KR20060130213A - 요오드화 아미노-아릴 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060130213A
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로날드 에스 미찰락
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 미분화 아미노-아릴 화합물을 요오드화 시약과 반응시키는 아미노-아릴 요오다이드의 제조 방법을 제공한다.

Description

요오드화 아미노-아릴 화합물의 제조 방법 {PROCESSES FOR THE PREPARATION OF IODINATED AMINO-ARYL COMPOUNDS}
본 발명은 감소된 입자 크기의 아릴 아민을 요오드화제와 반응시키는 요오드화 아릴 아민의 고수율 제조 방법에 관한 것이다.
요오드화 아미노-아릴 화합물은 약학 산업을 포함하는 다양한 산업 환경에서유용한 광범위한 물질에 대한 합성 중간체로서 고려할만한 가치를 갖는다. 예를 들어, 2-요오도아닐린은 일부가 잠재적 편두통 약물로서 보고된 유용성을 갖는 대다수의 인돌 (2,3-이치환된 인돌을 포함) 의 합성에서 유용한 전구체로 알려져 있다 [Larock, R.C., Yum, E. K., Refvik, M.D., J. Org . Chem ., 1998, 63, 7652, 및 그곳에 언급된 참고 문헌]. 다수의 아미노-아릴 화합물의 요오드화 방법이 문헌에 보고되고 있으나, 이들은 낮은 내지 보통 수율을 야기하거나 또는 개별 제조를 필요로 하는 값비싼 시약의 사용을 필요로 한다. 예를 들어, 도식 I 에서 제시되는 4-클로로 아닐린의 모노-요오드화가 문헌에서 기재되고 있으나, 대부분은 통상적으로 나트륨 비카르보네이트의 수용액 [Xiao, W.; Alper, H. J. Org . Chem . 1999, 64, 9646-9652; Callaghan, P.D.; Gibson, M.S.; J. Chem . Soc . (C), 1970, 2106-2111], 또는 칼슘 카르보네이트 [Dains, F.B.; Vaughn, T.H.; Janney, W.M., J. Am. Chem . Soc ., 1918, 40, 932; Breukink, K.W.; Krol, L.H.; Verkade, P.E.; Wepster, B.M., Rec . Trav Chim . Pay - Bas, 1957, 76, 401; Rosowsky, A.; Marini, J.L.; Nadel, M.E.; Modesi, E.J. J. Med . Chem., 1970, 13, 882] 에 분자 요오드를 첨가하여 단지 53% 내지 69% 의 적당한 보고된 수율을 야기하는 방법을 보고하고 있다. 더 높은 수율은 특별하게 개발된 시약, 예를 들어, 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (BnNMe3ICl2, 86%) [Kajigaeshi, S., Kakinami, T.; Yamasaki, H.; Fujisaki, S.; Okamoto, T. Bull . Chem . Soc . Japan 1988, 61, 600-602] 및 비스(피리딘)요오도늄(I)테트라플루오로보레이트 (lpy2BF4, 99%) [Ezquerra, J.; Concepcion, L.; Barluenga, J.; Perez, M. J. Org . Chem. 1996, 61, 5804-5812] 로 달성될 수 있다.
Figure 112006066183778-PCT00001
도식 I
4-클로로-2-요오도아닐린이 되게 하는 4-클로로아닐린의 요오드화
따라서, 4-클로로-2-요오도아닐린과 같은 요오드화 아릴 아민에 대한 개선된 합성 경로가 필요하다.
발명의 개요
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물을 요오드화제와 반응시키는 것을 포함하고, 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물이 평균 입 자 크기가 약 100 ㎛ 이하인, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112006066183778-PCT00002
Figure 112006066183778-PCT00003
(식 중:
Ar 은 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, CHO, COC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐 및 C1 -6 티오알킬 (여기서 페닐은 C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기를 임의로 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이고;
R6 및 R7 은 각각 H, C1 -6 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 II 의 화합물은 하기 화학식 III 의 아닐린이다:
Figure 112006066183778-PCT00004
(식 중, R5 는 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, -CHO, COC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐 및 C1 -6 티오알킬 (여기서 페닐은 C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4 는 각각 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, CHO, COC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알킬 및 페닐 (여기서 페닐은 C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단 R1 및 R3 중 하나 이상은 H 임).
일부 구현예에서, R5 는 할로겐 또는 C1 -6 알킬, 바람직하게는 할로겐이고, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 각각 수소이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 II 의 화합물은 4-클로로아닐린이고, 4-클로로아닐린과 요오드화제의 반응은 2-요오도-4-클로로아닐린을 형성하기에 효과적인 조건하에서 수행한다.
상기 일부 구현예에서, 화학식 II 의 화합물은 평균 입자 크기가 약 80 ㎛ 미만, 또는 평균 입자 크기가 약 60 ㎛ 미만, 또는 평균 입자 크기가 약 50 ㎛ 이하, 또는 평균 입자 크기가 약 40 ㎛ 이하이다. 전형적인 하한치는 약 30 ㎛ 이하, 예를 들어, 10 ㎛ 이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 II 의 화합물은 평균 입자 크기가 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 이다.
일부 구현예에서, 요오드화제는 분자 요오드이다. 추가 구현예에서, 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물과 요오드화제의 반응은 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드, 바람직하게는 칼륨 요오다이드의 존재하에서 수행한다.
일부 구현예에서, 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물과 요오드화제의 반응은 수용액, 바람직하게는 약 염기로 완충된, 바람직하게는 NaHCO3 으로 완충된 수용액에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물과 요오드화제의 반응은 분자 요오드, 또는 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드, 또는 분자 요오드 및 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드 둘 다를 포함하는 수용액에서 수행된다. 바람직하 게는, 금속 요오다이드는 칼륨 요오다이드이다. 바람직하게는, 수용액은 약 염기, 바람직하게는 NaHCO3 으로 완충된다.
일부 구현예에서, 칼륨 요오다이드, 분자 요오드, 또는 둘 다를 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물, NaHCO3 및 물의 혼합물에 첨가한다. 추가 구현예에서, 칼륨 요오다이드 및 분자 요오드를 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물, NaHCO3 및 물의 혼합물에 수용액으로서 첨가한다.
일부 구현예에서, 분자 요오드를 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물에 대해 약 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용한다. 추가 구현예에서, 방법은 혼합물에, 요오드 첨가 이후에 및 생성물 단리 전에 무기 환원제의 첨가 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 무기 환원제는 I 족 또는 II 족 티오술페이트, I 족 또는 II 족 금속 술파이트 또는 I 족 또는 II 족 금속 비술파이트, 바람직하게는 나트륨 티오술페이트이다.
일부 구현예에서, 화학식 I 의 화합물을 여과에 의해 단리한다. 추가 구현예에서, 여과된 화학식 I 의 화합물을 용매, 바람직하게는 물로 세척한다.
본 발명은 고도로 효과적인 요오드화 아미노-아릴 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본원에 기재되는 방법은 요오드화 아미노-아릴 화합물의 제조를 위한 효과적인 요오드화 기질로서 미분화된 아미노-아릴 화합물을 이용한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 미분화된이라는 용어는 평균 입자 크기가 1 mm 미만, 바람직하게는 약 100 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 80 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 60 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎛ 이하, 또는 약 40 ㎛ 이하인 아미노-아릴 화합물의 사용을 말한다. 일부 바람직한 구현예에서, 아미노-아릴 화합물은 평균 입자 크기가 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 이다.
본 발명에 따른 이러한 미분화된 아미노-아릴 화합물의 사용이, 더욱 비싼 시약을 사용하지 않고도, 고순도 및 고수율의 생성물을 제공한다는 관점에서 요오드화 반응에서 뚜렷한 장점을 가져올 수 있다는 것이 밝혀졌다.
아미노-아릴 유도체의 미분화는 초임계 유체에 노출 후 밀링 (볼 밀링, 마찰 밀링, 및 이러한 방법의 변형), 미세 유동화, 분사 건조 또는 압출을 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업자에게 잘 공지된 다양한 물리적 기술에 의해 달성될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은, "평균 입자 크기" 라는 용어는 당업계에 공지된 임의의 표준 기술에 의해 측정된 바와 같은 아미노-아릴 원료의 입자 평균 크기를 의미한다. 일부 바람직한 구현예에서, 입자 크기는 현미경 관찰, 체질, 또는 표준 기계, 예를 들어 그리고 제한 없이 Malvern Instruments (Southborough, MA) 사에서 입수 가능한 Mastersizer S Particle Size Analyzer 를 사용하는 광산란에 의해 측정된다.
본원에서 기재된 요오드화 반응은 바람직하게는 아릴기에 직접적으로 연결되는 아민 작용성을 갖는 아릴 기질에서 수행된다. 당업자에 의해 인지될 수 있듯이, 요오드화의 위치화학 (regiochemistry) 및 화학량론은, 치환이 가능한 위치, 요오드화되는 특정 아릴 고리, 기타 활성화/탈활성화기의 존재, 용매, 반응 시간 및 온도, 사용된 요오드화 당량의 수, 등을 포함하는 여러 요소에 의해 측정된다. 전체적인 반응을 하기 도식 II 에 제시한다.
Figure 112006066183778-PCT00005
도식 II
아미노-아릴 화합물과 요오드화 시약과의 반응
본원에서 사용되는 바와 같은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "아릴" 이라는 용어는 다르게 언급되지 않는다면, 본원에서 함께 융합되거나 또는 공유결합된 단일 고리 (모노시클릭) 또는 복합 고리 (비시클릭, 3 개 이하의 고리) 일 수 있는 14 개 이하의 탄소 원자, 예를 들어, 6-14 탄소 원자의 방향족 탄화수소로서 정의된다. 아릴 부분의 예에는, 화학기 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐, 안트릴, 페난드릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐, 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 아릴 부분은 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, CHO, COC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알킬 및, C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 미치환 페닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "헤테로아릴" 이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어 즉, 하나 이상의 비-탄소 ("헤테로") 고리 원자를 함유하는 14 개 이하의 고리 원자, 예를 들어, 5-14 개의 고리 원자를 표시한다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 1 내지 4 개의 그러한 헤테로원자, 바람직하게는 O, N 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유한다.
미분화 아미노-아릴 화합물은 본 방법에 따른 다수의 상이한 요오드화 시약과 반응시켜 바람직한 결과를 달성할 수 있다. 일반적으로, 요오드화 시약은 표적 기질에 요오드 원자를 제공할 수 있는 시약이다. 유용한 요오드화 시약 또는 방법에는 산화제, 금속염 또는 알루미나의 첨가 또는 첨가 없이 분자 요오드; 산화제와 함께 금속 요오다이드 염; 요오도수은화반응 (iodomercuration); 전기화학 요오드화; 요오도아미드; 요오도늄 염 또는 트랜스요오드화 방법이 포함된다. 일부 바람직한 구현예에서, 미분화 아미노-아릴 화합물은 분자 요오드과 반응하여 요오드화 아미노-아릴 화합물을 형성한다. 일부 그러한 구현예에서, 미분화 아미노-아릴 화합물은 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드 염, 예를 들어 LiI, NaI, KI, CaI2 등의 존재하에서 분자 요오드과 반응한다. 일부 바람직한 구현예에서, 금속 요오다이드 염은 KI 이다.
아미노-아릴 화합물과 요오드화 시약 사이의 반응은 당업계에 공지된 임의의 다양한 프로토콜에 의해, 예를 들어, 요오드화 시약을 적합한 용매 중의 아미노-아릴 화합물의 혼합물에 도입하거나, 또는 아미노-아릴 화합물을 그러한 용매 중의 요오드화 시약에 첨가하여 수행할 수 있다.
아미노-아릴 화합물 또는 요오드화 시약이 용매에 완전히 용해될 필요는 없다. 그러므로, 일부 구현예에서, 아미노-아릴 화합물은 용매 중에서 제한된 용해도를 가질 것이고, 또 다른 구현예에서 요오드화 시약은 반응 용매 중에서 제한된 용해도를 가질 것이다.
아미노-아릴 화합물과 요오드화 시약의 반응에 사용되는 용매는 단일 용매로 이루어질 수 있거나, 또는 2 가지 이상의 용매의 혼합물일 수 있다. 반응 혼합물에 2 가지 이상의 용매가 포함되는 경우, 혼합물은 균질 또는 비균질일 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응을 유기 합성의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매에는 유기 용매, 수성 용매, 및 그의 조합이 포함된다. 적합한 용매는 바람직하게는 용매의 어는 온도 내지 용매의 끓는 온도 사이의 임의의 적합한 온도일 수 있는, 반응이 수행되는 온도에서 원료 (반응물), 중간체, 및/또는 반응 생성물과 실질적으로 미반응성이다. 적합한 유기 용매에는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 메시틸렌, 클로로벤젠, 폴리클로로벤젠, 브로모벤젠, 등을 포함하는 탄화수소 및 할로탄화수소; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, sec-부탄올 등을 포함하는 알콜; 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등을 포함하는 아미드; 아세톤, 메틸에틸 케톤, 3-펜타논 등을 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트 등을 포함하는 에스테르; 포름산, 아세트산, 프로피온산 등을 포함하는 카르복실산; 및 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디부틸 에테르, 디페닐 에테르, 디이소프로필 에테르, 아니솔 등을 포함하는 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수성 용매에는 물, 또는 물과 그곳에 용해된 무기 염이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "반응하기" 또는 "반응" 이라는 용어는 화학적 변형이 계 내로 임의로 처음 도입되는 것과 상이한 화합물을 발생시키는 지정된 화학 반응물을 함께 접촉시키는 것을 말한다.
일부 구현예에서, 생성물 단리 전에, 환원제를 반응 혼합물에 첨가하여 임의의 잔여 분자 요오드 또는 요오드 원자를 옮길 수 있는 임의의 기타 공급원을 식힐 수 있다. 당업자는 사용되는 특정 환원 시약은, 사용되는 특정 요오드화 시약, 반응 및 생산 단리에 사용되는 용매, 및 단리되는 반응의 생성물에 따를 것이라는 것을 인지할 것이다. 바람직한 환원제에는 시약, 예를 들어 I 족 또는 II 족 금속 술파이트, 비술파이트, 및 티오술페이트를 함유하는 무기 황이 포함된다. 일부 바람직한 구현예에서, 환원제는 나트륨 티오술페이트 및/또는 SO2 (기체) 이다.
요오드화 시약의 확인에 따른 미분화 아미노-아릴 화합물과 요오드화 시약 사이의 반응은, 수소 요오다이드와 같은 고차 산성 부산물을 발생시킬 수 있다는 것이 당업자에게 인정될 것이다. 일부 경우에서, 그러한 부산물이 반응 원료, 반응 생성물 또는 둘 다와 반응성일 수 있고, 감소된 수율의 바람직한 생성물을 야기할 수 있는 것이 가능하다. 그러므로, 임의의 강한 산성 반응 부산물을 완충할 수 있는 약 염기, 예를 들어 수소 요오다이드가 포함되는 것이 때때로 바람직하다. 바람직한 염기에는 I 족 또는 II 족 카르보네이트, 비카르보네이트, 포스페이트, 수소 포스페이트 등과 같은 약한 무기 염기가 포함된다. 일부 바람직한 약 염기에는 NaHCO3 및 CaCO3 이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알킬" 또는 "알킬렌" 이라는 용어는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소기를 말하는 것을 의미한다. 예시적인 알킬기에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 일부 바람직한 구현예에서, 알킬기는 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내지 약 3 개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, "할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알콕시" 는 -0-알킬기를 말한다. 예시적인 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
일부 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 R6 또는 R7 위치에서 질소 보호기를 함유할 수 있다. 대표적인 보호기는 예를 들어, 본원에 참조로써 인용된 [Greene, T.W., 및 Wuts, P.G.M, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, NY, 1999] 에서 찾을 수 있다.
본 명세서의 여러 곳에서 본 발명의 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 기재된다. 본 발명에는 구체적으로 그러한 군 및 범위의 원의 각각의 그리고 모든 개개의 하위조합이 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -6 알킬" 이라는 용어는 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 기재하기 위해 의도된다.
본 발명의 반응물 또는 생성물은 비대칭 원자를 함유할 수 있고, 그러므로 일부의 화합물은 광학 이성질체 (거울상 이성질체) 및 부분 입체 이성질체를 발생시킬 수 있는 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있다. 본 발명에는 그러한 광학 이성질체 (거울상 이성질체) 및 부분 입체 이성질체 (기하 이성질체) 뿐 아니라; 라세미 및 분할된, 거울상 이성질인 순수 R 및 S 입체 이성질체 뿐 아니라; 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 R 및 S 입체 이성질체 및 염의 기타 혼합물이 포함된다. 광학 이성질체는 부분 입체 이성질체 염 형성, 속도론적 분할, 및 비대칭 합성을 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업자에 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한 본 발명은 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업자에 공지된 표준 분리 방법에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있는 모든 가능한 위치 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어 핵 자기 공명 분광법 (예, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예, UV-가시성), 또는 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피에 의해 모니터될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 예를 들어, 시약 및 용매의 융점 및 비등점, 존재하는 경우; 반응의 열역학성 (예, 강한 발열 반응은 전형적으로 감소된 온도에서 수행된다); 및 반응의 동역학 (예, 고 활성 에너지 장벽은 전형적으로 높아진 온도를 필요로 한다) 에 따를 것이다. "높아진 온도" 는 실온 이상의 온도 (약 20 ℃) 를 말하고 "감소된 온도" 는 실온 이하의 온도를 말한다.
본원에 기재된 방법의 반응은 공기 또는 비활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 잘 공지된 공기-민감성 합성 기술을 사용해서 수행할 수 있다.
명확히 하기 위해, 개별 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 특정 특징이 또한 단일 구현예에서 조합으로 제공될 수 있다는 것이 인정된다. 반대로, 간단히 하기 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징이 또한, 개별적으로 또는 임의의 적합한 부차 조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법은 임의의 편리한 규모의, 예를 들어 약 0.01 mg 초과, 0.10 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1 g, 10 g, 100 g, 1 kg, 10 kg 이상의 화학식 I 의 화합물의 제조에 적합하다. 방법은 대규모 (예, 약 10 그램 초과) 의 요오드화 아미노-방향족의 제조에 특히 유리하다.
본 발명은 구체적인 실시예의 방식에 의해 더욱 상세히 기재될 것이다. 하기 실시예는 예증적 목적으로 제공되며, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변형 또는 개질될 수 있는 다양한 결정적이지 않은 변수를 쉽게 인지할 것이다.
실시예 1
4-클로로-2-요오도아닐린의 제조
Figure 112006066183778-PCT00006
칼륨 요오다이드 (50 g, 0.301 몰), 요오드 (76 g, 0.299 몰), 및 물 (100 mL) 의 수용액을 45 분에 걸쳐 4-클로로아닐린 (35 g, 0.276 몰, 50 um 평균 입자 크기), 나트륨 수소 카르보네이트 (37 g, 0.440 몰) 및 물 (210 mL) 의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3-5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 4-클로로-2-요오도아닐린 (69.6 g, 100% 수율, 98.5% 순도) 을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.56 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.37 (br s, 2 H).
당업자가 인정할 것과 같은, 다양한 변형 및 개질이 본 발명의 취지로부터 벗어남 없이 본 발명의 바람직한 구현예를 만들 수 있다. 모든 그러한 변형이 본 발명의 범주 내에 놓인다는 것으로 의도된다.
본 출원은 본원에 전체가 참조로서 인용되는 2004 년 03 월 26 일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제 60/557,014 호의 우선권 이익을 주장한다. 상기 특허 문헌에서 언급된 각각의 특허, 출원, 및 책을 포함하는 인쇄 출판물이 전체가 본원에 참조로서 인용되는 것으로 의도된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물을 요오드화제와 반응시키는 것을 포함하고, 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물이 평균 입자 크기가 약 100 ㎛ 이하인, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006066183778-PCT00007
    (식 중:
    Ar 은 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, CHO, COC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐 및 C1 -6 티오알킬 (여기서 페닐은 C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 치환기를 임의로 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이고;
    R6 및 R7 은 각각 H, C1 -6 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    Figure 112006066183778-PCT00008
    (식 중, Ar, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물이 하기 화학식 III 의 아닐린인 방법:
    Figure 112006066183778-PCT00009
    (식 중, R5 는 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, CHO, COC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐 및 C1 -6 티오알킬 (여기서 페닐은 C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4 는 각각 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, CN, NO2, CHO, COC1 -6 알 킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알킬 및 페닐 (여기서 페닐은 C1 -3 알킬, 할로겐, C1 -3 알콕시, CN, NO2, CHO 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    단 R1 및 R3 중 하나 이상은 H 임).
  3. 제 2 항에 있어서, R5 가 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 이 각각 수소인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, R5 가 할로겐인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 화합물이 평균 입자 크기가 약 80 ㎛ 미만인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 화합물이 평균 입자 크기가 약 60 ㎛ 미만인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 화합 물이 평균 입자 크기가 약 50 ㎛ 이하인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 화합물이 평균 입자 크기가 약 40 ㎛ 이하인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 화합물이 평균 입자 크기가 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛ 인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 화합물이 평균 입자 크기가 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 아미노 아릴 화합물과 요오드화제의 반응이 수용액에서 수행되는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 아미노 아릴 화합물과 요오드화제의 반응이 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드의 존재하에서 수행되는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 또는 III 의 아미노 아릴 화합물과 요오드화제의 반응이 분자 요오드, 또는 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드, 또는 분자 요오드 및 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드 둘 다를 포함하는 수용액에서 수행되는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 금속 요오다이드가 칼륨 요오다이드인 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 약 염기로 완충되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 수용액이 NaHCO3 으로 완충되는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화제가 분자 요오드인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 분자 요오드가 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.5 당량의 양으로 사용되는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 칼륨 요오다이드, 분자 요오드, 또는 둘 다를 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물, NaHCO3 및 물의 혼합물에 첨가하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 칼륨 요오다이드 및 분자 요오드를 화학식 II 의 아미노 아릴 화합물, NaHCO3 및 물의 혼합물에 수용액으로서 첨가하는 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 환원제를 혼합물에, 요오드 첨가 이후에 및 생성물 단리 전에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 무기 환원제가 I 족 또는 II 족 티오술페이트, I 족 또는 II 족 금속 술파이트 또는 I 족 또는 II 족 금속 비술파이트인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 무기 환원제가 나트륨 티오술페이트인 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 여과에 의해 단리되는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 여과된 화학식 I 의 화합물이 용매로 세척되는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 여과된 화학식 I 의 화합물이 물로 세척되는 방법.
  27. (a) 약 100 ㎛ 이하의 평균 크기를 갖는 입자의 형태로 4-클로로아닐린을 제공하는 단계; 및
    (b) 2-요오도-4-클로로아닐린을 형성하기에 효과적인 조건하에서 4-클로로아닐린과 요오드화제를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 4-클로로아닐린 입자가 약 60 ㎛ 이하의 평균 크기를 갖는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 4-클로로아닐린 입자가 약 50 ㎛ 이하의 평균 크기를 갖는 방법.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화제가 분자 요오드인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 4-클로로아닐린과 분자 요오드의 반응이 I 족 또는 II 족 금속 요오다이드 및 약 염기 완충제를 추가로 포함하는 수용액에서 수행되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 금속 요오다이드가 칼륨 요오다이드이고, 약 염기 완충 제가 NaHCO3 인 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 칼륨 요오다이드 및 분자 요오드가 물 중의 4-클로로아닐린 및 NaHCO3 의 혼합물에 첨가되는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 칼륨 요오다이드 및 분자 요오드가 물 중의 4-클로로아닐린 및 NaHCO3 의 혼합물에 수용액으로서 첨가되는 방법.
  35. 제 30 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 요오드가 4-클로로아닐린의 양에 대해 약 1 내지 약 1.5 당량의 양으로 사용되는 방법.
  36. 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 환원제를 혼합물에, 요오드 첨가 이후에 및 생성물 단리 전에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 무기 환원제가 나트륨 티오술페이트인 방법.
  38. 제 30 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 2-요오도-4-클로로아닐린을 여과에 의해 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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