KR20060130756A - 토라세미드를 포함한 서방성 성분 및 매트릭스-형성 폴리머 - Google Patents
토라세미드를 포함한 서방성 성분 및 매트릭스-형성 폴리머 Download PDFInfo
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Abstract
서방성 이뇨제성분은 유효성분으로서 토라세미드를 포함한다. 본 발명의 성분은 진부한 속방성 성분에 의해 야기된 다루기 힘든 소변핍박을 피할 수 있어 유용가능하다.
서방성, 속방성, 토라세미드, 전분, 유효성분
Description
본 발명은, 유효성분으로서 토라세미드를 포함한 서방성 이뇨제 성분에 관한 것이다.
토라세미드(US 4018929)는 대규모적인 임상 사용을 거친 유력한 이뇨제이다. 토라세미드는 주로 헨렌(Henle)고리(사람에서 토라세미드 작용모드인 퍼스체트 제이비(Puschett JB) 및 요르단 엘엘(Jordan LL).)의 오름부분(ascending limb)에서 나트륨 흡수를 막음으로서 주되게 작용한다. 토라세미드는 루미날 세포막에서 Na+2Cl-K+ 펌프를 억제하고, 가측부 염화물 컨덕턴스(basolateral chloride conductance)를 막는다(그레져 알(Greger R). 토라세미드에 의한 헨렌의 고리의 두꺼운 오름부분에서 활성 NaCl 재흡수를 억제함. 아즈네임 포츠(Arzneim Forsch)./ 드러그 레스(Drug Res). 1988;38(1):151-155).
토라세미드에 대한 생물학적 이용가능성은 경구 투여 후 80-90%이고, 키네틱은 선형적이며, 그리고 배설 반감기는 3-4 시간이다. 약동학 프로파일은 오히려 최단기간(tmax:대략 1시간)내에 이르는 최대 혈장 농도(Cmax)의 피크로, 그리고 급속 화 제거(t1/2:약 3-4시간)로 특정화된다(뉴제바우어 쥐(Neugebauer G), 베센펠더 이(Besenfelder E) 및 묄렌도프 이(Mollendorf E). 사람에서의 토라세미드의 약동학 및 물질대사. 아즈네임 포츠(Arzneim Forsch)./ 드러그 레스(Drug Res).1988;38(1):164-166). 토라세미드는 소변양에 대해 2.5 내지 20 mg 까지 복용에서의 선형 복용-응답 관계를 나타낸다. 나트륨 배설은 칼륨에 대한 효과를 최소로 한다(치힌 에이제이(Scheen AJ). 건강한 지원자에서의 토라세미드 복용-반응 곡선. 아즈네임 포츠(Arzneim Forsch)./ 드러그 레스(Drug Res). 1988;38(1):156-159;바 더블유(Barr WH) 에이치 등. 약동학 및 약력학의 토라세미드 복용-비례. 약리학 및 임상 약학에서의 과정. 1990;8(1):29-37). 소변 및 전해질 배설에 대한 최대한의 효과는 경구 투여 후 약 2 시간 정도 관찰된다(렌즈 M(Lesne M). 건강한 지원자에서의 토라세미드 및 푸로세미드의 약동학과 약력학 및 비교. 아즈네임 포츠(Arzneim Forsch)./ 드러그 레스(Drug Res). 1988;38(1):160-163). 이러한 모든 효과는 임상적으로 급성이뇨로서 분명해지며, 그리고 소변핍박 및 치골상부 불안증(suprapubic discomfort)의 에피소드들로 분명해진다(람베 알(Lambe R), 케네디 오(Kennedy O), 케니 엠(Kenny M) 및 다라크 에이(Darragh A). 건강한 지원자에게 경구 또는 정맥 내부로 투여 후에 토라세미드의 내약력 및 이뇨제 속성의 연구. 유어 제이 크린 약리학 1986/31(서플):9-14).
그러므로, 진부한 속방성 성분으로 야기된 다루기 힘든 소변핍박을 피할 수 있는 토라세미드 성분의 사용가능성이 큰 관심사가 되었다.
본 발명의 목적은 초기 피크를 피하기 위해 토라세미드의 더 안정된 혈장 레벨을 제공할 수 있는 이뇨제 성분을 준비하는 것이다. 이것은 변동들이 거의 없고 안정된 레벨을 지닌 키네틱 프로파일을 제공할 수 있다. 그러므로, 소변핍박의 변동은 감소되고, 토라세미드로 치유가 필요한 환자들에게 있어 더 큰 편안함을 더해준다.
본 발명의 성분은 유효성분으로서 토라세미드, 및 매트릭스 형성 폴리머로부터 선택된 첨가체, 예를 들면, 아크릴산, 셀룰로오스, 글리셀롤 베헤네이트(glycerol behenate), 구아검(guar gum), 잔산검(xanthan gum), 키토산, 젤라틴, 폴리 비닐 알코올 등을 포함한다. 각 성분 하나의 폴리머 또는 혼합물에서만 사용될 수 있다. 본 발명의 성분을 완성시키는 다른 성분은 희석액, 예를 들면, 락토오스, 셀룰로오스, 만니톨, 칼슘 인산염 등, 뿐만아니라 거기에 대한 혼합물; 바인딩- 및 붕괴-작용제, 예를 들면, 에로실®(Aerosil®) 200, 전분 등, 뿐만 아니라 거기에 대한 혼합물; 윤활제(lubricants), 예를 들면, 마그네슘 스테아르산염, 활석 등, 뿐만 아니라 거기에 대한 혼합물을 포함하는 의약기술의 일반 첨가제이다. 일반적으로,본 발명의 성분은 0.5 내지 20%까지의 비율에서 유효성분을 포함하며, 그리고 1 내지 40%까지 비율에서는 매트릭스-형성 폴리머를 포함한다.
본 발명의 성분은 경구 투여용 알약이다.
본 발명의 성분은 최대 기간의 24 시간에 걸쳐 이뇨를 유지하며, 바람직하게는 초기의 12 시간내이다; 그러므로, 야뇨증의 가능한 장애는 피하게 된다. 투여후의 달성된 혈장의 Cmax가 최소화함에 따라, 속방성 성분으로 유발되는 다루기 힘든 소변핍박을 막는다.
도 1은 예 8에 따라 속방성(IR) 알약 및 서방성(PR) 알약에 대해서 토라세미드의 전임상(in-vitron) 방출율(누적값)의 비교 곡선을 도시한 것이다.
도 2는 예 8에 따라 속방성(IR) 알약 및 서방성(PR) 알약에 대해서 토라세미드의 전임상 방출율의 곡선을 비교 도시한 것이다.
도 3은 예 8에 따라 사람에게 토라세미드를 투여 후에 속방성(IR) 알약 및 서방성(PR) 알약에 대해서 혈장 농도 곡선을 비교 도시한 것이다.
도 4는 예 8에 따라 사람에게 토라세미드를 투여 후에 속방성(IR) 알약 및 서방성(PR) 알약에 대해서 소변핍박의 수를 시간에 따른 곡선을 도시한 것이다.
본 발명의 알약은 0.5 내지 20 mg 양의 유효성분인 토라세미드를 포함한다. 특히, 알약 하나당 5, 10, 및 20 mg의 복용량이 바람직하다. 매트릭스-형성 폴리머는 다음의 그룹들: 1) 아크릴산 폴리머, 예를 들면, 카보폴®(Carbopol®)(카보머- 아크릴 산 폴리머의 폴리머), 콜리코트®(Kollicoat®)(메타트릴 산의 코폴리머), 및 그것들의 유사물 및 파생물들; 2) 셀룰로오스 폴리머, 예를 들면, 메토셀 ®(Methocel®)(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트로솔®(Natrosol®)(히드록시에틸셀룰로오스) 및 그것들의 유사물 및 파생물들; 3) 콤프리톨®(Compritol®)(글리세롤 베헤네이트); 4) 메이프로가트®(Meyprogat®)(구아검) 및 그것들의 유사물 및 파생물들; 5) 잔산검; 6) 치토산; 7) 젤라틴; 및 8) 폴리비닐 알코올 및 그것들의 파생물들;로부터 선택된다.
본 발명의 성분들은 0.5 내지 20%까지의 비율에서 유효성분인 토라세미드를 포함하며, 그리고 1 내지 40%까지 비율에서는 매트릭스-형성 폴리머를 포함한다. 대부분의 편리한 매트릭스-형성 폴리머는 구아검으로 발견되며, 바람직하게 4% 비율이다. 그러나 다른 매트릭스-형성 폴리머들은 성분들로 사용될 수 있다; 그들의 비율은 상대적으로 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 그러므로, 카보폴®(Carbopol®)는 1 - 20%까지의 농도에서 바람직하게는 10%에서 형성되며, 메토셀®(Methocel®)에서는 1 - 50%까지, 바람직하게는 40%에서 형성되며, 그리고 콤프리톨®(Compritol®)에서는 1 - 40%까지, 바람직하게는 20%에서 형성되며, 콜리코트®(Kollicoat®)에서는 1 - 40%까지, 바람직하게는 15%에서 형성되며, 그리고 메이프로가트®(Meyprogat®)에서는 1 - 40%까지, 바람직하게는 4%에서 형성될 수 있다.
본 발명의 알약들은 직접압축으로, 또는 건조 낟알로 이루어지는 습기가 10% 미만인 방식인 습성 낟알로 의약기술의 표준 절차에 따라 제조된다.
전임상 용해시험은 50 rpm으로 2/페달로 휘젓는 장치기구(미국 의약품에 따름)를 사용하여 본 발명의 알약으로 실행된다.
생리학의 조건을 충분히 모델화시키는 용해 프로파일을 얻기 위해서, 시험은 pH 1에서 처음에 2 시간내에 실행된 후, pH 6.8에서 실행된다. 얻어진 결과는 도 1 및 2에서 도시되어있다. 도 1은 토라세미드 방출(누적값)을 도시한 것이며, 도 2는 토라세미드 방출을 도시한 것이다.
본 발명은 이것에 국한된 것이 아니라 다음의 예에서 더 설명된다.
예 1 : 카보폴®의 토라세미드의 5 mg 알약 및 총중량 85 mg
토라세미드 5.0 mg
카보폴 940® 10.0 mg
락토오스 48.0 mg
마그네슘 스테아르산염 0.3 mg
에로실® 200 0.5 mg
만니톨 퀴.에스. 85 mg
예 2 : 메토셀®의 토라세미드의 5 mg 알약 및 총중량 100 mg
토라세미드 5.0 mg
메토셀 K 15 M® 40.0 mg
락토오스 18.0 mg
옥수수 전분 36.2 mg
호화한 전분(Pregelatinized Starch) 0.3 mg
에로실® 200 0.5 mg
예 3 : 나트로솔®의 토라세미드의 5 mg 알약 및 총중량 85 mg
토라세미드 5.0 mg
나트로솔 HX® 20.0 mg
마그네슘 스테아르산염 0.3 mg
에로실® 200 0.5 mg
미정질 셀룰로오스 퀴.에스. 85 mg
예 4 : 콤프리톨®의 토라세미드의 5 mg 알약 및 총중량 100 mg
토라세미드 5.0 mg
콤프리톨® 888 20.0 mg
락토오스 38.0 mg
옥수수 전분 36.2 mg
마그네슘 스테아르산염 0.3 mg
활석 0.5 mg
예 5 : 콜리코트®의 토라세미드의 10 mg 알약 및 총중량 85 mg
토라세미드 10.0 mg
콜리코트® SR 30 D 30.0 mg
마그네슘 스테아르산염 0.6 mg
활석 1.0 mg
칼슘 인산염 퀴.에스. 85 mg
예 6 : 메이프로가트®의 토라세미드의 5 mg 알약 및 총중량 100 mg
토라세미드 5.0 mg
메이프로가트® 90 4.0 mg
락토오스 54.0 mg
옥수수 전분 36.2 mg
마그네슘 스테아르산염 0.3 mg
에로실® 200 0.5 mg
예 7 : 메이프로가트®의 토라세미드의 5 mg 알약 및 총중량 85 mg
토라세미드 5.0 mg
메이프로가트® 90 3.4 mg
옥수수 전분 30.77 mg
에로실® 200 0.42 mg
마그네슘 스테아르산염 0.25 mg
락토오스 45.16 mg
예 8 : 메이프로가트®의 토라세미드의 10 mg 알약 및 총중량 170 mg
토라세미드 10.0 mg
메이프로가트® 90 6.8 mg
옥수수 전분 61.54 mg
에로실® 200 0.85 mg
마그네슘 스테아르산염 0.51 mg
락토오스 90.30 mg
예 9 : 메이프로가트®의 토라세미드의 20 mg 알약 및 총중량 340 mg
토라세미드 20.0 mg
메이프로가트® 90 13.6 mg
옥수수 전분 123.08 mg
에로실® 200 1.70 mg
마그네슘 스테아르산염 1.02 mg
락토오스 180.6 mg
예 10 : 사람에서의 토라세미드의 약동학
무작위 임상 시험은 토라세미드의 서방성 알약 10 mg 및 토라세미드의 속방성 시판 알약 10 mg을 교대로 투여한 건강한 지원자 10명의 그룹에서 실행된다(수트릴®, 노바그, 스페인). 각 알약의 투여 간격은 1 주간 사이이다. 서방성 토라세미드 성분은, 안정된 레벨 및 변동이 거의 없는 채, 저-급성으로(tmax) 달성된 혈장 레벨(Cmax)의 저피크를 나타낸다(도 3). 급성 이뇨 에피소드의 변동을 생성한 서방성 성분은 속방성 성분보다 더 적다(도 4).
이러한 데이터는 본 발명에서의 토라세미드의 성분이 농도레벨의 저 피크를 생성하며, 그리고 속방성 성분보다 변동이 적은 것을 보여준다. 게다가, 서방성 토라세미드 성분 투여 후에는 소변핍박 에피소드의 수가 더 단축된다.
Claims (15)
- 유효성분으로서 토라세미드 및 매트릭스 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 1 항에 있어서,이들 성분들은 경구 투여용 알약인 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 매트릭스 폴리머는 아크릴산, 셀룰로오스, 글리셀롤 베헤네이트, 구아검, 잔산검, 키토산, 젤라틴, 폴리 비닐알코올 등, 및 그 혼합물을 포함하는 폴리머의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 3 항에 있어서,상기 아크릴산 매트릭스-형성 폴리머는 아크릴산 폴리머 등, 그리고 파생물 및 그 혼합물로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 3 항에 있어서,상기 셀룰로오스 매트릭스-형성 폴리머는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등, 및 그것들 의 의약제로 수용가능한 염분, 및 그 혼합물을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 3 항에 있어서,상기 매트릭스-형성 폴리머는 구아검인 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 토라세미드는 0.5 내지 20%까지의 비율이 있는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 7 항에 있어서,상기 토라세미드는 4 내지 10%까지의 비율이 있는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 매트릭스-형성 폴리머는 1 내지 50%까지의 비율이 있는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 9 항에 있어서,상기 매트릭스-형성 폴리머는 2 내지 40%까지의 비율이 있는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,희석액, 바인더, 붕괴성분(disintegrant), 윤활제 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 11 항에 있어서,상기 희석액은 락토오스. 셀룰로오스, 만니톨, 칼슘 인산염 등 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 11 항에 있어서,상기 바인더는 에로실® 200, 전분 등 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 11 항에 있어서,상기 붕괴성분은 에로실® 200, 전분 등 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
- 제 11 항에 있어서,상기 윤활제는 마그네슘 스테아르산염, 활석, 등 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 성분.
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