시 사항들은 양성 골다공성 골절, 악성 전이성 질병 및 뼈의 양성 종양이다. 피하 척추 형성술은 최소로 침입적인 피하 접근법에 의해 뼈 시멘트의 척추체 내로의 주입을 통해 척추체의 구조적 강화를 제공하도록 의도된다. 예를 들면 Cotton A. 등의 "Percutaneous vertebroplasty: State of the Art." Radiographics 1998 March-April; 18(2):311-20; 320-3의 고찰 참조.
척추 형성술을 수행하는 일반적인 단계들은 다음과 같다. 환자는 엎드린 위치에 있고, 골절된 척추 위에 놓인 피부는 준비되어 드레이프된다. 1% 리도카인 등의 적절한 국소 마취제는 피부 아래 놓인 지방 내로 및 도입되어야 할 경절의 골막 내로 주입된다. 다음으로, 약 5 밀리미터의 피부 절개부는 11호 외과용 메스 칼날 또는 다른 적절한 수술 도구에 의해 만들어진다. 어떤 경절을 사용할지에 관한 결정은 CT(컴퓨터 단층 촬영) 및 MR(자기 공명) 영상들에 기초하여 이루어진다. 적절한 게이지(보다 작은 척추체에서 11 게이지 또는 13 게이지 등)의 바늘은 그것이 척추체에 도입될 때까지 경절로 하향 통과되고, 전방 및 중간의 제3의 접합부에 도달한다. 이 영역은 기계적 모우먼트가 최대인 영역이고, 보편적으로 최대로 압 축되는 영역이다. 이 지점에서 필요할 경우 경막 배수 정맥들을 찾기 위해 척추체 내로 비이온성 X-선 조영제를 주입함으로써 척추 촬영이 수행될 수 있다.
다음으로, 시멘트는 예를 들면 상기한 바의 방법들에 따라 제조된다. 이어서, 이 시멘트는 측면 X-선 투영 형광 촬영 또는 기타 적절한 촬영 하에 주입된다. 척추체의 후방부는 시멘트의 후방부 확장을 위해 관찰되는 중요한 영역이고, 이는 일반적으로 주입하는 동안 일정하게 관찰되어야 하는 것으로 수용된다. 주입은 시멘트가 디스크 스페이스 등과 같이 일부 원치 않는 위치 내로 또는 척추체의 후방 사분위 쪽으로 확장하기 시작함에 따라 정지되고, 여기서 상피 정맥 충전 위험 및 그에 따른 척수 압축이 최고에 달한다. 주입은 적절한 척추 충전이 달성되면 중단된다. 평균, 약 4 내지 5 제곱 센티미터의 시멘트가 각각 측면에 주사될 수 있고, 측면당 약 8 내지 9 제곱 센티미터에 이르기까지 주입되는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 시스템으로 제조된 시멘트들이 특정 용도를 발견한 다른 정형외과용 용도는 포유 동물 숙주들에서, 특히 인간에서 골절 및(또는) 이식 증대의 치료를 포함한다. 그러한 골절 치료 방법론들에서, 골절이 먼저 감소된다. 골절 감소 후, 본원 발명의 시스템에 의해 제조된 유동성 구조 물질은 상기 전달 장치를 사용하여 골절 영역 내의 망상 조직 내로 도입된다. 본 발명이 사용되는 특정 치과, 두개악골안면 및 정형외과적 징후들은 미합중국 특허 제6,149,655호에 개시된 것들을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않고, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다. 이러한 미합중국 특허에 개시된 특정 용도들 외에, 본원 발명의 시멘트 조성물은 흉골 절개술이 사용되는 용도에 사용된다. 구체적으로, 본원 발명 의 시멘트들은 흉골 절개술의 봉합 과정에 사용되고, 여기서 뼈 단편들은 다시 결합되고 함께 와이어링되며, 임의의 나머지 크랙들은 본 발명의 시멘트로 충전된다. 또 다른 실시 형태들에서, 본 발명의 조성물들은 약물 전달에 사용되고, 여기서 이들 조성물은 생리학적 부위에 투여된 후 장기간 지속되는 약물 데포로서 작용할 수 있다. 미합중국 특허 제5,904,718호 및 제5,968,253호를 참조하고; 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다.
특정 실시 형태들에서, 타겟 골격 부위의 최소 제조와 관련하여 진동이 사용된다. 본 발명의 방법들에서, 타겟 골격 부위는 임의의 각종 상이한 골격 부위일 수 있다. 많은 실시 형태들에서, 타겟 골격 부위는 내부 타겟 골격 부위, 예를 들면 피질 벽들에 의해 경계 지어지는 망상 영역으로서 뼈의 내부 영역이다. 종종, 타겟 뼈 부위는 망상 조직으로 구성되고, 그곳으로 정형외과용 시멘트를 침투시켜 망상/시멘트 복합체 구조물을 생성하는 것이 바람직하다. 관심을 끄는 대표적인 망상 뼈 타겟 부위들은 다음: 척추체들, Colles' 골절, 인접 상완골 골절, 경골 플래토 골절, 종골 골절 등에서 발견되는 것들을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
이들 실시 형태들에서, 타겟 골 부위 제조에 진동을 사용하는 목적 결과에 따라 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 타겟 뼈 부위에 진동이 인가될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시 형태들에서, 타겟 뼈 부위의 제조는 뼈 부위로부터 다른 물질인 골수룰 제거하는 것을 포함할 수 있고, 예를 들면, 이 방법들은 골수 또는 혈종 제거 단계를 포함할 수 있고, 여기서 물질, 예를 들면 골수, 혈종은 타겟 부위 에서 시멘트 조성물의 전달 전 및(또는) 고 동안에 제거됨으로써 시멘트가 타겟 부위로 침투하는 것을 추가로 증진시킨다. 예를 들면, 골수는 타겟 뼈 부위로부터 흡기에 의해 제거될 수 있다. 보다 상세하게는, 골수는 시멘트가 다른 측면 내로 도입됨에 따라 또는 그 전에 타겟 부위의 한쪽 측면으로부터 흡기될 수 있다. 이들 실시 형태들에서, 골수, 예를 들면 지방질 골수의 제거 속도 및(또는) 효능을 증진시키기 위해 타겟 뼈 부위에 진동 동력이 인가될 수 있다.
이들 특정한 대표적인 실시 형태들에서, 타겟 뼈 부위에 인가된 진동 동력은 약 100 Hz 내지 약 1000 Hz를 포함하여 약 10 Hz 내지 약 50,000 Hz 등과 같이 약 1 Hz 내지 약 100,000 Hz 범위의 주파수 및 약 5 미크론 내지 약 50 미크론을 포함하여 약 1 미크론 내지 약 100 미크론과 같이 약 1 옹스트롱 내지 약 5 mm 범위의 진폭을 가질 수 있다. 특정한 대표적인 실시 형태들에서, 약 10초 내지 약 1분을 포함하여 약 1초 내지 약 5분과 같이 약 0.1초 내지 약 10분 범위의 기간 동안 진동이 인가된다.
특정 실시 형태들에서, 시멘트가 타겟 부위로 전달되는 것과 관련하여 진동이 사용된다. 다시 말하자면, 진동 동력은 타겟 뼈 부위 등의 타겟 부위로 전달되는 동안 시멘트 조성물에 인가된다. 다른 방식으로, 시멘트 조성물은 그것이 타겟 뼈 부위로 전달됨에 따라 진동된다.
시멘트 조성물이 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 진동될 수 있지만, 많은 실시 형태들에서, 시멘트는 시멘트 전달 요소, 예를 들면 타겟 뼈 부위에 시멘트를 운반하는 바늘에 진동 동력을 인가함으로써 진동된다. 예를 들면 전달 요소 로의 적용을 통해 시멘트에 인가된 진동 동력의 양은 전형적으로 망상 뼈 조직을 통해 시멘트의 고도로 조절된 침투를 제공하기에 충분하다. "고도로 조절된 침투"는 진동 세션과 실질적으로 동시에 중단될 수 있는 방식으로 망상 뼈 조직을 통한 시멘트의 침투를 의미하고, 진동이 정지될 때, 시멘트는 망상 조직 내로 더 이상 추가로 이동되지 않고, 망상 조직들 내로 시멘트의 임의의 이동은 5초 이하, 예를 들면 약 1 내지 3초 동안 계속된다. 진동 동력이 시멘트용 전달 요소에 그것을 인가함으로써 시멘트에 인가되는 경우, 전달 요소는 많은 실시 형태들에서 약 100 Hz 내지 약 1,000 Hz를 포함하여 약 10 내지 약 10,000 vpm 등과 같이 약 1 Hz 내지 약 100,000 Hz 범위로 진동되고, 5 미크론 내지 약 50 미크론을 포함하여 약 1 미크론 내지 약 1 100 미크론과 약 1 옹스트롱 내지 약 5.0 mm의 양방향 크기의 거리로 전달 요소를 이동시키는 힘을 가질 수 있다.
특정한 이들 실시 형태들의 본 발명의 방법들의 특징은 시멘트가 이 시멘트에 대한 현저한 배면-압력의 사용 없이 고도로 조절된 동도로 제공되는 방식으로 전달된다는 것이다. 그것으로, 전달하는 동안 시멘트에 인가된 임의의 압력은 약 100 psi를 초과하지 않고, 특정 실시 형태들에서 약 1 내지 100 psi 사이이다. 특정한 이들 실시 형태들에서, 타겟 전달 부위에 부압이 존재할 수 있고, 여기서 부압은 시멘트 조성물이 타겟 부위로 도입되는 것을 증진시킨다. 이 부압은 임의의 편리한 프로토콜, 예를 들면 상기 타겟 부위 침투 프로토콜을 사용하여 생산될 수 있다. 부압이 타겟 전달 부위에 존재하는 경우, 이 부압은 약 10 내지 약 100 psi를 포함하여 약 1 내지 약 1000 psi 범위일 수 있다.
키트들
또한 본 발명의 시멘트들을 포함하는 키트들이 제공되고, 무수 액체 성분들은 키트 내의 별개의 용기들 내에 존재할 수 있거나, 또는 성분들의 일부는 용기 예를 들면 무수 성분들이 제1 용기 내에 존재하고, 액체 성분들이 제2 용기 내에 존재하는 키트와 같은 하나의 용기 내로 조합될 수 있고, 여기서 용기들은 미합중국 특허 제6,149,655호에 개시된 바와 같이 조합된 구성으로 존재할 수 있거나 또는 그렇지 않고, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용한다. 특정 실시 형태들에서, 이 키트들은 상이한 농도의 2개 이상의 유체들을 포함할 수 있고, 예를 들면 이들로부터 제조된 세팅 유체의 특성에 관하여 융통성을 갖는 키트를 제공하고자 한다. 예를 들면, 키트는 이들의 규산염 및(또는) 인산염 성분들에 관하여 상호 차별화된 2개 이상의 상이한 인산염-규산염 용액들을 포함할 수 있다. 대안으로, 키트는 농도의 견지에서 서로 다르고 목적하는 세팅 유체를 얻기 위해 바람직한 바의 키트의 사용에 따라 혼합되는 많은 상이한 별개의 인산염 및(또는) 규산염 용액들로 포함될 수 있다. 상기한 바와 같이, 키트 성분들은 별개의 용기들에 존재할 수 있다. 대안으로, 이 성분들은 상기한 것들과 같은 패키지 요소로 제공될 수 있다.
시멘트 조성물들 외에, 본 발명의 키트들은 많은 추가의 시약들, 예를 들면 세포들(상기한 바와 같음, 조성물들이 파종되어야 하는 경우), 단백질 시약(상기한 바와 같음) 등을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시 형태들에서, 본 발명의 시멘트들은 미합중국 특허 제6,273,916호 에 개시된 바와 같이 키트로 될 수 있으며, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 본원에 인용하며, 예를 들면 동일하거나 또는 상이한 시점에 독립적으로 사용될 수 있는 시멘트의 적어도 2개의 상이한 멸균 파우치들 (또는 유사한 격벽들)을 갖는 키트 내에 패키지화되고, 여기서 각각의 파우치는 동일하거나 또는 상이한 시멘트 제형을 포함할 수 있고, 예를 들면 여기서 시멘트들은 대조적인 특성들의 견지에서 상이할 수 있다.
상기 성분들 외에, 본 발명의 키트들은 전형적으로 본원 방법들을 실시하기 위해 키트의 성분들을 사용하기 위한 명령들을 추가로 포함한다. 본원 방법들을 실시하기 위한 명령들은 일반적으로 적절한 기록 매체 상에 기록된다. 예를 들면, 지시문 종이 또는 플라스틱 등의 기판 상에 인쇄될 수 있다. 그것으로, 그 지시문은 패키지 삽입물로서 키트 또는 그의 부품들 등의 용기의 라벨링에 (즉, 패키징 또는 서브패키징과 연관되어) 존재할 수 있다. 다른 실시 형태들에서, 지시문은 적절한 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체, 예를 들면 CD-ROM 상에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로서 존재한다. 또 다른 실시 형태들에서, 실제 지시문은 키트 내에 존재하지 않고, 원격지 소스로부터, 예를 들면 인터넷을 통해 지시문을 얻는 수단이 제공된다. 이러한 실시 형태의 예는 지시문을 볼 수 있고(있거나) 지시문이 다운로드될 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트이다. 이 지시문들에 의해서와 같이, 지시문을 얻는 이러한 수단은 적절한 기판 상에 기록된다.
다음 실시예들은 예시의 목적으로 제공되는 것으로 제한하고자 함이 아니다.
실험
A. 바륨 인회석 입자들의 제조
700g ± 3g의 인산 수소 바륨 및 395g ± 2g의 탄산 바륨 BaCO3는 볼 밀을 사용하여 고속으로 회전시킴으로써 60분 동안 2L 들이 단지에서 혼합되었다. 이어서 혼합된 분말은 2.5L 들이 플라스틱 버킷 내로 비워졌다. 이어서, 분말은 5분 동안 저속으로 설정된 블렌더를 사용하여 1100.0g ± 1.0g의 DI H2O와 혼합되어 슬러리를 생산한다. 이어서, 알루미나 트레이들은 분말 슬러리로 충전되었다. 이어서, 슬러리는 약 1100° ± 25℃에서 12시간 + 2시간 동안 소결되었다. 이어서, 결과의 소결된 물질은 밀링되고, #70 체의 상단에 놓인 #35 체를 통해 체질하여 약 200 내지 약 400μ 범위의 입도를 갖는 입자 조성물을 생산한다.
B. 시멘트 제형
1. 액체:규산 나트륨 0.25중량% 2. 분말: 몰
CaHPO4 0.7
Ca3(PO4)2 1.0
Ca(H2PO4)2ㆍH2O 0.15
3. 바륨 인회석 5-35 부피%
바륨 인회석 조영제를 포함하는 상기 액체 및 분말 시멘트들을 0.40의 액체 대 고체 비율로 1분 동안 약절구(mortar) 및 막자 혼합기에서 조합된다.
C. 대표적인 용도
4 골다공성 사체 척추골에 상기 B에 개시된 시멘트를 주입하였다. 각각의 전달은 형광 촬영 하에 수행되었고, 전달된 시멘트의 흐름 및 양은 정량적으로 평가되었다. 형광 촬영 하에, 시멘트는 도 1에 나타낸 바와 같이 "페퍼링된" 외관을 가졌다.
상기 결과들 및 고찰로부터 X-선 촬영 기술로 용이하게 볼 수 있는 인산 칼슘 시멘트들이 제공된다. 본원 발명의 시멘트들의 장점은 양호한 가시성을 포함하고, 따라서 더 나은 용도 및 결과를 포함한다. 그것으로, 본 발명은 당업계에 현저히 기여한다.
본원 명세서에 언급된 모든 공고 문헌들 및 특허 출원들은 개개의 공고 또는 특허 출원 각각이 참고 문헌으로서 인용되도록 구체적이고 개별적으로 지시된 경우와 마찬가지 정도로 참고 문헌으로서 인용된다.
본 발명을 이에 충분히 개시하였지만, 당업계의 숙련자들에게는 첨부된 특허 청구의 범위 및 그 정신에서 벗어나지 않는 많은 변화들 및 변형들이 그에 대해 이루어질 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (18)

  1. (a) 세팅 유체;
    (b) 무수 반응물들; 및
    (c) 약 200 내지 약 400μ 범위의 평균 직경을 갖는 특정 바륨 인회석 모집단을 포함하는 조영제를 조성물을 생산하기에 충분한 비율로 조합하는 단계를 포함하는, 고체 생성물 내로 세팅되는 조성물의 생산 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체 생성물은 인산 칼슘 생성물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 무수 반응물들은 칼슘 소스 및 인산염 소스를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 세팅 유체는 상기 조영제를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 무수 반응물들은 상기 조영제를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조영제는 약 10% 내지 약 35% 범위의 양으로 상기 조성물 중에 존재하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 페이스트인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 세팅 유체는 가용성 규산염의 용액인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약 5 내지 10분 범위의 시간에 상기 인산 칼슘 함유 생성물 내로 세팅되는 것인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 인산 칼슘 함유 생성물은 약 25 내지 100 MPa 범위의 압축 강도를 갖는 것인 방법.
  11. 인산 칼슘 함유 생성물 내로 세팅되고, 제2항에 따른 방법에 의해 생산되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조영제는 약 10% 내지 약 35% 범위의 양으로 상기 조성물 중에 존재하는 것인 조성물.
  13. 인산 칼슘 함유 생성물 내로 세팅되고, 제1항에 따른 방법에 의해 생산되는 유동성 조성물을 경조직 결함 부위에 도포하는 단계를 포함하는, 경조직 결함의 재건 방법.
  14. (a) 칼슘 소스 및 인산염 소스를 포함하는 무수 반응물들;
    (b) 세팅 유체 또는 이를 생산하는 성분들; 및
    (c) 약 200 내지 400μ 범위의 평균 직경을 갖는 특정 바륨 인회석 모집단을 포함하는 조영제를 포함하고, 생체내 유체 환경에서 인산 칼슘 생성물 내로 세팅되는 유동성 조성물을 제조하는데 사용하기 위한 키트.
  15. 회전 가능한 배리어에 의해 제1 격벽 및 적어도 하나의 추가의 격벽 내로 분리되는 관형 요소;
    (i) 상기 제1 격벽 내에 존재하는 칼슘의 소스 및 인산염을 포함하는 무수 반응물들;
    (ii) 상기 적어도 하나의 추가의 격벽 내에 존재하는 세팅 유체 또는 그의 성분들; 및
    (iii) 상기 제1 격벽, 상기 적어도 하나의 추가의 격벽이나 제2 추가의 격벽 내에 존재하는 약 200 내지 약 400μ 범위의 평균 직경을 갖는 특정 바륨 인회석 개체군을 포함하는 조영제를 포함하는 패키지 인산 칼슘 시멘트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제거 가능한 배리어는 클립인 패키지 인산 칼슘 시멘트.
  17. 제15항에 있어서, 상기 제거 가능한 배리어는 프랜지 가능한 배리어인 패키 지 인산 칼슘 시멘트.
  18. 제15항에 있어서, 상기 세팅 유체는 가용성 규산염의 용액인 패키지 인산 칼슘 시멘트.
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