KR20050017773A - 알러지성 질환의 치료 및 예방과 면역요법의 효율 증대를위한 트리테르펜 화합물을 함유한 조성물 - Google Patents
알러지성 질환의 치료 및 예방과 면역요법의 효율 증대를위한 트리테르펜 화합물을 함유한 조성물Info
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Abstract
본 발명은 면역조절 활성을 갖는 트리테르펜(triterpene) 계열 화합물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 Th2 사이토카인인 IL-4와 IL-5 그리고 면역글로불린 IgE의 합성을 억제하고 IgG2a의 합성을 증가시킴으로써 알러지성 질환의 예방 및 치료, 면역요법의 효율 증대에 유용한 효과를 나타낸다.
Description
본 발명은 Th2 면역을 억제하는 면역 조절 활성을 지닌 트리테르펜에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 우르솔산(Ursolic acid)을 포함하는 우르산(Ursanane) 계열, 올레안산(Oleanolic acid)을 포함하는 올레안(Oleanane) 계열의 펜타시클릭 (pentacyclic) 트리테르펜 화합물 혹은 그 유도체로 알러지성 질환의 예방 및 치료와 면역요법의 보조제로 유용한 화합물에 관한 것이다.
포유류의 면역 반응의 양상은 CD4+ T 세포에서 생산되는 사이토카인 환경에 따라 크게 조절된다. 타입1 T헬퍼 세포(Th1)은 Th1 사이토카인이라고 불리는 인터페론-감마, IL-12, TNF-베타 등을 생산하며 타입2 T헬퍼 세포(Th2)는 Th2 사이토카인이라고 불리는 IL-4, IL-5, IL-13 등을 생산하는 것이 중요한 특징이다. Th1 세포와 Th2 세포는 사이토카인을 통하여 다양한 면역반응에 관여한다. 일반적으로 Th1 세포와 Th1 사이토카인은 CTL(cytotoxic T lymphocyte) 반응 등의 세포성 면역반응에 관여하는 것으로 알려져 있고 체액성 면역은 IL-4와 IL-5 등의 Th2 사이토카인에 의해서 촉진되는데 주로 세균보다 크기가 큰 윤충(helminth)과 같은 세포외 기생충에 대한 방어 작용으로 알려져 있다. "Th2 가설"에 따르면 알러지성 질환은 Th2 세포와 Th2 사이토카인에 의해서 매개되는 체액성 면역력에 의해 지나치게 항진된 면역학적 환경에 의해서 발생한다.
알러지성 질환에는 과민증(anaphylaxis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 및 천식(asthma), 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및 두드러기 (urticaria)가 있다. 이상과 같은 알러지성 질환은 세계 여러 나라의 인구 10-30 % 정도까지 발병하고 있으며 그 유병율은 점점 증가하고 있다(Wuthrich B. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 90, pp3-10, 1989).
알러지 반응의 주요 매개체인 IgE도 역시 Th2 세포와, IL-4, IL-5 및 IL-13 같은 사이토카인이 우세한 면역학적 조건에서 생성되기 쉽다(Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998). 또한 알러지의 발병에는 Th2 세포와 Th2 사이토카인 그리고 비만세포와 산성백혈구(eosinophil)가 중요한 역할을 한다(Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001; Vercelli D., Clin. Allergy Immunol., 16, pp179-196, 2002).
IgE는 포유동물의 혈청내에 일반적으로 존재하는 많은 면역글로불린 이형(isotype) 중 하나이다(Coffman RL. et al., J. Immunol. 136, pp949-64, 1986). 알러지 질환들의 발병과정에 대한 현재의 개념은 유전적 및 환경적 요인은 서로 상호작용하여 관여하는데, 구체적으로 IL-4의 생성 및 T 세포에서 c-Maf, GATA3, NIP45 및 NFATc 같은 특이전사인자들의 활성화 및 결과적으로 알러지원(allergen)-특이적 Th2 세포의 발달에서 비롯한다. 한번 생성된 알러지원에 의해 활성화된 Th2 세포들은 IL-4, IL-5 및 IL-13을 분비한다. IL-4 및 IL-5는 B세포에 의한 IgE 및 IgG1의 생성을 유도하고, 골수에서의 산성백혈구의 발달을 자극하며, 염증이 생긴 조직으로 모이도록 유도한다(Erb KJ., Immunol. Today, 20, pp317-322, 1999; Rothenberg ME., N. Engl. Med., 338, pp1592-1600, 1998).
알러지 증상 발생을 직접적으로 야기하는 과정은 알러지원, IgE 그리고 비만세포상의 IgE 수용체와의 교차결합으로 유도되는 비만세포의 탈과립(degranulation)이다. 비만세포에서 탈과립으로 인해 방출된 분자는 히스타민, 헤파린, 프로테아제 및 자유 라디칼을 포함하며, 혈관확장, 장관내 및/또는 기관지 평활근 수축, 점액분비 및 국소 단백질 분비와 같은 다양한 생물학적 효과를 매개한다. 비만세포의 초기매개 반응에 따라 산성백혈구, 염기성 백혈구 및 림프구의 유입이 6-24시간 후에 발생한다. 이 후기단계의 반응은 끊임없이 항원에 노출된 조직의 만성적 염증을 유도한다.
일반적으로, 알러지성 질환의 치료를 위하여 항히스타민, 항염증용 의약품 및 류코트리엔 길항제와 같은 의약품이 사용된다. 이러한 의약품들은 주로 증후성 효과를 가지지만, Th2 사이토카인이나 IgE 생산을 억제하는 것과 같은 알러지성 질환의 근본적인 치유에 요구되는 면역 조절 효능을 제공하지는 못한다. 코르티코 스테로이드(Glucocorticoid) 약물은 여러 사이토카인의 전사인자인 NF-kB와 NF-AT의 작용 억제하여 강한 면역 억제 효능을 발휘하기 때문에 현재 알러지성 질환에 가장 효과적인 약물로 많이 사용되고 있으나 의존성, 피부 위축, 고열 발생 등의 부작용으로 인해 제한적으로 사용되고 있다.
최근 스테로이드성 약물과 달리 부작용이 없으면서 강한 면역조절 효능을 지닌 타크롤리무스(Tacrolimus; FK506)와 피메크롤리무스(Pimecrolimus; SDZ ASM 981)가 아토피성 피부염 치료제로 개발되어 높은 치료 효과를 보이고 있다. 이들 약물은 모두 에스코마이신(Ascomycin) 계열의 화합물로서 칼시뉴린(calcineurin)의 인산분해효소 활성을 억제하여서 전사인자 NF-AT의 탈인산화와 전위(translocation)를 억제하여 사이토카인 IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, TNF-a의 유전자의 전사를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
혈청 IgE 수치를 감소시켜 알러지성 증상을 개선할 수 있다는 가설은 키메릭 항-IgE 항체(CGP-51901)와 재조합 인간화 모노클로날 항체의 임상적 시험에 의해 증명되어 졌다(rhuMAB-F25)(Fahy JV. et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 155, pp1828-1834,1997). IgE 합성과 분비를 저해하는 디아실벤즈미다졸 동족체와 세균성 폴리사카라이드에 관해 각각 US 특허 6,369,091호와 US 특허출원공개 20020041885호에 기술되어 있다.
알러지의 근원적인 치료를 위한 유일한 방법으로 면역요법(Immunotherapy) 혹은 탈감작(Desensitization) 요법이 시행되고 있다. 면역요법은 알러지의 원인이 되는 정제된 알러지원을 소량에서 시작하여 양을 점차 증가시켜 가면서 알러지 환자에게 장기간 투여함으로써 알러지원에 대한 과민성을 감소시키고 증상을 개선시키는 치료 방법이다. 1911년에 소개된 이후 주로 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 벌독 중독 등의 항원 특이적 IgE 항체에 의한 알러지 질환의 치료에 이용되고 있다. 과민성을 감소시키는 주된 메카니즘은 아직 명확히 알려지지는 않았지만 알러지원에 대한 IgE 농도를 감소시키는 대신 정상적인 면역반응으로 유도하는 IgG의 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
트리테르펜은 4 또는 5개의 환 구조를 평면상에 가지고 있고 30여개의 탄소 분자를 가진 특정한 화합물을 일컫는다. 트리테르펜 화합물은 식물에서 흔히 발견되는 아세테이트를 하나의 단위로 해서 머리와 꼬리를 연결하는 방식으로 합성이 되는데 고등식물에서 흔히 발견이 된다. 트리테르펜은 그 구조에 따라 약 20여개의 세부 유형(Adianane, Arborene, Cucurbitacin, Dammarane, Eburicane, Euphane, Fernane, Friedelin, Hopane, Lanostane, Lupane, Meliacane, Oleanane, Protostane, Serratane, Taraxerane)으로 분류되는데 그중 약용식물에서 가장 다양한 형태로 발견되는 트리테르펜의 기본 구조는 올레안계 트리테르펜(oleanane triterpene)이라고 할 수 있다. 올레안계 트리테르펜의 대표적인 형태로는 α-아미린(amyrin), β-아미린(amyrin), 에리쓰로디올(erythrodiol), 올레안 산(oleanolic acid), 우루솔 산(ursolic acid), 우바올(uvaol) 등이 있다. 이 중 α-아미린, 우루솔 산, 우바올 등은 우르산계 트리테르펜으로 세분하기도 한다. 식물 스테롤은 26개 혹은 그 이상의 탄소원자를 가지는 트리테르펜의 유도체로서 β-시토스테롤(sitosterol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 캄페스테롤(campesterol)이 대표적인 예이며 이들은 다양한 식물에서 흔히 발견된다.
트리테르펜과 스테롤 화합물은 다양한 생리활성 작용을 가지고 있는 것으로 알려져 있는데 대표적으로 콜레스테롤 억제 효과, 항혈전 효과, 항암 효과, 전이억제 효과, 간기능 보호, 혈중지질 저하 효과, 면역 증강의 효과 등이 있는 것으로 알려져 있다(Rao AV & Gurfinkel DM. Drug Metabol. Drug Interact., 17(1-4), pp211-35, 2000).
특히 트리테르펜과 스테롤 화합물이 항알러지 효과를 가지고 있다는 다수의 보고가 있으나 이들 모두는 트리테르펜과 스테롤 화합물이 비만세포에서 히스타민 분비(degranulation)를 억제하며 항염증 효능을 가지고 있음을 바탕으로 한 것으로서, 지금까지 상기 문헌의 어디에도 트리테르펜이 알러지 질환 유발에 중요한 역할을 하는 Th2 사이토카인, IL-4와 IL-5를 억제하고 IgE의 합성을 억제하여서 알러지의 근원적인 예방 및 치료에 기여할 수 있다는 연구는 아직 연구된 바가 없다.
올레안산의 경우도 역시 류코트리엔 합성을 억제함으로써 항염증 효과를 나타내고(Giner-Larza EM. et al., Eur. J. Pharmacol., 428(1), pp137-43, 2001) 아나필락시스를 억제한다는 보고(Zhang LR & Ma TX. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 16(6), pp527-30, 1995)가 있으나 올레안산을 포함한 트리테르펜이 체액성 면역을 선택적으로 억제하고 IgE를 감소시키면 IgG2a를 증가시켜 알러지의 근원적인 예방과 치료를 가능하게 한다는 보고는 아직 없다.
따라서, 본 발명에서는 올레안 타입(oleanane-type)과 우르산 타입(ursanane-type)의 트리테르펜 계열 화합물의 면역조절 활성을 알아보기 위해 올레안산과 우르솔산에 대해, Th1/Th2 사이토카인과 IgE 및 IgG 서브타입의 변화에 대한 시험관내 실험과 생체내 실험을 실시한 결과, 본 발명에 따른 올레안산과 우르솔산이 Th2 사이토카인을 효율적으로 억제하며 IgE의 혈청내 수치를 낮추고 IgG2a의 혈청내 수치를 높이는 유용한 면역 조절 활성을 가지고 있다는 사실을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 Th2 사이토카인을 억제하여 IgE의 혈청내 수치를 낮추고 IgG2a의 혈청내 수치를 높여 알러지 질환의 예방 및 치료와 알러지 면역요법에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 트리테르펜 계열 화합물을 유효성분으로 하는 알러지 질환의 예방 및 치료와 알러지 면역요법 보조용 약학 조성물을 제공한다.
상기 트리테르펜 계열 화합물은 바람직하기로는 아디아난계(Adianane), 아르보렌계(Arborene), 쿠쿠르비타신계(Cucurbitacin), 담마란계(Dammarane), 유브리케인(Eburicane), 유판계(Euphane), 페르난계(Fernane), 프리델린계(Friedelin), 호판계(Hopane), 라노스탄계(Lanostane), 루판계(Lupane), 멜리아케인계(Meliacane),올레아난계(Oleanane), 프로토스탄계(Protostane), 세라탄계(Serratane), 타락세란계(Taraxerane) 화합물이며, 보다 바람직하기로는 α-아미린(amyrin), β-아미린(amyrin), 에리쓰로디올(erythrodiol), 올레안 산(oleanolic acid), 우바올(uvaol)과 같은 올레아난(oleanane)계 및 우르산(ursolic acid)과 같은 우루산(ursane)계 화합물이며, 보다 더 바람직하기로는 올레안 산(oleanolic acid) 및 우루솔 산(ursolic acid) 화합물이다.
상기 알러지 질환은 과민증(anaphylaxis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 아토피성 피부염 (atopic dermatitis), 접촉성 피부염, 두드러기(urticaria), 곤충 알러지, 식품알러지, 약품 알러지 등을 포함한다.
상기 알러지 질환 예방 및 치료용 조성물은 알러지 면역 요법의 효율을 증대시키는 목적을 위해 사용될 수 있다.
상기 트리테르펜 계열 화합물들은 순수한 형태로서 알드리치나 시그마사와 같은 판매사로부터 구입이 가능하며 또는 당업계에 그 유효성분으로서 잘 알려진 식물로부터 분리가 가능한데, 예를 들어, 올레아난계 화합물인 올레안 산 및 우루산계 우루솔 산은 올리브, 포도, 아몬드, 사과, 배, 덩굴월귤(cranberry), 자두 등과 같은 열매의 껍질에 다향 함유되어 있다. 특히 올리브나 포도 열매 또는 이들의 포메이스(pomace)으로부터 올레안 산 및 우루솔 산의 대량 추출이 가능하다(US 특허출원번호 20020037882, 20030114708). 이밖에도 다양한 약용식물에 올레안산 및 우루솔산이 함유되어 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 올레안 산은 아케비아속(Akebiae), 리구스트럼속(Ligustrum genus), 티머스속(Thymus genus), 파낙스속(Panax), 정향속(Caryophylli), 두릅속(Aralia genus), 다래속(actidinae) 식물 등에서, 우루솔 산은 리구스트럼속, 우바에우르시속(Uvae Ursi), 차전자속(Plantaginis), 티머스속, 다래속식물 등으로부터 분리가 가능하다.
올레안산 계 및 우루솔산 계 화합물들은 비극성 화합물이므로 비극성용매로부터 추출 및 분리가 가능하다.
예를 들어, 하기와 같은 공정을 통하여 상기 화합물들을 수득할 수 있다
아케비아속의 으름덩굴을 건조 후 마쇄하여 분말화 한 후, 으름덩굴 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 저급 알콜 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 메탄올로 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 70 ℃의 추출 온도에서 약 0.5시간 내지 2일, 바람직하게는 1 시간 내지 1일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법, 바람직하게는 열수 추출로 1회 내지 5회, 바람직하게는 3회 연속 추출하여 감압여과하고 여과추출물을 진공회전농축기로 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 70 ℃에서 감압농축하여 물, 저급알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 으름덩굴 조추출물을 수득하는 단계: 상기 으름덩굴 조추출물을 물에 현탁한 후, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올 순으로 용매를 이용하여 추출하여 으름덩굴 비극성용매 가용 추출물, 바람직하게는 에틸아세테이트 가용성 분획물을 수득할 수 있고, 더욱 구체적으로는 으름덩굴 조추출물 즉, 으름덩굴 메탄올추출물에 디클로로메탄:메탄올:물을 일정 비율, 바람직하게는 10:1:9로 혼합한 후 3∼4차례 분획하여 디클로로메탄 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있으며, 이 수가용성 분획물에 에틸 아세테이트를 가하여 에틸 아세테이트 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득하는 단계: 상기 비극성 용매 가용성 분획물, 바람직하게는 에틸아세테이트 가용성 분획물에 대하여 실리카겔 칼럼 크로마토크래피(SiO2 column chromatography)를 수행하여, 예를 들어, 에틸 아세테이트 : 메탄올의 혼합용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 : 메탄올의 50 :1의 혼합용매로 시간당 일정용량의 속도로 칼럼 크로마토그래피를 수회 반복 수행하여 본 발명의 올레안 산 및 우루솔 산을 분리 및 동정할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 또한 상기의 조성물의 항알러지 효능을 조사하기 위하여, 트리테르펜 화합물의 Th1/Th2 사이토카인 및 IgE와 IgG 서브타입의 혈청내 수치에 대한 효과에 대한 시험관내 실험과 생체내 실험을 실시한 결과, 그 뛰어난 효과를 확인하였다.
특히 알러지원 특이 IgE의 감소와 IgG2a의 증가는 현재 알러지 질환의 유일한 근원적 치료법으로 시행되고 있는 알러지 면역요법(Immunotherapy, 알러지원 탈감작요법)에서 추구하는 바로서 상기 조성물이 알러지 면역요법에서 함께 사용될 경우 치료 효율을 높일 수 있다.
상기의 화합물은 예를 들어, 알킬화반응, 히드록실화반응 또는 할로겐화반응 등과 같은 당업계에 알려진 공지의 제조방법 및 문헌에 기재된 제법(Organic Chemistry, Willard Grant Press, 1982; Modern Synthetic Reactions, The Benzamin/Cummings Publishing Company,1972)에 의하여 유도체로의 반합성 또는 합성이 가능하다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 본 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 구척 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 5 내지 500mg/㎏의 양, 바람직하게는 100 내지 250 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명은 트리테르펜 계열 화합물 및 식품학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명은 트리테르펜 계열 화합물을 유효성분으로 하는 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 식품첨가물도 또한 제공한다.
상기 건강기능식품은 건강을 위한 건강식품, 건강음료, 첨가물 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 상기 화합물은 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있으며, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태가 가능하다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 전체조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 가축사료 조성물 및 사료첨가물을 제공한다.
본 발명의 사료첨가물은 알러지 질환의 예방 및 면역력을 증강시키기 위하여 사료조성물의 총 중량에 대하여, 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 80중량%의 범위내에서 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 트리테르펜 계열 화합물을 함유하는 알러지성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 등의 알러지 질환의 예방 및 개선을 위한 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1. 올레안 산의 제조 및 준비
건조후 마쇄하여 얻은 으름덩굴 분말 610 g을 집기병에 담은 후 메탄올 2 ℓ를 넣고 70 ℃에서 일정시간 간격(12 h, 6h, 3h)으로 3회 반복하여 열수 추출한 후, 여지(와트만사, 미국)로 감압여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축기로 40 ℃에서 메탄올을 제거한 후 추출된 잔사로서 으름덩굴 조추출물 132.7 g을 수득하였고 이 조추출물 132.7 g에 디클로로메탄: 메탄올: 물 = 10: 1: 9의 혼합용매 4 ℓ를 가하여 혼합한 후 3~4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 ℓ 및 디클로로메탄 가용성 분획물 2 ℓ를 얻은 후 디클로로메탄가용성 분획물을 건조하여 디클로로메탄 가용 추출물 27.48 g을 수득하였고 다시 수가용성 분획물 2 ℓ에 에틸아세테이트 2 ℓ를 가하여 혼합한 후 3~4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 ℓ및 에틸아세테이트 가용성 분획물 2 ℓ를 얻은 후, 이 에틸 아세테이트 분획물을 건조하여 에틸 아세테이트 가용 추출물 13.19 g을 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 아세테이트 가용 추출물 13 g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)를 수행하였다. 이 때 전개용매로서 에틸 아세테이트 : 메탄올의 50 :1의 혼합용매를 사용하였고, 고정상으로는 키이젤 겔 60(Kiesel gel 60, 230-400 매쉬)을 사용하여 시간당 1000 ㎖씩 분획을 수행하여 33 개의 하부 분획물로 나눈 후, 그 중 3번 분획물에서 하기 물성치를 갖는 올레안 산 180 mg(이하 PG 601이라 함)을 분리하였다.
1) 분자식 : C30H48O3
2) 분자량 : 456.70
3) 융점 : 306-308 ℃ (EtOH)
4) 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 0.75, 0.77, 0.90, 0.92, 0.93, 0.99, 1.13(each 3H,s,CH3), 2.82(1H,dd,9.7, 4.4, H18), 3.23(1H,dd,10.1, 4.5, H3a), 5.28(1H,t,3.0, H12)
5) 13C-NMR (CDCl3): 38.2, 27.0, 77.5, 39.0, 55.5, 18.3, 33.2, 39.0, 47.5, 36.9, 22.7, 123.0, 145.2, 42.1, 27.9, 23.0, 46.3, 41.5, 46.1, 30.8, 34.1, 33.6, 29.0, 16.3, 15.0, 17.4, 25.3, 180.7, 32.9, 23.6
6) 질량분석 (MS) : M+= 456, m/z= "410, 248, 208, 203, 190"
실험예 1. 트리테르펜에 의한 U266B1 세포주의 IgE 생산 억제
IgE를 생산하는 인간 B cell 세포주인 U266B1 세포(lymphoblastoma 세포주)를 사용하여 트리테르펜인 올레안산(oleanolic acid, Sigma, Product number O5504)과 우르솔산(ursoilc acid, Sigma, Product number U6753)에 의한 IgE 생산의 억제 효능을 확인하였다.
U266B1 세포(American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 RPMI-1640 배지(15 % FBS, 2 mM L-glutamine, 10 mM HEPES, 1 mM sodium pyruvate, 50 ㎍ streptomycin, 100 U/㎖ penicillin 첨가)가 담긴 24-웰 배양 플레이트에서 37 ℃, 5 % CO2 의 환경에서 배양하였다. 준비된 세포를 다시 2×105 세포/웰의 농도로 조정을 한 후, 먼저 LPS(2㎍/㎖)로 처리하고 준비된 트리테르펜을 각각 25 μM의 농도로 처리하였고 대조군에는 카테킨((+)-Catechin hydrate, Sigma, 25 μM), 덱사메타손(Dexamethasone, Sigma, 2 μM) 또는 배지(RPMI-1640)를 처리하였다. 위와 동일한 배양 조건에서 7일간 배양한 후에, 배지의 IgE 농도를 ELISA 방법(PharMingen; San Diego, CA)으로 측정하였다.
하기 표 1에서 트리테르펜인 올레안산, 우르솔산과 이소플라본인 카테킨 모두 대조약물인 덱사메타손만큼 IgE 생산 억제효과를 보였다.
| LPS 자극 | 처리 | IgE(IU/㎖) |
| - | 배지 | 159.8±5.4 |
| + | 배지 | 254.9±3.9 |
| + | 올레안산 | 143.0±7.1 |
| + | 우루솔산 | 178.7±8.3 |
| + | 카테킨 | 169.4±9.8 |
| + | 덱사메타손 | 163.9±8.9 |
실험예 2. OVA-감작 마우스 모델에서 올레안산 및 우루솔산의 항알러지 효능 실험
(2-1) 흰자위알부민 감작 마우스 모델 준비
흰자위알부민 감작 마우스 모델(Ovalbumin-sensitized mouse model)은 알러지 연구에 많이 사용되는 동물 실험 모델이다. 6 주령의 BALB/c 마우스 암컷(서울대 동물 실험 센타)을 1주일간 환경에 적응하도록 하였다. 7 주령 째에 20 ㎍의 흰자위알부민(OVA, chicken egg albumin, crude grade V; Sigma사)과 2.25 mg의 알루미늄 하이드록사이드 (ImujectAlum; Pierce사)를 함께 섞어서 100 ㎕의 에멀젼 상태로 만든 다음 마우스에 복강 주사하고 부스팅을 위해 14일 째에 다시 한번 주사하였다.
부스팅을 한 후 20 마리의 마우스를 5 군으로 나누어서 올레안산, 우르솔산, 카테킨, 덱사메타손을 각각 10 ㎍/mouse/day의 용량으로 11일간 매일 구강 투여하였고 음성 대조군에는 음용수(100 ㎕/mouse/day)를 투여 하였다. 25일째에 마우스를 희생한 다음 혈청과 비장(spleen)을 채취하였다.
(2-2) 혈청 흰자위알부민-특이 IgE, IgG2a 농도 분석
위에서 채취된 혈청에서 흰자위알부민 특이(ovalbumin-specific) IgE와 IgG2a의 농도를 ELISA 방법(PharMingen사)으로 측정하였다. 표 2는 정상마우스의 각 항체 농도에 대한 흰자위알부민 감작 마우스의 각 항체의 상대적인 농도를 보여 주고 있다. 올레안산을 투여한 마우스에서 흰자위알부민에 대한 혈청 IgE 수치가 1/3 수준 이하로 가장 많이 감소되었고 우르솔산도 강한 IgE 억제 효과를 보였다. 덱사메타손도 올레안산과 유사한 IgE 생산 억제 효과를 나타내었다. 하지만 카테킨은 IgE 합성을 억제하는 효능은 크지 않았다. 한편, 세포성 면역에 관여하는 IgG2a 수치는 음용수 투여 마우스에 비해 올레안산과 우르솔산을 복용한 마우스에서 4배 가량 증가하였다. 하지만 덱사메타손과 카테킨은 IgG2a의 합성을 크게 증가시키지는 못하였다.
이 결과를 통해서 올레안산과 우르솔산이 알러지를 유발하는 IgE를 감소시키는 동시에 정상적인 면역 작용에 관여하는 IgG2a를 증가시킴으로써 알러지 체질을 근원적으로 개선할 수 있음을 보여 준다. 특히 알러지원 특이 IgE의 감소와 IgG2a의 증가는 현재 알러지 질환의 유일한 근원적 치료법으로 시행되고 있는 알러지 면역요법(Immunotherapy, 알러지원 탈감작요법)에서 추구하는 바로서 올레안산 또는 우르솔산이 알러지 면역요법에서 함께 사용될 경우 치료 효율을 높일 수 있음을 확인할 수 있었다.
| 정상마우스 | OVA-감작마우스 | |||||
| 음용수 | 올레안산 | 우르솔산 | 카테킨 | 덱사메타손 | ||
| IgE | 1.0± 0.0 | 7.6± 0.2 | 2.2± 0.5 | 3.1± 0.9 | 5.7± 1.3 | 2.0± 0.6 |
| IgG2a | 1.0± 0.0 | 5.8± 2.6 | 22.2± 2.2 | 19.1± 4.3 | 8.3± 3.8 | 11.1± 7.3 |
(2-3) 비장 세포의 사이토카인 발현 분석
올레안산과 우르솔산을 구강 투여한 마우스의 비장 면역 세포에서 사이토카인의 발현 패턴을 분석하기 위해서 실험예(2-1)에서 준비된 비장으로부터 아래와 같이 비장세포를 준비하였다.
동일한 처리군에 속하는 비장을 하나로 모은 다음 무균 상태에서 부수어 균질화시켰다. RPMI-1640 배지를 부어 헹군 다음, 나일론 망(60 ㎛ pore size)으로 큰 덩어리를 걸러내고 1500 rpm에서 5분 원심 분리하여 침전된 세포만 분리한 다음 RPMI-1640 (FBS 10% 첨가) 배지에 첨가하였다. 이렇게 준비된 비장 세포를 24 웰-플레이트에 최종 농도가 5×106 세포/㎖/웰이 되도록 접종하였다. 배양액에 흰자위알부민(100 ㎍/㎖)을 첨가한 후 37℃에서 3 일간 CO2 인큐베이터에서 배양하였고, 배양이 끝난 후에 배양액을 채취하여 ELISA 방법으로 알러지와 관련있는 사이토카인(IL-4, IL-5, IL-12, 인터페론-감마)의 농도를 측정하였다.
표 3에서 올레안산을 복용한 마우스의 비장세포는 알러지를 유발하는 Th2 사이토카인인 IL-4와 IL-5를 모두 80-90 % 감소시켰고 이는 덱사메타손의 효능과 비슷하거나 더 강하다. 카테킨은 Th2 사이토카인에 대해 미미한 억제효과를 나타내었다. 한편 올레안산과 우르솔산은 Th1 사이토카인인 IL-12의 발현에 큰 차이를 유발하지는 않았고 인터페론 감마에 대해서는 50 % 정도의 억제 효과를 보였다. 덱사메타손은 Th1 및 Th2 사이토카인 모두 강하게 억제하는 것으로 나타났다.
이 결과는 덱사메타손은 전반적인 면역을 억제하는 반면 올레안산과 우르솔산은 알러지를 유발하는 Th2 사이토카인을 선택적으로 억제하여 알러지 질환의 예방 및 개선에 도움을 줄 수 있음을 확인하였다.
| 정상마우스 | OVA-감작 마우스 | |||||
| 음용수 | 올레안산 | 우르솔산 | 카테킨 | 덱사메타손 | ||
| IL-4 | 6.4±11.8 | 208.8±15.7 | 21.6±17.3 | 43.3±14.8 | 117.0±21.5 | 24.7±16.1 |
| IL-5 | 1.8±0.8 | 425.6±19.3 | 45.7±15.7 | 86.4±24.7 | 380.7±86.2 | 106.4±23.7 |
| IL-12 | 500.7±58.5 | 133.4±8.9 | 132.1±16.5 | 181.9±21.3 | 256.3±45.9 | 139.3±18.3 |
| 인터페론-감마 | 0.0±0.0 | 995.4±25.4 | 411.6±33.2 | 396.1±47.4 | 630.8±91.5 | 58.1±14.6 |
| 단위: pg/㎖ |
실험예 3. 독성실험
올레안 산의 독성을 확인하기 위하여 동물실험을 실시하였다.
ICR계 마우스(서울대학교 실험동물센터)와 5주령의 스프라우그 도울리(Sprague Dawley: SD)계 250 내지 300g 정도의 수컷을 각각 10 마리씩 4군으로 나눈 다음, 본 발명의 화합물을 생물학적 유효 농도보다 20배 높은 4g/kg의 용량으로 경구투여하였다. 경구 투여 후, 2주간 독성 여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 한 마리도 사망하지 않았으며 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없음을 확인하였다.
본 발명의 화합물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예 1. 주사제제의 제조
실시예 1의 올레안산..........................1.0㎎
소디움 메타비설파이트........................3.0㎎
메틸파라벤...................................0.8㎎
프로필파라벤.................................0.1㎎
주사용 멸균증류수...........................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2㎖로 한 후, 2㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 올레안산.........................20㎎
유당........................................100㎎
전분........................................100㎎
스테아린산 마그네슘.........................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
실시예 1의 올레안산.........................10㎎
유당........................................50㎎
전분........................................50㎎
탈크........................................2㎎
스테아린산마그네슘......................... 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 액제의 제조
실시예 1의 올레안산.........................100㎎
설탕........................................20ｇ
이성화당....................................20ｇ
레몬향......................................적량
정제수를 가하여 전체........................100㎖
상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라서 혼합하고 100㎖의 갈색병에 충전하고 멸균시켜서 액제를 제조한다.
제제예 5. 건강 식품의 제조
실시예 1의 올레안산........................1000 ㎎
비타민 혼합물..............................적량
비타민 A 아세테이트...............70 ㎍
비타민 E..........................1.0 ㎎
비타민 B1.........................0.13 ㎎
비타민 B2.........................0.15 ㎎
비타민 B6.........................0.5 ㎎
비타민 B12........................0.2 ㎍
비타민 C..........................10 ㎎
비오틴............................10 ㎍
니코틴산아미드....................1.7 ㎎
엽산..............................50 ㎍
판토텐산 칼슘.....................0.5 ㎎
무기질 혼합물...............................적량
황산제1철.........................1.75 ㎎
산화아연..........................0.82 ㎎
탄산마그네슘......................25.3 ㎎
제1인산칼륨.......................15 ㎎
제2인산칼슘.......................55 ㎎
구연산칼륨........................90 ㎎
탄산칼슘..........................100 ㎎
염화마그네슘......................24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
실시예 1의 올레안산...........................1000 ㎎
구연산........................................1000 ㎎
올리고당......................................100 g
매실농축액.....................................2 g
타우린.........................................1 g
정제수를 가하여..............................전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명의 올레안산 및 우르솔산을 포함한 트리테르펜은 Th2 사이토카인을 억제하여 IgE의 혈청내 수치를 낮추는 동시에 IgG2a의 혈청내 수치를 높여 과민증, 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 식품알러지 및 두드러기와 같은 알러지성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물과 알러지 면역요법의 보조제로 사용될 수 있다.
Claims (9)
- 트리테르펜 계열 화합물을 유효성분으로 하는 알러지 질환의 예방 및 치료와 알러지 면역요법용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 트리테르펜 계열 화합물은 아디아난계(Adianane), 아르보렌계(Arborene), 쿠쿠르비타신계(Cucurbitacin), 담마란계(Dammarane), 유브리케인(Eburicane), 유판계(Euphane), 페르난계(Fernane), 프리델린계(Friedelin), 호판계(Hopane), 라노스탄계(Lanostane), 루판계(Lupane), 멜리아케인계(Meliacane), 올레아난계(Oleanane), 프로토스탄계(Protostane), 세라탄계(Serratane), 타락세란계(Taraxerane) 화합물인 약학 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 트리테르펜 계열 화합물은 α-아미린(amyrin), β-아미린(amyrin), 에리쓰로디올(erythrodiol), 올레안산(oleanolic acid), 우바올(uvaol)과 같은 올레아난(oleanane)계 및 우르솔산(ursolic acid)과 같은 우루산(ursane)계 화합물인 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 트리테르펜 계열 화합물은 올레안 산(oleanolic acid) 및 우루솔 산(ursolic acid) 화합물인 약학 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 알러지 질환은 과민증, 알러지성 비염, 천식, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 곤충 알러지, 식품알러지 또는 약품 알러지인 약학조성물.
- 제 1항에 기재된 트리테르펜 계열 화합물 및 식품학적으로 허용가능한 식품첨가물을 함유하는 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 건강기능 식품.
- 제 1항에 기재된 트리테르펜 계열 화합물을 유효성분으로 하는 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 식품첨가물.
- 제 1항에 기재된 트리테르펜 계열 화합물을 함유하는 알러지 질환의 예방 및 면역력 증강을 위한 가축사료 조성물 및 사료첨가물.
- 제 1항에 기재된 트리테르펜 계열 화합물을 함유하는 알러지성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 등의 알러지 질환의 예방 및 개선을 위한 화장품.
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| KR1020030055101A KR20050017773A (ko) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | 알러지성 질환의 치료 및 예방과 면역요법의 효율 증대를위한 트리테르펜 화합물을 함유한 조성물 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100715309B1 (ko) * | 2005-05-17 | 2007-05-04 | 한국콜마 주식회사 | 해리상수를 이용하여 용해된 우르솔산과 제미니형계면활성제를 함유하는 피부주름개선 화장료 및 이의제조방법 |
| KR101484948B1 (ko) * | 2013-08-08 | 2015-01-22 | 한국과학기술연구원 | 돌단풍 추출물을 포함하는 항알러지용 조성물 |
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2003
- 2003-08-08 KR KR1020030055101A patent/KR20050017773A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100715309B1 (ko) * | 2005-05-17 | 2007-05-04 | 한국콜마 주식회사 | 해리상수를 이용하여 용해된 우르솔산과 제미니형계면활성제를 함유하는 피부주름개선 화장료 및 이의제조방법 |
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