KR20070011137A - 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 티아렐릭산을함유하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 티아렐릭산 (Tiarellic acid)를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 티아렐릭산은 골수유래 비만세포 (bone marrow-derived mast cell, BMMC)의 시스테인 류코트리엔 (cysteinyl leukotriene) 생산과 난백알부민(ovalbumin) 유도 천식 동물 모델에서 기도 과민성 억제활성, 기관지 폐포세척액의 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5) 및 인터루킨-13 (IL-13)의 생산억제 활성 및 기관지 조직의 항염증 활성을 나타냄으로서 상기 조성물은 항염, 항알레르기 및 천식의 예방 및 치료를 위한 약학조성물로서 이용될 수 있다.
티아렐릭산, 헐떡이풀, 항염, 항알레르기, 항천식 활성, 약학조성물
Description
도 1은 기도 감작한 후 기관지 폐포의 세포조직학을 분석한 것을 나타낸 도로서, 기도 감작하지 않은 경우 (a), 기도 감작 후 인산완충용액 처리한 경우 (b), 티아렐릭산을 처리한 경우 (c) 기관지 조직에 미치는 영향을 나타낸 도이고,
도 2는 기도 감작한 후 기관지 조직의 염증활성도를 종합적으로 평가한 결과를 나타낸 도로서, 티아렐릭산이 난백알부민으로 유도된 기관지 조직의 염증세포 유입을 유의성있게 억제하였음을 나타낸 도이다.
본 발명은 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 티아렐릭산 (tiarellic acid)을 유효성분으로 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
천식 (asthma)이란 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민성을 그 특징으로 하 는 질환으로 기도의 광범위한 협착에 의해 발생하는 천명 (喘鳴), 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들은 자연히 혹은 치료에 의해 가역적으로 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 알레르기성이며, 만성 기도염증 (chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성 (bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다(Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
알레르기성 천식 환자는 세계인구의 약 10 %를 차지하는 것으로 알려져 있으며 (2억 7500만 명, 1995년), 미국에만 1700만 명이 천식으로 고생하고 있고, 이 중 500만 명이 청소년이라고 보고 되어 있다. 2000년도에 알레르기성 천식 치료제의 미국 시장 규모가 약 64억 $ 이었으며, 한국 시장도 약 10억 $로 전체 한국 의약품 시장의 20 % 정도를 차지한다고 보고 되었다.
천식은 그 원인에 따라 외인성 천식과 내인성 천식으로 나누어질 수 있다. 외인성 천식의 경우 원인 항원에 노출되었을 때 증상이 나타나는 천식을 말한다. 원인 항원에 대한 피부시험이나 기관지 유발시험이 양성반응을 보이며 발병 연령이 젊은 것이 보통이다. 집 먼지, 진드기가 가장 많은 원인 항원이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인 항원으로 작용한다. 내인성 천식의 경우에는 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변화 등이 천식을 유발하거나 악화시키는 경우인데, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 그 외에도 약물에 의해 유발되는 천식, 운동 유발성 천식 및 직업성 천식 등이 있다.
병태생리학적인 면에서 천식은 Th2 면역세포에서 생성하는 사이토카인에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도주변 조직으로 이동, 침윤하여 나타나는 만성 염증질환으로 인식되고 있다(Elias JA, Lee CG, Zheng T, Ma B, Homer RJ, Zhu Z. New insights into the pathogenesis of Asthma., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003). 이 경우 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들을 분비하는데 , 그 중 시스테인 류코트리엔 (cysteinyl leukotrienes; LTC4, LTD4, LTE4)은 가장 강력한 기관지 수축작용과 호산구증가를 유도하는 물질이다(Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: An update., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998). 염증세포에서 시스테인 류코트리엔의 생성은, 먼저 세포막의 인산지질 (phospholipid)에서 유리된 아라키돈산 (arachidonic acid)이 핵막에서 5-리폭시게나제 (5-lipoxygenase, 5-LO)와 5-리폭시게나제활성단백질 (Five Lipoxygenase Activating Protein, FLAP)의 작용으로 5-HPETE (5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid)을 거쳐 류코트리엔 A4 (leukotriene A4)으로 전환된 후, LTC4 합성효소 (LTC4 synthase)의 작용으로 LTA4에 글루타치온이 결합하여 LTC4가 생성된다(Nicosia S, Capra V, Rovati GE. Leukotrienes as mediators of asthma., Pulm Pharmacol Thr, 14, pp3-19, 2001). 세포질에서 생성된 LTC4는 세포 밖으로 배출되는데 감마글루타밀트란스펩티다아제 (γ-glutamyltranspeptidase)와 디펩티다아제 (dipeptidase)에 의해 글루타민산 (glutamic acid)과 글리신 (glycine) 잔기가 차례로 가수분해 되 어 각각 LTD4와 LTE4가 생성된다(Peters-Golden M. Cell biology of the 5-lipoxygenase pathway., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, ppS227-S232,1998 ; Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology., Pediatr. Pulmonol., 30, pp166-176, 2000).
알레르기, 찬 공기, 운동 및 화학적 자극 등 다양한 자극을 받아 염증세포로부터 분비되는 시스테인 류코트리엔은 호산구의 기도유입 및 집적과 직접적인 관계가 있다(Busse WW, Leukotrienes and inflammation, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, ppS210-S213, 1998). 호산구 역시 다량의 시스테인 류코트리엔을 생산하므로 이들의 기도 조직 및 기관지폐포액 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF)에서의 증가는 천식을 악화시키는 중요한 요인이 된다(Underwood DC et al., Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154, pp850-857, 1996).
따라서 염증세포 활성화에 관여하는 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-13 등의 사이토카인 및 면역글로불린 E의 생산과 이들의 작용으로 호산구 등 염증세포에서 분비되는 시스테인 류코트리엔 생합성 등은 염증 및 알레르기 반응과 이로 인한 천식을 유발하는 주요 원인이므로 이들의 생산을 억제하기 위한 약물을 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다.
티아렐릭산 (Thiallelic acid)은 루판 골격의 트리테르페노이드 화합물로서 코로솔릭산 (corosolic acid) 및 토르멘틱산 (tormentic acid) 등의 성분과 함께 헐떡이풀 (Tiarella polyphylla)로부터 분리된 바 있으며 (Park SH et al., Arch. Pharm. Res., 25(1), pp57-60, 2002), 조직배양된섬유아세포에 자외선 조사로 유도한 MMP-1의 발현 및 제1형 procollagen의 발현 억제활성 (Moon HI et al., J. Ethnopharmacol., 98, pp185-189, 2005)이 보고된 바 있다.
그러나 티아렐릭산이 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 나타낸다는 것에 대해서는 교시되거나 개시된 바가 없다.
본 발명자들은 헐떡이풀 추출물에서 분리한 티아렐릭산이 골수유래 비만세포 (bone marrow-derived mast cell, BMMC)의 시스테인 류코트리엔 (cysteinyl leukotriene) 생산과 난백알부민으로 감작된 천식 동물 모델에서 기도 과민성 억제활성, 혈장의 난백알부민 특이적 면역글로블린 E (OVA-specific IgE) 생산 억제활성, 기관지 폐포세척액의 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5) 및 인터루킨-13 (IL-13)의 생산을 억제하는 활성 및 기관지 조직의 항염 활성을 확인함으로서 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 티아렐릭산을 유효성분으로 함유하는 염증질환, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명은 항염, 항알레르기 및 항천식의 활성을 갖는 헐떡이풀(Tiarella polyphylla) 추출물로부터 분리한 티아렐릭산을 제공한다.
본 발명은 상기 헐떡이풀(Tiarella polyphylla) 조추출물 또는 유기용매 가용추출물로부터 분리한 하기 화학식 1의 티아렐릭산을 유효성분으로 함유하는, 염증질환, 알레르기 및 천식질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
상기 조추출물 또는 유기용매 가용추출물은 물, 에탄올, 메탄올과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 등의 극성용매 및 아세톤, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로부터 가용한 추출물을 포함한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 티아렐릭산을 헐떡이풀 추출물에서 분리하는 과정을 살펴보면, 본 발명의 헐떡이풀 조추출물은 헐떡이풀을 채집, 음건한 다음 마쇄하여 분말화한 후, 헐떡이풀 시료 중량의 약 2 내지 20배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 메탄올을 가하여 20 내지 50 ℃에서 약 10시간 내지 48일, 바람직하게는 20시간 내지 30시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 2 내지 5회, 바람직하게는 2-3회 추출한 후에, 이를 통상의 방법에 따라 여과, 농축 및 건조하여 얻을 수 있다.
상기 조추출물을 증류수에 현탁한 후 헥산으로 추출하여 헥산 가용성분을 분획한 후 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 헥산-클로로포름-메탄올의 혼합용매를 사용하여 성분을 용출하여 분획물을 얻고, 티아렐릭산을 함유하는 분획물을 컬럼크로마토그래피를 반복 실시하여 티아렐릭산을 고순도로 함유한 분획으로부터 용매 재결정 방법으로 순수한 티아렐릭산을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 티아렐릭산을 유효성분으로 함유하는 염증질환, 알레르기 및 천식질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 티아렐릭산의 항염, 항알레르기 및 항천식 활성의 효능을 확인하여 본 결과, 본 발명의 티아렐릭산이 골수유래 비만세포 (bone marrow-derived mast cell, BMMC)의 시스테인 류코트리엔 (cysteinyl leukotriene) 생산과 난백알부민으로 감작된 천식 동물 모델에서 기도 과민성 억제활성, 혈장의 난백알부민 특이적 면역글로블린 E (OVA-specific IgE) 생산 억제활성, 기관지 폐포세척액의 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5) 및 인터루킨-13 (IL-13)의 생산을 억제하는 활성 및 기관지 조직의 항염 활성이 탁월함을 확인하였다.
본 발명의 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 티아렐릭산을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제 된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 상기 화합물 및 식품학 적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 항염, 항알레르기 및 천식 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제등의 형태를 포함한다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 헐떡이풀 추출물로부터 티아렐릭산의 분리
헐떡이풀 32.9 kg을 메탄올 64ℓ로 7일간 실온에서 4회 추출한 후 얻은 메탄올 추출물을 감압 하에 농축하여 메탄올 엑기스를 3.52 kg 얻었다. 메탄올 엑기스 3.52 kg을 물 10ℓ에 현탁 시킨 후, 헥산 30ℓ로 3회 반복 추출하여 헥산 가용부 651 g을 얻었고, 여액을 에틸 아세테이트 30ℓ로 3회 반복 추출하여 에틸 아세테이트 가용 추출물 510 g을 얻었다. 또, 에틸 아세테이트 추출 후 남은 현탁액 40ℓ를 Diaion HP-20에 넣고 처음에 물 80ℓ로 용출하여 물에 녹는 분획을 동결 건조하여 1.4 kg을 얻었고, 다시 50 % 메탄올 80ℓ로 용출하여 50 % 메탄올 가용부를 동결건 조하여 792 g을 얻었다. 마지막으로 메탄올로 Diaion HP-20 컬럼을 용출하여 메탄올 가용부 158 g을 얻었다. 헐떡이풀 추출물의 각 분획물을 박층 크로마토그래피 (Thin Layer Chromatography)에서 비교한 결과, 헥산 가용부에 티아렐릭산이 다량 함유되어 있음이 확인되었다. 헥산 분획물의 반의 분량인 330 g을 실리카 겔 4 kg에 가한 후, 헥산-에틸 아세테이트 (10:1, 13.2ℓ; 5:1, 16.8ℓ; 2:1, 24ℓ), 클로르포름-메탄올 (9:1, 36ℓ), 클로르포름-메탄올-물 (7:3:0.1, 20ℓ) 및 메탄올 12 ℓ로 용출하여 9개 분획으로 나누었다. 박층 크로마토그래피를 이용하여 6번 및 7번 분획에서 티아렐릭산을 확인하였다. 티아렐릭산이 함유되어 있는 두 분획을 합쳐 다시 실리카 겔 2 kg에 가한 후, 클로르포름-메탄올 (20:1, 18.9ℓ; 7:1, 9ℓ; 3:1, 4ℓ) 및 메탄올 9ℓ로 용출하여 11개의 분획으로 나누었고, 이 중, 4번째, 5번째 및 6번째 분획에서 티아렐릭산이 함유되어 있음을 확인한 후, 이들 분획을 다시 실리카겔 컬럼과 용매 재결정 방법으로 티아렐릭산 2 g을 얻었다. 또, 나머지 헥산 가용부 330 g을 상기와 같은 방법으로 분획하여 티아렐릭산 2 g을 얻어, 하기 물성치를 갖는 총 4 g의 티아렐릭산을 순수하게 분리하여 얻었다.
Needles (MeOH) ;
mp 254-256℃;
[a]23D +94 (pyridine, c 0.14);
IR (KBr, cm-1): 3491 (OH), 1689 (CO), 1645 (C=C), 1450, 1388, 1262, 1222, 1044; HRMS m/z 472.3552 (M+, Calcd for C30H48O4: 472.3553);
EIMS (rel. int.) m/z: 472 [M]+ (61), 454 [M-H2O]+ (34), 436 [M-2H2O]+ (62), 424 (42), 396 (26), 205 (75), 187 (71), 175 (87), 173 (100);
13C-NMR (150 MHz, 피리딘-d5): 13.0 (C-24), 17.4 (C-25), 17.5 (C-26), 18.7 (C-6), 18.8 (C-28), 19.4 (C-30), 21.3 (C-11), 25.8 (C-15), 26.7 (C-12), 27.9 (C-2), 30.1 (C-21), 37.7 (C-10), 38.2 (C-7), 38.3 (C-16), 39.2 (C-1), 39.6 (C-13), 40.4 (C-22), 40.8 (C-8), 42.9 (C-4), 43.0 (C-17), 48.1 (C-19), 49.2 (C-5), 51.4 (C-18), 51.6 (C-9), 60.4 (C-14), 68.2 (C-23), 73.6 (C-3), 110.2 (C-29), 150.9 (C-20), 178.3 (C-27).
1H-NMR (600 MHz, 피리딘-d5): 1.05, 1.71 (2H, m, each, H-1), 1.82, 1.91 (2H, m, each, H-2), 4.02 (1H, dd, J = 4.7, 11.6 Hz, H-3), 1.51 (1H, dd, J = 1.5, 12.0 Hz, H-5), 1.48, 1.65 (2H, m, each, H-6), 1.87, 2.06 (2H, m, each, H-7), 2.02 (1H, dd, J = 1.7, 12.7 Hz, H-9), 1.32, 1.64 (2H, m, each, H-11), 1.87, 2.60 (2H, m, each, H-12), 1.88 (1H, m, H-13), 1.67, 2.28 (2H, m, each, H-15), 1.70, 1.78 (2H, m, each, H-16), 1.81 (1H, m, H-18), 2.60 (1H, m, H-19), 1.36, 1.97 (2H, m, each, H-21), 1.16, 1.40 (2H, m, each, H-22), 3.57, 4.07 (2H, d, J=10.4, each, H-23), 1.04 (3H, s, H-24), 1.01 (3H, s, H-25), 1.21 (3H, s, H-26), 0.90 (1H, s, H-28). 4.76, 4.96 (2H, s, each, H-29), 1.86 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-30),
실험예 1. 실험동물의 기도 감작과 항원 투여
8주된 특정병원체 미감염 백서 암컷 (Balb/c)(무게: 약 20g)을 (주)오리엔트 (Seoul, Korea)에서 구입한 후, 2 mg 수산화알루미늄 (Sigma A8222)과 난백알부민 20㎍ (Sigma A5503)을 현탁한 인산완충용액 (pH 7.4) 100 ㎕을 복강에 주입하여 감작시켰다. 그 후 11일째에 초음파분무기를 사용하여 1 % 난백알부민을 첨가한 인산완충용액을 20분간 분무하였으며, 19, 20일째 상기 실시예 1에서 수득한 티아렐릭산과 대조약물인 질루톤 (Zileuton, 상품명 Zyflo, Abott Co.)을 인산완충용액에 각각 현탁한 후에 구강 투여하였고, 21, 22, 23일째에는 시료 구강투여와 함께 1% 난백알부민의 항원투여를 하였고, 24일째에는 약물투여, 25일째에는 1% 난백알부민의 항원투여를 하였다. 음성 대조군으로 기도 감작을 일으키지 않은 마우스군 (5마리), 양성대조군으로는 기도감작 후 동일한 실험일정에 따라 1% 난백알부민의 인산완충용액만을 분무한 군 (5마리)을 사용하였다.
실험예 2. 세포 생존도 실험
세포 생존력 시험은 전골수성 (promyelotic) HL-60 세포주 (HC-18103, 한국유전자은행)를 사용하여 표준 MTT 방법으로 수행하였다(Wang Z. et al., Effects of two saponins extracted from the Polygonatum Zanlanscianense pamp on the human leukemia (HL-60) cells, Biol., Pharm. Bull., 24, pp159-162, 2001). 상기 세포를 5% 우태아혈청(fetal bovine serume), 페니실린100 U/㎖ 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 을 함유한 IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) 배지 (GibcoBRL)에 5×105 cells/㎖ 에서 희석한 후, 96-마이크로티터 웰 (96-microtiter well)에서 37℃조건으로 24시간 배양하였다. 그 후 디메틸술폭시화물 (DMSO ; Dimethyl Sulfoxide)에 용해된 티아렐릭산 시료와 인산완충용액에 용해한 MTT (5 mg/㎖) 10㎕를 가하여 동일한 배양조건에서 4시간동안 배양하고 반응용액 중 포르마잔 (formazan) 침전물을 얻기 위해 3,000 rpm으로 5분 동안 원심분리를 하였다. 원심분리 후 얻은 침전물을 디메틸술폭시화물 100㎕에 용해시키고 마이크로플레이트 리더 (microplate reader, BIO-RAD, U.S.A.)를 사용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하여 본 발명의 티아렐릭산을 투여하지 않은 대조군에 대한 백분율로 세포 생존도를 계산하였다.
상기 실험 수행의 결과, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 티아렐릭산을 투여한 실험군은 세포독성이 없는 것으로 나타났다.
시료 | 세포생존도 (%) | |
50 μM | 100 μM | |
티아렐릭산 | 100 | 102 |
실험예 3. 골수유래 비만세포 ( bone marrow-derived mast cells, 이하 BMMC)를 이용한 류코트리엔 합성저해 활성측정
8주된 특정병원체 미감염 백서 수컷 (Balb/c)(무게: 약 20 g)을 (주)오리엔트(Seoul, Korea)에서 구입한 후, 하지의 넓적다리로부터 골수를 적출하였다. 골수세포로부터 비만세포를 선택적으로 얻기위하여, 골수용액을 10% FBS (fetal bovine serum)와 IL-3 (2ng/ml, Sigma I4144)가 첨가된 배지 (RPMI containing 2 mM L-glutamine, 25 mM HEPES buffer, 2 mg/ml sodium bicarbonate, 100 units/ml penicillin G, 100 mg/ml streptomycin sulfate, 0.25 mg/ml amphotericin B)에 넣고 3일마다 계대배양하면서 4주간 배양하였다. 3주차가 지나서 tuluidine blue로 염색하여 배양된 세포를 관찰하였을때, BMMC가 98%이상으로 배양되었음을 확인하였다. 그 후, BMMC(1 x 105 cells/ml)에 stem cell factor (SCF, Sigma S9915)를 100 ng/ml 농도로 처리하고 이산화탄소 배양기 (5% CO2, 37℃)에서 20분간 배양하여 류코트리엔의 생합성을 유도한 후, 배양 상등액으로 분비된 LTC4의 량을 LTC4 정량분석용 효소면역측정 킷트 (Cyman Chemical, Ann Arbor, MI, U.S.A.)를 사용하여 계산하였다.
티아렐릭산에 의한 LTC4 분비 저해활성 측정은, SCF로 류코트리엔 생합성을 유도하기 직전에 DMSO에 용해한 시료를 BMMC 배양액에 첨가하여 이산화탄소 배양기 (5% CO2, 37℃) 에서 40분간 배양한 후, 상기한 방법으로 류코트리엔 생합성을 유도하여 분비된 LTC4 함량을 계산하고 DMSO만을 처리한 대조구에 비하여 저하된 생산량을 백분율로 계산하여 LTC4합성 저해 활성을 평가하였다.
실험예
4.
티아렐릭산에
의한
LTC
4
분비 억제활성.
상기한 실험예 3에서 기술한 바와 같이 BMMC에서 류코트리엔 생합성을 유도한 후, 티아렐릭산에 의한 LTC4 분비 저해활성을 측정하였다. 배양한 BMMC (1 x 105 cells/ml)에 DMSO에 용해한 티아렐릭산을 BMMC 배양액에 첨가하여 이산화탄소 배양기 (5% CO2, 37℃) 에서 40분간 배양한 후, 상기한 방법으로 SCF를 처리하여 류코트리엔 생합성을 유도한 후 분비된 LTC4 함량을 계산하고 DMSO만을 처리한 대조구에 비하여 생산량 저하 정도를 백분율로 계산하여 LTC4합성 저해 활성을 평가하였다. 상기 실험 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 티아렐릭산의 LTC4 분비 저해활성은 대조약물로 사용한 질루톤의 보다 낮았지만 매우 강한 활성을 나타내었음을 확인하였다.
시료 | LTC4 분비저해활성(μM) |
티아렐릭산 | 2.49 |
질루톤(zileuton) | 0.11 |
실험예 5. 기도 과민성 억제효과 분석
상기 실험예 1에서 마지막 항원 투여 후 24시간 뒤에 기도과민성을 측정하였다. 기도과민성의 측정은 신체체적변동기록기 (whole-body plethysmography)를 사용하여 메타콜린 용액을 각각 0, 10, 20 및 30 mg/ml 농도로 분무한 후에 기관지 수축에 의한 호흡율을 기록하여 Penh 값으로 환산하였다. 상기실험 결과, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 티아렐릭산은 난백알부민(OVA)을 처리한 동물군에 비하여 전 구간에서 유의성 있는 펜(Penh) 값의 저하율을 나타내었으며 대조약물로 사용한 질루톤보다도 효과적으로 기도과민성을 감소시켰다.
시료 | 펜 값(Penh value) | |||
메타콜린(metacholine, mg/ml) | ||||
0 | 5 | 10 | 20 | |
OVA-처리 대조군 | 0.73±0.20 | 1.23±0.48 | 2.19±0.58 | 2.89±0.73 |
티아렐릭산 30 mg/kg | 0.46±0.08 | 0.96±0.45* | 1.54±0.74* | 2.15±0.52* |
질루톤 30 mg/kg | 0.55±0.14 | 1.17±0.59 | 1.97±0.83 | 2.49±0.90 |
* significant difference from OVA treated group, p<0.05 |
실험예 6. 혈장에서 난백알부민 특이적 면역글로블린 E (OVA-specific IgE) 분석
상기 실험예 1 및 실험예 5를 실시한 후, 과량의 펜토바비탈(pentobarbital, Sigma P3761)을 투여하여 치사시킨 후, 각 군으로부터 심장에서 채취한 혈액으로부터 혈장을 수득하였다. 기관지 폐포액 중 IgE의 함량을 측정하기 위하여 IgE 항체 ELISA 킷트(PharMingen, San Diego, CA, USA)를 사용하여 제조사의 방법에 따라 IgE 함량을 분석하였다. IgE의 농도계산은 표준물질 (52,000 ng/ml)을 단계별로 희석한 후 405 nm에서 흡광도를 측정하여 농도별 흡광 표준선을 작성한 후, 기관지 폐포액의 흡광도를 환산하여 농도를 계산하였다.
상기실험 결과 하기 표 4에서 나타낸 바와 같이 난백알부민 (OVA)으로 감작된 실험군에서 혈장중 난백알부민에 의해 특이적으로 유도된 IgE 생산이 OVA + 티아렐릭산 30 mg/kg을 처리한 실험군에서 현저하게 억제되었음을 관찰하였으며 대조약물인 질루톤과 유사한 억제활성을 나타내었다.
시료 | OVA-specific IgE |
OVA-처리 대조군 | 26.0±10.9 |
OVA+티아렐릭산 (30 mg/kg) (저해율%) | 13.3±5.27* (48.8±20.3%) |
OVA+질루톤 (30 mg/kg) (저해율%) | 14.1±4.0* (45.8±15.3%) |
* significant difference from OVA treated group, p<0.05 |
실험예 7. 기관지페포액의 사이토카인 분석
상기 실험예 1 및 실험예 5를 실시한 후, 기관에 카뉼라 삽입방법으로 0.5 ㎖씩 3회 흡입하여 기관지폐포액(BALF)을 수득하였다. 기관지폐포액의 사이토카인 함량을 측정하기 위하여 IL-4, IL-5 및 IL-13 특이적 ELISA 키트 (R&D Systems, Minneapolis, USA)를 사용하였으며, 제조사의 방법에 따라 각 사이토카인의 함량을 측정하였다.
상기실험 결과 하기 표 5에서 나타낸 바와 같이 난백알부민 (OVA)으로 감작된 실험군에서 기관지페포액의 1L-4, IL-5 및 IL-13의 생산이 OVA + 티아렐릭산 30 mg/kg을 처리한 실험군에서 현저하게 억제되었음을 관찰하였으며 대조약물인 질루톤보다 뛰어난 억제활성을 나타내었다.
시료 | IL-4 (pg/ml) | IL-5 (pg/ml) | IL-13 (pg/ml) |
OVA-처리 대조군 | 356.1±14.7 | 180.4±17.3 | 145.0±10.9 |
OVA+티아렐릭산 (30 mg/kg) (저해율%) | 33.8±14.3* (90.5%) | 81.9±41.4* (54.6%) | 81.7±40.9** (43.7%) |
OVA+질루톤 (30 mg/kg) (저해율%) | 289.5±59.0 (18.7%) | 157.8±41.3 (12.5%) | 130.1±16.8 (10.3%) |
* significant difference from OVA treated group, p<0.001 ** significant difference from OVA treated group, p<0.005 |
실험예
8. 기관지 조직분석
상기 실험예 1에서 각 실험군의 기관지 폐포 세척액을 수득한 직후 과량의 펜토바비탈 (pentobarbital, Sigma P3761)을 투여하여 치사시킨 후 기관지 절개를 수행하였다. 폐조직을 10% 중성 포르말린 용액에 24시간 담가 고정한 후에 조직을 파라핀에 끼워 6㎛의 두께로 마이크로톰 (microtome, SLEE MAINZ, Germany)을 이용하여 절편을 제조하고, 그 절편을 헤마톡실린 (hematoxylin, Mayer's hematoxylin solution, Sigma, MHS-16)과 에오신 (Eosin Y solution ascoholic, Sigma, HT110-1-32)으로 염색하여 조직을 분석하였다.
상기 실험 수행의 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 폐 조직의 조직학 검사에서 기도 기관지 조직의 두께와 염증세포 수와 비례관계가 있음을 확인할 수 있었다. 기도 감작되지 않은 정상 상태 (도 1a)보다 난백알부민으로 감작하고 이차항원을 투여한 쥐의 경우 기도와 혈관주변에 현저하게 많은 염증세포가 유입된 것을 확인할 수 있었으며 (도 1b), 티아렐릭산을 30 mg/kg으로 처리한 실험구와 처리한 실험구에서 기도 주변의 염증세포의 유입이 현저하게 감소되었고 기관지 조직의 두께가 경감되었음을 확인할 수 있었다 (도 1c).
한편, 기관지 조직에서 염증활성도를 평가하였는데 염증정도는 기관지주변부와 혈관주변부의 염증정도를 0-3으로 객관적 점수화하였다. 즉, 염증세포가 관찰되지 않은 경우는 0, 때때로 염증세포의 집락이 관찰되는 경우를 1, 대부분의 기관지 또는 혈관주변부에 얇은 염증세포의 띠 (one to five cells thick)를 형성하는 경우를 2, 대부분의 기관지 또는 혈관주변부에 두터운 염증세포의 띠 (more than five cells thick)를 형성하는 경우를 3으로 점수화하며, 폐 전체의 염증정도는 기관지와 혈관주변부의 염증정도에 대한 점수를 평균한 것으로 정의하였다.
상기 실험 수행의 결과, 도 2에서 나타낸 바와 같이 티아렐릭산은 기관지 조직의 염증을 유의성있게 억제하였음을 확인하였으며, 대조약물로 사용한 천식치료약물인 질루톤보다도 우수한 억제활성을 나타내었다.
본 발명의 추출물 또는 화합물을 포함하는 약학조성물 제제의 예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
티아렐릭산 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
티아렐릭산 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
티아렐릭산 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
티아렐릭산 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
티아렐릭산 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
티아렐릭산 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
티아렐릭산 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 티아렐릭산은 난백알부민 (ovalbumin) 유도 천식 동물 모델에서 골수유래 비만세포 (bone marrow-derived mast cell, BMMC)의 시스테인 류코트리엔 (cysteinyl leukotriene) 생산 억제활성, 기도 과민성 억제활성, 혈장의 난백알부민 특이적 면역글로블린 E (OVA-specific IgE), 기관지 폐포세척액의 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5) 및 인터루킨-13 (IL-13)의 생산 억제 활성 및 기관지 조직의 항염증 활성을 나타냄으로서 티아렐릭산을 유효성분으로 함유하는 염증질환, 알레르기 및 천식의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 또는 건강기능식품으로서 이용될 수 있다.
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